JP2000290183A - リボフラビン顆粒またはリボフラビン微小顆粒の製造方法、該顆粒または微小顆粒、それらの使用およびそれらを含有する錠剤 - Google Patents

リボフラビン顆粒またはリボフラビン微小顆粒の製造方法、該顆粒または微小顆粒、それらの使用およびそれらを含有する錠剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 継続加工に好適であり、かつ錠剤からのリボ
フラビン放出速度が良好な、リボフラビン顆粒を製造す
る方法。 【解決手段】 リボフラビンの含量９０〜９９．５質量
％および粒度範囲５０〜４５０μｍを有するリボフラビ
ン顆粒またはリボフラビン微小顆粒を製造するに当た
り、造粒の際アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハ
ロゲン化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸塩、架
橋セルロースおよびセルロース誘導体および架橋ポリビ
ニルピロリドンから成る群から選択された少なくとも１
種の助剤を、０．５〜１０質量％（すべての質量％の数
値はそれぞれ乾燥生成物を基準とする）の量で加えるこ
とよって解決される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、リボフラビン含有
顆粒の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】リボフラビン（ビタミンＢ２）は、食品
工業および薬剤工業において、必須添加物としてまたは
食品および薬剤の着色のためだけに使用する添加物とし
て、多様な目的で使用されている。リボフラビンは、そ
の合成的製造または生物工学的製造において、部分的に
長い黄色針状結晶から構成されている極めて微細な粉末
の形で得られる。この形ではリボフラビンは極めて不良
な取扱適性および流動性を有している。
【０００３】微細な粉末は、なかんずく著しくダストを
生じ、極めて小さい嵩密度（大部分０．２ｇ／ｍｌ未
満）を有し、容易に帯電し、不良な流動性を示し、従っ
て大きな困難を伴ってのみ加工を続けざるを得ない。微
細粉末の他の重要な欠点は、同粉末が、実際には、２５
質量％を越えるリボフラビンを含有する錠剤を製造する
のに不適な点である（参照：Ｂｕｅｈｌｅｒ “Ｖａｄ
ｅｍｅｃｕｍ ｆｏｒＶｉｔａｍｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａ
ｔｉｏｎｓ”，Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ
Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ，Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ，９８〜９９頁）。
【０００４】前記難点を解決することを目的にして、過
去には許容できる流動性および圧縮性を有する生成物を
得るためにリボフラビンを造粒助剤と一緒にまたは同助
剤なしに造粒する方法が開発された。
【０００５】すなわちヨーロッパ特許出願公開第０２１
９２７６号明細書には、該ビタミン９０〜９９質量％お
よびさらに結合剤を含有するリボフラビン顆粒が記載さ
れている。
【０００６】ヨーロッパ特許出願公開第０４５７０７５
号明細書には、流動性があり、ダストを生じない結合剤
不含のリボフラビン噴霧顆粒を製造する方法が記載され
ている。
【０００７】これらの顆粒は、継続加工−それは直接の
錠剤成形のため、リボフラビンを含有する他の薬学的製
剤を製造するためまたはビタミンＢ２を含有する食品ま
たは家畜飼料の製造のためである−のために、操作技術
的には適しているけれども、特にこれらの顆粒で製造さ
れた錠剤におおけるリボフラビンの放出速度はしばしば
常に満足すべきものではない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、その方法を用いると、一方では継続加工、例えば
直接の錠剤成形のために好適であり、他方ではそれら顆
粒で製造された錠剤においてリボフラビンの良好な放出
速度を保証するリボフラビン顆粒を工業的に容易に製造
できる方法を開発することであった。
【０００９】
【課題を解決するための手段】前記課題は、リボフラビ
ンの含量９０〜９９．５質量％および粒度範囲５０〜４
５０μｍを有するリボフラビン顆粒またはリボフラビン
微小顆粒を製造するに当たり、造粒の際アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属およびアル
カリ土類金属の燐酸塩、架橋セルロースおよびセルロー
ス誘導体および架橋ポリビニルピロリドンから成る群か
ら選択された少なくとも１種の助剤を、０．５〜１０質
量％（すべての質量％の数値はそれぞれ乾燥生成物を基
準とする）の量で加えることを特徴とする、前記リボフ
ラビン顆粒またはリボフラビン微小顆粒の製造方法によ
って解決された。
【００１０】本発明の範囲の造粒法としては、原則とし
て顆粒を製造するための当業者に周知の全ての方法が適
当であり、特に湿式造粒を挙げることができる。これに
はなかんずく、ヨーロッパ特許出願公開第０４５７０７
５号、同第０４９７１７７号および同第０２１９２７６
号明細書に記載された、流動層噴霧乾燥および噴霧乾燥
を基礎とする造粒法が属する。
【００１１】本発明方法は、リボフラビンの水性懸濁液
または水を含有する懸濁液、好ましくは純粋に水性の懸
濁液を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲ
ン化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素
塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸塩、架
橋セルロースおよびセルロース誘導体および架橋ポリビ
ニルピロリドンから成る群から選択された少なくとも１
種の助剤と一緒に、噴霧乾燥または流動層噴霧乾燥、特
に凝集噴霧乾燥する場合に、有利に行われる。
【００１２】水を含有するリボフラビンの懸濁液とは、
例えば沸点の過度に高くない溶剤（同溶剤はさらに水も
含有する）中のリボフラビンの懸濁液を意味する。この
場合懸濁液中の水分は少なくとも１０質量％であるべき
である。溶剤としては特に水と混合できる溶剤、例えば
Ｃ１〜Ｃ４−アルコールが適当である。
【００１３】本発明により使用される助剤は、次ぎの物
質類である：アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハ
ロゲン化物、例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、Ｃ
ａＣｌ２、ＮａＦ、ＫＦ、ＮａＩ、ＫＩ；アルカリ金属
およびアルカリ土類金属の炭酸塩ならびにアルカリ金属
およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、例えばＮａ２Ｃ
０３、Ｋ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、ＮａＨＣ
Ｏ３、ＫＨＣＯ３；アルカリ金属およびアルカリ土類金
属の燐酸塩、例えばＮａ３ＰＯ４、Ｃａ３（ＰＯ４）
２、ＣａＨＰＯ４；架橋セルロースおよびセルロース誘
導体、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス（ＵＳＡ在ＦＭＣ Ｃｏｒｐより入手）；架橋ポリビ
ニルピロリドン、例えばコリドン(R)ＣＬ（Ｋｏｌｌｉ
ｄｏｎ(R)ＣＬ）、コリドン(R)ＣＬ−Ｍおよびクロスポ
ビドン(R)Ｍ（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ (R)Ｍ）（ＢＡＳ
Ｆ Ａｇ）。
【００１４】本発明により製造される顆粒用の好ましい
助剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、架橋ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースおよび架橋ポリビニルピ
ロリドンから成る群から選択される化合物である。
【００１５】噴霧乾燥により造粒を実施するためには、
一般に、リボフラビンおよびアルカリ金属およびアルカ
リ土類金属のハロゲン化物、アルカリ金属およびアルカ
リ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土類
金属の炭酸水素塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金
属の燐酸塩、架橋セルロースおよびセルロース誘導体お
よび架橋ポリビニルピロリドンから成る群から選択され
た少なくとも１種の助剤から成る混合物の水性懸濁液ま
たは水を含有する懸濁液を、乾燥速度に従って噴霧乾燥
機中に連続的に噴霧するように行う。
【００１６】この場合リボフラビン懸濁液にまず少なく
とも１種の前記助剤を−固体としてまたは水性懸濁液の
形で−加え、適当な撹拌機または分散機を用いて混合す
る。
【００１７】リボフラビンの含量５〜４０質量％、好ま
しくは１５〜３０質量％および少なくとも１種の助剤の
含量０．０５〜４．５質量％、好ましくは０．１５〜
３．５質量％を有する懸濁液を適当なポンプで噴霧塔の
噴霧器に供給する。
【００１８】この場合噴霧塔における噴霧は、圧力ノズ
ル、二成分ノズルまたは遠心噴霧器を用いて行ってもよ
い。粘性媒体の場合には圧力ノズル噴霧が好ましい。
【００１９】噴霧されたリボフラビン液滴を乾燥するた
めに乾燥機中に流入する熱ガス（空気または不活性ガ
ス）は流入温度１２０〜２５０℃、好ましくは１５０〜
２００℃を有する。
【００２０】生成物およびガスを乾燥機中に並流、向流
または混合流で導入することができるが、並流塔が好ま
しい。
【００２１】次ぎに乾燥された顆粒を乾燥機の底部から
排出するかまたはガス流と一緒に運び、サイクロン（登
録商標）またはフィルターで分離することができる。
【００２２】特に好ましくは、組込み流動層（ｉｎｔｅ
ｇｒｉｅｒｔｅｒ Ｆｌｉｅｓｓｂｅｔｔ）を有する噴
霧乾燥機（例えばＣｈｅｍ．Ｉｎｇ．Ｔｅｃｈ．５９
（１９８７）Ｎｏ．２，１１２〜１１７頁に記載されて
いる）を用いて作業する。この方法はまた凝集噴霧乾燥
とも称される。
【００２３】この乾燥変法のでは、なかんずく取扱適性
の改良された生成物を製造することができる。この種類
の乾燥機の場合には流動層は乾燥機にフランジ固定され
ていて、顆粒の微細部分は塔中に復帰され、そこでダス
ト粒子は凝集核として役立つ。この乾燥機はしばしばＦ
ＳＤ（Ｆｌｕｉｄ Ｓｐａｙ Ｄｒｙｅｒ）、ＳＢＤ
（Ｓｐｒａｙ Ｂｅｄ Ｄｒｙｅｒ）またはＭＳＤ（Ｍ
ｕｌｔｉ ＳｔａｇｅＤｒｙｅｒ）と称される。
【００２４】有利に連続的に行われる凝集噴霧乾燥を実
施するためには、一般に次ぎのように行う：ａ）リボフ
ラビン５〜４０質量％、好ましくは１５〜３０質量％お
よびアルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化
物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、アル
カリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸塩、架橋セルロ
ースおよびセルロース誘導体および架橋ポリビニルピロ
リドンから成る群から選択された１種の助剤０．０５〜
４．５質量％、好ましくは０．１５〜３．５質量％から
成る混合物の水性懸濁液を乾燥速度に従って乾燥機中に
連続的に噴霧し、 ｂ）形成された乾燥粉末を、乾燥機に取付けられかつ２
０〜１２０℃、好ましくは４０〜８０℃に保たれた流動
層で顆粒として収集し、 ｃ）リボフラビン９０〜９９．５質量％の含量および
ａ）で記載した少なくとも１種の助剤０．５〜１０質量
％の含量（それぞれ乾燥生成物を基準とする）を有する
顆粒を、適当な滞留時間後に流動層から連続的に取出
し、 ｄ）取出された顆粒を場合により適当な装置によって粒
子画分に分画し、 ｅ）微細な顆粒および／または比較的大きい顆粒の粉砕
によって得られた微細粒子を凝集核として噴霧乾燥機中
に復帰させる。
【００２５】さらに排出空気によって運ばれかつサイク
ロンまたはダストフィルターで分離された微細顆粒を凝
集核として噴霧乾燥機中に復帰させることができる。
【００２６】流動層噴霧乾燥によるリボフラビン顆粒の
製造は不連続的にも連続的にも行なうことができる。好
ましくは凝集噴霧乾燥により連続的に作業する。
【００２７】連続的流動層噴霧乾燥を実施するために
は、一般に次ぎのように行なう： ａ）リボフラビンを、リボフラビン乾燥粉末または噴霧
顆粒または微小顆粒の形で単独にまたはアルカリ金属お
よびアルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ金属お
よびアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属およびアル
カリ土類金属の燐酸塩、架橋セルロースおよびセルロー
ス誘導体および架橋ポリビニルピロリドンから成る群か
ら選択された１種の助剤と一緒に、２０〜１２０℃、好
ましくは４０〜８０℃に保たれた流動層中に導入して方
法を開始し、 ｂ）さらにリボフラビン５〜４０質量％、好ましくは１
５〜３０質量％およびアルカリ金属およびアルカリ土類
金属のハロゲン化物、アルカリ金属およびアルカリ土類
金属の炭酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
炭酸水素塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐
酸塩、架橋セルロースおよびセルロース誘導体および架
橋ポリビニルピロリドンから成る群から選択された少な
くとも１種の助剤０．０５〜４．５質量％、好ましくは
０．１５〜３．５質量％から成る混合物の水性懸濁液
を、乾燥速度に従って流動層中に連続的に噴霧し、 ｃ）リボフラビンの含量９０〜９９．５質量％および
ａ）で挙げた助剤の少なくとも１種の含量０．５〜１０
質量％（それぞれ乾燥生成物を基準とする）を有する顆
粒を、適当な滞留時間後に流動層から連続的に取出し、 ｄ）取出した顆粒を場合により適当な装置によって粒子
画分に分画し、 ｅ）微細な顆粒および／または比較的大きい顆粒の粉砕
によって得られた微細粒子を造粒工程に復帰させる。
【００２８】流動層を形成するために使用される流動ガ
スは、一般に流入温度６０〜２５０℃、好ましくは１４
０〜１８５℃および流出温度４０〜１４０℃、好ましく
は６０〜８５℃を有しており、これによって流動層中に
は約２０〜１２０℃、好ましくは４０〜８０℃、特に好
ましくは６０〜８０℃の温度が生じる。
【００２９】この方法が平衡状態であれば、加工中に排
出される要求生成物の質量流は、噴霧ノズルに供給され
るリボフラビン／助剤の質量流に等しい（乾燥物を基礎
とする）。
【００３０】本発明による造粒法を実施する場合、一般
には−粒度調節により−次ぎの粒度画分が生じる： １．１００μｍまでの粒度範囲は約５〜９５％、好まし
くは３０〜７０％、 ２．１００〜３００μｍの粒度範囲は約２５〜８５％、
好ましくは３０〜７０％、 ３．３００μｍより大きい粒度範囲は約１〜３０％であ
り、この際３つの粒度画分の合計は１００％となる。
【００３１】最終生成物の特性は、乾燥法のみならず、
リボフラビン結晶の形状および大きさによって影響され
る。
【００３２】凝集法の場合には、平均の結晶大きさ０．
１〜１０μｍ、好ましくは０．３〜５μｍ、特に好まし
くは０．５〜３μｍが有利である。適当な結晶大きさは
例えば撹拌機コーンミルによるリボフラビン懸濁液の粉
砕、好ましくは湿式粉砕によって得られる。この場合、
懸濁液はミル中を循環するか、ミル中を通過して移動す
る。この場合ミル中の回転する撹拌機は被粉砕物と粉砕
要素との間の剪断応力を形成する。粉砕要素の摩耗を避
けるためには、特に硬質の粉砕要素（例えばイットリウ
ム安定化セラミック粉砕要素）を使用するのが重要であ
る。
【００３３】また本発明の対象は、リボフラビン９０〜
９９．５質量％、好ましくは９３〜９９質量％およびア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化物、ア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ
金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金
属およびアルカリ土類金属の燐酸塩、架橋セルロースお
よびセルロース誘導体および架橋ポリビニルピロリドン
から成る群から選択された少なくとも１種の助剤０．５
〜１０質量％、好ましくは１〜７質量％（質量％の数値
はそれぞれ乾燥生成物を基準とする）を含有するリボフ
ラビン顆粒またはリボフラビン微小顆粒である。
【００３４】好ましいリボフラビン顆粒またはリボフラ
ビン微小顆粒は塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、架橋ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースおよび架橋ポリビ
ニルピロリドンから成る群から選択された少なくとも１
種の助剤を含有しかつ微細リボフラビンの粒度範囲５０
〜４５０μｍ、好ましくは１００〜３００μｍを示す。
【００３５】本発明によるリボフラビン顆粒またはリボ
フラビン微小顆粒は、有利には固体の製薬的投与形の製
造、好ましくは錠剤、特に直接錠剤成形法によって製造
されるような錠剤の製造のために好適である。
【００３６】したがってまた本発明の対象は、前記の本
発明によるリボフラビン顆粒を含有する固体の投与形で
ある。これには錠剤、微小錠剤、糖衣丸、香錠、カプセ
ルまたはペレットが含まれ、好ましくは錠剤または微小
錠剤、特に好ましくは直接錠剤成形されたリボフラビン
である。
【００３７】錠剤中のリボフラビンの含量は、１〜１０
０ｍｇ、好ましくは５〜７５ｍｇ、特に好ましくは５〜
５０ｍｇの範囲である。
【００３８】固体投与形を製造する場合には、もちろん
他の錠剤も加えることができる。
【００３９】これらはなかんずく次ぎのものであってよ
い：充填剤および結合剤、例えばラクトース、リン酸カ
ルシウム、セルロースおよびセルロース誘導体、デンプ
ンおよびデンプン誘導体、部分加水分解ポリ酢酸ビニ
ル、糖アルコール、糖、脂肪、ワックス；砕解剤、例え
ばコリドン(R)ＣＬ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ(R)ＣＬ）（ＢＡ
ＳＦ社）、Ｎａ−カルボキシメチルデンプン、Ｎａ−カ
ルボキシメチルセルロース；滑剤および潤滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸カルシウム、ステ
アリン酸、ＰＥＧ；流れ調製剤、例えば高分散性シリ
カ；皮膜形成剤、例えばポリアクリレートおよびポリメ
タクリレート（ユードラジット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）
型）、アクリレート誘導体を基剤とするコポリマー、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロー
スおよび他の胃酸抵抗性被覆材料；保湿剤、例えばグリ
セリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニ
トール、ポリエチレングリコールおよび可塑剤、着色
剤、界面活性剤、塩、分散助剤。
【００４０】本発明によるリボフラビン含有顆粒を使用
して製造される固体の製薬的投与形は、特に、試験管内
リボフラビン放出速度が高い点で優れている。すなわ
ち、ＵＳＰ ＸＸＩＩ パドル法（Ｐａｄｄｌｅ−Ｍｏ
ｄｅｌｌ）により測定した放出速度は、６０分後に、リ
ボフラビンの少なくとも７５質量％、好ましくは８０質
量％よりも多く、特に好ましくは８３〜９５質量％であ
る。
【００４１】次ぎの実施例により本発明のリボフラビン
顆粒の製造および使用を詳述する。
【００４２】
【実施例】リボフラビン含有顆粒の製造 例１ ２０質量％の水性リボフラビン懸濁液を、ボールミルで
粉砕して平均粒度１μｍにし、ＮａＨＣＯ３５質量％
（全固体分を基準とする）を加え、均質化する。次ぎに
同懸濁液をＦＳＤ−乾燥機（Ｎｉｒｏ、１２．５型）へ
１３０バール下で噴霧する。噴霧塔中への乾燥ガスの流
入温度は１９０℃であり、塔流出温度は６０℃であっ
た。内部流動層の空気流入温度は同様に６０℃であっ
た。微細物質の分離は４０ｍ２ −チューブラフィルタ
ー（Ｓｃｈｌａｕｃｈｆｉｌｔｅｒ）で行ない、この
際、微細物質を噴霧塔に戻した。このようにして製造し
た微小顆粒は１．５質量％未満の水分および約１２０μ
ｍの平均粒度を有していた。
【００４３】例２〜４ 例１と同様にして、リボフラビン９５質量％の他に次ぎ
の助剤５質量％（質量％の数値は乾燥生成物を基準とす
る）を含有するリボフラビン顆粒を製造した： 例２：ＮａＣｌ ５質量％、 平均粒度：１１０μｍ； 例３：コリドン(R)ＣＬ−Ｍ（ＢＡＳＦ Ａｇ）５質量
％ 平均粒度：１２０μｍ； 例４：ＡｃＤｉＳｏｌ(R)（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）５質
量％ 平均粒度：１１５μｍ。
【００４４】例５ １７質量％の水性リボフラビン懸濁液を、ボールミルで
粉砕して平均粒度２μｍにし、架橋Ｎａ−カルボキシメ
チルセルロース５質量％（全固体分を基準とする）を加
え、均質化する。次ぎに同懸濁液を２成分ノズルを有す
る実験室噴霧乾燥機（Ｎｉｒｏ社、Ｍｉｎｏｒ型）へ噴
霧した。塔流入温度は１９０℃であり、塔流出温度は６
２℃であった。リボフラビン粉末をサイクロンで乾燥空
気から分離した。このようにして製造した粉末は０．５
質量％の水分および７０μｍの粒度を有していた。
【００４５】リボフラビン含有錠剤の製造 例６〜９ ラクトース（タベレトース(R)（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ
(R)）、Ｍｅｇｇｌｅ社））２６６．７ｇ、微結晶性セ
ルロース（アビセル(R)（Ａｖｉｃｅｌ(R)）ＰＨ１０
２、ＦＭＣ社）１３４．３ｇ、高分散性ＳｉＯ２ （ア
エロジル(R)（Ａｅｒｏｓｉｌ(R)）、Ｄｅｇｕｓｓａ
社）１０ｇならびに架橋Ｎａ−カルボキシメチルセルロ
ース（アクジソール(R)ＡｃＤｉＳｏｌ(R)、ＦＭＣ社）
２．５ｇを１０分間均質化し、メッシュ幅０．８ｍｍの
篩に通した。次ぎにステアリン酸マグネシウム３．３ｇ
およびリボフラビン顆粒（例１〜４のいずれか１例によ
り製造した）８３．３ｇを加え、混合物を再び均質化し
た。完成錠剤混合物を回転錠剤成形機（Ｒｕｎｄｌａｕ
ｅｆｅｒ Ｔａｂｌｅｔｔｅｎｐｒｅｓｓｅ）Ｋｏｒｓ
ｃｈ ＰＨ １０６で錠剤成形速度２０ｒｐｍおよび圧
縮力１０ｋＮで成形して８ｍｍの錠剤にした。
【００４６】錠剤の組成： 第１表による助剤と一緒にしたビタミンＢ２ ５０ｍｇ タベレトース(R) １６０ｍｇ アビセル(R) ＰＨ１０２ ８０．５ｍｇ アクジソール(R) １．５ｍｇ アエロジル(R) ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ 例１０ タベレトース(R)２６６．７ｇ、アビセル(R) ＰＨ １
０２ １３４．３ｇ、アエロジル(R)１０ｇならびにア
クジソール(R)２．５ｇを１０分間均質化し、メッシュ
幅０．８ｍｍの篩に通した。次ぎにステアリン酸マグネ
シウム３．３ｇおよびリボフラビン顆粒（例５により製
造した）８３．３ｇを加え、混合物を再び均質化した。
完成錠剤混合物を回転錠剤成形機Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ
１０６で錠剤成形速度２０ｒｐｍおよび圧縮力１０ｋＮ
で成形して８ｍｍの錠剤にした。
【００４７】錠剤の組成： 第１表による助剤と一緒にしたビタミンＢ２ ５０ｍｇ タベレトース(R) １６０ｍｇ アビセル(R) ＰＨ１０２ ８０．５ｍｇ アクジソール(R) １．５ｍｇ アエロジル(R) ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ 例１１（比較例） タベレトース(R)（Ｍｅｇｇｌｅ社）２６６．７ｇ、ア
ビセル(R)ＰＨ １０２（ＦＭＣ社）１３４．３ｇ、ア
エロジル(R)（Ｄｅｇｕｓｓａ社）１０ｇならびに架橋
セルロース（アクジソール(R)、ＦＳＭ社）２．５ｇを
１０分間均質化し、メッシュ幅０．８ｍｍの篩によって
篩分けした。次ぎにステアリン酸マグネシウム３．３ｇ
およびリボフラビン顆粒（例１により製造、ただし助剤
を加えず）８３．３ｇを加え、混合物を再び均質化し
た。完成錠剤混合物を回転錠剤成形機Ｋｏｒｓｃｈ Ｐ
Ｈ １０６で錠剤成形速度２０ｒｐｍおよび圧縮力１０
ｋＮで成形して８ｍｍの錠剤にした。
【００４８】錠剤の組成： 助剤なしにビタミンＢ２ ５０ｍｇ タベレトース(R) １６０ｍｇ アビセル(R) ＰＨ１０２ ８０．５ｍｇ アクジソール(R) １．５ｍｇ アエロジル(R) ６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇ 例６〜１１により製造した錠剤からのリボフラビンの放
出速度を、７５ｒｐｍおよび３７℃で２６７ｎｍでの紫
外線検出による、０．１Ｎ ＨＣｌ ９００ｍｌ中の溶
解試験（ＵＳＰ ＸＸＩＩ）により測定した。
【００４９】第１表に示した放出の値は、測定結果をよ
り良く区別するために、３０分後のリボフラビンの放出
を示す。
【００５０】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 3/02 １０６ Ａ６１Ｐ 3/02 １０６ (72)発明者 ロニ シュヴァイケルト ドイツ連邦共和国 アルトリップ アーホ ルンヴェーク 31 (72)発明者 ダグラス ノーベルト シュミット アメリカ合衆国 ミシガン グロッセ イ ル ジョンソン ストリート 27780

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 リボフラビンの含量９０〜９９．５質量
    ％および粒度範囲５０〜４５０μｍを有するリボフラビ
    ン顆粒またはリボフラビン微小顆粒を製造するに当た
    り、造粒の際アルカリ金属およびアルカリ土類金属のハ
    ロゲン化物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭
    酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素
    塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸塩、架
    橋セルロースおよびセルロース誘導体および架橋ポリビ
    ニルピロリドンから成る群から選択された少なくとも１
    種の助剤を、０．５〜１０質量％（すべての質量％の数
    値はそれぞれ乾燥生成物を基準とする）の量で加えるこ
    とを特徴とする、前記リボフラビン顆粒またはリボフラ
    ビン微小顆粒の製造方法。
  2. 【請求項２】 塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナ
    トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、架橋ナ
    トリウムカルボキシメチルセルロースおよび架橋ポリビ
    ニルピロリドンから成る群から選択された少なくとも１
    種の助剤０．５〜１０質量％を使用する、請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 リボフラビン５〜４０質量％および請求
    項１または２により定義された少なくとも１種の助剤
    ０．０５〜４．５質量％を含有する水性懸濁液を噴霧乾
    燥または流動層噴霧乾燥する、請求項１または２記載の
    方法。
  4. 【請求項４】 噴霧乾燥または流動層噴霧乾燥は連続的
    工程である、請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 噴霧乾燥が連続的凝集噴霧乾燥であり、
    その実施の際 ａ）リボフラビンおよびアルカリ金属およびアルカリ土
    類金属のハロゲン化物、アルカリ金属およびアルカリ土
    類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
    の炭酸水素塩、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の
    燐酸塩、架橋セルロースおよびセルロース誘導体および
    架橋ポリビニルピロリドンから成る群から選択された少
    なくとも１種の助剤から成る混合物の水性懸濁液を、乾
    燥速度に従って乾燥機中に連続的に噴霧し、 ｂ）顆粒として形成された乾燥粉末を乾燥機に取付けら
    れかつ２０〜１２０℃に保たれた流動層で収集し、 ｃ）リボフラビンの含量９０〜９９．５質量％および
    ａ）で挙げた助剤の少なくとも１種の含量０．５〜１０
    質量％（それぞれ乾燥生成物を基準とする）を有する顆
    粒を、適当な滞留時間後に流動層から連続的に取出し、 ｄ）取出した顆粒を場合により適当な装置によって粒子
    画分に分画し ｅ）微細な顆粒および／または比較的大きい顆粒の粉砕
    によって得られた微細粒子を凝集核として噴霧乾燥機に
    復帰させる、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 連続的流動層噴霧乾燥を行うために、 ａ）リボフラビンを、リボフラビン乾燥粉末または噴霧
    顆粒または微小顆粒の形で単独にまたはアルカリ金属お
    よびアルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ金属お
    よびアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびア
    ルカリ土類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属およびアル
    カリ土類金属の燐酸塩、架橋セルロースおよびセルロー
    ス誘導体および架橋ポリビニルピロリドンから成る群か
    ら選択された１種の助剤と一緒に、２０〜１２０℃に保
    たれた流動層中に導入して方法を開始し、 ｂ）さらにリボフラビンおよびアルカリ金属およびアル
    カリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ金属およびアル
    カリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属およびアルカリ土
    類金属の炭酸水素塩、アルカリ金属およびアルカリ土類
    金属の燐酸塩、架橋セルロースおよびセルロース誘導体
    および架橋ポリビニルピロリドンから成る群から選択さ
    れた少なくとも１種の助剤から成る混合物の水性懸濁液
    を、乾燥速度に従って流動層中に連続的に噴霧し、 ｃ）リボフラビンの含量９０〜９９．５質量％および
    ａ）で挙げた助剤の少なくとも１種の含量０．５〜１０
    質量％（それぞれ乾燥生成物を基準とする）を有する顆
    粒を、適当な滞留時間後に流動層から連続的に取出し、 ｄ）取出した顆粒を場合により適当な装置によって粒子
    画分に分画し、 ｅ）微細な顆粒および／または比較的大きい顆粒の粉砕
    によって得られた微細粒子を造粒工程に復帰させる、請
    求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 リボフラビン粒子を造粒前に０．１〜１
    ０μｍの粒度にまで粉砕する、請求項１から６までのい
    ずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】 リボフラビン９０〜９９．５質量％およ
    びアルカリ金属およびアルカリ土類金属のハロゲン化
    物、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩、ア
    ルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸水素塩、アル
    カリ金属およびアルカリ土類金属の燐酸塩、架橋セルロ
    ースおよびセルロース誘導体および架橋ポリビニルピロ
    リドンから成る群から選択された少なくとも１種の助剤
    ０．５〜１０質量％（質量％の数値はそれぞれ乾燥生成
    物を基準とする）を含有するリボフラビン顆粒またはリ
    ボフラビン微小顆粒。
  9. 【請求項９】 塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナ
    トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、架橋ナ
    トリウムカルボキシメチルセルロースおよび架橋ポリビ
    ニルピロリドンから成る群から選択された少なくとも１
    種の助剤を含有する、請求項８記載のリボフラビン顆粒
    またはリボフラビン微小顆粒。
  10. 【請求項１０】 微細リボフラビンが５０〜４５０μｍ
    の粒度範囲を有する、請求項８または９記載のリボフラ
    ビン顆粒またはリボフラビン微小顆粒。
  11. 【請求項１１】 請求項１から７までのいずれか１項に
    より定義された方法により製造された、請求項８から１
    ０までのいずれか１項記載のリボフラビン顆粒またはリ
    ボフラビン微小顆粒。
  12. 【請求項１２】 請求項８により定義されたリボフラビ
    ン顆粒またはリボフラビン微小顆粒の固体製薬的投与形
    の製造のための使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１２記載のリボフラビン顆粒ま
    たはリボフラビン微小顆粒の錠剤の製造のための使用。
  14. 【請求項１４】 請求項８から１１までのいずれか１項
    により定義されたリボフラビン顆粒またはリボフラビン
    微小顆粒を含有する錠剤。
  15. 【請求項１５】 リボフラビン含量１〜１００ｍｇを有
    する、請求項１４記載の錠剤。
  16. 【請求項１６】 試験管内放出速度（ＵＳＰ ＸＸＩＩ
    測定法による）が、６０分後に、リボフラビンの少なく
    とも７５質量％である、請求項１４または１５記載の錠
    剤。
JP2000080369A 1999-03-24 2000-03-22 リボフラビン顆粒またはリボフラビン微小顆粒の製造方法、該顆粒または微小顆粒、それらの使用およびそれらを含有する錠剤 Withdrawn JP2000290183A (ja)

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