JP2000297103A - キチン誘導体の製造方法 - Google Patents

キチン誘導体の製造方法

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JP2000297103A JP11108796A JP10879699A JP2000297103A JP 2000297103 A JP2000297103 A JP 2000297103A JP 11108796 A JP11108796 A JP 11108796A JP 10879699 A JP10879699 A JP 10879699A JP 2000297103 A JP2000297103 A JP 2000297103A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 高い不斉識別能力を有するキチン誘導体の製
造方法、及びそのキチン誘導体を不斉識別剤とする光学
異性体用分離剤の提供。 【解決手段】 キチンを塩化リチウム及びＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド混合溶剤中で誘導体化することを特徴
とするキチン誘導体の製造方法、及びこの製造方法によ
り製造されたキチン誘導体を不斉識別剤とする光学異性
体用分離剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、キチン誘導体の製
造方法、及びこの製造方法により製造されたキチン誘導
体を不斉識別剤とする光学異性体用分離剤に関するもの
である。本発明の光学異性体用分離剤は、医薬品、食
品、農薬、香料等において、幅広いキラル化合物を光学
分割するために用いられる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】多くの
有機化合物には物理的、化学的性質、例えば沸点、融
点、溶解度といった物性が全く同一であるが、生理活性
に差が見られる光学異性体が存在する。これは生物を構
成するタンパク質や糖質自身がほとんどの場合、片方の
光学異性体でできているため、他の光学異性体に対する
作用の仕方に差異が生じ、生理活性差が現れるのである
が、特に医薬品の分野においては、光学異性体でその薬
効、毒性の点で顕著な差が見られる場合が往々にしてあ
り、このため、厚生省は1985年度版医薬品製造指針にお
いて、「当該薬物がラセミ体である場合には、それぞれ
の異性体について、吸収、分布、代謝、排泄動態を検討
しておくことが望ましい。」と記載している。
【０００３】先に述べたように光学異性体の物理的、化
学的性質、例えば沸点、融点、溶解度といった物性は全
く同一であるために、通常の分離手段では分析が行えな
いため、幅広い種類の光学異性体を簡便に、かつ精度良
く分析する技術の研究が精力的に行われた。そしてこれ
ら要求に応える分析手法として高性能液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）による光学分割法、特にＨＰＬＣ用
キラルカラムによる光学分割方法が提案されている。こ
こで言うキラルカラムには不斉識別剤そのもの、あるい
は不斉識別剤を適当な担体上に担持させたキラル固定相
が使用されており、不斉識別剤として例えば、光学活性
ポリメタクリル酸トリフェニルメチル（特開昭５７−１
５０４３２号公報参照）、セルロース、アミロース誘導
体(Y.Okamoto, M.Kawashima and K.Hatada, J.Am.Chem.
Soc., vol.106, No.18, 5357-5359(1984))、オボムコイ
ド（特開昭６３−３０７８２９号公報）等が開発されて
いる。そして数あるこれらＨＰＬＣ用キラル固定相の中
でも、セルロース、アミロース誘導体をシリカゲル上に
担持させた光学分割カラムは、極めて幅広い化合物に対
し、高い不斉識別能を有することが知られている。
【０００４】さらに近年では、ＨＰＬＣ用キラル固定相
と擬似移動床法を組み合わせた工業規模での光学活性体
液体クロマト法分取の検討が進められており(Phram Tec
h Japan, Vol.12, No.1(1996), 43-52) 、単に完全分離
するのみならずクロマト分取生産性を向上させるため
に、分取目的化合物に対してさらによく分ける、すなわ
ちより大きな分離係数α値をもったキラル固定相が求め
られている。こういった中、セルロース、アミロースと
いった多糖以外に大きなα値を持った不斉識別能力の高
い多糖類を見出す研究が精力的に行われている。
【０００５】一方、甲殻類がもつ豊富な資源であるキチ
ン、キトサンは大量入手可能な安価な多糖類であること
から上述した分取用不斉識別剤への展開が期待できる魅
力的な原料であるが、S.Matlinらによる論文(Chiralit
y, 8, 131-135(1996)) において、キチンのカルバメー
ト誘導体にはほとんど不斉識別能力のないことが報告さ
れており、セルロース、アミロースほど高い不斉識別能
力を持たない多糖類であると従来考えられてきた。この
報文中でMatlinらは Sigma社、 CETEDRE社から購入した
２種のキチンを原料として、通常セルロースやアミロー
スをカルバメート誘導体化する際に用いられるピリジン
中で誘導体化反応を行い、これをシリカゲル上に担持し
光学異性体分離剤を製造している。詳しい誘導体化条件
はキチンをピリジン中で24時間加熱撹拌を行った後、
3.5当量のフェニルイソシアネートあるいは３，５−ジ
メチルフェニルイソシアネートを添加し、さらに72時間
の反応を行う。
【０００６】従って、本発明の課題は、高い不斉識別能
力を有するキチン誘導体の製造方法、及びそのキチン誘
導体を不斉識別剤とする光学異性体用分離剤を提供する
ことにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、本発明を完成する
に到った。すなわち本発明は、キチンを塩化リチウム及
びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド混合溶剤中で誘導体化
することを特徴とするキチン誘導体の製造方法、及びこ
の製造方法により製造されたキチン誘導体を不斉識別剤
とする光学異性体用分離剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て詳細に説明する。
【０００９】本発明に用いられるキチンの数平均重合度
は好ましくは５以上、更に好ましくは10以上であり、特
に上限はないが1000以下であることが取扱いの容易さの
点で好ましい。また６位のアミノ基と反応しているアセ
チル基は１グルコースユニットあたり好ましくは 0.1〜
1.0 の範囲であり、更に好ましくは 0.8〜1.0 の範囲で
ある。
【００１０】本発明において、キチン誘導体とは、上記
のようなキチンの水酸基の一部に、該水酸基と反応しう
る官能基を有する化合物をエステル結合、ウレタン結合
あるいはエーテル結合等させることにより得られる化合
物であり、カルバメート誘導体又はエステル誘導体が好
ましい。本発明に用いられるキチン誘導体として特に好
ましいのは、１グルコースユニットあたり 0.1個以上の
エステル結合又はウレタン結合を有するキチンのエステ
ル誘導体又はカルバメート誘導体である。
【００１１】本発明の方法においては、キチンと、キチ
ンの水酸基と反応しうる官能基を有する化合物とを、塩
化リチウム・Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド混合溶剤中
で反応させてキチンを誘導体化する。ここでキチンの水
酸基と反応しうる官能基を有する化合物としては、イソ
シアン酸誘導体、カルボン酸、エステル、酸ハロゲン化
物、酸アミド化合物、ハロゲン化合物、アルデヒド、ア
ルコールあるいはその他脱離基を有する化合物であれば
いかなるものでもよく、これらの脂肪族、脂環族、芳香
族、ヘテロ芳香族化合物を用いることができる。
【００１２】本発明において、誘導体化が行われる塩化
リチウム・Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド混合溶剤は、
塩化リチウム0.1〜20ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド100mlに溶解した溶液が望ましく、特に塩化リチウム
５〜８ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド 100mlに溶解
した溶液が好ましい。
【００１３】またキチンに上記の塩化リチウム・Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド混合溶剤を添加した後、誘導体
化試薬を反応させるまでの間に50〜 150℃、好ましくは
80〜100℃の範囲で１時間以上、より好ましくは10時間
以上の加熱、撹拌による前処理を施すことが、本発明の
キチンの塩化リチウム・Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
混合溶剤中での誘導体化にあたってさらに好ましい。
【００１４】本発明の光学異性体用分離剤は、上記のよ
うにして得られたキチン誘導体を不斉識別剤とするもの
であり、キチン誘導体は、下記に記載する担体に担持さ
せる方法、キチン誘導体自身を破砕あるいは球状粒子化
する方法のどちらの方法によっても目的とする光学異性
体用分離剤が製造できる。ここで言う担持とは、担体上
にキチン誘導体が固定化されていることであり、その方
法はキチン誘導体と担体との間の物理的な吸着、担体と
の間の化学結合、キチン誘導体同士の化学結合、第三成
分の化学結合、キチン誘導体への光照射、ラジカル反応
など、どのような方法でもよい。
【００１５】本発明に用いられる担体としては、多孔質
有機担体又は多孔質無機担体が挙げられ、好ましくは多
孔質無機担体である。多孔質有機担体として適当なもの
は、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレ
ート等からなる高分子物質であり、多孔質無機担体とし
て適当なものは、シリカ、アルミナ、マグネシア、ガラ
ス、カオリン、酸化チタン、ケイ酸塩、ヒドロキシアパ
タイトなどである。特に好ましい担体はシリカゲルであ
り、シリカゲルの粒径は 0.1μｍ〜10nm、好ましくは１
μｍ〜 300μｍであり、平均孔径は10Å〜 100μｍ、好
ましくは50Å〜50000Åである。担体の表面は残存シラ
ノールの影響を排除するために表面処理が施されている
ことが望ましいが、全く表面処理が施されていなくても
問題ない。担体上へのキチン誘導体の担持量は、担体 1
00重量部に対して１〜 100重量部が好ましく、特には５
〜60重量部が好ましい。またキチン誘導体を破砕あるい
は球状粒子化する方法は、従来知られた公知の方法で良
い。得られた破砕状あるいは球状のキチン誘導体は、そ
のままあるいは分級し、粒度を揃えておくことが望まし
い。
【００１６】本発明の光学異性体用分離剤を用いて光学
異性体を分離す方法としては、ガスクロマトグラフィ
ー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー
などのクロマトグラフィー法を用いるのが一般的である
が、特に液体クロマトグラフィー法が好ましい。
【００１７】
【発明の効果】本発明の塩化リチウム・Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド混合溶剤中でキチンを誘導体化するキチ
ン誘導体の製造方法により、高い不斉識別能力を有した
キチン誘導体が得られ、光学異性体用分離剤の不斉識別
剤として有用である。
【００１８】
【実施例】本発明を実施例によって詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されるものではない。な
お、以下の例における保持係数（ｋ')、分離係数（α）
は下式で定義される。
【００１９】
【数１】
【００２０】この時、デッドタイムはトリ−tert−ブチ
ルベンゼンの溶出時間をデッドタイムとした。
【００２１】合成例１ カニ由来キチンを原料としたキチンビス（３，５−ジメ
チルフェニルカルバメート）(1) の合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ） 100mlに真
空乾燥を行った塩化リチウム 8.0ｇを溶解させ、ＤＭＡ
ｃ／ＬｉＣｌ溶液を調製した。窒素雰囲気下、キチン
0.6ｇ(SIGMA社、カニ甲羅由来）に上記のＤＭＡｃ／Ｌ
ｉＣｌ溶液24mlを添加し、これを80℃の油浴につけて21
時間の撹拌を行った。これに３，５−ジメチルフェニル
イソシアネートを1.73ｇ(11.8mmol 、2.0 当量)及びピ
リジン0.93ｇ(11.8mmol)を添加し、さらに80℃の油浴に
つけて５時間の反応を行った。油浴を外し、反応溶液を
室温まで冷却し、240ml のメタノール中に滴下し、キチ
ンビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）(1)
を再沈殿により析出させた。グラスフィルター濾取を行
い、メタノールで良く洗った後、60℃、５時間の真空乾
燥によってキチンビス（３，５−ジメチルフェニルカル
バメート）(1) 0.78ｇ（53.1％）を得た。表１に得られ
たキチン誘導体の元素分析値を示す。
【００２２】合成例２ エビ由来キチンを原料としたキチンビス（３，５−ジメ
チルフェニルカルバメート）(2) の合成 窒素雰囲気下でキチン 1.0ｇ(SIGMA社、エビ殻由来) に
上記合成例１で調製したＤＭＡｃ／ＬｉＣｌ溶液40mlを
添加し、これを80℃の油浴につけて21時間の撹拌を行っ
た。これに３，５−ジメチルフェニルイソシアネートを
2.90ｇ(19.7mmol 、2.0 当量) 及びピリジン1.56ｇ(19.
7mmol)を添加し、さらに80℃の油浴につけて８時間の反
応を行った。油浴を外し、反応溶液を室温まで冷却し、
400ml のメタノール中に滴下し、キチンビス（３，５−
ジメチルフェニルカルバメート）(2) を再沈殿により析
出させた。グラスフィルター濾取を行い、メタノールで
良く洗った後、60℃、５時間の真空乾燥によってキチン
ビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）(2) 2.
15ｇ（87.8％）を得た。表１に得られたキチン誘導体の
元素分析値を示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】合成例３ エビ由来キチンを原料としたキチンジフェニルカルバメ
ート(3) の合成 窒素雰囲気下でキチン 1.0ｇ(SIGMA社、エビ殻由来) に
上記合成例１で調製したＤＭＡｃ／ＬｉＣｌ溶液40mlを
添加し、これを80℃の油浴につけて21時間の撹拌を行っ
た。これにフェニルイソシアネートを2.34ｇ(19.7mmol
、2.0 当量) 及びピリジン1.56ｇ(19.7mmol)を添加
し、さらに80℃の油浴につけて８時間の反応を行った。
油浴を外し、反応溶液を室温まで冷却し、400ml のメタ
ノール中に滴下し、キチンジフェニルカルバメート(3)
を再沈殿により析出させた。グラスフィルター濾取を行
い、メタノールで良く洗った後、60℃、５時間の真空乾
燥によってキチンジフェニルカルバメート(3) 1.47ｇ
（63.1％）を得た。表２に得られたキチン誘導体の元素
分析値を示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】合成例４ エビ由来キチンを原料としたキチンビス（３，５−ジク
ロロフェニルカルバメート）(4) の合成 窒素雰囲気下でキチン 1.0ｇ(SIGMA社、エビ殻由来) に
上記合成例１で調製したＤＭＡｃ／ＬｉＣｌ溶液40mlを
添加し、これを80℃の油浴につけて21時間の撹拌を行っ
た。これに３，５−ジクロロフェニルイソシアネートを
3.70ｇ(19.7mmol 、2.0 当量) 及びピリジン1.56ｇ(19.
7mmol)を添加し、さらに80℃の油浴につけて８時間の反
応を行った。油浴を外し、反応溶液を室温まで冷却し、
400ml のメタノール中に滴下し、キチンビス（３，５−
ジクロロフェニルカルバメート）(4) を再沈殿により析
出させた。グラスフィルター濾取を行い、メタノールで
良く洗った後、60℃、５時間の真空乾燥によってキチン
ビス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）(4) 2.
37ｇ（89.4％）を得た。
【００２７】合成例５ エビ由来キチンを原料としたキチンビス（４−メチルベ
ンゾエート）(5) の合成 窒素雰囲気下でキチン 1.0ｇ(SIGMA社、エビ殻由来) に
上記合成例１で調製したＤＭＡｃ／ＬｉＣｌ溶液40mlを
添加し、これを80℃の油浴につけて21時間の撹拌を行っ
た。これに４−メチル塩化ベンゾイルを2.98ｇ(19.7mmo
l 、2.0 当量)及びピリジン1.56ｇ(19.7mmol)を添加
し、さらに80℃の油浴につけて８時間の反応を行った。
油浴を外し、反応溶液を室温まで冷却し、400ml のメタ
ノール中に滴下し、キチンビス（４−メチルベンゾエー
ト）(5) を再沈殿により析出させた。グラスフィルター
濾取を行い、メタノールで良く洗った後、60℃、５時間
の真空乾燥によってキチンビス（４−メチルベンゾエー
ト）(5) 1.80ｇ（83.3％）を得た。
【００２８】実施例１ キチンビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）
(1) を不斉識別剤としたキラル固定相の製造 合成例１で得られたキチン誘導体 1.0ｇを10mlのジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）＝５／１に溶解させ、これをアミノプロピルシラ
ン処理を施したシリカゲル４ｇ（ダイソー社製、粒径７
μｍ、細孔径1000Å）に均一に振りかけた後、溶剤を留
去させることで、キチンビス（３，５−ジメチルフェニ
ルカルバメート）(1) が担持されたキラル固定相（以下
ＣＳＰ−１という）を作製した。
【００２９】実施例２ キチンビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）
(2) を不斉識別剤としたキラル固定相の製造 合成例２で得られたキチン誘導体 1.0ｇを10mlのＤＭＳ
Ｏ／ＴＨＦ＝５／１に溶解させ、これをアミノプロピル
シラン処理を施したシリカゲル４ｇ（ダイソー社製、粒
径７μｍ、細孔径1000Å）に均一に振りかけた後、溶剤
を留去させることで、キチンビス（３，５−ジメチルフ
ェニルカルバメート）(2) が担持されたキラル固定相
（以下ＣＳＰ−２という）を作製した。
【００３０】実施例３ キチンジフェニルカルバメート(3) を不斉識別剤とした
キラル固定相の製造 合成例３で得られたキチン誘導体 1.0ｇを10mlのＴＨＦ
に溶解させ、これをアミノプロピルシラン処理を施した
シリカゲル４ｇ（ダイソー社製、粒径７μｍ、細孔径10
00Å）に均一に振りかけた後、溶剤を留去させること
で、キチンジフェニルカルバメート(3) が担持されたキ
ラル固定相（以下ＣＳＰ−３という）を作製した。
【００３１】実施例４ キチンビス（３，５−ジクロロフェニルカルバメート）
(4) を不斉識別剤としたキラル固定相の製造 合成例４で得られたキチン誘導体 1.0ｇを10mlのＴＨＦ
に溶解させ、これをアミノプロピルシラン処理を施した
シリカゲル４ｇ（ダイソー社製、粒径７μｍ、細孔径10
00Å）に均一に振りかけた後、溶剤を留去させること
で、キチンビス（３，５−ジクロロフェニルカルバメー
ト）(4) が担持されたキラル固定相（以下ＣＳＰ−４と
いう）を作製した。
【００３２】実施例５ キチンビス（４−メチルベンゾエート）(5) を不斉識別
剤としたキラル固定相の製造 合成例５で得られたキチン誘導体 1.0ｇを10mlのトリフ
ルオロ酢酸／ＴＨＦ＝７／３に溶解させ、これをアミノ
プロピルシラン処理を施したシリカゲル４ｇ（ダイソー
社製、粒径７μｍ、細孔径1000Å）に均一に振りかけた
後、溶剤を留去させることで、キチンビス（４−メチル
ベンゾエート）(5) が担持されたキラル固定相（以下Ｃ
ＳＰ−５という）を作製した。
【００３３】応用例１ 実施例１〜５で作製された各キラル固定相 3.2ｇをφ0.
46cm×Ｌ25cmのステンレス製カラムにスラリー充填法に
より加圧、充填を行い光学異性体分離カラムを作製し
た。このカラムを用い、液体クロマトグラフィー法〔移
動相；n-ヘキサン／2-プロパノール＝90／10(v/v) 、流
速；0.5ml/min 〕により、下記式で表される各種ラセミ
体１〜10について不斉識別能力の評価を行った。またCh
irality, 8, 131-135(1996) に記載されたキチンビス
（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）(SIGMA社品
キチン使用）を担持させたキラル固定相（比較品１）及
びキチンビス（３，５−ジメチルフェニルカルバメー
ト）(CETEDRA社品キチン使用）を担持させたキラル固定
相（比較品２）の不斉識別能力についても同様の評価を
行った。結果を表３に示す。
【００３４】
【化１】
【００３５】（式中、Phはフェニル基、acacはアセチル
アセトナト基を示す。）
【００３６】
【表３】
【００３７】応用例２ 実施例１〜４で作製された各キラル固定相を用い、応用
例１と同様にして光学異性体分離カラムを作製した。こ
れらのカラムを用い、下記条件で液体クロマトグラフィ
ー法により、下記式で表される塩基性、酸性の医薬品サ
ンプル（ラセミ体11〜20）について不斉識別能力の評価
を行った。結果を表４に示す。
【００３８】
【化２】
【００３９】（式中、Phはフェニル基を示す。） ＜液体クロマトグラフィー条件＞ 移動相； Ａ：n-ヘキサン／2-プロパノール／ジエチルアミン＝95
/5/0.1(v/v/v) Ｂ：n-ヘキサン／2-プロパノール／ジエチルアミン＝97
/3/0.1(v/v/v) Ｃ：n-ヘキサン／2-プロパノール／トリフルオロ酢酸＝
95/5/1(v/v/v) Ｄ：n-ヘキサン／2-プロパノール／ジエチルアミン＝80
/20/0.5(v/v/v) Ｅ：n-ヘキサン／2-プロパノール／トリフルオロ酢酸＝
90/10/1(v/v/v) 流 速； ａ：0.5ml/min ｂ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
【００４０】
【表４】

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 キチンを塩化リチウム及びＮ，Ｎ−ジメ
    チルアセトアミド混合溶剤中で誘導体化することを特徴
    とするキチン誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】 キチン誘導体がカルバメート誘導体又は
    エステル誘導体である請求項１記載の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の製造方法により製造され
    たキチン誘導体を不斉識別剤とする光学異性体用分離
    剤。
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