JP2000309574A - １−オキソイソキノリン化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新たな骨格を有するアルドースレダクターゼ
阻害剤に関する。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、水素原子または場合に
より置換されたアルキル基等であり、Ｒ₄は水素原子ま
たは式ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅（ここで、Ｒ₅は水素原子または場
合により置換されたアルキル基等である）で表される基
である］で表される１−オキソイソキノリン類、および
その医薬への用途。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アルドースレダク
ターゼ阻害活性を有し、白内障、網膜症、神経障害、腎
障害などの糖尿病における各種合併症の治療に有効な１
-オキソイソキノリン化合物、その製造方法およびその
使用に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病に併発する合併症には、糖尿病性
神経障害、網膜症、腎症、白内障等があり、その成因と
して近年、ポリオール代謝経路を介した細胞内のソルビ
トールの蓄積が注目されている。グルコースからソルビ
トールを経てフルクトースに至る、ポリオール代謝経路
の存在は古くから知られていたが、近年免疫学的手法に
より各種臓器に広く存在することが 明らかになってき
た。アルドースレダクターゼは、グルコースからソルビ
トールへの還元を律速する酵素であり、この酵素を阻害
し、ソルビトールの産生や蓄積を減少させることが糖尿
病性合併症に有効であるという報告がなされいる（文献
N.Engl.J.Med.,288,831-836(1973)）。そこで、アルド
ースレダクターゼ阻害活性を有する薬剤の開発が望ま
れ、かくして、アルドースレダクターゼ阻害活性を有す
る薬剤として多数の化合物が提案されている（例えば、
エスパルレスタット）。しかし、副作用の低減、かつ糖
尿病性合併症により有効なアルドースレダクターゼ阻害
剤を提供するとの観点から、さらなるアルドースレダク
ターゼ阻害剤に対する欲求は依然として存在する。

【０００３】

【発明の構成】本発明者らは、アルドースレダクターゼ
阻害活性を有する化合物を鋭意検索した結果、１−オキ
ソイソキノリン骨格を有する化合物の中に有効な阻害活
性を有する化合物を見い出した。本発明はかような知見
に基づくものである。

【０００４】したがって、本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化６】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して、水
素原子、場合によって置換されたＣ_1-20アルキル基、場
合によって置換されたＣ_1-4アルキル−アリール基また
は場合によって置換されたアリール基を示し、Ｒ₄は水
素原子または式 ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅ （ＩＩ） （ここで、Ｒ₅は水素原子、場合によって置換されたＣ
_1-20アルキル基または場合によって置換されたＣ_1-4ア
ルキル−アリール基を示す）を示す］で表される化合物
または薬理学的に許容されるその塩に関する。

【０００６】また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合
物の効率のよい製造方法、ならびにその医薬用途にも関
する。

【０００７】

【発明の具体的な態様】本発明に従う、式（Ｉ）で表さ
れる化合物は、アルドースレダクターゼ（ＥＣ１．１．
１．２１．）活性を有意に阻害しうるので、アルドース
レダクターゼの関与する糖代謝経路の生化学的な研究用
の試薬や該経路の異常により惹起される疾患、例えば、
糖尿病性の白内障をはじめとする糖尿病性合併症の処置
に有用である。

【０００８】式（Ｉ）の定義において、Ｃ_1-20のアルキ
ル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシ
ル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オク
タデシル、ノナデシル、エイコシル等の直鎖アルキル
基、例えばイソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルペンチル、３−メチ
ルペンチル、４−イソカプリル、４−エチルペンチル、
６−メチルデシル、９−メチルデシル、６−エチルノニ
ル、５−プロピルオクチル、１１−メチルドデシル、１
２−メチルドデシル、４−メチルテトラデシル、１３−
メチルテトラデシル、１４−エチルヘキサデシル等の分
岐アルキル基が挙げられる。

【０００９】Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₅が置換されたアル
キル基である場合の置換基は、１個以上、例えば１〜４
個存在することができ、これらの置換基の具体的なもの
としては、Ｃ_3-8のシクロアルキル、水酸基、メルカプ
ト、オキソ、チオキソ、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシル、Ｃ_1-4のアルコキシカルボニル（例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロ
ゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_1-4アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、Ｃ_1-4の低級アルキルチオ
（例えばメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ
等）が挙げられる。置換基のさらなる具体的なものとし
ては、アミノ、置換されていてもよいアミノ、即ちＣ
_2-3のアシルアミノ（例えばアセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ等）、Ｃ_1-5のアルキルアミノ（例えばメチ
ルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、
ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミ
ノ、ジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ
等）が挙げられる。これらの置換されていてもよいＣ
_1-20アルキル基のうち、好ましいものとしては、置換さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基を挙げることができ
る。

【００１０】また、式（ＩＩ）の定義において、Ｃ_1-4
アルキル−アリール基は、Ｃ_1-4アルキレン（例えば、
メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン等）の
一方の結合手がアリール（例えば、フェニル、ナフチ
ル）部と結合して形成する基が挙げられ、好ましいもの
としてはベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。か
ようなＣ_1-4アルキル−アリール基が置換されいる場合
の置換基は、主としてアリール部に１〜５個まで存在す
ることができ、これらの置換基の具体的な基は、上記Ｃ
_1-20アルキル基の置換基として挙げた基であることがで
きる。

【００１１】また、場合によって置換されたアリール基
は、上記Ｃ_1-4アルキル−アリール基における「アリー
ル」についての具体例に共通するものが挙げられる。

【００１２】式（Ｉ）におけるＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃のＣ
_1-20アルキル基がアミノ基または塩基性の置換アミノも
しくはイミノ基を有する場合、式（Ｉ）の化合物は薬理
学的に許容される酸付加塩であることができる。このよ
うな塩としては、無機酸塩、例えばハロゲン化水素塩
（例、塩酸塩、臭化水素酸塩等）、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩等、または有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン
酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、２−ヒドロキシプロピオン酸
塩、２−オキソプロピオン酸塩、エタン二酸塩、プロパ
ン二酸塩、ブタン二酸塩、メタンスルホン酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベン
ゼンスルホン酸塩、２−ヒドロキシ安息香酸塩、クエン
酸塩、シュウ酸塩などを挙げることができる。

【００１３】式（Ｉ）におけるＲ₄が式ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅で
示され、かつ、Ｒ₅が水素原子であるか、あるいはＲ₁、
Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₅のＣ_1-20アルキル基が置換基として
カルボキシルまたはスルホ基を有する場合、これらの化
合物の薬理学的に許容される塩としては、塩基性化合物
との塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例
えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、有機
塩基との塩、特に、塩基性アミノ酸（例えば、リジン、
アルギニン等）との塩を挙げることができる。

【００１４】式（Ｉ）で表される化合物は、それ自体既
知の方法に従い、製造することができるが、ことに、式
（Ｉ）の化合物に対応する次式

【００１５】

【化７】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ｉ）について定義
したのと同義である）で表されるイソクマリン誘導体
を、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃のいずれかを必要により水素原子と
するか、あるいは、Ｒ₁またはＲ₂のいずれかを水酸基の
適当な保護基とした後、適当な溶媒中、アンモニア、第
一級アミン類とのそれ自体公知の反応に供して、対応の
イソキノリン誘導体に転化することにより製造すること
ができる。適当な溶媒としては、アセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール
等を用い、０〜１００℃、好ましくは５０〜７０℃で反
応させればよい。こうして得られるイソキノリン誘導体
は、必要により上記水酸基または適当な保護基を、それ
自体公知の加水分解、接触水素化分解等により脱離した
後の水酸基をそれぞれＲ₁およびＲ₂が水素原子以外の基
に対応する基を導入するアルキル化反応により、それぞ
れアルキル化して所望の化合物に誘導することができ
る。

【００１６】また、イソクマリンから、上記のように、
アンモニアを用いて、得ることができる式（Ｉ）のＲ₄
が水素原子である式（Ｉ−ａ）

【００１７】

【化８】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）について定義し
たのと同義である）で表される化合物は、溶媒中で、必
要により、ハロゲン化水素を捕捉しうる塩基の存在下
に、式（ＩＩＩ） ＸＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅ （ＩＩＩ） （式中、Ｘは塩素、臭素または沃素を示し、Ｒ₅は式
（Ｉ）について定義したのと同義である）を反応させ
て、式（Ｉ）のＲ₄が式ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅で示される化合物
に転化することができる。この反応に用いることができ
る溶媒は、上記イソクマリンから対応するイソキノリン
誘導体への転化に用いたものに加え、ジメチルホルムア
ミドを選ぶことができる。塩基としては、水素化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、ｐ−ジメチルアミノピリジン等の
有機または無機を用いることができる。

【００１８】また、式（Ｉ）のＲ₁およびＲ₂が水素原子
であり、Ｒ₃が場合によって置換されたベンジル基であ
り、そしてＲ₄が式ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅で表される基である化
合物は、式（Ｉ−ｂ）

【００１９】

【化９】 （式中、Ｒ₅は式（Ｉ）について定義したのと同義であ
る）で表される化合物を、溶媒中で、式（ＩＶ） Ｘ−Ｙ （ＩＶ） （式中、Ｘは塩素、臭素または沃素を示し、Ｙは場合に
よって置換されたベンジル基を示す）で表される化合物
と反応させることにより製造することもできる。この反
応においても、上記反応に用いる溶媒と共通する溶媒
と、また塩基を用いることが好ましい。用いることがで
きる。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃、好まし
くは０℃〜２０℃を用いる。

【００２０】また、必要により、式（Ｉ）の化合物また
はその前駆体のエーテルまたはエステル結合を開裂する
場合には、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ水性液を用いて加水分解するか、あるいは
ジクロロメタン中、三臭化ホウ素で処理すればよい。

【００２１】こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、一
般に、反応混合物から常法（例えば、溶媒抽出、クロマ
トグラフィー処理）により精製した後、適当な場合に
は、上述の酸付加塩、塩基性塩に対応する酸または塩基
を用いる造塩反応により目的の塩を得ることができる。
この造塩反応は、通常、水性溶媒中で行えばよい。

【００２２】なお、式（Ｉ）の製造の出発原料として用
いるイソクマリン類の一部は公知であり（例えば、特開
平３−２１７７号、同平５−１６３２６３号、および
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.，Ｖｏｌ．５４、４２１８−４
２２０、１９８９等）、またはそれ自体公知の方法によ
って製造することができる。また、出発原料としてイソ
キノリン類を用いる場合には、後述の製造参考例に従っ
てイソクマリンを対応するイソキノリンに転化して用い
てもよい。

【００２３】式（Ｉ）の化合物のうち、特にＲ₄が式Ｃ
Ｈ₂ＣＯ₂Ｒ₅で表される基を有する化合物は、インビボ
またはインビトロで、直接または間接的にアルドースレ
ダクターゼの活性を強力かつ、優先的ないし特異的に阻
害する。間接的に阻害するとは、例えば生体内の環境化
で、何等かの作用、例えば加水分解作用を受けて活性を
奏することを意味する。このような活性を奏する化合物
の典型的なものとしては、所謂、プロドラッグ化された
ものが包含される。

【００２４】したがって、本発明の化合物は、アルドー
スレダクターゼの異常な活性により惹起されうる疾患、
典型的には糖尿病の各種合併症（例えば、白内障、網膜
症、神経障害、腎障害、等）の処置に用いることができ
る。

【００２５】かような処置に用いる場合、本発明の化合
物は、医薬製剤を調製するのに常用されている賦形剤、
添加剤等を用いて各種投与形態の製剤として提供でき
る。これらの投与形態は、好ましくは経口、直腸、経皮
または非経口的注射用投与形態とすることができる。例
えば、経口的投薬形態の製剤の調製においては、経口的
液体組成物、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルお
よび溶液の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコ
ールなど、または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤な
どの場合、澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤
などの固体担体などのいずれをも用いることができる。
非経口的製剤の場合、通常担体は少なくとも大部分が無
菌水から成るが、例えば、溶解性の向上するために他の
成分を含めることもできる。例えば、担体が食塩水、グ
ルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物から
成る注射可能な溶液を製造することができる。式（Ｉ）
の化合物を含む注射可能な溶液は、作用を長期化するた
めに油を用いて調製することもできる。この目的に適し
た油は、例えば、落花生油、ごま油、綿実油、とうもろ
こし油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステ
ルおよびこれら、ならびに他の油の混合物である。注射
可能な懸濁液も製造することができ、その場合適した液
体担体、懸濁剤などを用いることができる。経皮投与に
適した組成物の場合、場合により担体は浸透強化剤およ
び／または適した湿潤剤を、場合により少量の別の適し
た添加剤と組み合わせて含むが、しかしその添加剤は皮
膚に重大な悪影響を与えないことが前提である。

【００２６】本発明の化合物それ自体または上記製剤
を、上述のような糖尿病の合併症に用いる場合、有効成
分の投与量は疾患の種類、（例えば性別、年齢）、疾患
の重篤度、化合物の種類、投与経路等により変動する
が、一般的に１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇと
することができる。

【００２７】

【実施例】以下、具体例を挙げて、さらに本発明を説明
する。なお、以下の記載において略号Ｍｅはメチル基
を、そしてＢｚｌはベンジル基を意味する。製造参考例１

【００２８】

【化１０】 ８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２
−ベンゾピラン−１−オン３００ｍｇ（１．４５ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、０℃に冷却後、
１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ボロンを４．５ｍＬ加えて、室温で
４時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を９ｍＬ加
えて撹拌した後、酢酸エチル５０ｍＬに希釈し、水、飽
和食塩水で洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶
媒を留去し２２０ｍｇを得た（収率；７９％）。 FAB-MS(m/z) 192(M+)、193(M+1)¹ H-NMR(Acetone-d₆);δ11.14(1H,s)、6.39(1H,s)、6.37
(1H,d,J=2.2)、6.37(1H,d,J=2.2)、2.24(3H,s)製造参考例２

【００２９】

【化１１】 ８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２
−ベンゾピラン−１−オン５００ｍｇ（２．４３ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、
炭酸カリウムを６７５ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ
化メチルを３００μＬ（４．８６ｍｍｏｌ）加えて、室
温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍＬに希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。芒硝にて脱水乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムに供して精製し、表題の化合物を４１３ｍｇ得た（収
率；７７％）。 FAB-MS(m/z) 221(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ6.42(1H,d,J=2.2)、6.30(1H,d,J=2.
2)、6.09(1H,s)、3.96(3H,s)、3.89(3H,s)、2.22(3H,s)製造参考例３

【００３０】

【化１２】 製造参考例１で得られた化合物２７０ｍｇ（１．４０ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解
し、炭酸カリウムを３００ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）、
ベンジルブロミドを２１０μＬ（１．７５ｍｍｏｌ）加
えて、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチル５０
ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。芒硝にて脱
水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムに供して精製し、表題の化合物を３０８ｍｇ得
た（収率；７８％）。 FAB-MS(m/z) 282(M+), 283(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ11.10(1H,s)、7.35-7.42(5H,m)、6.53
(1H,d,J=2.2)、6.37(1H,d,J=2.2)、6.17(1H,s)、5.12(2
H,s)、2.25(3H,s)実施例１

【００３１】

【化１３】 製造参考例１で得られた化合物１．３３ｇ（４．７３ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶
解し、炭酸カリウムを１．００ｇ（７．１０ｍｍｏ
ｌ）、ベンジルブロミドを８５０μＬ（７．１０ｍｍｏ
ｌ）加えて、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル１００ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。
芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムに供して精製し、表題の化合物１を
１１０ｍｇ得た（収率；６％）。 FAB-MS(m/z) 372(M+)、373(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ11.34(1H,s)、7.07-7.32(10H,m)、6.5
8(1H,s)、6.38(1H,s)、5.10(2H,s)、4.04(2H,s)、2.22
(3H,s)実施例２

【００３２】

【化１４】 ８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−２
−ベンゾピラン−１−オン２００ｍｇ（０．９７ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル７ｍＬに溶解し、アンモニア水
（２８％水溶液）を７ｍＬ加えて、６０℃で９時間撹拌
した。反応液を濃縮後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性
とした後、室温で静置した。析出した結晶をろ過して表
題の化合物２を１６６ｍｇ得た（収率；８４％）。 FAB-MS(m/z) 205(M+)、206(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ12.46(1H,s)、9.25(1H,s)、6.42(1H,
d,J=2.2)、6.35(1H,d,J=2.2)、6.22(1H,s)、3.86(3H,
s)、2.29(3H,s)実施例３

【００３３】

【化１５】 実施例２で得られた化合物１５８ｍｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール５ｍＬに溶解し、アンモニア水（２８
％）を５ｍＬ加えて、６０℃で９時間撹拌した。減圧下
メタノールを留去した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を１０ｍＬ
加えて室温で３０分間撹拌した。これを酢酸エチル５０
ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。芒硝にて脱
水乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、表題の化合物３を１
５４ｍｇ得た（収率；９８％）。 FAB-MS(m/z) 220(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ10.71(1H,s)、6.51(1H,d,J=2.2)、6.3
9(1H,d,J=2.2)、6.09(1H,s)、3.82(3H,s)、3.78(3H,
s)、2.11(3H,s)実施例４

【００３４】

【化１６】 製造参考例３で得られた化合物３００ｍｇ（１．０６ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、アンモニ
ア水（２８％水溶液）を１０ｍＬ加えて、６０℃で１５
時間撹拌した。反応液を濃縮後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加
えて酸性とした後、室温で静置した。析出した結晶をろ
過して表題の化合物４を２９６ｍｇ得た（収率；９９
％）。 FAB-MS(m/z) 281(M+)、282(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ12.48(1H,s)、10.05(1H,s)、7.34-7.4
4(5H,m)、6.49(1H,d,J=2.2)、6.43(1H,d,J=2.2)、6.22
(1H,s)、5.12(2H,s)、2.30(3H,s)実施例５

【００３５】

【化１７】 実施例１で得られた化合物１１０ｍｇ（０．３０ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、アンモニア水
（２８％）を２ｍＬ加えて、６０℃で９時間撹拌した。
減圧下アセトニトリルを留去し、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を
加えて酸性とした後、酢酸エチル２０ｍＬに希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧
下に溶媒を留去し、表題の化合物５を１０８ｍｇ得た
（収率；９９％）。 FAB-MS(m/z) 372(M+)、373(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ11.34(1H,s)、7.07-7.32(10H,m)、6.5
8(1H,s)、6.38(1H,s)、5.10(2H,s)、4.04(2H,s)、2.22
(3H,s)実施例６

【００３６】

【化１８】 実施例２で得られた化合物１６６ｍｇ（０．８１ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、
０℃に冷却後、炭酸カリウムを３３６ｍｇ（２．４２ｍ
ｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルを３２０μＬ（３．２４ｍ
ｍｏｌ）加えて、０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸
エチル３０ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。
芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムに供して精製し、表題の化合物６を
１８２ｍｇ（収率；８１％）得た。 FAB-MS(m/z) 277(M+)、278(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ12.57(1H,s)、6.42(1H,d,J=2.2)、6.3
1(1H,d,J=2.2)、6.30(1H,s)、4.78(2H,s)、3.84(3H,
s)、3.79(3H,s)、2.29(3H,s)実施例７

【００３７】

【化１９】 実施例３で得られた化合物４００ｍｇ（１．８３ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、
０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６０％、油状）
を１５０ｍｇ（３．６５ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル
エステルを３４０μＬ（３．６５ｍｍｏｌ）加えて、室
温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル５０ｍＬに希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。残留物をシリカゲル
カラムに供して精製し、表題の化合物７を４４４ｍｇ得
た（収率；８３％）。 FAB-MS(m/z) 292(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆);δ6.40(1H,d,J=2.2)、6.36(3H,d,J=2.
2)、6.21(1H,s)、4.77(2H,s)、3.93(3H,s)、3.88(3H,
s)、 3.75(3H,s)、 2.30(3H,s)実施例８

【００３８】

【化２０】 実施例４で得られた化合物２９０ｍｇ（１．０３ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、
０℃に冷却後、炭酸カリウムを２８５ｍｇ（２．０６ｍ
ｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチルを２９０μＬ（３．０９ｍ
ｍｏｌ）加えて、０℃で５時間撹拌した。反応液を酢酸
エチル５０ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。
芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルカラムに供して精製し、表題の化合物８を
２２１ｍｇ得た（収率；６１％）。 FAB-MS(m/z) 353(M+)、 354(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ12.57(1H,s)、 7.34-7.44(5H,m)、 6.51
(1H,d,J=2.2)、6.40(1H,d,J=2.2)、 6.30(1H,s)、 5.12(2
H,s)、 4.79(2H,s)、 3.80(3H,s)、2.30(3H,s)実施例９

【００３９】

【化２１】 実施例５で得られた化合物１０８ｍｇ（０．２９ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、
０℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％、油状）を２
３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ブロム酢酸メチルを１０
６μＬ（１．１６ｍｍｏｌ）加えて、０℃で１時間撹拌
した。反応液を酢酸エチル２０ｍＬに希釈し、水、飽和
食塩水で洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルカラムに供して精製
し、表題の化合物９を５３ｍｇ得た（収率；４１％）。 FAB-MS(m/z) 443(M+)、 444(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ12.85(1H,s)、 7.11-7.32(10H,m)、 6.5
8(1H,s)、6.49(1H,s)、 5.12(2H,s)、 4.78(2H,s)、 4.16(2
H,s)、 3.80(3H,s)、2.27(3H,s) 実施例１０

【００４０】

【化２２】 実施例６で得られた化合物１６７ｍｇ（０．６０ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌの
水酸化ナトリウム溶液を１ｍＬ加えて室温で２時間撹拌
した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を２ｍＬ加えた後、
酢酸エチル２０ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し
た。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、表
題の化合物１０を１５３ｍｇ得た（収率；９７％）。 FAB-MS(m/z) 263(M+)、 264(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆);δ12.80(1H,s)、 6.53(1H,s)、 6.51(1
H,d,J=2.2)、6.37(1H,d,J=2.2)、 4.76(2H,s)、 3.83(3H,
s)、 2.31(3H,s)実施例１１

【００４１】

【化２３】 実施例７で得られた化合物１３５ｍｇ（０．４７ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌの
水酸化ナトリウム溶液を１ｍＬ加えて室温で１時間撹拌
した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を２ｍＬ加えた後、
酢酸エチルを５ｍＬ加えて撹拌し、析出した結晶を濾過
して、表題の化合物１１を９３ｍｇ得た（収率；７６
％）。 FAB-MS(m/z) 278(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆);δ6.53(1H,d,J=2.2)、 6.44(1H,d,J=2.
2)、 6.29(1H,s)、4.62(2H,s)、 3.84(3H,s)、 3.79(3H,s)、
2.25(3H,s)実施例１２

【００４２】

【化２４】 実施例８で得られた化合物 ２２０ｍｇ（０．６２ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ
の水酸化ナトリウム溶液を１ｍＬ加えて室温で１．５時
間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を２ｍＬ加え
た後、酢酸エチル３０ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水で
洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去し
て、表題の化合物１２を２０３ｍｇ得た（収率；９６
％）。 FAB-MS(m/z) 339(M+)、 340(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆);δ13.19(1H,s)、 12.80(1H,s)、 7.47(2
H,d,J=7.3)、7.40(2H,t,J=7.3)、 7.35(1H,d,J=7.3)、 6.6
0(1H,d,J=2.2)、 6.51(1H,s)、6.45(1H,d,J=2.2)、 5.19(2
H,s)、 4.76(2H,s)、 2.31(3H,s)実施例１３

【００４３】

【化２５】 実施例９で得られた化合物 ３０ｍｇ（０．０６７ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ
の水酸化ナトリウム溶液を０．２μＬ加えて、室温で２
時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌの塩酸を１ｍＬ加
えた後、酢酸エチル２０ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水
で洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去
して、表題の化合物１３を２２ｍｇ得た（収率；７７
％）。 FAB-MS(m/z) 429(M+)、 430(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃);δ12.72(1H,s)、 7.10-7.31(10H,m)、 6.5
9(1H,s)、6.51(1H,s)、 5.10(2H,s)、 4.80(2H,s)、 4.16(2
H,s)、 2.30(3H,s)実施例１４

【００４４】

【化２６】 実施例７で得られた化合物８５ｍｇ（０．２９ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ三
臭化ボロン（ジクロロメタン溶液）を２ｍＬ加えて室温
で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチル３０ｍＬに希
釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。芒硝にて脱水乾燥
後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をＬＨ−２０カラ
ムに供して精製し、標題の化合物１４を５９ｍｇ得た
（収率；８２％）。 FAB-MS(m/z) 250(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆);δ12.78(1H,s)、 10.29(1H,s)、 6.44(1
H,s)、6.29(1H,d,J=2.2)、 6.20(1H,d,J=2.2)、 4.73(2H,
s)、 2.28(3H,s)実施例１５

【００４５】

【化２７】 実施例１４で得られた化合物１４０ｍｇ（０．４６ｍｍ
ｏｌ）をジクロロメタン３ｍＬに溶解し、０℃に冷却
後、１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ボロンジクロロメタン溶液を３
ｍＬ加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル２５ｍＬに希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。芒硝
にて脱水乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、炭酸カ
リウムを３５４ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、ベンジルブ
ロマイドを４４０μＬ（３．６８ｍｍｏｌ）加えて、室
温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル３０ｍＬに希
釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。芒硝にて脱水乾燥
後、減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
に供して精製し、標題の化合物１５を４９ｍｇ得た（収
率；２５％）。 FAB-MS(m/Z) 430(M+1)¹ H-NMR(CDCl₃) δ; 12.83(1H,s)、 7.14-7.38(10H,m)、
6.65(1H,s)、6.38(1H,s)、 5.26(1H,s)、 5.23(2H,s)、 4.8
2(2H,s)、 4.12(2H,s)、2.24(3H,s)実施例１６

【００４６】

【化２８】 実施例１５得られた化合物４９ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル１ｍＬ−メタノール１ｍＬの混合
溶媒に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを１ｍＬ
加えて室温で２時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩
酸を２ｍｌ加えた後、酢酸エチル２０ｍｌに希釈し、
水、飽和食塩水で洗浄した。芒硝にて脱水乾燥後、減圧
下に溶媒を留去した。残留物をＬＨ−２０カラムに供し
て精製し、標題の化合物をを１６ｍｇ得た（収率；４８
％）。 FAB-MS(m/z) 340(M+1)¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ; 13.18(1H,s)、 12.95(1H,s)、 10.3
8(1H,s)、7.09-7.24(5H,m)、 6.61(1H,s)、 6.38(1H,s)、
4.72(2H,s)、 4.03(2H,s)、2.28(3H,s)実施例１７ ：アルドースレダクターゼ活性阻害試験 アルドースレダクターゼは、組換え体ヒト筋肉アルドー
スレダクターゼ、リコンビナント（和光純薬）を用い
た。

【００４７】０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ ６．２）５
００μＬ、蒸留水２８０μＬ、１．５ｍＭ ＮＡＤＰＨ
（還元型）１００μＬ、１００ｍＭ Ｄ−グリセルアル
デヒド１００μＬ、１０μＭの化合物水溶液を１０μＬ
混合し、３０℃で１０分間加温した。これに酵素溶液
（０．５ｕｎｉｔｓ／ｍＬ）を１０μＬ加えて３０℃で
５分間反応させ、ＮＡＤＰＨの吸光度の変化量を測定し
た。吸光度は、分光光度計Ｕ−２０００（日立製作所
製）を用いて３０℃で波長３４０ｎｍにおけるＮＡＤＰ
Ｈの吸光度の変化量をで測定した。また、実施例で得た
化合物の溶液を加える代わりに蒸留水を加える以外は同
様に反応させて測定した吸光度の変化量をコントロール
値とした。

【００４８】アルドースレダクターゼはＮＡＤＰＨを補
酵素として、ＤＬ−グリセルアルデヒドまたはグルコー
スをポリオールに変換する酵素であり、この反応におい
てＮＡＤＰＨはＮＡＤＰに変換される。従って、ＮＡＤ
ＰＨの減少が小さいほどアルドースレダクターゼが阻害
されていることになる。

【００４９】それぞれの化合物の阻害率（％）を表１に
示す。

【００５０】

【表１】

【００５１】

【化２９】 なお、本発明の化合物、例えば、化合物１０および化合
物１２は、ラット肝臓より抽出精製したアルデヒドレダ
クターゼ（アルコールデヒドロゲナーゼ）に対するＩＣ
５０（μＭ）がそれぞれ１７．５および＞２９．５であ
り（エパルレスタット１５．７）、そしてヒツジ肝臓由
来のソルビトールデヒドロゲナーゼ（ベーリンガーマン
ハイム）に対するＩＣ５０（μＭ）が、それぞれ＞３
８．０および＞２９．５である（エパルレスタット＞３
１．３）。

【００５２】以上のとおり、本発明の化合物は、既に小
野薬品工業から市販されているアルドースレダクターゼ
阻害剤エパルレスタットと同等またはそれ以上の特異的
アルドースレダクターゼ阻害活性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/472 31/47 ６０４ (72)発明者 縣 直樹 神奈川県藤沢市片瀬海岸１−８−22−401 (72)発明者 吉岡 武男 神奈川県綾瀬市吉岡1782−10 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11ニューフ ジマンション701 Ｆターム(参考） 4C034 AM06 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC30 MA04 NA14 ZA01 ZA33 ZA66 ZC20 ZC35

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、それぞれ独立して、水
   素原子、場合によって置換されたＣ_1-20アルキル基、場
   合によって置換されたＣ_1-4アルキル−アリール基また
   は場合によって置換されたアリール基を示し、Ｒ₄は水
   素原子または式 ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅ （ここで、Ｒ₅は水素原子、場合によって置換されたＣ
   _1-20アルキル基または場合によって置換されたＣ_1-4ア
   ルキル−アリール基を示す）で表される基を示す］で表
   される化合物または薬理学的に許容されるその塩。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）のＲ₄が式ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅で表さ
   れる基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）のＲ₄が水素原子である請求項
   １記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₅について定義す
   るＣ_1-20アルキル基がＣ_1-6アルキル基であり、そして
   Ｃ_1-4アルキル−アリール基がベンジル基である請求項
   １または２記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
   て、式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）について定義し
   たのと同義である）で表される化合物を溶媒中でアンモ
   ニアと反応させて、式（Ｉ−ａ） 【化３】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）について定義し
   たのと同義である）で表される化合物を形成し、必要に
   より、溶媒中で無機酸または有機酸を用いる造塩反応に
   供するか、あるいは溶媒中で式（ＩＩＩ） ＸＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅ （ＩＩＩ） （式中、Ｘは塩素、臭素または沃素を示し、そしてＲ₅
   は式（Ｉ）について定義したのと同義である）との反応
   に供する、ことを特徴とする製造方法。
6. 【請求項６】 式（Ｉ−ａ） 【化４】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）について定義し
   たのと同義である）で表される化合物を溶媒中で式（Ｉ
   ＩＩ） ＸＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ_5-a （ＩＩＩ） （式中、Ｘは塩素、臭素または沃素を示し、Ｒ_5-aは、
   式（Ｉ）について定義したＲ₅の水素原子以外の基を示
   す）で表される化合物と反応させ、必要により得られた
   化合物を加水分解反応に供することを特徴とする請求項
   １記載の式（Ｉ）におけるＲ₄が式ＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ₅で表さ
   れる基を示す化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 式（Ｉ−ｂ） 【化５】 （式中、Ｒ₅は式（Ｉ）について定義したのと同義であ
   る）で表される化合物を、溶媒中で、式（ＩＶ） Ｘ−Ｙ （ＩＶ） （式中、Ｘは塩素、臭素または沃素を示し、Ｙは場合に
   よって置換されたベンジル基を示す）で表される化合物
   と反応させることを特徴とする請求項１記載の式（Ｉ）
   におけるＲ₁およびＲ₂が水素原子であり、Ｒ₄が式ＣＨ₂
   ＣＯ₂Ｒ₅で表される基であり、そしてＲ₃が場合によっ
   て置換されたベンジル基である化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 請求項２記載の化合物を有効成分とする
   アルドースレダクターゼ阻害剤。