JP2000309578A

JP2000309578A - キノキサリン誘導体

Info

Publication number: JP2000309578A
Application number: JP11120669A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Kanda; 裕神田; Yuki Hayashi; 由紀林; Mitsunobu Hara; 光信原; Shunichi Ikeda; 俊一池田
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1999-04-27
Filing date: 1999-04-27
Publication date: 2000-11-07

Abstract

(57)【要約】【解決手段】式（Ｉ）［Ａ及びＢが一緒になって-C(O
H)=C(X¹)-C(Y¹)=C(OH)-（Ｘ¹及びＹ¹は水素原子、低級
アルキルチオ基、低級アルケニルチオ基などを示す）を
表すときは、Ｒ¹及びＲ²はアルキル基、アリール基、複
素環基などを示し、Ａ及びＢが一緒になって-C(R³)(R⁴)
-C(X²)=C(Y²)-C(R⁵)(R⁶)-（Ｘ²及びＹ²は水素原子、ア
ミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルケニルアミノ
基などを示し；Ｒ³及びＲ⁴は低級アルコキシ基を示す
か、又は両者が一緒になって酸素原子を示し；Ｒ⁵及び
Ｒ⁶は低級アルコキシ基を示すか、又は両者が一緒にな
って酸素原子を示す）を表すときは、Ｒ¹及びＲ²は水素
原子、アルキル基、複素環基、アリール基などを示す］
で表されるキノキサリン誘導体又はその塩。【化１】【効果】腫瘍細胞に対する増殖抑制活性を有し、抗腫
瘍剤などの医薬の有効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は腫瘍細胞に対する増
殖抑制活性を示し、抗腫瘍剤などの医薬の有効成分とし
て有用なキノキサリン誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明に関連するキノキサリン誘導体と
して、6-ブロモ-7-メトキシ-5,8-キノキサリンジオン、
2,3-ビス（アセトキシメチル）-6-メトキシ-5,8-キノキ
サリンジオン等が知られているが、これらの化合物はL1
210白血病細胞に対し抗腫瘍効果を示さないと報告され
ている［Eur. J. Med. Chem., 16, 545 (1981)］。ま
た、2,3-ジメチル-5,8-キノキサリンジオン類が知られ
ているがその抗腫瘍活性については報告されていない
［J. Org. Chem.,32, 54 (1967)］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の課題は、抗腫瘍剤などの医薬の有効成
分として有用な新規化合物を提供することにある。本発
明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、下
記の式で表される新規なキノキサリン誘導体又はその塩
が腫瘍細胞増殖抑制活性を有しており、抗腫瘍剤などの
医薬の有効成分として有用であることを見出し、本発明
を完成するに至った。

【０００４】すなわち本発明は、下記の式（Ｉ）：

【化６】［式中、Ａ及びＢが一緒になって

【化７】（式中、Ｘ¹及びＹ¹はそれぞれ独立に水素原子、置換若
しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置
換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリ
ールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ基、
又は置換若しくは非置換の複素環チオ基を示す）を表す
ときは、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立にアルキル基、置換
若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複
素環基、又は置換若しくは非置換のアリールオキシアル
キル基を示し（ただし、Ｒ¹及びＲ²がアルキル基、置換
若しくは非置換のアリール基、又は非置換の複素環基を
示すときはＸ¹及びＹ¹が同時に水素原子であることはな
い）；Ａ及びＢが一緒になって

【化８】（式中、Ｘ²及びＹ²はそれぞれ独立に水素原子、アミノ
基、置換若しくは非置換のモノ低級アルキルアミノ基、
置換若しくは非置換のジ低級アルキルアミノ基、置換若
しくは非置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは
非置換のアラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のア
リールアミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ
基、置換若しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置
換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは
非置換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換の
アリールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ
基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、又は置換若し
くは非置換の脂環式複素環基を示し；Ｒ³及びＲ⁴はそれ
ぞれ独立に低級アルコキシ基を示すか、又は両者が一緒
になって酸素原子を示し；Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立に
低級アルコキシ基を示すか、又は両者が一緒になって酸
素原子を示す）を表すときは、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独
立に水素原子、アルキル基、置換若しくは非置換の複素
環基、置換若しくは非置換のアリール基、ハロゲン化ア
ルキル基、又は置換若しくは非置換のアリールオキシア
ルキル基を示すか、あるいはＲ¹及びＲ²が一緒になって
−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２から６までの整数を表
す）を示す（ただし、Ｒ¹及びＲ²が同時に水素原子を示
すことはない）。ただし、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に
アルキル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって酸素原子
を示し、かつＲ⁵及びＲ⁶が一緒になって酸素原子を示す
場合には、Ｘ²及びＹ²のいずれか一方は、置換若しくは
非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置換の低
級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリールチ
オ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ基、又は置
換若しくは非置換の複素環チオ基を示し、Ｒ¹及びＲ²が
それぞれ独立にフェニル基、トリル基、若しくはピリジ
ル基であるか、又は両者が一緒になって−（ＣＨ₂）₄−
を示し、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって酸素原子を示し、か
つＲ⁵及びＲ⁶が一緒になって酸素原子を示す場合には、
Ｘ²及びＹ²のいずれか一方は、置換モノ低級アルキルア
ミノ基、置換ジ低級アルキルアミノ基、置換若しくは非
置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは非置換の
アラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のアリールア
ミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ基、置換若
しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置換若しくは
非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置換の低
級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリールチ
オ基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、又は置換若
しくは非置換の脂環式複素環基を示す］で表されるキノ
キサリン誘導体又はその塩を提供するものである。

【０００５】また、本発明により、上記の式(I)に包含
される下記の式（Ia)：

【化９】（式中、Ｘ¹及びＹ¹はそれぞれ独立に水素原子、置換若
しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置
換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリ
ールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ基、
又は置換若しくは非置換の複素環チオ基を示し；Ｒ¹―¹
及びＲ¹―²はそれぞれ独立にアルキル基、置換若しくは
非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、
又は置換若しくは非置換のアリールオキシアルキル基を
示す。ただし、Ｒ¹―¹及びＲ¹―²がアルキル基、置換若
しくは非置換のアリール基、又は非置換の複素環基を示
すときはＸ¹及びＹ¹が同時に水素原子を示すことはな
い）で表されるキノキサリン誘導体又はその塩；及び

【０００６】上記の式(I)に包含される下記式(Ib)：

【化１０】［式中、Ｘ²及びＹ²はそれぞれ独立に水素原子、アミノ
基、置換若しくは非置換のモノ低級アルキルアミノ基、
置換若しくは非置換のジ低級アルキルアミノ基、置換若
しくは非置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは
非置換のアラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のア
リールアミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ
基、置換若しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置
換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは
非置換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換の
アリールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ
基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、又は置換若し
くは非置換の脂環式複素環基を示し；Ｒ²―¹及びＲ²―²
はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換若しくは
非置換の複素環基、置換若しくは非置換のアリール基、
ハロゲン化アルキル基、又は置換若しくは非置換のアリ
ールオキシアルキル基を示すか、あるいはＲ²―¹及びＲ
²―²が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２から
６までの整数を表す）を示し（ただし、Ｒ²―¹及びＲ²
―²が同時に水素原子を示すことはない）；Ｒ²―³及び
Ｒ²―⁴はそれぞれ独立に低級アルコキシ基を示すか、又
は両者が一緒になって酸素原子を示し；Ｒ²―⁵及びＲ²
―⁶はそれぞれ独立に低級アルコキシ基を示すか、又は
両者が一緒になって酸素原子を示す。ただし、Ｒ²―¹及
びＲ²―²がそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ²―³及
びＲ²―⁴が一緒になって酸素原子を示し、かつＲ²―⁵及
びＲ²―⁶が一緒になって酸素原子を示す場合には、Ｘ²
及びＹ²のいずれか一方は、置換若しくは非置換の低級
アルキルチオ基、置換若しくは非置換の低級アルケニル
チオ基、置換若しくは非置換のアリールチオ基、置換若
しくは非置換のアラルキルチオ基、又は置換若しくは非
置換の複素環チオ基を示し、Ｒ²―¹及びＲ²―²がそれぞ
れ独立にフェニル基、トリル基、若しくはピリジル基で
あるか、又は両者が一緒になって−（ＣＨ₂）₄−を示
し、Ｒ²―³及びＲ²―⁴が一緒になって酸素原子を示し、
かつＲ²―⁵及びＲ²―⁶が一緒になって酸素原子を示す場
合には、Ｘ²及びＹ²のいずれか一方は、置換モノ低級ア
ルキルアミノ基、置換ジ低級アルキルアミノ基、置換若
しくは非置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは
非置換のアラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のア
リールアミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ
基、置換若しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置
換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは
非置換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換の
アリールチオ基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、
又は置換若しくは非置換の脂環式複素環基を示す］で表
されるキノキサリン誘導体又はその塩が提供される。

【０００７】本発明の好ましい態様によれば、 (A)上記式(Ib)において、Ｘ²が置換若しくは非置換のモ
ノ低級アルキルアミノ基、又は置換若しくは非置換のジ
低級アルキルアミノ基であり、Ｙ²が水素原子であり、
Ｒ²―¹及びＲ²―²がそれぞれ独立に置換若しくは非置換
のアリール基、又は置換若しくは非置換のアリールオキ
シアルキル基であり、Ｒ²―³及びＲ²―⁴が一緒になって
酸素原子を示し、Ｒ²―⁵及びＲ²―⁶が一緒になって酸素
原子を示すキノキサリン誘導体又はその塩；

【０００８】(B)上記式(Ib)において、Ｘ²がジ低級アル
キルアミノ基若しくはモルホリノ基で置換されたモノ低
級アルキルアミノ基、又はジ低級アルキルアミノ基若し
くはモルホリノ基で置換されたジ低級アルキルアミノ基
であり、Ｙ²が水素原子であり、Ｒ²―¹及びＲ²―²が共
に置換アリール基、又は置換フェノキシアルキル基であ
り、Ｒ²―³及びＲ²―⁴が一緒になって酸素原子を示し、
Ｒ²―⁵及びＲ²―⁶が一緒になって酸素原子を示すキノキ
サリン誘導体又はその塩；及び

【０００９】(C)上記式(Ib)において、Ｘ²がジ低級アル
キルアミノ基若しくはモルホリノ基で置換されたエチル
アミノ基、又はジ低級アルキルアミノ基若しくはモルホ
リノ基で置換されたエチルメチルアミノ基であり、Ｙ²
が水素原子であり、Ｒ²―¹及びＲ²―²が共にハロゲン化
アリール基、又はベンジル基若しくはベンジルオキシ基
で置換されたフェノキシアルキル基であり、Ｒ²―³及び
Ｒ²―⁴が一緒になって酸素原子を示し、Ｒ²―⁵及びＲ²
―⁶が一緒になって酸素原子を示すキノキサリン誘導体
又はその塩が提供される。

【００１０】さらに、別の観点からは、上記式(I)で表
されるキノキサリン誘導体及び薬理学的に許容されるそ
の塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物から
なる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提
供される。この医薬はヒトを含む哺乳類動物のための医
薬として用いることができ、例えば、抗腫瘍剤として非
固形癌又は固形癌などの悪性腫瘍の治療に有用である。
この医薬は、好ましくは上記の有効成分とともに１又は
２以上の製剤用添加物を含む医薬用組成物の形態で提供
される。

【００１１】これらに加えて、上記医薬の製造のための
式(I)で表されるキノキサリン誘導体及び薬理学的に許
容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶
媒和物からなる群から選ばれる物質の使用；並びに、腫
瘍の治療方法であって、式(I)で表されるキノキサリン
誘導体及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれら
の水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる
物質の治療有効量を患者に投与する工程を含む方法が本
発明により提供される。

【００１２】

【発明の実施の形態】本明細書において用いられる用語
の意味は以下の通りである。アルキル基、又はアルキル
部分を含む置換基（例えばアリールオキシアルキル基、
複素環アルキルアミノ基、ハロゲン化アルキル基など）
のアルキル部分としては、直鎖又は分枝鎖のいずれであ
ってもよく、例えば炭素数１個から２０個、好ましくは
１個から１２個、さらに好ましくは１個から８個のアル
キル基又はアルキル部分を用いることができる。アルキ
ル基として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブ
チル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、ペンタデシル基
などを挙げることができ、アルキル部分を含む置換基で
は、これらのアルキル基がアルキル部分として含まれて
いることが望ましい。

【００１３】低級アルキル基、又は低級アルキル部分を
含む置換基（例えば、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基、低級アルキルチオ基など）の低級アルキル部分とし
ては、例えば、前記に具体的に例示したアルキル基のう
ち、炭素数１個から８個程度のものが好適である。ジ低
級アルキルアミノ基のように複数の低級アルキル部分を
含む置換基では、複数のアルキル基は同一でも異なって
いてもよい。低級アルケニル部分を含む置換基（例え
ば、低級アルケニルチオ基、低級アルケニルアミノ基な
ど）における低級アルケニル部分としては、例えば、炭
素数２個から６個程度の直鎖又は分枝鎖のアルケニル基
を用いることができる。アルケニル基に含まれる二重結
合の数は特に限定されないが、好ましくは１個である。
低級アルケニル部分を構成する低級アルケニル基とし
て、例えば、ビニル基、アリル基、クロチル基、プレニ
ル基、3-ブテニル基、2-ペンテニル基、4-ペンテニル
基、2-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基などを挙げること
ができる。

【００１４】アリール基、又はアリール部分を含む置換
基（例えば、アリールオキシアルキル基、アリールアミ
ノ基、アリールチオ基など）のアリール部分としては、
例えば、５員ないし１４員環の単環性、２環性、又は３
環性アリール基などを用いることができる。より具体的
には、アリール基として、フェニル基、ナフチル基、イ
ンデニル基、ビフェニル基、アントリル基などを挙げる
ことができ、アリール部分を含む置換基においては、こ
れらのアリール基がアリール部分を構成していることが
好ましい。アラルキル基、アラルキルオキシ基、アラル
キルチオ基、アラルキルアミノ基におけるアラルキル部
分としては、例えば、炭素数７個から１５個程度のアラ
ルキル基を用いることが好ましく、より具体的には、ア
ラルキル部分としてベンジル基、フェネチル基、ベンズ
ヒドリル基、ナフチルメチル基などが好適である。

【００１５】ハロゲン原子、又はハロゲン化アルキルの
ハロゲン原子部分としては、特に言及しない場合にはフ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいず
れであってもよく、複数のハロゲン原子を含む場合には
それらは同一でも異なっていてもよい。脂環式複素環基
としては、例えば、１個又は２個以上のヘテロ原子（窒
素原子、酸素原子、硫黄原子など）を環構成原子として
含む単環性、２環性、又は３環性、好ましくは単環性の
脂環式複素環基を用いることができる。２個以上のヘテ
ロ原子を含む場合には、それらは同一でも異なっていて
もよい。より具体的には、脂環式複素環基として、例え
ば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、
ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホ
モピペリジニル基、ホモピペラジニル基、テトラヒドロ
ピラニル基などを用いることができる。

【００１６】複素環基、又は複素環基を含む置換基（例
えば、複素環チオ基、複素環アミノ基、複素環アルキル
アミノ基など）における複素環基としては、例えば、１
個又は２個以上のヘテロ原子（窒素原子、酸素原子、硫
黄原子など）を環構成原子として含む単環性、２環性、
又は３環性の複素環基を用いることができる。複素環基
は芳香族基であってもよいが、複素環基に含まれる１又
は２以上の環が部分的又は完全に飽和されていてもよ
い。複素環基としては、上記に具体的に例示した脂環式
複素環基のほか、例えば、フリル基、チエニル基、ピロ
リル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ
ル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インドリル基、
キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キナ
ゾリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾイミダゾリル基、ベンゾジオキソリル基などを挙げる
ことができる。

【００１７】上記定義中の置換基についてさらに具体的
に説明すると、「低級アルコキシ基」としては、例え
ば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプ
ロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、又はtert
-ブトキシ基などを挙げることができる。「モノ低級ア
ルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、又はn-ブチルア
ミノ基などを挙げることができ、「ジ低級アルキルアミ
ノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチル
アミノ基、n-プロピルエチルアミノ基、又はエチルメチ
ルアミノ基などを挙げることができる。「アラルキルア
ミノ基」としては、例えば、ベンジルアミノ基又はフェ
ネチルアミノ基などを挙げることができ、「低級アルケ
ニルアミノ基」としては、例えば、ビニルアミノ基、ア
リルアミノ基、クロチルアミノ基、プレニルアミノ基、
3-ブテニルアミノ基、2-ペンテニルアミノ基、4-ペンテ
ニルアミノ基、2-ヘキセニルアミノ基、又は5-ヘキセニ
ルアミノ基などを挙げることができる。「アリールアミ
ノ基」としては、例えば、フェニルアミノ基、ナフチル
アミノ基などを挙げることができる。

【００１８】「複素環アミノ基」としては、例えば、上
記に具体的に例示した複素環基が１個又は２個、好まし
くは１個結合したアミノ基を用いることができる。「複
素環アルキルアミノ基」としては、アルキルアミノ基の
アルキル部分に上記に具体的に例示した複素環基が１個
又は２個、好ましくは１個結合したものを用いることが
でき、例えば、 3-(1-イミダゾリル)-1-プロピルアミノ
基、フルフリルアミノ基、2-(2-ピリジル)エチルアミノ
基などを具体例として挙げることができる。「アルキル
チオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ
基、又はｎ−プロピルチオ基などを挙げることができ、
「アルケニルチオ基」としては、例えば、ビニルチオ
基、アリルチオ基、クロチルチオ基、プレニルチオ基、
3-ブテニルチオ基、2-ペンテニルチオ基、4-ペンテニル
チオ基、2-ヘキセニルチオ基、又は5-ヘキセニルチオ基
などを挙げることができる。

【００１９】「アリールチオ基」としては、例えば、フ
ェニルチオ基、ナフチルチオ基、ビフェニルチオ基など
を挙げることができ、「アラルキルチオ基」としては、
例えば、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基などを挙げ
ることができる。「複素環チオ基」としては、例えば、
上記に具体的に例示した複素環基が結合したチオール基
を用いることができ、例えば、4-ピリジルチオ基、2-ピ
リジルチオ基、2-イミダゾイルチオ基、1,2,4-トリアゾ
リル-3- イルチオ基などを用いることができる。「アリ
ールオキシアルキル基」としては、例えば、フェノキシ
メチル基、フェノキシエチル基、ナフトキシメチル基な
どを挙げることができる。

【００２０】上記の式(I)、式（Ia)、及び式(Ib)の定義
において、ある置換基について「置換若しくは非置換」
という場合には、その置換基がさらに１個ないし２個以
上、好ましくは１個ないし４個の官能基によって置換さ
れていてもよいことを意味する。その置換基が２個以上
の官能基を有する場合には、それらの官能基は同一でも
異なっていてもよい。このような官能基としては、例え
ば、低級アルキル基、ハロゲン化アルキル基（例えばク
ロロメチル基、トリフルオロメチル基など）、ヒドロキ
シアルキル基（例えばヒドロキシメチル基など）、低級
アルコキシ基（例えばn-ヘキシルオキシ基など）、低級
アルケニル基（例えばビニル基、アリル基など）、低級
アルキニル基（例えばエチニル基、プロピニル基な
ど）、ヒドロキシル基、ハロゲン原子（例えば塩素原子
など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル基など）、低級アルカノイ
ル基（例えばアセチル基など）、ハロアルカノイル基
（例えばトリフルオロアセチル基など）、アリール基、
アラルキル基、アリールオキシ基（例えばフェノキシ基
など）、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ基
など）、アリールチオ基、アリールアルキニル基（例え
ばフェニルエチニル基など）、低級アルカノイルオキシ
基（例えばアセチルオキシ基など）、低級アルカノイル
アミノ基（例えばアセチルアミノ基など）、低級アルカ
ノイルオキシアルキル基（例えばアセチルオキシメチル
基など）、アロイル基（例えばベンゾイル基など）、複
素環基（例えば上記に具体例を示したものなど）、アミ
ノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、カルバモ
イル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキルスルフィニ
ル基（例えばメチルスルフィニル基など）、低級アルキ
ルスルホニル基（例えばメタンスルホニル基など）、チ
オール基、低級アルキルチオ基、又は複素環低級アルキ
ル基（例えばピリジルメチル基など）などを挙げること
ができるが、これらに限定されることはない。また、こ
れらの官能基がさらに別の１又は２以上の官能基を有し
ていてもよい。このような例として、具体的には、クロ
ロフェニル基、メチルカルバモイル基、クロロベンジル
基、アルコキシベンジル基などを挙げることができる。

【００２１】置換モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基、置換低級アルキルチオ基、置換低級アルケニルチオ
基、置換低級アルケニルアミノ基に置換する官能基とし
ては、例えば、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基、ア
リール基、アラルキル基、ヒドロキシル基、アラルキル
オキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイル基、アリールチオ基、アリールオ
キシ基、アロイル基、複素環低級アルキル基、モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基、及び複素環基からなる群
から選ばれる１から４個の基を挙げることができる。２
個以上の官能基を有する場合にはそれらは同一でも異な
っていてもよい。上記の各官能基の具体例は上記に説明
したものと同じである。

【００２２】より具体的には、「置換アルキルチオ基」
としては、例えば、2-ヒドロキシエチルチオ基などのヒ
ドロキシアルキルチオ基、エトキシカルボニルメチルチ
オ基若しくは2-エトキシカルボニルエチルチオ基などの
低級アルコキシカルボニルアルキルチオ基、2-クロロエ
チルチオ基若しくは3-クロロ-1-プロピルチオ基などの
ハロゲン化アルキルチオ基、 2-(N,N-ジメチルアミノ）
エチルチオ基などのモノ若しくはジ低級アルキルアミノ
アルキルチオ基などを挙げることができる。「置換モノ
低級アルキルアミノ基」としては、例えば、2-(N,N-ジ
メチルアミノ）エチルアミノ基、3-(N,N-ジメチルアミ
ノ)-1-プロピルアミノ基、2-(N,N-ジエチルアミノ）エ
チルアミノ基などのモノ若しくはジ低級アルキルアミノ
置換モノ低級アルキルアミノ基、2-モルホリノエチルア
ミノ基、2-(1-ピロリジニル)エチルアミノ基などの脂環
式複素環基で置換されたモノ低級アルキルアミノ基、p-
ブロモフェニルメチルアミノ基、2-(p-ヒドロキシフェ
ニル)エチルアミノ基、3,4-メチレンジオキシフェニル
メチルアミノ基などを挙げることができる。「置換ジ低
級アルキルアミノ基」としては、例えば、3-(N,N-ジメ
チルアミノ)プロピル-2-イルアミノ基、4-(N,N-ジメチ
ルアミノ)ブチル-2-イルアミノ基、4-(N,N-ジエチルア
ミノ)ブチル-3-イルアミノ基、N-[2-(2-ピリジル)エチ
ル]-N-メチルアミノ基などを挙げることができる。

【００２３】また、置換アリール基、置換アリールアミ
ノ基、置換アラルキルアミノ基、置換アリールオキシア
ルキル基、置換アリールチオ基、置換アラルキルチオ
基、置換複素環チオ基、置換複素環基、置換複素環アミ
ノ基、置換複素環アルキルアミノ基、又は置換脂環式複
素環基の置換基としては、ヒドロキシル基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリールア
ルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ
基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルカノイルオキ
シアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アラル
キルオキシ基、アラルキル基、アロイル基、複素環低級
アルキル基、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基
などを挙げることができる。

【００２４】より具体的には、「置換アリール基」とし
ては、例えば、m-ブロモフェニル基、p-ブロモフェニル
基、p-フェネチルフェニル基、p-ベンジルオキシフェニ
ル基、p-エトキシカルボニルフェニル基、p-アセトキシ
フェニル基、m-フェネチルフェニル基、p-フェネチルフ
ェニル基などを挙げることができる。「置換アリールア
ミノ基」としては、例えば、p-ベンジルオキシフェニル
アミノ基などのアラルキルオキシ置換アリールアミノ
基、「置換アリールチオ基」としては、例えば、p-アミ
ノフェニルチオ基、m-アミノフェニルチオ基などのアミ
ノ置換アリールチオ基、p-ヒドロキシフェニルチオ基な
どのヒドロキシ置換アリールチオ基、p-メトキシフェニ
ルチオ基などの低級アルコキシ置換アリールチオ基など
を挙げることができる。「置換脂環式複素環基」として
は、例えば、4-メチルピペラジニル基などの低級アルキ
ル置換脂環式複素環基などを挙げることができる。

【００２５】「置換アリールオキシアルキル基」として
は、例えば、p-n-プロピルフェノキシメチル基などの低
級アルキル置換アリールオキシアルキル基、p-メトキシ
フェノキシメチル基、p-n-ヘキシルオキシフェノキシメ
チル基などの低級アルコキシ置換アリールオキシアルキ
ル基、p-メトキシカルボニルフェノキシメチル基などの
低級アルコキシカルボニル置換アリールオキシアルキル
基、p-ベンジルフェノキシメチル基、p-[(1-メチル-1-
フェニル)エチル-1-イル]フェノキシメチル基、p-フェ
ネチルフェノキシメチル基、o-ベンジルフェノキシメチ
ル基などのアラルキル置換アリールオキシアルキル基、
p-ベンゾイルフェノキシメチル基などのアロイル置換ア
リールオキシアルキル基、p-ベンジルオキシフェノキシ
メチル基などのアラルキルオキシ置換アリールオキシア
ルキル基、p-フェニルフェノキシメチル基などのアリー
ル置換アリールオキシアルキル基、p-フェノキシフェノ
キシメチル基などのアリールオキシ置換アリールオキシ
アルキル基などのほか、p-シアノフェノキシメチル基、
p-[2-(2-ピリジル)エチル]フェノキシメチル基などを挙
げることができる。

【００２６】以下に、式（I）で表される本発明の化合
物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらに限
定されることはない。これらのうち、化合物２２、化合
物４６、化合物４７、化合物５１、及び化合物７０が特
に好ましい。なお、以下の表における化合物番号は実施
例中の化合物番号に対応している。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】

【表３】

【００３０】

【表４】

【００３１】

【表５】

【００３２】

【表６】

【００３３】式(I)で表される化合物は、置換基の種類
に応じて、例えば、有機又は無機酸の酸付加塩、金属
塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などの塩基付加
塩、又はアミノ酸付加塩などの形態の塩として存在して
いてもよい。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；又はギ酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、しゅう酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、グルタミン酸塩などの有機酸塩を挙げることが
できる。金属塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウ
ム塩、亜鉛塩等を挙げることができ、アンモニウム塩と
しては、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニ
ウムなどを挙げることができ、有機アミン付加塩として
は、例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩を挙げ
ることができる。アミノ酸付加塩としては、例えば、グ
リシン、フェニルアラニン、リジン等の付加塩を挙げる
ことができる。

【００３４】上記式(I)、式(Ia)、又は式(Ib)で表され
る化合物は、置換基の種類に応じて１個又は２個以上の
不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステ
レオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。ま
た、上記式(I)、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物
が１個又は２個以上の二重結合を含む置換基を有する場
合には、二重結合に基づく複数の幾何異性体が存在す
る。純粋な形態の上記異性体若しくは上記異性体の任意
の混合物、又はラセミ体などはいずれも本発明の範囲に
包含される。さらに、上記式(I)、式(Ia)、又は式(Ib)
で表される化合物は互変異性体として存在する場合もあ
るが、互変異性体の存在は当業者に自明であり、いずれ
の互変異性体も本発明の範囲に包含されることは言うま
でもない。上記式(I)、式(Ia)、又は式(Ib)で表される
遊離形態の化合物又はそれらの塩は、水和物又は溶媒和
物として存在する場合があるが、これらの付加物も本発
明の範囲に包含される。溶媒和物を形成する溶媒の種類
は特に限定されないが、例えば、エタノール、アセト
ン、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。

【００３５】上記式(I)、式(Ia)、又は式(Ib)で表され
る化合物は、例えば、次の反応工程により製造すること
ができる。なお、以下に示す製造法において、定義した
基が実施方法の条件下で変化するか、又は方法を実施す
るのに不適切な場合には、有機合成化学で常用される保
護基の導入及び脱離方法［例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W.
Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・イン
コーポレオテッド（John Wiley & Sons, Inc.）（1981
年）参照］を用いることにより、目的化合物を得ること
ができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程
の順序を適宜変更することもできる。以下、式(I)、式
(Ia)、及び式(Ib)で表される化合物をそれぞれ化合物
(I)、化合物（Ia)、及び化合物(Ib)という。他の式番号
の化合物についても同様である。

【００３６】＜製造法１＞化合物（Ia)及び化合物(Ib)
は、後述する方法などにより製造できる化合物(IIIa)よ
り、以下の工程に従って製造することができる。

【００３７】

【化１１】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²―¹及びＲ²―²は前記と同義であ
り、Ｒ³は低級アルキル基を示し、Ｘ^aは前記Ｘ²の定義
から水素原子を除いた基を示し、Ｙ^aは前記Ｙ²の定義か
ら水素原子を除いた基を示し、Ｘ^1aは前記Ｘ¹の定義か
ら水素原子を除いた基を示し、Ｙ^1aは前記Ｙ¹の定義か
ら水素原子を除いた基を示す）

【００３８】工程１化合物(Ib)のうち例えばＸ²及びＹ²が水素原子を表し、
Ｒ²―³及びＲ²―⁴が一緒になって酸素原子を示し、かつ
Ｒ²―⁵及びＲ²―⁶が一緒になって酸素原子を示す化合物
(Ib-3)は、化合物(IIIa)を含水アセトニトリル等の含水
溶媒に溶解し、１〜２０当量のヨードベンゼン二酢酸、
ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、又は
硝酸セリウムアンモニウム等の酸化剤で処理することに
より得ることができる。反応温度は−３０〜１００℃が
好ましく、反応時間は通常５分〜５時間である。

【００３９】工程２化合物(Ia)においてＸ¹及びＹ¹の少なくとも一方が水素
原子以外である化合物(Ia-1)又は化合物(Ia-2)及び化合
物(VII)（Ｘ^aがアミノ基、置換若しくは非置換のモノ低
級アルキルアミノ基、置換若しくは非置換のジ低級アル
キルアミノ基、置換若しくは非置換の低級アルケニルア
ミノ基、置換若しくは非置換のアラルキルアミノ基、置
換若しくは非置換のアリールアミノ基、置換若しくは非
置換の複素環アミノ基、又は置換若しくは非置換の複素
環アルキルアミノ基である化合物、並びにＲ¹及びＲ²が
水素原子又はハロゲン化アルキル基である化合物）又は
化合物(VIII)（Ｙ^aがアミノ基、置換若しくは非置換の
モノ低級アルキルアミノ基、置換若しくは非置換のジ低
級アルキルアミノ基、置換若しくは非置換の低級アルケ
ニルアミノ基、置換若しくは非置換のアラルキルアミノ
基、置換若しくは非置換のアリールアミノ基、置換若し
くは非置換の複素環アミノ基、又は置換若しくは非置換
の複素環アルキルアミノ基である化合物、並びにＲ¹及
びＲ²が水素原子又はハロゲン化アルキル基である化合
物）は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテ
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水等の
単独又は混合溶媒中で、化合物(Ib-3)に対して１〜１０
当量のＸ^a−Ｈ又はＹ^a−Ｈで表されるチオール化合物又
は一級若しくは二級アミン化合物を添加することによっ
て製造できる。反応温度は−３０〜１００℃が好まし
く、反応は通常５分〜５時間で終了する。

【００４０】本工程においては、生成する化合物(Ia-1)
又は化合物(Ia-2)あるいは化合物(VII)又は化合物(VII
I)がそれぞれ反応系中で酸化された化合物(Ib-1)又は化
合物(Ib-2)、あるいは化合物(Ib-1)又は化合物(Ib-2)に
さらにＸ^a−Ｈが反応した化合物(Ia-4)が生成する場合
がある。化合物(Ia-1)、化合物(Ia-2)、化合物(Ib-1)、
化合物(Ib-2)、又は化合物(Ia-4)の生成比は、化合物(I
b-3)の置換基Ｒ¹及びＲ²の種類、アミン化合物あるいは
チオール化合物の種類、量及び反応温度や反応時間など
の条件に応じて変化するが、適宜の条件を選択すること
によって所望の生成比で目的物を製造することが可能で
ある。また、化合物(Ib-1)又は化合物(Ib-2)中、Ｘ^a及
びＸ^bが置換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、置
換若しくは非置換の低級アルケニルチオ基、置換若しく
は非置換のアリールチオ基、置換若しくは非置換のアラ
ルキルチオ基、又は置換若しくは非置換の複素環チオ基
である化合物に対してそれぞれ１モルのＹ^1a−Ｈ又はＸ
^1a−Ｈを反応させることにより、化合物(Ia)においてＸ
¹及びＹ¹がそれぞれＸ¹及びＹ²の定義の中の水素原子以
外の基である化合物を製造することができる。

【００４１】＜製造法２＞

【化１２】（式中、Ｘ²、Ｙ²、Ｒ^2-1、Ｒ^2-2、Ｒ^2-3、Ｒ^2-4、Ｒ
^2-5、Ｒ^2-6及びＲ³はそれぞれ前記と同義である）

【００４２】化合物(Ib)は既知あるいは既知の方法［例
えば、J. Med. Chem.,18, 746 (1975)］により容易に製
造できる化合物(III)を１〜２０当量のヨードベンゼン
二酢酸、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼ
ン、又は硝酸セリウムアンモニウム等の酸化剤で処理す
ることにより得ることができる（工程３）。この際、含
水アセトニトリルなどの含水溶媒を用いるとＲ^2-3及び
Ｒ^2-4、Ｒ^2-5及びＲ^2-6がそれぞれ一体となって酸素原
子を表す化合物(Ib)が得られ、低級アルコール中あるい
は低級アルコールとアセトニトリル等の混合溶媒を用い
るとＲ^2-3及びＲ^2-4が低級アルコキシ基であるか、ある
いはＲ^2-5及びＲ^2-6が低級アルコキシ基である化合物(I
b)が得られる。反応温度は−３０〜１００℃が好まし
く、反応時間は通常５分〜５時間である。

【００４３】＜製造法３＞上記製造法において出発原料
として用いられる化合物(IIIa)は例えば以下の方法によ
り製造できる。

【００４４】

【化１３】（式中、Ｒ²―¹、Ｒ²―²及びＲ³はそれぞれ前記と同義
である）

【００４５】工程４化合物(V)は、既知あるいは既知の方法により容易に合
成できる化合物(IV)を適当な還元方法により還元するこ
とにより合成できる。還元方法は通常ニトロ基の還元に
用いられる還元方法であればいずれでもよく、例えばパ
ラジウム、白金等の触媒存在下に水素添加又はヒドラジ
ン処理する方法、酸性条件下での亜鉛、スズ等の単体金
属（還元剤）による還元方法等が用いられる。水素添加
反応では０．１〜１当量の触媒存在下、反応温度は０〜
１５０℃が好ましく、反応時間は通常１０分〜５時間で
ある。また、単体金属による還元反応においては、１〜
５０当量の還元剤存在下、反応温度は０〜１００℃が好
ましく、反応時間は通常１０分〜１０時間である。

【００４６】工程５化合物(IIIa)は化合物(V)をメタノール、エタノール、
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロ
ロメタン等の溶媒中、Ｒ²―¹ＣＯＣＯＲ²―²（式中、Ｒ
²―¹及びＲ²―²はそれぞれ前記と同義である）で表され
る1〜５当量のジカルボニル化合物で処理することによ
って得ることができる。反応温度は０〜１００℃が好ま
しく、反応は通常５分〜５時間で終了する。

【００４７】＜製造法４＞化合物(IIIa)のうちＲ²―¹及
びＲ²―²が置換若しくは非置換のアリールオキシメチル
基である化合物(IIIb)は化合物(VI)から以下の工程で製
造することもできる。

【００４８】

【化１４】（式中、Ｒ³は前記と同義であり、Ｑは置換若しくは非
置換のアリール基を表す）

【００４９】工程６化合物(III)のうちＲ²―¹及びＲ²―²が置換若しくは非
置換のアリールオキシアルキル基である化合物(IIIb)は
公知の化合物(VI)［例えば、J. Chem. Soc., Perkin Tr
ans., 1, 2443 (1996)］をアセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の不活性溶媒に溶かし、炭酸カリウム、水素化ナト
リウム等の塩基存在下、２〜５０当量のＱ−ＯＨ（式
中、Ｑは前記と同義である）で表される化合物と反応さ
せることによって合成できる。用いる塩基の量は１〜５
０当量、反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応は通
常５分〜１０時間である。

【００５０】化合物（Ia)又は化合物(Ib)の製造におい
て、Ｘ¹、Ｙ¹、Ｒ¹、Ｒ¹―¹、Ｒ¹―²、Ｘ²、Ｙ²、Ｒ²、
Ｒ²―¹、Ｒ²―²、Ｒ²―³、Ｒ²―⁴、Ｒ²―⁵及びＲ²―⁶等
の官能基の変換は、上記工程以外にも公知の方法［例え
ば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォー
メションズ（Comprehensive Organic Transformation
s）、Ｒ・Ｃ・ラロック（Larock）著（1989年）］によ
っても行うことができる。上記製造法における生成物の
単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例え
ば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマ
トグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。
また、上記工程における製造中間体は、特に精製をする
ことなく次の反応に供することも可能である。化合物
（Ia)又は化合物(Ib)の塩を製造する場合には、上記製
造法においてそれぞれの化合物の塩が得られる場合はそ
のまま精製すればよいが、遊離形態の化合物が得られる
場合には、遊離形態の化合物を適当な溶媒に溶解又は懸
濁した後、適宜の酸又は塩基を加えて形成させ、必要に
応じて精製を行えばよい。

【００５１】上記式(I)で表される化合物は医薬の有効
成分として、好ましくは抗腫瘍剤の有効成分として有用
である。本発明の医薬の好ましい態様の一つは、化合物
(Ia)及び薬理学的に許容されるその塩、並びにそれらの
水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効
成分として含むことを特徴としている。また、本発明の
医薬の好ましい別の態様は、化合物(Ib)及び薬理学的に
許容されるその塩、並びにそれらの水和物及び溶媒和物
からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むこと
を特徴としている。本発明の医薬は、抗腫瘍剤として、
例えば、白血病、悪性リンパ腫、骨髄腫などの非固形
癌、あるいは胃癌、食道癌、大腸癌、直腸癌、膵臓癌、
肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、卵巣癌、乳
癌、前立腺癌、皮膚癌、脳腫瘍などの固形癌の治療に用
いることができる。

【００５２】本発明の医薬としては、有効成分である上
記物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効
成分である上記の物質と１又は２以上の製剤用添加物と
を含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。こ
のような医薬組成物は、それ自体製剤学の分野で周知又
は慣用の方法に従って製造することが可能である。ま
た、医薬組成物の形態の本発明の医薬には、他の医薬の
有効成分が１又は２以上含まれていてもよい。なお、本
発明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に適用可能であ
る。

【００５３】本発明の医薬の投与経路は特に限定され
ず、経口又は非経口投与のいずれかから治療及び／又は
予防のために最も効果的な投与経路を適宜選択すること
ができる。非経口投与としては、気道内、直腸内、皮
下、筋肉内、及び静脈内などの投与経路を挙げることが
できる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、
錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、カ
プセル剤、又は懸濁剤などを挙げることができ、非経口
投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤、点滴
剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤
などを挙げることができる。

【００５４】経口投与に適する液体製剤の製造には、例
えば、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類；ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコ
ール類；ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類；p−
ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤などの製剤
用添加物を用いることができる。また、カプセル剤、錠
剤、又は顆粒剤などの固形製剤の製造には、例えば、乳
糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤；澱粉、
アルギン酸ソーダなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなどの滑沢剤；ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤；
脂肪酸エステルなどの界面活性剤；グリセリンなどの可
塑剤を用いることができる。

【００５５】非経口投与に適する製剤のうち注射剤や点
滴剤などの血管内投与用製剤は、好ましくはヒト血液と
等張の水性媒体を用いて調製することができる。例え
ば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、又は塩水とブド
ウ糖溶液の混合物から選ばれる水性溶媒を用い、常法に
従って適当な助剤とともに溶液、懸濁液、又は分散液と
して調製することができる。腸内投与のための坐剤は例
えばカカオ脂、水素化脂肪又は水素化カルボン酸などの
担体を用いて調製することができる。噴霧剤は、ヒトの
口腔及び気道粘膜を刺激せず、かつ有効成分である上記
の物質を微細な粒子として分散させて吸収を促進するこ
とのでき担体を用いて調製することができる。このよう
な担体として、例えば、乳糖又はグリセリンなどを用い
ることができる。有効成分である上記物質及び用いる担
体の性質により、エアロゾルやドライパウダーなどの形
態の製剤として調製することができる。非経口用の製剤
の製造には、例えば、希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、
崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから
選択される１又は２以上の製剤用添加物を用いることが
できる。なお、本発明の医薬の形態及びその製造方法は
上記に具体的に説明したものに限定されることはない。

【００５６】本発明の医薬の投与量及び投与頻度は特に
限定されず、有効成分である上記物質の種類、治療すべ
き腫瘍の種類、投与経路、患者の年齢及び体重、症状、
及び疾病の重篤度などの種々の条件に応じて適宜選択す
ることが可能である。例えば、成人一日あたり0.01〜20
0 mg/kg 程度を一日一回又は数日から数週間に一回の割
合で投与することができるが、投与量及び投与頻度はこ
の特定の例に限定されることはない。また、本発明の医
薬は他の抗腫瘍剤と組み合わせて用いることができ、一
般的には、作用機序の異なる数種類の抗腫瘍剤と組み合
わせて用いることが好ましい。

【００５７】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定され
ることはない。実施例中の化合物番号は前記表中の化合
物番号に対応している。また、各化合物の物理化学デー
タは、以下の機器類によって測定した。¹H NMR: JEOL A
lpha 400 (400 MHz), JEOL Lambda 300 (300 MHz); FAB
MS: JEOL JMS-HX110.なお、以下の実施例において、通
常の後処理とは下記の反応後処理を表す。各工程の反応
終了後、必要に応じて反応液に水、酸、緩衝液等を加
え、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル等の非水溶性
溶媒で抽出する。抽出液は水、食塩水等で洗浄後、無水
硫酸ナトリウム等で乾燥し、溶媒留去する。

【００５８】実施例１：化合物１実施例５０で得られる化合物６８（5.0 mg, 0.0086 mmo
l）をクロロホルム（3.0ml）及びメタノール（1.0 ml）
に溶解し、ハイドロサルファイトナトリウム（10 mg,
0.057 mmol）を加え室温で20分間攪拌した。通常の後処
理後薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル＝9／1）で精製し、化合物１（2.0 mg,収率40%）を得
た。 FABMS m/z: 587 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.00 (s, 4H), 5.49
(s, 4H), 6.85-7.50 (m, 22H)

【００５９】実施例２：化合物２及び化合物３実施例５０で得られる化合物６８（150 mg, 0.26 mmo
l）をアセトニトリル（7.0ml）及びリン酸バッファー
（pH7, 2.0 ml）に溶解し、2-ジメチルアミノエタンチ
オール塩酸塩（74 mg, 0.52 mmol）を加え室温で1.5時
間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製し、化合物
２（5.0 mg, 収率3%）及び化合物３（33 mg,収率16%）
を得た。化合物２ FABMS m/z: 690 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.40 (s, 6H), 2.51
(t, J = 6.7 Hz, 2H),2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 5.0
0 (s, 4H), 5.50 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.80-6.95
(m, 9H), 7.24-7.45 (m, 12H) 化合物３ FABMS m/z: 793 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.36 (s, 12H), 2.4
2 (t, J = 6.0 Hz, 4H),3.07 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 4.
98 (s, 4H), 5.56 (s, 4H), 6.78-6.95 (m, 8H), 7.25-
7.44 (m, 10H)

【００６０】実施例３：化合物４及び化合物５実施例５０で得られる化合物６８（11 mg, 0.019 mmo
l）をアセトニトリル（3.0ml）及びリン酸バッファー
（pH7, 0.5 ml）に溶解し、2-メルカプトエタノール
（2.7 μl, 0.038 mmol）を加え室温で30分間攪拌し
た。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝95／5）で精製し、化合物４（2.5
mg, 収率20%）及び化合物５（3.2 mg, 収率23%）を得
た。化合物４ FABMS m/z: 663 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.19 (t, J = 6.0 H
z, 2H), 3.48 (brs, 1H), 3.73 (m, 2H), 5.00 (s, 4
H), 5.47 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.80-6.95 (m,8H),
7.20-7.45 (m, 11H) 化合物５ FABMS m/z: 739 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.21 (t, J = 6.0 H
z, 4H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 5.00 (s, 4H), 5.
50 (s, 4H), 6.85-6.95 (m, 8H), 7.25-7.45 (m,10H)

【００６１】実施例４：化合物６実施例５０で得られる化合物６８（19 mg, 0.033 mmo
l）をアセトニトリル（3.0ml）及びリン酸バッファー
（pH7, 0.5 ml）に溶解し、4-アミノチオフェノール
（4.1 mg, 0.033 mmol）を加え室温で2時間攪拌した。
通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝97／3）で精製し、化合物６（8.0 mg,
収率34%）を得た。 FABMS m/z: 710 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.83 (brs, 2H), 4.
99 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.46 (s, 2
H), 6.63-6.73 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.80-6.95 (m,
8H), 7.25-7.50 (m, 12H)

【００６２】実施例５：化合物７及び化合物３７実施例２５で得られる化合物３６（37 mg, 0.081 mmo
l）をアセトニトリル（5.0ml）及びリン酸バッファー
（pH7, 1.0 ml）に溶解し、4-アミノチオフェノール（1
0.2 mg, 0.081 mmol）を加え室温で20分間攪拌した。通
常の後処理後、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール＝97／3）で精製し、化合物７（8.0 mg,
収率17%）及び化合物３７（7.4 mg, 収率16%）を得た。化合物７ FABMS m/z: 582 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.87-0.95 (m, 6H),
1.50-1.57 (m, 4H), 2.48-2.55 (m, 4H), 4.88 (brs,
2H), 5.47 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.7
7 (s, 1H), 6.85-7.11 (m, 8H), 7.37 (m, 2H) 化合物３７ FABMS m/z: 581 (M+2H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.90 (t, J = 7.3 H
z, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.50-1.70 (m, 4
H), 2.40-2.52 (m, 4H), 4.02 (brs, 2H), 5.54 (s, 2
H), 5.56 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.70-7.32 (m, 12H)

【００６３】実施例６：化合物８及び化合物１８ 5,8-ジメトキシ-2,3-ジフェニルキノキサリン (13 mg,
0.038 mmol)をアセトニトリル (5.0 ml)に溶解し、水
（1.0 ml)及び硝酸二アンモニウムセリウム（IV）（42
mg, 0.076 mmol）を加え０℃で20分間攪拌した。通常の
後処理を行ない2,3-ジフェニル-5,8-キノキサリンジオ
ンを得た。 FABMS m/z: 314 (M+2H)⁺ 上記で得られた粗精製の2,3-ジフェニル-5,8-キノキサ
リンジオンをアセトニトリル（5.0 ml）及びリン酸バッ
ファー（pH7, 1.0 ml）に溶解し、4-アミノチオフェノ
ール（4.9 mg, 0.038 mmol）を加え室温で10分間攪拌し
た。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝97／3）で精製し、化合物８（3.0
mg, 収率18%）及び化合物１８（3.0 mg, 収率18%）を
得た。化合物８ FABMS m/z: 438 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.86 (brs, 2H), 6.
70 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 6.35-7.5
1 (m, 12H) 化合物１８ FABMS m/z: 437 (M+2H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.01 (brs, 2H), 6.
42 (s, 1H), 6.77 (m, 2H), 7.25-7.63 (m, 12H)

【００６４】実施例７：化合物９及び化合物１０ 2-メチル-5,8-ジメトキシキノキサリン(15 mg, 0.094 m
mol)をアセトニトリル(2.0 ml)に溶解し、水（0.2 ml)
及び硝酸二アンモニウムセリウム（IV）（102 mg,0.19
mmol）を加え０℃で10分間攪拌した。通常の後処理を行
ない2-メチル-5,8-キノキサリンジオン (5 mg, 収率31
%）を得た。上記で得られた2-メチル-5,8-キノキサリンジオン（10
mg, 0.057 mmol）をアセトニトリル（6.0 ml）及びリン
酸バッファー（pH7, 2.0 ml）に溶解し、4-アミノチオ
フェノール（7.2 mg, 0.057 mmol）を加え室温で20分間
攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製し、化合
物９及び化合物１０の混合物（5.0 mg, 収率30%）を得
た。化合物９及び化合物１０の位置異性体比は約４：１
であった。 FABMS m/z: 298 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: major 2.82 (d, J =
0.7 Hz, 3H), 4.01 (brs, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.75
(m, 2H), 7.27 (m, 2H), 8.84 (d, J = 0.7 Hz, 1H)

【００６５】実施例８：化合物１１ 2,3-ジメチル-5,8-キノキサリンジオン（28 mg, 0.15 m
mol）をアセトニトリル（5.0 ml）及びリン酸バッファ
ー（pH7, 1.0 ml）に溶解し、4-アミノチオフェノール
（19 mg, 0.15 mmol）を加え室温で１時間攪拌した。通
常の後処理後、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール＝97／3）で精製し、化合物１１（13 mg,
収率27%）を得た。 FABMS m/z: 313 (M+2H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.69 (s, 3H), 2.72
(s, 3H), 3.85 (brs, 2H), 6.68 (m, 2H), 6.72 (s, 1
H), 7.34 (m, 2H)

【００６６】実施例９：化合物１２ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(32 mg, 0.086 mmol)をアセトニトリル (5.0 ml)に溶解
し、水（1.0 ml)及び硝酸二アンモニウムセリウム（I
V）（94 mg, 0.17 mmol）を加え室温で10分間攪拌し
た。通常の後処理を行ない化合物１２を定量的に得た。 FABMS m/z: 347 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.91 (s, 4H), 7.25
(s, 2H)

【００６７】実施例１０：化合物１３ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル (100 ml) に溶
解し、β-ナフトール (96 mg, 0.67 mmol) 及び炭酸カ
リウム (75 mg, 0.54 mmol) を加え室温で一晩攪拌し
た。通常の後処理後、シリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム /メタノール = 98 / 2)で精製し、2,3-
ビス(2-ナフトキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリ
ン (112 mg, 0.22 mmol,収率83%)を得た。 FABMS m/z: 503 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.10 (s, 6H), 5.75
(s, 4H), 7.09 (s, 2H), 7.11-7.15 (m, 3H), 7.28-7.
41 (m, 4H), 7.61-7.78 (m, 7H)

【００６８】上記で得られた2,3-ビス(2-ナフトキシメ
チル）-5,8-ジメトキシキノキサリン (100 mg, 0.20 mm
ol)をアセトニトリル (30 ml)と水 (6.0 ml)の混合溶媒
に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (218 mg,
0.40 mmol)を加え室温で３０分間攪拌した。通常の後処
理後、濃縮により2,3-ビス(2-ナフトキシメチル)-5,8-
キノキサリンジオン (107 mg, 0.23 mmol)を得た。

【００６９】上記で得られた2,3-ビス（2-ナフトキシメ
チル）-5,8-キノキサリンジオン (38mg, 0.081 mmol)を
アセトニトリル (3.0 ml) に溶解し、N,N-ジメチルエチ
レンジアミン (9.0μl, 0.081 mmol)を加え、室温で２
０分間攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、得られた残
渣を薄層クロマトグラフィー (クロロホルム /メタノー
ル = 90 / 10) で精製し、化合物１３ (4.5 mg, 0.0081
mmol,収率11%)を得た。 FABMS m/z: 559 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.65
(t, J = 6.0 Hz, 2H),3.23-3.28 (m, 2H), 5.72 (s, 2
H), 5.74 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.71 (brs,1H), 7.0
8-7.20 (m, 2H), 7.23-7.43 (m, 5H), 7.61-7.73 (m, 7
H)

【００７０】実施例１１：化合物１４ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル (100 ml) に溶
解し、α−ナフトール (96 mg, 0.67 mmol) 及び炭酸カ
リウム (75 mg, 0.54 mmol) を加え室温で一晩攪拌し
た。通常の後処理後、シリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム /メタノール = 98 / 2)で精製し、2,3-
ビス（1-ナフトキシメチル）-5,8-ジメトキシキノキサ
リン (129 mg, 0.22 mmol,収率95%)を得た。 FABMS m/z: 503 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.10 (s, 6H), 5.83
(s, 4H), 6.83 (d, J =7.7 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H),
7.15 (s, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 2
H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.60-7.77 (m, 2H), 8.08-8.1
1 (m, 2H)

【００７１】上記で得られた2,3-ビス（1-ナフトキシメ
チル）-5,8-ジメトキシキノキサリン(129 mg, 0.27 mmo
l)をアセトニトリル (30 ml)と水 (6.0 ml)の混合溶媒
に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (296 mg,
0.54 mmol)を加え室温で５分間攪拌した。通常の後処理
後、濃縮により2,3-ビス（1-ナフトキシメチル）-5,8-
キノキサリンジオン (107 mg, 0.23 mmol)を得た。

【００７２】上記で得られた2,3-ビス(1-ナフトキシメ
チル)-5,8-キノキサリンジオン (79 mg, 0.17 mmol) を
アセトニトリル (35 ml)に溶解し、N,N-ジメチルエチレ
ンジアミン (18μl, 0.17 mmol) を加え、室温で４５分
間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー
(クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製し、化
合物１４ (2.9 mg, 0.0050 mmol,収率2.9%) を得た。 FABMS m/z: 559 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.31 (s, 6H), 2.67
(t, J = 6.1 Hz, 2H),3.01-3.49 (m, 2H), 5.78 (s, 2
H), 5.83 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.75 (brs,1H), 6.7
9-6.82 (m, 3H), 7.20-7.47 (m, 6H), 7.75-7.79 (m, 2
H), 8.06-8.11(m, 3H)

【００７３】実施例１２：化合物１５ 1,4-ジメトキシ-2,3-ジニトロベンゼン (1.0 g, 4.4 mm
ol)をエタノール (150 ml) に溶解し、10% パラジウム
炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌し
た。反応終了後セライトろ過し、ろ液にジクロロメタン
(30 ml)に溶解させたジ(2-ピリジル)ジケトン (1.1 g,
5.3 mmol, 1.2 eq.) を加え、さらに室温で２時間攪拌
した。反応混合物を濃縮乾燥し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル /ヘキサン = 2 /
1〜酢酸エチルのみで溶出) で精製し、2,3-ビス(2-ピ
リジル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (582 mg, 1.7 mm
ol,収率32%)を得た。 FABMS m/z: 345 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.68 (s, 6H), 7.07
(s, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.78-7.84 (m, 2H), 8.
04-8.07 (m, 2H), 8.31-8.32 (m, 2H)

【００７４】上記で得られた2,3-ビス(2-ピリジル)-5,8
-ジメトキシキノキサリン (54 mg, 0.16 mmol) をアセ
トニトリル (30 ml)と水 (5.0 ml)の混合溶媒に溶解
し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (176 mg, 0.32 m
mol)を加え室温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、
濃縮により2,3-ビス(2-ピリジル)-5,8-キノキサリンジ
オン(40 mg, 0.13 mmol) を得た。上記で得られた2,3-ビス(2-ピリジル)-5,8-キノキサリ
ンジオン (40 mg, 0.13 mmol) をアセトニトリル (15 m
l)に溶解し、N,N-ジメチルエチレンジアミン (8.9μl,
0.081 mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。通常の後
処理後、薄層クロマトグラフィー (クロロホルム /メタ
ノール = 90 / 10) で精製し、化合物１５ (18 mg, 0.0
45 mmol,収率28%)を得た。 FABMS m/z: 401 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.31 (s, 6H), 2.66
(t, J = 6.1 Hz, 2H),3.25-3.31 (m, 2H), 6.04 (s, 1
H), 6.71 (brs, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.83-7.88
(m, 2H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 8.2
7-8.31 (m, 2H)

【００７５】実施例１３：化合物１６及び化合物１７ 1,4-ジメトキシ-2,3-ジニトロベンゼン (1.0 g, 4.4 mm
ol)をエタノール (150 ml) に溶解し、10% パラジウム
炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌し
た。反応終了後セライトろ過し、ろ液にジクロロメタン
(30 ml)に溶解させたジ(2-フリル)ジケトン (1.0 g,
5.3 mmol)を加え、さらに室温で２時間攪拌した。反応
混合物を濃縮乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(クロロホルムのみ) で精製し、2,3-ビス
(2-フリル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (591 mg, 1.8
mmol, 収率35%)を得た。 FABMS m/z: 323 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.06 (s, 6H), 6.53
-6.54 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.
60-7.61 (m, 2H)

【００７６】上記で得られた2,3-ビス(2-フリル)-5,8-
ジメトキシキノキサリン (40 mg, 0.13mmol) をアセト
ニトリル (30 ml)と水 (6.0 ml)の混合溶媒に溶解し、
硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (144 mg, 0.26 mmol)
を加え室温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、濃縮
により化合物１６ (44 mg, 0.15 mmol) を得た。 FABMS m/z: 294 (M+2H)⁺

【００７７】上記で得られた化合物１６ (44 mg, 0.15
mmol) をアセトニトリル (10 ml)に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (17μl, 0.15 mmol) を加え、室温
で１０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグ
ラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精
製し、化合物１７ (4.0 mg, 0.010 mmol, 収率8.0%) を
得た。 FABMS m/z: 379 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.64
(t, J = 6.1 Hz, 2H),3.23-3.28 (m, 2H), 5.97 (s, 1
H), 6.58-6.60 (m, 2H), 6.67 (brs, 1H), 7.01(d, J =
3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.61-7.63
(m, 2H)

【００７８】実施例１４：化合物１９及び化合物２０ 1,4-ジメトキシ-2,3-ジニトロベンゼン (100 mg, 0.44
mmol)をエタノール (100ml) に溶解し、10% パラジウム
炭素 (25 mg)を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌し
た。反応終了後セライトろ過し、ビス(3-ブロモベンジ
ル)ジケトン (162 mg, 0.44 mmol)を加え、さらに室温
で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、得られた残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル /ヘキ
サン = 1 /4〜酢酸エチル /ヘキサン = 1 / 21で溶出)
で精製し、2,3-ビス(3-ブロモフェニル)-5,8-ジメトキ
シキノキサリン (108 mg, 0.27 mmol,収率50%)を得た。 FABMS m/z: 501 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.01 (s, 6H), 6.99
(s, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.
41-7.44 (m, 2H), 7.79-7.81 (m, 2H)

【００７９】上記で得られた2,3-ビス(3-ブロモフェニ
ル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (28mg, 0.057 mmol)
をアセトニトリル (5.0 ml)と水 (1.0 ml)の混合溶媒に
溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (47 mg, 0.0
86 mmol)を加え室温で１時間攪拌した。通常の後処理
後、濃縮により化合物１９ (22 mg, 0.047 mmol)を得
た。 FABMS m/z: 473 (M+3H)⁺

【００８０】上記で得られた化合物１９ (22 mg, 0.047
mmol)をアセトニトリル (6 ml) に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (5.1μl, 0.047 mmol)を加え、室
温で１時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグ
ラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精
製し、化合物２０ (11 mg, 0.019 mmol,収率33%)を得
た。 FABMS m/z: 557 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.31 (s, 6H), 2.66
(t, J = 6.1 Hz, 2H),3.25-3.31 (m, 2H), 6.03 (s, 1
H), 6.73 (brs, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.31-7.38
(m, 2H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 2H)

【００８１】実施例１５：化合物２１及び化合物２２ 1,4-ジメトキシ-2,3-ジニトロベンゼン (1.0 g, 4.4 mm
ol)をエタノール (350 ml) に溶解させ、10% パラジウ
ム炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌
した。反応終了後セライトろ過し、ろ液にビス(4-ブロ
モベンジル)ジケトン (1.6 g, 4.4 mmol)を加え、さら
に室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホル
ム) で精製し、2,3-ビス(4-ブロモフェニル)-5,8-ジメ
トキシキノキサリン (650 mg, 1.3 mmol, 収率30%)を得
た。 FABMS m/z: 503 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.06 (s, 6H), 7.04
(s, 2H), 7.40-7.44 (m, 4H), 7.47-7.50 (m, 4H)

【００８２】上記で得られた2,3-ビス(4-ブロモフェニ
ル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (28mg, 0.060 mmol)
をアセトニトリル (5.0 ml)と水 (1.0 ml)の混合溶媒に
溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (49 mg, 0.0
90 mmol)を加え室温で１０分間攪拌した。通常の後処理
後、濃縮により化合物２１ (38 mg, 0.081 mmol)を得
た。 FABMS m/z: 473 (M+3H)⁺ 上記で得られた化合物２１ (38 mg, 0.081 mmol)をアセ
トニトリル (6 ml) に溶解し、N,N-ジメチルエチレンジ
アミン (8.9μl, 0.081 mmol)を加え、室温で１時間攪
拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー (ク
ロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製し、化合物
２２ (12 mg, 0.022 mmol,収率36%)を得た。 FABMS m/z: 556 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.65
(t, J = 6.1 Hz, 2H),3.24-3.30 (m, 2H), 6.00 (s, 1
H), 6.71 (brs, 1H), 7.43-7.52 (m, 8H)

【００８３】実施例１６：化合物２３実施例２２で得られる2,3-ビス(4-フェニルエチニルフ
ェニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (2.4 mg, 0.0046
mmol)をメタノール (1.5 ml)と酢酸エチル (1 ml)の混
合溶媒に溶解し、10% パラジウム炭素 (2.4 mg)及び酢
酸 (2.5μl, 0.46mmol) を加え、水素雰囲気下室温で３
日間攪拌した。反応混合液をセライトろ過し、ろ液を濃
縮乾燥し、2,3-ビス(4-フェネチルフェニル)-5,8-ジメ
トキシキノキサリン (2.5 mg, 0.0046 mmol,定量的) を
得た。 FABMS m/z: 551 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.92 (s, 8H), 4.01
(s, 6H), 6.99 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 4H),
7.15-7.29 (m, 10H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 4H)

【００８４】上記で得られた2,3-ビス(4-フェネチルフ
ェニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン(2.5 mg, 0.0046
mmol)をアセトニトリル (2.0 ml)と水 (0.4 ml)の混合
溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (5.0
mg, 0.0092 mmol)を加え室温で２時間攪拌した。通常の
後処理後、濃縮により2,3-ビス(4-フェネチルフェニル)
-5,8-キノキサリンジオン (3.0 mg, 0.0058 mmol)を得
た。

【００８５】上記で得られた2,3-ビス(4-フェネチルフ
ェニル)-5,8-キノキサリンジオン(3.0mg, 0.0058 mmol)
をアセトニトリル (3.0 ml) に溶解し、N-(2-アミノエ
チル)モルホリン (1.5μl, 0.011 mmol)を加え、室温で
一晩攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィ
ー (クロロホルム /メタノール = 95 / 5)で精製し、化
合物２３ (1.0 mg, 0.0015 mmol,収率33%)を得た。 FABMS m/z: 649 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.50-2.53 (m, 4H),
2.74 (t, J = 6.0 Hz,2H), 2.93 (s, 8H), 3.25-3.26
(m, 2H), 3.71-3.73 (m, 4H), 5.97 (s, 1H), 6.94 (br
s, 1H), 7.09-7.18 (m, 4H), 7.21-7.39 (m, 10H), 7.4
7-7.54 (m, 4H)

【００８６】実施例１７：化合物２４及び化合物２６実施例２０で得られる2,3-ビス(4-アセトキシフェニル)
-5,8-ジメトキシキノキサリン (59 mg, 0.13 mmol) を
メタノール (10 ml)とジクロロメタン (3.0 ml)の混合
溶媒に溶解し、炭酸カリウム (36 mg, 0.26 mmol) を加
え室温で２時間攪拌した。通常の後処理後、濃縮により
2,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-5,8-ジメトキシキノ
キサリン (51 mg, 0.14 mmol, 定量的) を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.05 (s, 6H), 6.76
-6.80 (m, 4H), 7.08 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 4H), 7.
67 (s, 2H) 上記で得られた2,3-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-5,8-
ジメトキシキノキサリン(15 mg, 0.041 mmol)をN,N-ジ
メチルホルムアミド (3 ml) に溶解し、ベンジルブロミ
ド (19μl, 0.16 mmol) と炭酸カリウム (34 mg, 0.25
mmol) を加え室温で一晩攪拌した。通常の後処理後、薄
層クロマトグラフィー (クロロホルム /メタノール = 9
8 / 2)で精製し、2,3-ビス(4-ベンジルオキシフェニル)
-5,8-ジメトキシキノキサリン (21 mg, 0.037 mmol,収
率90%)を得た。 FABMS m/z: 555 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.97 (s, 6H), 5.01
(s, 4H), 6.85 (d, J =8.5 Hz, 4H), 6.89 (s, 2H),
7.11-7.37 (m, 10H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 4H)

【００８７】上記で得られた2,3-ビス(4-ベンジルオキ
シフェニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (21 mg, 0.0
38 mmol)をアセトニトリル (5.0 ml)と水 (1.0 ml)の混
合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (46
mg, 0.084 mmol)を加え室温で２時間攪拌した。通常の
後処理後、濃縮により化合物２４ (25 mg, 0.048 mmol)
を得た。 FABMS m/z: 527 (M+3H)⁺

【００８８】上記で得られた化合物２４ (25 mg, 0.048
mmol)をアセトニトリル (5 ml) に溶解し、N-(2-アミ
ノエチル)モルホリン (6.37μl, 0.048 mmol)を加え、
室温で１５分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー (クロロホルム /メタノール = 95 / 5)で
精製し、化合物２６ (10 mg, 0.015 mmol,収率41%)を得
た。 FABMS m/z: 653 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.50-2.52 (m, 4H),
2.71-2.75 (m, 2H), 3.25-3.26 (m, 2H), 3.72-3.75
(m, 4H), 5.09 (s, 4H), 5.94 (s, 1H), 6.71 (brs, 1
H), 6.91-6.95 (m, 4H), 7.33-7.42 (m, 10H), 7.57-7.
64 (m, 4H)

【００８９】実施例１８：化合物２５実施例１７で得られた化合物２４ (18 mg, 0.033 mmol)
をアセトニトリル (5 ml) に溶解し、N,N,N'-トリメチ
ルエチレンジアミン (14μl, 0.033 mmol)を加え、室温
で１時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラ
フィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製
し、化合物２５ (14 mg, 0.022 mmol,収率33%)を得た。 FABMS m/z: 625 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.08 (s, 6H), 2.45
(t, J = 5.3 Hz, 2H),3.07 (s, 3H), 3.83 (t, J = 5.
3 Hz, 2H), 5.09 (s, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.90-6.94
(m, 4H), 7.30-7.41 (m, 10H), 7.55-7.61 (m, 4H)

【００９０】実施例１９：化合物２７及び化合物２８ 1,4-ジメトキシ-2,3-ジニトロベンゼン (300 mg, 1.3 m
mol) をエタノール (150ml) に溶解し、10% パラジウム
炭素 (50 mg)を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌し
た。反応終了後セライトろ過し、ろ液にジクロロメタン
(6 ml) に溶解させたビス(4-エトキシカルボニルベン
ジル)ジケトン (470 mg, 1.6 mmol) を加え、さらに室
温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム
のみ) で精製し、2,3-ビス(4-エトキシカルボニルフェ
ニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (392 mg, 0.81 mmo
l,収率61%)を得た。 FABMS m/z: 487 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (t, J = 7.1 H
z, 6H), 4.08 (s, 6H),4.38 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 7.0
7 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 4H), 7.99 (d, J =
8.3 Hz, 4H)

【００９１】上記で得られた2,3-ビス(4-エトキシカル
ボニルフェニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (52 mg,
0.11 mmol) をアセトニトリル (4.0 ml)と水 (1.0 ml)
の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)
(155 mg, 0.28 mmol)を加え室温で４０分間攪拌した。
通常の後処理後、濃縮により化合物２７ (52 mg, 0.11m
mol) を得た。 FABMS m/z: 457 (M+H)⁺

【００９２】上記で得られた化合物２７ (52 mg, 0.11
mmol) をアセトニトリル (10 ml)に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (13μl, 0.11 mmol) を加え、室温
で２時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラ
フィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製
し、化合物２８ (29 mg, 0.053 mmol,収率48%)を得た。 FABMS m/z: 543 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.40 (t, J = 7.2 H
z, 6H), 2.31 (s, 6H),2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.2
5-3.31 (m, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 6.03 (s,
1H), 6.73 (brs, 1H), 7.59-7.66 (m, 4H), 7.98-8.02
(m, 4H)

【００９３】実施例２０：化合物２９及び化合物３０ 1,4-ジメトキシ-2,3-ジニトロベンゼン (100 mg, 0.44
mmol)をエタノール (100ml) に溶解し、10% パラジウム
炭素 (25 mg)を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌し
た。反応終了後セライトろ過し、ビス(4-アセトキシベ
ンジル)ジケトン(150 mg, 0.44 mmol)を加え、さらに室
温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル /ヘ
キサン =2 / 1〜酢酸エチル /ヘキサン = 4 / 1で溶出)
で精製し、2,3-ビス(4-アセトキシフェニル)-5, 8-ジ
メトキシキノキサリン (141 mg, 0.31 mmol,収率70%)を
得た。 FABMS m/z: 459 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.29 (s, 6H), 4.06
(s, 6H), 7.02 (s, 2H), 7.06-7.09 (m, 4H), 7.57-7.
60 (m, 4H)

【００９４】上記で得られた2,3-ビス(4-アセトキシフ
ェニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン(30 mg, 0.066 mm
ol)をアセトニトリル (5.0 ml)と水 (1.0 ml)の混合溶
媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (90 mg,
0.17 mmol)を加え室温で１時間攪拌した。通常の後処
理後、濃縮により化合物２９(36 mg, 0.084 mmol) を得
た。 FABMS m/z: 430 (M+2H)⁺

【００９５】上記で得られた化合物２９ (36 mg, 0.084
mmol)をアセトニトリル (6 ml) に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (9.3μl, 0.085 mmol)を加え、室
温で９０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で
精製し、化合物３０ (15 mg, 0.028 mmol,収率43%)を得
た。 FABMS m/z: 515 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.29 (s, 6H), 2.65
(t, J = 5.9 Hz, 2H),3.24-3.29 (m, 2H), 5.95 (s, 1
H), 6.69 (brs, 1H), 7.08-7.12 (m, 4H), 7.59-7.67
(m, 4H)

【００９６】実施例２１：化合物３１実施例１４で得られた2,3-ビス(3-ブロモフェニル)-5,8
-ジメトキシキノキサリン (60 mg, 0.12 mmol) とテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(140 m
g, 0.12 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (8 ml) に
溶解しアルゴン雰囲気下室温で３０分間攪拌した後、ヨ
ウ化銅 (23 mg, 0.12 mmol) とトリエチルアミン (167
μl, 1.2 mmol)及びエチニルベンゼン (40μl, 0.36 mm
ol) を加え６時間加熱還流した。反応混合液をセライト
ろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、得られた残渣を薄層クロマ
トグラフィー (酢酸エチル /ヘキサン = 1 / 2) で精製
し、2,3-ビス(3-フェニルエチニルフェニル)-5,8-ジメ
トキシキノキサリン (25 mg, 0.048 mmol)を得た。 FABMS m/z: 543 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.09 (s, 6H), 7.06
(s, 2H), 7.23-7.36 (m, 10H), 7.50-7.55 (m, 6H),
7.93-7.94 (m, 2H)

【００９７】上記で得られた2,3-ビス(3-フェニルエチ
ニルフェニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (5.1 mg,
0.0094 mmol)をアセトニトリル (2 ml)と水 (0.4 ml)の
混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV)
(10 mg, 0.018 mmol)を加え室温で２時間攪拌した。通
常の後処理後、濃縮により2,3-ビス(3-フェニルエチニ
ルフェニル)-5,8-キノキサリンジオン (6.0 mg, 0.012
mmol) を得た。

【００９８】上記で得られた2,3-ビス(3-フェニルエチ
ニルフェニル)-5,8-キノキサリンジオン (6.0 mg, 0.01
2 mmol) をアセトニトリル (3.0 ml) に溶解し、N-(2-
アミノエチル)モルホリン (1.8μl, 0.012 mmol)を加
え、室温で一晩攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー (クロロホルム /メタノール = 95 / 5)で
精製し、化合物３１ (3.0 mg, 0.0052 mmol,収率53%)を
得た。 FABMS m/z: 641 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.52-2.55(m, 4H),
2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.75-
3.77 (m, 4H), 6.03 (s, 1H), 6.79 (brs, 1H),7.29-7.
30 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 7H), 7.52-7.58 (m, 7H),
7.95-8.00 (m, 2H)

【００９９】実施例２２：化合物３２実施例１５で得られた2,3-ビス(4-ブロモフェニル)-5,8
-ジメトキシキノキサリン (30 mg, 0.060 mmol)とテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(35 m
g, 0.030 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml)
に溶解しアルゴン雰囲気下室温で３０分間攪拌した後、
ヨウ化銅 (13 mg, 0.060 mmol)とトリエチルアミン (85
μl, 0.60 mmol) 及びエチニルベンゼン (20μl, 0.18
mmol. 3.0eq) を加え６時間加熱還流した。反応混合液
をセライトろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、得られた残渣を
薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル /ヘキサン = 1 /
4)で精製し、2,3-ビス(4-フェニルエチニルフェニル)-
5,8-ジメトキシキノキサリン (16 mg, 0.030 mmol,収率
50%)を得た。 FABMS m/z: 543 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.08 (s, 6H), 7.04
(s, 2H), 7.34-7.37 (m, 6H), 7.48-7.58 (m, 12H)

【０１００】上記で得られた2,3-ビス(4-フェニルエチ
ニルフェニル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (17 mg,
0.030 mmol)をアセトニトリル (15 ml)、水 (4.0 ml)及
びジクロロメタン (1.0 ml)の混合溶媒に溶解し、硝酸
二アンモニウムセリウム(IV) (82 mg, 0.15 mmol)を加
え室温で１時間攪拌した。通常の後処理後、濃縮により
2,3-ビス(4-フェニルエチニルフェニル)-5,8-キノキサ
リンジオン (19 mg, 0.037mmol)を得た。

【０１０１】上記で得られた2,3-ビス(4-フェニルエチ
ニルフェニル)-5,8-キノキサリンジオン (19 mg, 0.037
mmol)をアセトニトリル (7 ml) に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (4.0μl, 0.037 mmol)を加え、室
温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で
精製し、化合物３２ (3.5 mg, 0.0060 mmol,収率20%)を
得た。 FABMS m/z: 379 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.31 (s, 6H), 2.66
(t, J = 6.1 Hz, 2H),3.25-3.30 (m, 2H), 6.01 (s, 1
H), 6.71 (brs, 1H), 6.35-6.37 (m, 6H), 7.49-7.65
(m, 12H)

【０１０２】実施例２３：化合物３３及び化合物３４ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル (50 ml)に溶解
し、フェノール (63 mg, 0.67 mmol) 及び炭酸カリウム
(75 mg, 0.54 mmol) を加え室温で一晩攪拌した。通常
の後処理後、シリカゲルクロマトグラフィー (クロロホ
ルム /メタノール = 98 / 2)で精製し、2,3-ビス（フェ
ノキシメチル）-5,8-ジメトキシキノキサリン (100 mg,
0.25 mmol,収率92%)を得た。 FABMS m/z: 403 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.07 (s, 6H), 5.60
(s, 4H), 6.93-6.98 (m, 5H), 7.06 (s, 2H), 7.20-7.
26 (m, 5H)

【０１０３】上記で得られた2,3-ビス（フェノキシメチ
ル）-5,8-ジメトキシキノキサリン (23 mg, 0.057 mmo
l)をアセトニトリル (5.0 ml)と水 (1.0 ml)の混合溶媒
に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (45 mg,
0.082 mmol)を加え室温で３０分間攪拌した。通常の後
処理後、濃縮により化合物３３ (18 mg, 0.048 mmol)を
得た。 FABMS m/z: 375 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.60 (s, 4H), 6.70
-6.91 (m, 5H), 7.23-7.28 (m, 7H)

【０１０４】上記で得られた化合物３３ (14 mg, 0.038
mmol)をアセトニトリル (2.0 ml) に溶解し、N,N-ジメ
チルエチレンジアミン (3.7μl, 0.038 mmol)を加え、
室温で１０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10)
で精製し、化合物３４ (3.5 mg, 0.0080 mmol,収率27%)
を得た。 FABMS m/z: 459 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.64
(t, J = 6.0 Hz, 2H),3.22-3.28 (m, 2H), 5.56 (s, 2
H), 5.59 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.70 (brs,1H), 6.9
1-6.98 (m, 8H), 7.20-7.25 (m, 2H)

【０１０５】実施例２４：化合物３５実施例２３で得られた2,3-ビス(フェノキシメチル)-5,8
-ジメトキシキノキサリン(16 mg, 0.040 mmol)をアセト
ニトリル (5.0 ml)に溶解し、水（1.0 ml)及び硝酸二ア
ンモニウムセリウム（IV）（44 mg, 0.080 mmol）を加
え室温で10分間攪拌した。通常の後処理を行ない化合物
３３を得た。得られた化合物３３をアセトニリル（7.0
ml）及びリン酸バッファー（pH7, 2.0 ml）に溶解し、4
-アミノチオフェノール（5.0 mg, 0.040 mmol）を加え
室温で10分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝97／3）で精
製し、化合物３５（7.5 mg, 収率38%）を得た。 FABMS m/z: 497 (M+2H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.03 (brs, 2H), 5.
58 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.73-7.00
(m, 8H), 7.19-7.32 (m, 6H)

【０１０６】実施例２５：化合物３６ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
（85 mg, 0.23 mmol)をアセトニトリル（10 ml）に溶解
し、4-n-プロピルフェノール（61 mg, 0.45 mmol）及び
炭酸カリウム（62 mg, 0.45 mmol）を加え室温で6時間
攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製し、2,3-
ビス(4-n-プロピルフェニルオキシメチル)-5,8-ジメト
キシキノキサリン（94 mg,収率84%）を得た。 FABMS m/z: 487 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.90 (t, J = 7.3 H
z, 6H), 1.58 (m, 4H),2.49 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 4.0
6 (s, 6H), 5.57 (s, 4H), 6.86 (m, 2H), 7.02(m, 2
H), 7.05 (s, 2H)

【０１０７】上記で得られた2,3-ビス(4-n-プロピルフ
ェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン(84
mg, 0.17 mmol)をアセトニトリル (9.0 ml)に溶解し、
水（0.5ml)及び硝酸二アンモニウムセリウム（IV）（19
0 mg, 0.35 mmol）を加え室温で15分間攪拌した。通常
の後処理を行ない化合物３６（65 mg,収率84%）を得
た。 FABMS m/z: 457 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.91 (t, J = 7.3 H
z, 6H), 1.58 (m, 4H),2.50 (t, J = 7.9 Hz, 4H), 5.5
7 (s, 4H), 6.85 (m, 2H), 7.03 (m, 4H), 7.23(m, 4H)

【０１０８】実施例２６：化合物３８実施例２５で得られた化合物３６（24 mg, 0.053 mmo
l）をアセトニトリル（5.0ml）及びリン酸バッファー
（pH7, 1.0 ml）に溶解し、2-ジメチルアミノエタンチ
オール塩酸塩（7.5 mg, 0.053 mmol）を加え室温で20分
間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製し、化合物
３８（11 mg,収率31%）を得た。 FABMS m/z: 665 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.90 (t, J = 7.3 H
z, 6H), 1.57 (m, 4H),2.37 (s, 6H), 2.36-2.52 (m, 8
H), 3.08 (m, 4H), 5.59 (s, 4H), 6.80-7.05 (m, 8H)

【０１０９】実施例２７：化合物３９及び化合物４０ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル (50 ml)に溶解
し、4-シアノフェノール (81 mg, 0.67 mmol) 及び炭酸
カリウム (75 mg, 0.54 mmol, 2.0 eq) を加え室温で一
晩攪拌した。通常の後処理後、シリカゲルクロマトグラ
フィー (クロロホルム /メタノール = 98/ 2)で精製
し、2,3-ビス(4-シアノフェノキシメチル)-5,8-ジメト
キシキノキサリン (113 mg, 0.25 mmol,収率93%)を得
た。 FABMS m/z: 453 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.08 (s, 6H), 5.62
(s, 4H), 6.98-7.02 (m, 4H), 7.12 (s, 2H), 7.53-7.
58 (m, 4H)

【０１１０】上記で得られた2,3-ビス(4-シアノフェノ
キシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (100 mg, 0.
22 mmol)をアセトニトリル (30 ml)と水 (6.0 ml)の混
合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (24
2 mg, 0.44 mmol)を加え室温で１時間攪拌した。通常の
後処理後、濃縮により化合物３９ (103 mg, 0.24 mmol)
を得た。 FABMS m/z: 422 (M+3H)⁺

【０１１１】上記で得られた化合物３９ (33 mg, 0.078
mmol)をアセトニトリル (3.0 ml) に溶解し、N,N-ジメ
チルエチレンジアミン (9.0μl, 0.078 mmol)を加え、
室温で１０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10)
で精製し、化合物４０ (12 mg, 0.023 mmol,収率32%)を
得た。 FABMS m/z: 509 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.32 (s, 6H), 2.66
(t, J = 5.9 Hz, 2H),3.22-3.32 (m, 2H), 5.59 (s, 2
H), 5.62 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.80 (brs,1H), 6.9
6-7.00 (m, 4H), 7.56-7.59 (m, 4H)

【０１１２】実施例２８：化合物４１ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
（100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル（5.0 ml）に溶
解し、4-フェニルフェノール（99 mg, 0.58 mmol）及び
炭酸カリウム（80 mg, 0.58 mmol）を加え室温で4時間
攪拌した。通常の後処理後、再結晶（ジクロロメタン／
ジエチルエーテル／ヘキサン）で精製し、2,3-ビス(4-
フェニルフェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキ
サリン（100mg, 収率67%）を得た。 FABMS m/z: 555 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.09 (s, 6H), 5.66
(s, 4H), 6.95-7.52 (m, 20H)

【０１１３】上記で得られた2,3-ビス(4-フェニルフェ
ニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (35 m
g, 0.063 mmol)をアセトニトリル (15 ml)に溶解し、水
（1.0ml) 及び硝酸二アンモニウムセリウム（IV）（69
mg, 0.13 mmol）を加え室温で15分間攪拌した。通常の
後処理後、薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール＝97／3）で精製し、化合物４１（20 mg,収率6
0%）を得た。 FABMS m/z: 525 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 5.67 (s, 4H), 6.95
-7.60 (m, 20H)

【０１１４】実施例２９：化合物４２実施例２８で得られた化合物４１（14 mg, 0.027 mmo
l）をアセトニトリル（1.5ml）に溶解し、N,N-ジメチル
エチレンジアミン（2.9 μl, 0.027 mmol）を加え室温
で１０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製
し、化合物４２（4.0 mg, 収率24%）を得た。 FABMS m/z: 611 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.65
(m, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 5.66 (s, 2
H), 6.01 (s, 1H), 6.71 (br, 1H), 6.95-7.52 (m,18H)

【０１１５】実施例３０：化合物４３実施例２８で得られた化合物４１（58 mg, 0.11 mmol）
をアセトニトリル（2.0ml）に溶解し、4-アミノチオフ
ェノール（14 mg, 0.027 mmol）を加え室温で２０分間
攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製し、化合
物４３（16 mg,収率22%）を得た。 FABMS m/z: 650 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 5.67 (s, 2H), 5.
70 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 6.70 (m, 2
H), 7.10-7.70 (m, 20H)

【０１１６】実施例３１：化合物４４及び化合物４６ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(105 mg, 0.28 mmol)をアセトニトリル (50 ml)に溶解
し、4-ベンジルフェノール (129 mg, 0.70 mmol)及び炭
酸カリウム (77 mg, 0.56 mmol) を加え室温で一晩攪拌
した。通常の後処理後、シリカゲルクロマトグラフィー
(酢酸エチル /ヘキサン = 4 / 1〜 2 / 1で溶出) で精
製し、2,3-ビス(4-ベンジルフェニルオキシメチル)-5,8
-ジメトキシキノキサリン (109 mg, 0.19 mmol,収率67
%)を得た。 FABMS m/z: 583 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.88 (s, 4H), 4.06
(s, 6H), 4.71 (s, 4H), 6.84-6.88 (m, 4H), 7.01-7.
04 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 5H),7.24-
7.30 (m, 5H)

【０１１７】上記で得られた2,3-ビス(4-ベンジルフェ
ニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (100
mg, 0.17 mmol)をアセトニトリル (30 ml)と水 (6.0 m
l)の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(I
V) (188 mg, 0.34 mmol)を加え室温で３０分間攪拌し
た。通常の後処理後、濃縮により化合物４４ (113 mg,
0.20 mmol)を得た。 FABMS m/z: 552 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.98 (s, 4H), 5.55
(s, 4H), 6.82-6.86 (m, 4H), 7.05-7.08 (m, 4H), 7.
13-7.31 (m, 12H)

【０１１８】上記で得られた化合物４４ (21 mg, 0.038
mmol)をアセトニトリル (2 ml) に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (4.2μl, 0.038 mmol)を加え、室
温で２０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で
精製し、化合物４６ (9.1 mg, 0.014 mmol, 収率45%)を
得た。 FABMS m/z: 639 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.29 (s, 6H), 2.64
(t, J = 6.0 Hz, 2H),3.22-3.27 (m, 2H), 3.89 (s, 4
H), 5.15 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.69
(brs, 1H), 6.82-6.85 (m, 4H), 7.02-7.15 (m, 4H),
7.18-7.29 (m, 10H)

【０１１９】実施例３２：化合物４５実施例３１で得られた化合物４４ (33 mg, 0.059 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、ジエチルアミン
(6.1μl, 0.059 mmol)を加え、室温で２時間攪拌した。
通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー (クロロホル
ム /メタノール= 95 / 5)で精製し、化合物４５ (4.5 m
g, 0.0040 mmol,収率17%)を得た。 FABMS m/z: 626 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.34 (t, J = 7.0 H
z, 6H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.
89 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.15(s, 1
H), 6.75-6.86 (m, 4H), 7.02-7.05 (m, 4H), 7.13-7.2
9 (m, 10H)

【０１２０】実施例３３：化合物４７実施例３１で得られた化合物４４ (32 mg, 0.057 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、N,N,N'-トリメチ
ルエチレンジアミン (7.3μl, 0.057 mmol)を加え、室
温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で
精製し、化合物４７ (15 mg, 0.023 mmol,収率55%)を得
た。 FABMS m/z: 653 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.83 (s, 6H), 2.44
(t, J = 6.1 Hz, 2H),3.04 (s, 3H), 3.78-3.81 (m, 2
H), 3.87 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.53
(s, 2H), 6.05 (s, 1H), 6.80-6.86 (m, 4H), 7.01-7.
06 (m, 4H), 7.11-7.29 (m, 10H)

【０１２１】実施例３４：化合物４８実施例３１で得られた化合物４４ (27 mg, 0.049 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、N,N,N'-トリエチ
ルエチレンジアミン (8.8μl, 0.049 mmol)を加え、室
温で２時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグ
ラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精
製し、化合物４８ (9.4 mg, 0.014 mmol,収率29%)を得
た。 FABMS m/z: 695 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.77 (t, J = 7.0 H
z, 6H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.34-2.44 (m, 4
H), 2.56-2.62 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.76-3.80 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 5.50 (s, 2H), 5.5
4 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.81-6.85 (m, 4H), 7.02-
7.05 (m, 4H), 7.13-7.29 (m, 10H)

【０１２２】実施例３５：化合物４９実施例３１で得られた化合物４４ (20 mg, 0.034 mmol)
をアセトニトリル (2.0ml) に溶解し、N,N-ジメチル-1,
3-プロパンジアミン (4.5μl, 0.057 mmol)を加え、室
温で２時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグ
ラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精
製し、化合物４９ (2.9 mg, 0.0030 mmol,収率18%)を得
た。 FABMS m/z: 655 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.84-1.90 (m, 2H),
2.32 (s, 6H), 2.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.31-3.36
(m, 2H), 3.89 (s, 4H), 5.51 (s, 2H), 5.54 (s, 2
H), 5.94 (s, 1H), 6.82-6.84 (m, 4H), 7.02-7.05 (m,
4H), 7.13-7.31 (m, 10H)

【０１２３】実施例３６：化合物５０実施例３１で得られた化合物４４ (28 mg, 0.051 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、N,N,N'-トリメチ
ル-1,3-プロパンジアミン (7.5μl, 0.051 mmol)を加
え、室温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層ク
ロマトグラフィー(クロロホルム /メタノール = 90 / 1
0) で精製し、化合物５０ (8.3 mg, 0.012mmol, 収率34
%)を得た。 FABMS m/z: 669 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.76-1.84 (m, 8H),
2.25 (t, J = 6.1 Hz,2H), 3.10 (s, 3H), 3.86-3.88
(m, 6H), 5.52 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.04 (s, 1H),
6.82-6.85 (m, 4H), 7.02-7.05 (m, 4H), 7.13-7.29
(m, 10H)

【０１２４】実施例３７：化合物５１実施例３１で得られた化合物４４ (32 mg, 0.057 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、N-(2-アミノエチ
ル)モルホリン (7.5μl, 0.057 mmol)を加え、室温で３
０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフ
ィー (クロロホルム /メタノール = 95 / 5)で精製し、
化合物５１ (5.8 mg, 0.0090 mmol,収率21%)を得た。 FABMS m/z: 681 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.50-2.53 (m, 4H),
2.73 (t, J = 6.1 Hz,2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 3.73-
3.76 (m, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.51 (s, 2H), 5.54 (s,
2H), 5.98(s, 1H), 6.73 (brs, 1H), 6.82-6.85 (m, 4
H), 7.03-7.05 (m, 4H), 7.13-7.30 (m, 10H)

【０１２５】実施例３８：化合物５２実施例３１で得られた化合物４４ (18 mg, 0.035 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、1-(2-アミノエチ
ル)ピロリジン (4.2μl, 0.035 mmol)を加え、室温で３
０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフ
ィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製
し、化合物５２ (13 mg, 0.019 mmol,収率54%)を得た。 FABMS m/z: 665 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.82 (m, 4H), 2.57
(m, 4H), 2.82 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H),
3.89 (s, 4H), 5.51 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.99 (s,
1H), 6.71 (brs, 1H), 6.81-6.85 (m, 4H), 7.03-7.05
(m, 4H), 7.13-7.29 (m, 10H)

【０１２６】実施例３９：化合物５３実施例３１で得られた化合物４４ (18 mg, 0.033 mmol)
をアセトニトリル (2 ml) に溶解し、N-(3-アミノプロ
ピル)モルホリン (4.7μl, 0.033 mmol)を加え、室温で
２時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフ
ィー (クロロホルム /メタノール = 95 / 5)で精製し、
化合物５３ (2.8 mg, 0.0040 mmol,収率17%)を得た。 FABMS m/z: 695 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.86-1.94 (m, 2H),
3.30-3.38 (m, 4H), 2.58-2.64 (m, 2H), 3.32-3.38
(m, 2H), 3.84-3.89 (m, 8H), 5.52 (s, 2H), 5.54 (s,
2H), 5.96 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 4H), 7.02-7.05
(m, 4H), 7.13-7.32(m, 10H), 8.66 (brs, 1H)

【０１２７】実施例４０：化合物５４実施例３１で得られた化合物４４ (20 mg, 0.036 mmol)
をN,N-ジメチルホルムアミド (1 ml) に溶解し、4-ブロ
モベンジルアミン塩酸塩 (8.0 mg, 0.036 mmol)を加
え、室温で１時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロ
マトグラフィー (クロロホルム /メタノール = 95 / 5)
で精製し、化合物５４ (1.2 mg, 0.0020 mmol,収率5%)
を得た。 FABMS m/z: 738 (M+2H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.89 (s, 4H), 4.41
(d, J = 5.5 Hz, 2H),5.51 (s, 2H), 5.54 (s, 2H),
6.00 (s, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.82-6.85 (m,4H), 7.
03-7.13 (m, 4H), 7.15-7.56 (m, 14H)

【０１２８】実施例４１：化合物５５実施例３１で得られた化合物４４ (33 mg, 0.059 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、ピぺロニルアミ
ン (8.0μl, 0.059 mmol)を加え、室温で３０分間攪拌
した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー (クロ
ロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製し、化合物５
５ (3.5 mg, 0.0050 mmol,収率12%)を得た。 FABMS m/z: 702 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.89 (s, 4H), 4.34
(d, J = 5.5 Hz, 2H),5.51 (s, 2H), 5.54 (s, 2H),
6.04 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.31 (brs, 1H),6.80-6.
84 (m, 3H), 7.02-7.06 (m, 4H), 7.13-7.16 (m, 4H),
7.18-7.35 (m, 10H)

【０１２９】実施例４２：化合物５６実施例３１で得られた化合物４４ (43 mg, 0.077 mmol)
をアセトニトリル (3.0ml) に溶解し、フルフリルアミ
ン (6.8μl, 0.077 mmol)を加え、室温で３０分間攪拌
した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー (クロ
ロホルム /メタノール = 98 / 2)で精製し、化合物５６
(2.2 mg, 0.0040 mmol,収率7.0%) を得た。 FABMS m/z: 648 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.88 (s, 4H), 4.43
-4.44 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.15
(s, 1H), 6.27 (brs, 1H), 6.35-6.38 (m, 2H), 6.82
(d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 7.1
2-7.32 (m, 10H), 7.42-7.44 (m, 1H)

【０１３０】実施例４３：化合物５７実施例３１で得られた化合物４４ (16 mg, 0.029 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、4-(2-アミノエチ
ル)フェノール (4.0 mg, 0.029 mmol) を加え、室温で
３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラ
フィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製
し、化合物５７ (3.0 mg, 0.0040 mmol,収率11%)を得
た。 FABMS m/z: 688 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.93(t, J = 7.1 H
z, 2H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.89 (s, 4H), 4.85 (br
s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.03 (s, 1H),
6.11 (brs, 1H), 6.79-6.84 (m, 4H), 7.02-7.07 (m, 4
H), 7.09-7.29 (m,14H)

【０１３１】実施例４４：化合物５８実施例３１で得られた化合物４４ (37 mg, 0.067 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、2-(2-メチルアミ
ノエチル)ピリジン (9.3μl, 0.067 mmol)を加え、室温
で２時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラ
フィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製
し、化合物５８ (12 mg, 0.017 mmol,収率34%)を得た。 FABMS m/z: 689 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.10 (s, 3H), 3.21
(t, J = 7.2 Hz, 2H),3.88 (s, 2H), 3.89 (s, 2H),
4.08-4.16 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 5.54 (s, 2H), 6.0
8 (s, 1H), 6.82-6.87 (m, 5H), 7.03-7.07 (m, 5H),
7.13-7.29 (m, 10H), 7.53-7.59 (m, 1H), 8.40-8.42
(m, 1H)

【０１３２】実施例４５：化合物５９実施例３１で得られた化合物４４ (24 mg, 0.043 mmol)
をアセトニトリル (4.0ml) に溶解し、2-(2-アミノエチ
ル)ピリジン (5.2μl, 0.043 mmol)を加え、室温で３０
分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィ
ー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で精製し、
化合物５９ (7.4 mg, 0.011 mmol, 収率34%)を得た。 FABMS m/z: 673 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.18 (t, J = 6.3 H
z, 2H), 3.64-3.70 (m,2H), 3.88 (s, 4H), 5.50 (s, 2
H), 5.53 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.81-6.84 (m, 4H),
7.01-7.05 (m, 4H), 7.13-7.29 (m, 12H), 7.60-7.68
(m, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H)

【０１３３】実施例４６：化合物６０及び化合物６１ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル (50 ml)に溶解
し、4-クミルフェノール (143 mg, 0.67 mmol)及び炭酸
カリウム (75 mg, 0.54 mmol) を加え室温で一晩攪拌し
た。通常の後処理後、シリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルム /メタノール = 98 / 2)で精製し、2,3-
ビス(4-クミルフェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシ
キノキサリン(151 mg, 0.24 mmol,収率88%)を得た。 FABMS m/z: 639 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.63 (s, 12H), 4.0
4 (s, 6H), 5.57 (s, 4H), 6.83-6.87 (m, 4H), 7.03-
7.06 (m, 4H), 7.09(s, 2H), 7.12-7.27 (m, 10H)上記
で得られた 2,3-ビス(4-クミルフェニルオキシメチル)-
5,8-ジメトキシキノキサリン (30 mg, 0.047 mmol)をア
セトニトリル (5.0 ml)と水 (1.0 ml)の混合溶媒に溶解
し、硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (64 mg, 0.12 mm
ol)を加え室温で２時間攪拌した。通常の後処理後、濃
縮により化合物６０ (46 mg, 0.077 mmol)を得た。 FABMS m/z: 611 (M+3H)⁺

【０１３４】上記で得られた化合物６０ (46 mg, 0.077
mmol)をアセトニトリル (5 ml) に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (8.3μl, 0.077 mmol)を加え、室
温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で
精製し、化合物６１ (14 mg, 0.020 mmol,収率44%)を得
た。 FABMS m/z: 697 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.63 (s, 12H), 2.2
9 (s, 6H), 2.64 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.22-3.27 (m,
2H), 5.52 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.7
8 (brs, 1H), 6.78-6.83 (m, 4H), 7.07-7.10 (m, 4H),
7.15-7.25 (m,10H)

【０１３５】実施例４７：化合物６２及び化合物６３ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル (100 ml) に溶
解し、p-ヒドロキシベンゾフェノン (134 mg, 0.67 mmo
l)及び炭酸カリウム (120 mg, 0.81 mmol)を加え室温で
一晩攪拌した。通常の後処理後、シリカゲルクロマトグ
ラフィー (クロロホルム /メタノール = 98 / 2)で精製
し、2,3-ビス(4-ベンゾイルフェニルオキシメチル)-5,8
-ジメトキシキノキサリン (121 mg, 0.20 mmol,収率73
%)を得た。 FABMS m/z: 611 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.09 (s, 6H), 5.69
(s, 4H), 7.00-7.05 (m, 4H), 7.11 (s, 2H), 7.43-7.
48, (m, 4H), 7.53-7.59 (m, 2H), 7.70-7.73(m,4H),
7.75-7.80 (m, 4H)

【０１３６】上記で得られた2,3-ビス(4-ベンゾイルフ
ェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (73
mg, 0.12 mmol) をアセトニトリル (30 ml)、水 (6.0
ml)及びジクロロメタン (3.0 ml)の混合溶媒に溶解し、
硝酸二アンモニウムセリウム(IV) (164 mg, 0.30 mmol)
を加え室温で２時間攪拌した。通常の後処理後、濃縮に
より化合物６２ (51 mg, 0.088 mmol)を得た。 FABMS m/z: 583 (M+3H)⁺

【０１３７】上記で得られた化合物６２ (29 mg, 0.050
mmol)をアセトニトリル (5.0 ml) に溶解し、N,N-ジメ
チルエチレンジアミン (5.5μl, 0.050 mmol)を加え、
室温で１時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で
精製し、化合物６３ (8.0 mg, 0.012 mmol, 収率24%)を
得た。 FABMS m/z: 667 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.65
(t, J = 6.0 Hz, 2H),3.24-3.29 (m, 2H), 5.66 (s, 2
H), 5.68 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.75 (brs,1H), 6.9
8-7.01 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.54-7.59 (m, 2
H), 7.70-7.73(m, 4H), 7.77-7.80 (m, 4H)

【０１３８】実施例４８：化合物６４及び化合物６５ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル (50 ml)に溶解
し、4-フェノキシフェノール (127 mg, 0.67 mmol)及び
炭酸カリウム (75 mg, 0.54 mmol, 2.0 eq) を加え室温
で一晩攪拌した。通常の後処理後、シリカゲルクロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール =98 / 2)で精
製し、2,3-ビス(4-フェノキシフェニルオキシメチル)-
5,8-ジメトキシキノキサリン (121 mg, 0.21 mmol,収率
78%)を得た。 FABMS m/z: 587 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.08 (s, 6H), 5.60
(s, 4H), 6.90-6.93 (m, 12H), 7.00-7.08 (m, 4H),
7.27-7.32 (m, 4H)

【０１３９】上記で得られた2,3-ビス(4-フェノキシフ
ェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (30
mg, 0.051 mmol)をアセトニトリル (5.0 ml)と水 (1.0
ml)の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム
(IV) (56 mg, 0.10 mmol)を加え室温で３０分間攪拌し
た。通常の後処理後、濃縮により化合物６４ (17 mg,
0.031 mmol)を得た。 FABMS m/z: 557 (M+H)⁺

【０１４０】上記で得られた化合物６４ (17 mg, 0.031
mmol)をアセトニトリル (2.0 ml) に溶解し、N,N-ジメ
チルエチレンジアミン (3.8μl, 0.031 mmol)を加え、
室温で１５分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10)
で精製し、化合物６５ (7.4 mg, 0.012 mmol, 収率34%)
を得た。 FABMS m/z: 643 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.65
(t, J = 6.0 Hz, 2H),3.23-3.28 (m, 2H), 5.56 (s, 2
H), 5.58 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.70 (brs,1H), 6.9
1-6.94 (m, 14H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.27-7.33 (m,
2H)

【０１４１】実施例４９：化合物６６及び化合物６７トランス-4-ヒドロキシスチルベン (1.0 g, 5.0 mmol)
をエタノール (150 ml)に溶解し、10% パラジウム炭素
(100 mg)を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。
反応終了後、セライトろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、粗生
成物4-フェネチルフェノール (870 mg, 4.4 mmol, 収率
88%)を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.80-2.88 (m, 8H),
6.73-6.76 (m, 2H), 7.02-7.15 (m, 2H), 7.17-7.30
(m, 5H)

【０１４２】2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシ
キノキサリン (100 mg, 0.27 mmol)をアセトニトリル
(50 ml)に溶解し、上記で得られた4-フェネチルフェノ
ール (134 mg, 0.67 mmol)及び炭酸カリウム (75 mg ,
0.54 mmol)を加え室温で一晩攪拌した。通常の後処理
後、シリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム /メ
タノール = 98 / 2)で精製し、2,3-ビス(4-フェネチル
フェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(108 mg, 0.18 mmol,収率66%)を得た。 FABMS m/z: 611 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.80-2.87 (m, 8H),
4.07 (s, 6H), 5.57 (s, 4H), 6.72-6.77 (m, 2H), 6.
85-6.89 (m, 4H), 6.95-7.07 (m, 5H), 7.12-7.20 (m,
5H), 7.23-7.30 (m, 4H)

【０１４３】上記で得られた2,3-ビス(4-フェネチルフ
ェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (39
mg, 0.064 mmol)をアセトニトリル (30 ml)と水 (6.0
ml)の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム
(IV) (88 mg, 0.16 mmol)を加え室温で３０分間攪拌し
た。通常の後処理後、濃縮により化合物６６ (44 mg,
0.077 mmol)を得た。 FABMS m/z: 683 (M+3H)⁺

【０１４４】上記で得られた化合物６６ (44 mg, 0.077
mmol)をアセトニトリル (4.0 ml) に溶解し、N,N-ジメ
チルエチレンジアミン (8.3μl, 0.077 mmol)を加え、
室温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10)
で精製し、化合物６７ (4.3 mg, 0.0060 mmol,収率9.4
%)を得た。 FABMS m/z: 667 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 14H), 2.6
4 (t, J = 6.0 Hz, 2H),3.21-3.25 (m, 2H), 5.53 (s,
2H), 5.56 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.70 (brs,1H), 6.
83-6.86 (m, 4H), 7.03-7.06 (m, 4H), 7.13-7.29 (m,
10H),

【０１４５】実施例５０：化合物６８ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
（38 mg, 0.10 mmol)をアセトニトリル（10 ml）に溶解
し、4-ベンジルオキシフェノール（41 mg, 0.20 mmol）
及び炭酸カリウム（28 mg, 0.20 mmol）を加え室温で４
時間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール＝98／2）で精製し、2,3
-ビス(4-ベンジルオキシフェニルオキシメチル)-5,8-ジ
メトキシキノキサリン（45 mg,収率73%）を得た。 FABMS m/z: 615 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.06 (s, 6H), 4.98
(s, 4H), 5.54 (s, 4H), 6.75-6.95 (m, 8H), 7.04
(s, 2H), 7.25-7.40 (m, 10H)

【０１４６】上記で得られた2,3-ビス(4-ベンジルオキ
シフェニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(130 mg, 0.21 mmol)をアセトニトリル (12 ml)に溶解
し、水（1.0 ml)及び硝酸二アンモニウムセリウム（I
V）（232 mg, 0.42 mmol）を加え室温で15分間攪拌し
た。通常の後処理を行ない化合物６８（40 mg,収率33
%）を得た。 FABMS m/z: 587 (M+3H)⁺, 586(M+2H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 4.99 (s, 4H), 5.54
(s, 4H), 6.86 (m, 8H), 7.25-7.39 (m, 12H)

【０１４７】実施例５１：化合物６９実施例５０で得られた化合物６８（10 mg, 0.017 mmo
l）をアセトニトリル（2.0ml）に溶解し、N,N-ジメチル
-1,3-プロパンジアミン（1.7 mg, 0.017 mmol）を加え
室温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で
精製し、化合物６９（4.0 mg, 収率34%）を得た。 FABMS m/z: 685 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.87 (m, 2H), 2.32
(s, 6H), 2.52 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.99 (s, 4
H), 5.49 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.95 (s, 1H),6.75-
6.90 (m, 8H), 7.25-7.43 (m, 10H), 8.78 (brs, 1H)

【０１４８】実施例５２：化合物７０実施例５０で得られた化合物６８（9.2 mg, 0.016 mmo
l）をアセトニトリル（2.0 ml）に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン（1.7 μl, 0.038 mmol）を加え室
温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精
製し、化合物７０（4.0 mg, 収率38%）を得た。 FABMS m/z: 671 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.31 (s, 6H), 2.65
(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.98 (s, 2H),
4.99 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.99 (s,
1H), 6.71 (br, 1H), 6.80-6.90 (m, 8H), 7.23-7.44
(m, 10H)

【０１４９】実施例５３：化合物７１実施例５０で得られた化合物６８（10 mg, 0.017 mmo
l）をアセトニトリル（2.0ml）に溶解し、N,N-ジエチル
エチレンジアミン（2.0 mg, 0.017 mmol）を加え室温で
３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製
し、化合物７１（4.0 mg, 収率33%）を得た。FABMS m/
z: 699 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.06 (t, J = 7.1 H
z, 6H), 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.77 (t, J = 6.2
Hz, 2H), 3.21 (br, 2H), 4.99 (s, 4H), 5.50(s, 2
H), 5.53 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.75-6.98 (m, 9H),
7.20-7.60 (m, 10H)

【０１５０】実施例５４：化合物７２実施例５０で得られた化合物６８（10 mg, 0.017 mmo
l）をアセトニトリル（2.0ml）に溶解し、1-(3-アミノ
プロピル)イミダゾール（2.1 mg, 0.017 mmol）を加え
室温で１０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で
精製し、化合物７２（4.0 mg, 収率34%）を得た。 FABMS m/z: 708 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.24 (m, 2H), 3.26
(m, 2H), 4.11 (t, J =6.8 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H),
4.99 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.97 (s,
1H), 6.07 (br, 1H), 6.80-7.70 (m, 21H)

【０１５１】実施例５５：化合物７３実施例５０で得られた化合物６８（9.5 mg, 0.016 mmo
l）をアセトニトリル（2.0 ml）に溶解し、N-メチルピ
ペラジン（1.8 μl, 0.016 mmol）を加え室温で５０分
間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製し、化合
物７３（5.3 mg, 収率48%）を得た。 FABMS m/z: 685 (M+3H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.36 (s, 3H), 2.60
(m, 4H), 3.66 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 4.99 (s, 2
H), 5.69 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.26 (s, 1H),6.80-
6.93 (m, 8H), 7.25-7.45 (m, 10H)

【０１５２】実施例５６：化合物７４及び化合物７５酢酸パラジウム (123 mg, 0.55 mol) 及びトリ-o-トリ
ルホスフィン (670 mg, 2.2 mmol) をN,N-ジメチルホル
ムアミド (10 ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下室温で１
時間攪拌した。次いで、p-ヨードフェノール (300 mg,
1.4mmol)と2-ビニルピリジン (0.60 ml, 5.5 mmol)及び
トリエチルアミン (0.80 ml, 5.5 mmol)を加え３時間加
熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮
乾燥し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロロホルムのみ〜クロロホルム/メタノール = 97 /
3で溶出) で精製し、2-[2-(4-ヒドロキシフェニル)ビ
ニル]ピリジン (224 mg, 1.1 mmol, 収率83%)を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 6.78 (d, J = 8.6 H
z, 2H), 7.03 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1
H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 15Hz, 1
H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 7.89 (s,
1H), 8.44-8.55 (m, 1H)

【０１５３】上記で得られた2-[2-(4-ヒドロキシフェニ
ル)ビニル]ピリジン (220 mg, 1.1 mmol) をエタノール
(50 ml)に溶解し、10% パラジウム炭素 (50 mg)を加
え、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。反応混合物をセ
ライトろ過し、ろ液を濃縮乾燥し、粗精製物 2-[2-(4-
ヒドロキシフェニル)エチル]ピリジン (206 mg, 1.0 mm
ol,収率94%)を得た。¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.86-2.91 (m, 2H),
2.93-3.03 (m, 2H), 6.62-6.68 (m, 2H), 6.93-6.98
(m, 2H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.8
9 (s, 1H), 8.42-8.43 (m, 1H)

【０１５４】2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシ
キノキサリン (97 mg, 0.26 mmol) をアセトニトリル
(50 ml)に溶解し、上記で得られた粗精製物2-[2-(4-ヒ
ドロキシフェニル)エチル]ピリジン (129 mg, 0.65 mmo
l, 2.5 eq)及び炭酸カリウム (75mg , 0.54 mmol)を加
え室温で一晩攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 95 / 5)で精
製し、2,3-ビス[4-[2-(2-ピリジル)エチル]フェニルオ
キシメチル]-5,8-ジメトキシキノキサリン(33 mg,0.054
mmol, 収率21%)を得た。 FABMS m/z: 613 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.93-3.07 (m, 8H),
4.07 (s, 6H), 5.56 (s, 4H), 6.85-6.88 (m, 4H), 7.
01-7.12 (m, 10H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.54-7.56 (m,
2H)

【０１５５】上記で得られた2,3-ビス[4-[2-(2-ピリジ
ル)エチル]フェニルオキシメチル]-5,8-ジメトキシキノ
キサリン (23 mg, 0.038 mmol)をアセトニトリル (4.0
ml) と水 (0.8 ml)の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモ
ニウムセリウム(IV) (42 mg, 0.076 mmol)を加え室温で
３０分間攪拌した。通常の後処理後、濃縮により化合物
７４ (17 mg, 0.29 mmol) を得た。 FABMS m/z: 583 (M+H)⁺

【０１５６】上記で得られた化合物７４ (17 mg, 0.029
mmol)をアセトニトリル (2.0 ml) に溶解し、N,N-ジメ
チルエチレンジアミン (3.1μl, 0.029 mmol)を加え、
室温で２０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマ
トグラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10)
で精製し、化合物７５ (3.2 mg, 0.0050 mmol,収率17%)
を得た。 FABMS m/z: 669 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.64
(t, J = 5.9 Hz, 2H),3.00-3.06 (m, 8H), 3.24-3.26
(m, 2H), 5.52 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.99 (s, 1H),
6.70 (brs, 1H), 6.81-6.85 (m, 4H), 7.02-7.12 (m,
8H), 7.52-7.57(m, 2H), 8.54-8.55 (m, 2H)

【０１５７】実施例５７：化合物７６及び化合物７７ 2,3-ビス(ブロモメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン
(117 mg, 0.31 mmol)をアセトニトリル (50 ml)に溶解
し、2-ヒドロキシジフェニルメタン (144 mg, 0.78 mmo
l)及び炭酸カリウム (86 mg, 0.62 mmol) を加え室温で
一晩攪拌した。通常の後処理後、シリカゲルクロマトグ
ラフィー (クロロホルム /メタノール = 98 / 2)で精製
し、2,3-ビス(2-ベンジルフェニルオキシメチル)-5,8-
ジメトキシキノキサリン (130 mg, 0.22 mmol,収率72%)
を得た。 FABMS m/z: 583 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.84 (s, 4H), 4.09
(s, 6H), 5.12 (s, 4H), 6.68-6.71 (m, 2H), 6.84-6.
89 (m, 2H), 6.96-6.99 (m, 4H), 7.05-7.20 (m,12H)

【０１５８】上記で得られた2,3-ビス(2-ベンジルフェ
ニルオキシメチル)-5,8-ジメトキシキノキサリン (200
mg, 0.34 mmol)をアセトニトリル (40 ml)と水 (8.0 m
l)の混合溶媒に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム(I
V) (373 mg, 0.68 mmol)を加え室温で２時間攪拌した。
通常の後処理後、濃縮により化合物７６ (142 mg, 0.26
mmol)を得た。 FABMS m/z: 555 (M+3H)⁺

【０１５９】上記で得られた化合物７６ (30 mg, 0.055
mmol)をアセトニトリル (2 ml) に溶解し、N,N-ジメチ
ルエチレンジアミン (6.0μl, 0.016 mmol)を加え、室
温で３０分間攪拌した。通常の後処理後、薄層クロマト
グラフィー (クロロホルム /メタノール = 90 / 10) で
精製し、化合物７７ (10 mg, 0.016 mmol,収率29%)を得
た。 FABMS m/z: 639 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.30 (s, 6H), 2.65
(t, J = 6.0 Hz, 2H),3.24-3.29 (m, 2H), 3.85 (s, 4
H), 5.00(s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.50
(brs, 1H), 6.66-6.72 (m, 3H), 6.88-6.98 (m, 6H),
7.08-7.17 (m, 9H)

【０１６０】実施例５８：化合物７８ 6,7,8,9-テトラヒドロ-1,4-フェナジンジオン（37 mg,
0.17 mmol）をアセトニトリル（10 ml）及びリン酸バッ
ファー（pH7, 2.0 ml）に溶解し、4-アミノチオフェノ
ール（22 mg, 0.017 mmol）を加え室温で10分間攪拌し
た。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール＝97／3）で精製し、化合物７８（1
9 mg,収率33%）を得た。 FABMS m/z: 338 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.95-2.08 (m, 4H),
3.13-3.25 (m, 4H), 4.01 (brs, 2H), 6.34 (s, 1H),
6.76 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)

【０１６１】実施例５９：化合物７９及び化合物８１実施例２３で得られた2,3-ビス(フェノキシメチル)-5,8
-ジメトキシキノキサリン (50 mg, 0.12 mmol)をメタノ
ール (8.0 ml) に溶解し、硝酸二アンモニウムセリウム
(IV) (230 mg, 0.42 mmol)を加え室温で４０分間攪拌し
た。通常の後処理後、薄層クロマトグラフィー (クロロ
ホルム /メタノール = 98 / 2)で精製し、化合物７９
(10 mg, 0.029 mmol,収率24%)及び化合物８１ (17 mg,
0.029 mmol,収率31%)を得た。化合物７９ FABMS m/z: 419 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.43 (s, 6H), 5.54
(s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.70 (d, J = 11 Hz, 1H),
6.91-6.99 (m, 5H), 7.16 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.20-
7.29 (m, 5H) 化合物８１ FABMS m/z: 464 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.34 (s, 12H), 5.1
5 (s, 4H), 6.42 (s, 2H), 6.90-6.97 (m, 6H), 7.20-
7.26 (m, 4H)

【０１６２】実施例６０：化合物８０実施例５０で得られた2,3-ビス（4-ベンジルオキシフェ
ニルオキシメチル）-5,8-ジメトキシキノキサリン(21 m
g, 0.034 mmol)をアセトニトリル (2.5 ml)に溶解し、
メタノール（0.7 ml)及び硝酸二アンモニウムセリウム
（IV）（46 mg, 0.084 mmol）を加え室温で３．５時間
攪拌した。通常の後処理後化合物８０（4.4mg, 収率21
%）を得た。 FABMS m/z: 631 (M+H)⁺ ¹ H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ ppm: 3.41 (s, 6H), 4.99
(s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.50 (s, 2
H), 6.70 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.80-6.90 (m, 8H),
7.15 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.25-7.42 (m, 10H)

【０１６３】試験例１：ヒト肺癌 A549 細胞に対する増
殖抑制試験 96穴マイクロプレート（ヌンク #167008）中に1ウェル
あたり1000個のヒト肺癌A549 細胞をまきこみ、5%炭酸
ガスインキュベーター内で37℃、24時間、牛胎児血清
（FCS） 10%を含むRPMI 1640 培地で前培養を行った。
その後、10 mM に調製した各試験化合物の DMSO 溶液を
培養用の培地で段階的に希釈し、それぞれ各ウェルに50
μl ずつ添加した。37℃でさらに72時間培養し、培養が
終了する5 時間前に終濃度が1 mg/ml となるように培養
培地中に溶解した3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-
2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド〔3-(4,5-dimet
hylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetorazorium bromido
（シグマ）、以後 MTTと略す〕をウェルあたり50μl ず
つ分注した。培養終了後 DMSO をウェルあたり150 μl
ずつ分注し、プレートミキサーを用いて激しく攪拌して
MTT-ホルマザンの結晶を完全に溶解させ、マイクロプ
レートリーダー MTP-32（コロナ電機）で550 nmの吸光
度を測定した。細胞増殖抑制活性は50% 増殖阻止濃度
（IC₅₀）で示した。結果を第３表に示す。

【０１６４】

【表７】

【０１６５】

【発明の効果】本発明の化合物は腫瘍細胞に対する増殖
抑制活性を有し、抗腫瘍剤などの医薬の有効成分として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/04 405/04 405/12 405/12 (72)発明者池田俊一大阪府堺市高須町１丁目１番53号協和醗酵工業株式会社堺研究所内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB08 BB09 CC34 CC75 CC81 DD12 DD34 EE01 4C086 AA01 AA03 BC52 GA02 GA07 GA08 GA12 NA14 ZA01 ZA59 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZB21 ZB26 ZB27

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式（Ｉ）：【化１】［式中、Ａ及びＢが一緒になって【化２】（式中、Ｘ¹及びＹ¹はそれぞれ独立に水素原子、置換若
しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置
換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリ
ールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ基、
又は置換若しくは非置換の複素環チオ基を示す）を表す
ときは、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立にアルキル基、置換
若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複
素環基、又は置換若しくは非置換のアリールオキシアル
キル基を示し（ただし、Ｒ¹及びＲ²がアルキル基、置換
若しくは非置換のアリール基、又は非置換の複素環基を
示すときはＸ¹及びＹ¹が同時に水素原子であることはな
い）；Ａ及びＢが一緒になって【化３】（式中、Ｘ²及びＹ²はそれぞれ独立に水素原子、アミノ
基、置換若しくは非置換のモノ低級アルキルアミノ基、
置換若しくは非置換のジ低級アルキルアミノ基、置換若
しくは非置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは
非置換のアラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のア
リールアミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ
基、置換若しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置
換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは
非置換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換の
アリールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ
基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、又は置換若し
くは非置換の脂環式複素環基を示し；Ｒ³及びＲ⁴はそれ
ぞれ独立に低級アルコキシ基を示すか、又は両者が一緒
になって酸素原子を示し；Ｒ⁵及びＲ⁶はそれぞれ独立に
低級アルコキシ基を示すか、又は両者が一緒になって酸
素原子を示す）を表すときは、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独
立に水素原子、アルキル基、置換若しくは非置換の複素
環基、置換若しくは非置換のアリール基、ハロゲン化ア
ルキル基、又は置換若しくは非置換のアリールオキシア
ルキル基を示すか、あるいはＲ¹及びＲ²が一緒になって
−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２から６までの整数を表
す）を示す（ただし、Ｒ¹及びＲ²が同時に水素原子を示
すことはない）。ただし、Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立に
アルキル基であり、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって酸素原子
を示し、かつＲ⁵及びＲ⁶が一緒になって酸素原子を示す
場合には、Ｘ²及びＹ²のいずれか一方は、置換若しくは
非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置換の低
級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリールチ
オ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ基、又は置
換若しくは非置換の複素環チオ基を示し、Ｒ¹及びＲ²が
それぞれ独立にフェニル基、トリル基、若しくはピリジ
ル基であるか、又は両者が一緒になって−（ＣＨ₂）₄−
を示し、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって酸素原子を示し、か
つＲ⁵及びＲ⁶が一緒になって酸素原子を示す場合には、
Ｘ²及びＹ²のいずれか一方は、置換モノ低級アルキルア
ミノ基、置換ジ低級アルキルアミノ基、置換若しくは非
置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは非置換の
アラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のアリールア
ミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ基、置換若
しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置換若しくは
非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置換の低
級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリールチ
オ基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、又は置換若
しくは非置換の脂環式複素環基を示す］で表されるキノ
キサリン誘導体又はその塩。
【請求項２】下記の式（Ia)：【化４】（式中、Ｘ¹及びＹ¹はそれぞれ独立に水素原子、置換若
しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは非置
換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換のアリ
ールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ基、
又は置換若しくは非置換の複素環チオ基を示し；Ｒ¹―¹
及びＲ¹―²はそれぞれ独立にアルキル基、置換若しくは
非置換のアリール基、置換若しくは非置換の複素環基、
又は置換若しくは非置換のアリールオキシアルキル基を
示す。ただし、Ｒ¹―¹及びＲ¹―²がアルキル基、置換若
しくは非置換のアリール基、又は非置換の複素環基を示
すときはＸ¹及びＹ¹が同時に水素原子であることはな
い）で表されるキノキサリン誘導体又はその塩。
【請求項３】下記の式(Ib)：【化５】［式中、Ｘ²及びＹ²はそれぞれ独立に水素原子、アミノ
基、置換若しくは非置換のモノ低級アルキルアミノ基、
置換若しくは非置換のジ低級アルキルアミノ基、置換若
しくは非置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは
非置換のアラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のア
リールアミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ
基、置換若しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置
換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは
非置換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換の
アリールチオ基、置換若しくは非置換のアラルキルチオ
基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、又は置換若し
くは非置換の脂環式複素環基を示し；Ｒ²―¹及びＲ²―²
はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換若しくは
非置換の複素環基、置換若しくは非置換のアリール基、
ハロゲン化アルキル基、又は置換若しくは非置換のアリ
ールオキシアルキル基を示すか、あるいはＲ²―¹及びＲ
²―²が一緒になって−（ＣＨ₂）_n−（式中、ｎは２から
６までの整数を表す）を示し（ただし、Ｒ²―¹及びＲ²
―²が同時に水素原子を示すことはない）；Ｒ²―³及び
Ｒ²―⁴はそれぞれ独立に低級アルコキシ基を示すか、又
は両者が一緒になって酸素原子を示し；Ｒ²―⁵及びＲ²
―⁶はそれぞれ独立に低級アルコキシ基を示すか、又は
両者が一緒になって酸素原子を示す。ただし、Ｒ²―¹及
びＲ²―²がそれぞれ独立にアルキル基であり、Ｒ²―³及
びＲ²―⁴が一緒になって酸素原子を示し、かつＲ²―⁵及
びＲ²―⁶が一緒になって酸素原子を示す場合には、Ｘ²
及びＹ²のいずれか一方は、置換若しくは非置換の低級
アルキルチオ基、置換若しくは非置換の低級アルケニル
チオ基、置換若しくは非置換のアリールチオ基、置換若
しくは非置換のアラルキルチオ基、又は置換若しくは非
置換の複素環チオ基を示し、Ｒ²―¹及びＲ²―²がそれぞ
れ独立にフェニル基、トリル基、若しくはピリジル基で
あるか、又は両者が一緒になって−（ＣＨ₂）₄−を示
し、Ｒ²―³及びＲ²―⁴が一緒になって酸素原子を示し、
かつＲ²―⁵及びＲ²―⁶が一緒になって酸素原子を示す場
合には、Ｘ²及びＹ²のいずれか一方は、置換モノ低級ア
ルキルアミノ基、置換ジ低級アルキルアミノ基、置換若
しくは非置換の低級アルケニルアミノ基、置換若しくは
非置換のアラルキルアミノ基、置換若しくは非置換のア
リールアミノ基、置換若しくは非置換の複素環アミノ
基、置換若しくは非置換の複素環アルキルアミノ基、置
換若しくは非置換の低級アルキルチオ基、置換若しくは
非置換の低級アルケニルチオ基、置換若しくは非置換の
アリールチオ基、置換若しくは非置換の複素環チオ基、
又は置換若しくは非置換の脂環式複素環基を示す］で表
されるキノキサリン誘導体又はその塩。
【請求項４】Ｘ²が置換若しくは非置換のモノ低級ア
ルキルアミノ基、又は置換若しくは非置換のジ低級アル
キルアミノ基であり、Ｙ²が水素原子であり、Ｒ²―¹及
びＲ²―²がそれぞれ独立に置換若しくは非置換のアリー
ル基、又は置換若しくは非置換のアリールオキシアルキ
ル基であり、Ｒ²―³及びＲ²―⁴が一緒になって酸素原子
を示し、Ｒ²―⁵及びＲ²―⁶が一緒になって酸素原子を示
す請求項３に記載のキノキサリン誘導体又はその塩。
【請求項５】Ｘ²がジ低級アルキルアミノ基若しくは
モルホリノ基で置換されたモノ低級アルキルアミノ基、
又はジ低級アルキルアミノ基若しくはモルホリノ基で置
換されたジ低級アルキルアミノ基であり、Ｙ²が水素原
子であり、Ｒ²―¹及びＲ²―²が共に置換アリール基、又
は置換フェノキシアルキル基であり、Ｒ²―³及びＲ²―⁴
が一緒になって酸素原子を示し、Ｒ²―⁵及びＲ²―⁶が一
緒になって酸素原子を示す請求項３に記載のキノキサリ
ン誘導体又はその塩。
【請求項６】Ｘ²がジ低級アルキルアミノ基若しくは
モルホリノ基で置換されたエチルアミノ基、又はジ低級
アルキルアミノ基若しくはモルホリノ基で置換されたエ
チルメチルアミノ基であり、Ｙ²が水素原子であり、Ｒ²
―¹及びＲ²―²が共にハロゲン化アリール基、又はベン
ジル基若しくはベンジルオキシ基で置換されたフェノキ
シアルキル基であり、Ｒ²―³及びＲ²―⁴が一緒になって
酸素原子を示し、Ｒ²―⁵及びＲ²―⁶が一緒になって酸素
原子を示す請求項３に記載のキノキサリン誘導体又はそ
の塩。
【請求項７】請求項１から６のいずれか１項に記載の
キノキサリン誘導体及び薬理学的に許容されるその塩、
並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群
から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
【請求項８】請求項１から６のいずれか１項に記載の
キノキサリン誘導体及び薬理学的に許容されるその塩、
並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群
から選ばれる物質を含む抗腫瘍剤。