JP2000319183A - アシクロビル液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アシクロビルの結晶化やそれに伴う溶存量の
低下が生じず、長期に亘って保存可能なアシクロビル液
剤を提供する。 【解決手段】 アシクロビルおよび／またはその医薬的
に許容された塩の溶液１０が充填されたプラスチック容
器１２と、炭酸ガス吸収剤１４とを、炭酸ガス難透過性
の外装袋１６中に密封する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アシクロビルの結
晶化を抑制した、保存安定性に優れたアシクロビル液剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】アシクロビル〔Acyclovir ，９−［（２
−ヒドロキシエトキシ）メチル］グアニン〕およびその
塩は、市販の数少ない抗ウイルス剤として近年広く用い
られつつある。しかしながら、アシクロビルは水に難溶
であり、その液剤化が困難であることから、注射用等と
して市販されているアシクロビル製剤は、いずれも用時
溶解剤あるいは用時希釈剤として供給されている。

【０００３】従って、その使用の都度、溶解や希釈の操
作を行わなければならないという煩わしさがあったり、
(a) かかる処理を行う際などに細菌による汚染や異物の
混入が生じ易い、(b) 液剤の調製に過誤が生じ易い、
(c) 液剤の使用に迅速性を欠くといった問題を抱えてい
る。そこで、すぐに点滴静注の用に供することのできる
液剤化されたアシクロビル製剤が求められていた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】アシクロビルを液剤化
する技術については、アシクロビルの塩基性水溶液に安
定化剤等を含有させて、その保存安定性を向上させる方
法（特開平７−２４７２１６号公報）や、特定の塩基性
物質を一定の比率で添加したアシクロビルまたはその塩
の液剤が開示されている。（特開平１０−２８７５６９
号公報） しかしながら、上記公報の記載に基づいて得られるアシ
クロビル液剤は、ポリエチレン等のガス易透過性プラス
チック容器に収容して長期に亘って保存したときの安定
性が依然として十分ではない。従って、経時的に結晶が
析出して、アシクロビルの溶存量が低下してしまうとい
う問題を解消することができない。

【０００５】一方、アシクロビルを水に溶解させるには
その溶液のｐＨを高くする必要があることに基づき、特
開平１０−２８７５６９号公報には、リン酸水素ナトリ
ウム、リン酸二水素ナトリウム等の緩衝剤を配合してｐ
Ｈに対する緩衝性を付与したアシクロビル溶液が開示さ
れている（請求項２参照）。しかしながら、上記緩衝剤
を配合したアシクロビル溶液を人に投与すると、アルカ
ローシス（alkalosis ）等の副作用を来たすおそれがあ
る。

【０００６】そこで本発明の目的は、アシクロビルの結
晶化やそれに伴う溶存量の低下が生じず、長期に亘って
保存可能なアシクロビル液剤を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために研究を重ねていく中で、経時的にアシ
クロビルの溶液が不安定になり、当該溶液中に結晶が析
出するのは、アシクロビルの溶液を充填した容器内に空
気中の二酸化炭素が浸透し、この二酸化炭素がアシクロ
ビルの溶液に溶解されることによって、当該溶液のｐＨ
が経時的に低下することが原因であることを突き止め
た。

【０００８】そこで、本発明者らは、かかる知見に基づ
いてさらに研究を重ねた結果、アシクロビルおよび／ま
たはその医薬的に許容され得る塩の溶液が充填されたプ
ラスチック容器と、炭酸ガス吸収剤とを、炭酸ガス難透
過性の外装袋内に密封したときは、アシクロビルの結晶
化が生じず、長期間の保存が可能なアシクロビル液剤を
得ることができるという新たな事実を見出し、本発明を
完成するに至った。

【０００９】上記本発明に係るアシクロビル液剤によれ
ば、外装袋が炭酸ガス難透過性を有することから、プラ
スチック容器内のアシクロビルおよび／またはその医薬
的に許容され得る塩の溶液（以下、「アシクロビル溶
液」という。）に炭酸ガスが浸透するのを十分に抑制す
ることができ、その結果、炭酸ガスに起因するアシクロ
ビル溶液のｐＨ低下を十分に防止することができる。さ
らに、前記プラスチック容器と前記外装袋との空隙部に
炭酸ガス吸収剤が収容されていることから、当該空隙部
に存在する炭酸ガスを前記吸収剤に吸収させることがで
き、前記容器内への炭酸ガスの侵入を効果的に防止する
ことができる。

【００１０】従って、本発明によれば、長期間保存して
もアシクロビルの結晶化およびそれに伴う溶存量の低下
が生じることのない、保存安定性に優れたアシクロビル
液剤を提供することができる。上記本発明に係るアシク
ロビル液剤において、外装袋の炭酸ガス透過度は、アシ
クロビル溶液についてのｐＨ低下の抑制効果をより一層
確かなものとするという観点から、１０ｍｌ／ｍ² ・２
４ｈｒ・ａｔｍ以下であるのが好ましい。

【００１１】上記本発明に係るアシクロビル液剤によれ
ば、前記公報に開示された技術のように、アシクロビル
溶液の経時的なｐＨ低下を抑制することを目的として緩
衝剤を配合する必要がない。従って、アシクロビル液剤
の保存安定性と、当該液剤の安全性の確保とを両立する
ことができる。本発明においては、アシクロビル液剤の
保存安定性をより一層確かなものにするという観点か
ら、アシクロビル溶液のｐＨが１０〜１２であり、かつ
当該溶液が緩衝剤を実質的に含有しないものであるのが
好ましい。

【００１２】さらに、上記本発明に係るアシクロビル液
剤においては、万一アシクロビルの結晶化が生じて、そ
の溶存量が減少した場合に、かかる事実を容易に確認で
きるようにするという観点から、前記プラスチック容器
と前記外装袋との空隙部にピンホール検知手段が収容さ
れているのが好ましい。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下、本発明に係るアシクロビル
液剤について、その一実施形態を示す図１を参照しつつ
詳細に説明する。図１に示す実施形態は、アシクロビル
溶液１０を充填したプラスチック容器１２と、炭酸ガス
吸収剤１４とを、炭酸ガス難透過性の外装袋１６で密封
したものである。この外装袋１６は、プラスチック容器
１２と炭酸ガス吸収剤１４のほかに、ピンホール検知手
段１８を収容していてもよい。

【００１４】図１に示すアシクロビル液剤において、外
装袋１６には、アシクロビル溶液１０を充填したプラス
チック容器１２が複数収納されていてもよい。但し、こ
の場合、一のプラスチック容器を取り出すために外装袋
１６を開封すると、同時に他のプラスチック容器も炭酸
ガスを含む雰囲気下に曝されることになり、たとえプラ
スチック容器内に炭酸ガス吸収剤１４を収容していたと
しても、当該他のプラスチック容器にて結晶の析出が生
じてしまうのを避けることができない。従って、実際に
複数のプラスチック容器を収納し得るのは、当該複数の
プラスチック容器のすべてを、アシクロビルが結晶化す
ることのない間に使用し得る場合に限られる。

【００１５】（アシクロビル溶液の調製）本発明におい
て、アシクロビル溶液は、水酸化ナトリウム、トロメタ
モール、メグルミン等の、医薬的に許容され得る塩基性
物質の水溶液に、アシクロビルおよび／またはその医薬
的に許容され得る塩を溶解させることによって得られ
る。アシクロビルの医薬的に許容され得る塩としては、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との
塩が挙げられる。

【００１６】上記アシクロビル溶液は、必要に応じて上
記塩基性物質、あるいは塩酸、クエン酸およびその塩等
の、医薬的に許容され得る酸性物質を用いてそのｐＨを
調整することができる。アシクロビル溶液のｐＨは１０
以上であることが求められるが、アシクロビル溶液の安
定性をより一層高めるには、ｐＨが１０〜１２の範囲で
調整されているのが好ましい。

【００１７】上記アシクロビル溶液におけるアシクロビ
ルの溶存量（濃度）は、アシクロビル製剤の用途、薬効
等に応じて設定されるものであって、特に限定されるも
のではないが、通常０．０５〜５重量％、好ましくは
０．１〜１重量％の範囲で設定される。本発明のアシク
ロビル液剤においては、アシクロビル溶液中に、医薬的
に許容され得る安定化剤、抗酸化剤等の他の添加剤を配
合してもよい。

【００１８】上記安定化剤としては、例えば安息香酸等
の芳香族カルボン酸およびそのアルカリ金属塩（例えば
Ｎａ塩）；カプリル酸等の脂肪族カルボン酸およびその
アルカリ金属塩（例えばＮａ塩）；エチレンジアミン四
酢酸およびその金属塩（例えばＮａ塩）等のキレート
剤；サリチル酸、クエン酸等のオキシカルボン酸および
そのアルカリ金属塩（例えばＮａ塩）等が挙げられる。

【００１９】上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸水素
塩（より具体的には、亜硫酸水素ナトリウムなど）等の
亜硫酸塩が挙げられる。また、上記安定化剤として例示
のオキシカルボン酸およびそのアルカリ金属塩を抗酸化
剤として使用することもできる。上記安定化剤および抗
酸化剤を配合する場合において、その配合量は、それぞ
れ、アシクロビル溶液中で０．００１〜０．２重量％と
なるように設定するのが好ましく、０．００５〜０．２
重量％となるように設定するのがより好ましい。

【００２０】（プラスチック容器）本発明のアシクロビ
ル液剤におけるプラスチック容器には、従来のこの種の
薬剤に用いられるものと同じく、医療用容器として容認
されたプラスチックが用いられる。特にポリエチレン、
ポリプロピレン等のポリオレフィンは、成形性が優れて
いることおよび安全性が確立していることの点から、好
適に用いられる。

【００２１】上記ポリエチレンとしては、エチレンのホ
モポリマーに加え、プロピレン、１−ブテン、４−メチ
ル−１−ペンテン、オクテン等のα−オレフィンとの共
重合体を使用することができる。また、当該共重合体は
直鎖状または分岐鎖状のいずれであってもよい。ポリエ
チレンは高密度であるか低密度であるかを問わず、広い
範囲から適宜選択することができる。

【００２２】上記ポリプロピレンとしては、プロピレン
のホモポリマーに加え、少量（一般に２０重量％以下、
好ましくは５重量％以下）のオレフィン（例えばエチレ
ン、１−ブテン等）との共重合体を使用することがで
き、中でも医療用容器として汎用されているグレードの
ものを用いるのが好適である。さらに、エチレン・テト
ラシクロドデセンコポリマー等の環状オレフィンコポリ
マーや、スチレン・エチレン・ブチレン・スチレンブロ
ックコポリマー等のスチレン系コポリマーを適宜使用す
ることもできる。

【００２３】上記ポリオレフィンは単独で用いてもよ
く、混合樹脂または多層成形体として用いてもよい。 （外装袋）本発明のアシクロビル液剤における外装袋に
は、炭酸ガス難透過性の素材が用いられる。

【００２４】本発明において、「炭酸ガス難透過性」と
は、ＪＩＳ Ｋ ７１２６（プラスチックフィルム及び
シートの気体透過度試験方法）の規定に準拠して測定し
たときの炭酸ガスの透過度が、１０ｍｌ／ｍ² ・２４ｈ
ｒ・ａｔｍ以下であることをいう。かかる炭酸ガス難透
過性の素材としては、例えばポリビニルアルコール、エ
チレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデ
ン等のプラスチックに加え、かかるプラスチックにアル
ミニウム等をラミネートしたものや、アルミニウム、ア
ルミナ、シリカ等を蒸着したもの等が挙げられる。

【００２５】上記外装袋の炭酸ガス透過度は、上記範囲
の中でも特に５ｍｌ／ｍ² ・２４ｈｒ・ａｔｍ以下であ
るのが好ましく、２ｍｌ／ｍ² ・２４ｈｒ・ａｔｍ以下
であるのがより好ましい。 （炭酸ガス吸収剤）本発明のアシクロビル液剤における
炭酸ガス吸収剤には、従来公知の種々の市販品を用いる
ことができる。具体的には、和光純薬（株）製の商品名
「ワコーライム」、三菱瓦斯化学（株）製の商品名「エ
ージレスＥ」、（株）アイカ製の商品名「バラライ
ム」、東亜合成（株）製の商品名「バイタロン」等が挙
げられる。また、上記例示の吸収剤に代えて、水酸化ナ
トリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液を小型のガス透
過性プラスチック容器に収容したものを用いることもで
きる。

【００２６】（ピンホール検知手段）本発明のアシクロ
ビル液剤において、外装袋内に収容されることのあるピ
ンホール検知手段は、ピンホールの存在に伴う外装袋中
への炭酸ガス侵入の有無を確認するためのものである。
かかる検知手段を外装袋内に収納することにより、アシ
クロビル溶液の溶存量が低下しているおそれ（あるいは
結晶化が生じているおそれ）の有無を容易に確認するこ
とができる。従って、前記検知手段を用いることによっ
て、例えばアシクロビル液剤を廃棄する等の判断を容易
に行うことができる。

【００２７】前記ピンホール検知手段としては、(i) 外
装袋から侵入する炭酸ガスを直接検知する方法、(ii)外
装袋から進入する酸素を検知し、炭酸ガスの侵入を類推
する方法等がある。上記(i) の具体的な方法としては、
特開平１−６９９５１号公報に開示の、アルカリ性水溶
液にｐＨ指示薬（フェノールフタレイン）を添加したも
のを基材に含浸させて、ＣＯ₂ の侵入によるｐＨ変動に
よって検知する技術を採用することができる。

【００２８】上記(ii)の方法としては、市販の酸素検知
剤、例えば三菱瓦斯化学（株）製の商品名「エージレス
アイ」等を利用することができる。かかる酸素検知剤を
使用する場合、アシクロビル溶液を充填したプラスチッ
ク容器と、当該容器を密封する外装袋とにおける空隙部
を、窒素等の不活性ガスで置換するか、あるいは脱酸素
剤を配置する等して、実質的に酸素を含まない状態とし
ておく必要がある。

【００２９】（アシクロビル液剤の実施態様）本発明に
係るアシクロビル液剤は、前記プラスチック容器の形態
を適宜変更することにより、例えば注射用アンプル、輸
液用バッグ等の、従来公知の態様にて提供することがで
きる。

【００３０】

〔薬液容器の作成〕

実施例１ エチレンジアミン四酢酸１ｇおよび亜硫酸水素ナトリウ
ム１ｇを０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２５０ｍｌ
に溶解し、そこにアシクロビル２５ｇを加えて溶解し
た。

【００３１】次いで、この溶液に注射用蒸留水を加えて
１０リットルとし、水酸化ナトリウムまたは塩酸を用い
てｐＨを１１に調整した後、さらにメンブランフィルタ
を通して濾過し、ポリエチレン製輸液バッグに１００ｍ
ｌ充填、密閉することにより、プラスチック容器に充填
されたアシクロビル溶液を得た。上記容器を、シリカ蒸
着ポリビニルアルコール多層フィルム（炭酸ガス透過度
３ｍｌ／ｍ² ・２４ｈｒ・ａｔｍ以下）の外装袋に、炭
酸ガス吸着剤〔三菱瓦斯化学（株）製の商品名「エージ
レスＥ」〕および酸素検知剤〔三菱瓦斯化学（株）製の
商品名「エージレスアイ」〕とともに収容し、前記外装
袋内を窒素置換して封入して、最終製品とした。

【００３２】〔安定性評価〕上記実施例１で得られた最
終製品と、前記プラスチック容器に充填されたアシクロ
ビル溶液を外装袋に収納せずにそのままの状態としたも
の（対照）とを、それぞれ１０個ずつ、６０℃、７０％
（ＲＨ）の雰囲気中に放置した。こうして、実施例１と
対照におけるアシクロビル溶液の状態を経時的に目視観
察した。

【００３３】２週間経過後、実施例１についてはアシク
ロビル溶液の状態に全く変化が見られなかったが、対照
については、すべてのアシクロビル溶液で結晶の析出が
観察された。

【００３４】

【発明の効果】以上詳述したように、本発明によれば、
難溶性であるために結晶化および溶存量の低下が生じ易
いアシクロビルについて、緩衝剤を配合することなく、
すなわち当該液剤の安全性を確保しつつ、長期間に亘る
保存を経ても結晶化を生じることのない液剤として提供
することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明に係るアシクロビル液剤の一実施形態を
示す正面図である。

【符号の説明】

１０ アシクロビル溶液 １２ プラスチック容器 １４ 炭酸ガス吸収剤 １６ 外装袋 １８ ピンホール検知手段

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB13 BB17 CC35 DD24 DD30 DD49 FF11 FF63 4C086 AA01 CB07 MA02 MA05 MA16 NA03 ZB33

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アシクロビルおよび／またはその医薬的に
   許容され得る塩の溶液が充填されたプラスチック容器
   と、炭酸ガス吸収剤とを、炭酸ガス難透過性の外装袋内
   に密封したことを特徴とするアシクロビル液剤。
2. 【請求項２】前記外装袋の炭酸ガス透過度が１０ｍｌ／
   ｍ² ・２４ｈｒ・ａｔｍ以下である請求項１記載のアシ
   クロビル液剤。
3. 【請求項３】前記溶液のｐＨが１０〜１２であり、かつ
   前記溶液が緩衝剤を実質的に含有しないものである請求
   項１記載のアシクロビル液剤。
4. 【請求項４】前記プラスチック容器と前記外装袋との空
   隙部にピンホール検知手段が収容された請求項１記載の
   アシクロビル液剤。