JP2000336025A - カワラタケ由来の蛋白多糖体のコーティング粒状製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 カワラタケ由来の蛋白多糖体の経口投与時の
飲みづらさ（例えば、口内付着及び容量が多いこと等を
原因とする服用困難）を解消するコーティング粒状製剤
を提供する。 【解決手段】 カワラタケ由来の蛋白多糖体から主とし
てなるコア粒体と、その表面を覆うコーティング層とを
含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カワラタケ由来の
蛋白多糖体のコーティング粒状製剤に関する。本発明に
よるコーティング粒状製剤は、カワラタケ由来の蛋白多
糖体の経口投与時の飲みづらさ（例えば、口内付着及び
容量が多いこと等を原因とする服用困難）の問題点を解
消するものである。

【０００２】

【従来の技術】カワラタケから抽出される蛋白多糖体は
抗腫瘍活性などを示し、前記蛋白多糖体を有効成分とす
る抗腫瘍剤などが、例えば、特公昭５１−３６３２２
号、特公昭５２−４４３８０号、特公昭５５−２３２７
１号、特公昭５６−１４２７５号、特公昭５６−１４２
７６号、特公昭５６−２５３１２号、特公昭５７−４０
１５９号、特公昭５９−３２４８０号、特開昭６０−４
５５３２号、及び特開昭６０−４５５３３号各公報に記
載されている。カワラタケ由来の前記蛋白多糖体の一種
であるＰＳＫ（商品名「クレスチン」）は、皮内投与や
静脈内投与だけでなく、経口投与によっても抗腫瘍活性
を示すことが特長であり、臨床的にも経口投与製剤とし
て用いられている。ＰＳＫの薬効発現のメカニズムにつ
いては、免疫抑制物質による免疫抑制作用の防止が重要
であると考えられており、この様な免疫抑制作用防止効
果の発現には、ＰＳＫの溶解状態、つまり消化器官内で
のＰＳＫの分子の広がりや、ＰＳＫの分子内の活性部位
を中心とする２次元若しくは３次元的な分子の広がり、
更には立体構造の状態が重要と考えられる。また、ＰＳ
Ｋが溶解した時に共存する物質の中には、免疫抑制作用
防止効果を阻害するものも知られており、他の抗腫瘍剤
や、低分子の薬剤とは異なった作用機作、及び活性発現
能を有している。こうした免疫抑制作用防止効果を有す
る薬剤の投与剤形としては、ＰＳＫを水に溶解した溶解
液の形で服用することが望ましいと考えられるが、水溶
液は保存の問題や輸送上の問題等があり、実際の臨床上
の適用には数多くの問題を生ずる。そこで、ＰＳＫは、
臨床的には微粉末の散剤の形で用いられてきた。

【０００３】ところが、癌患者に対するＰＳＫの臨床投
与量は比較的多量であるにもかかわらず、ＰＳＫ散剤は
微粉末であり、かさ密度が小さいために、多量のＰＳＫ
散剤を服用する必要がある。更に、ＰＳＫ散剤は、服用
時に口内に付着する性質がある。従って、ＰＳＫ散剤を
服用する際には、口内に含んだ多量のＰＳＫ散剤を飲み
込むためや、口内に付着した散剤を飲み込むために、大
量の水を同時に服用する必要があり、臨床適用上数多く
の問題点をかかえている。こうした欠点を解消する技術
として、本発明者は、既に、特公平５−４９６４９号及
び特公平５−４９６５０号各公報に、粒状製剤を開示し
ている。この粒状製剤は、例えば、スプレードライ法に
よって得られたＰＳＫ粉末からローラコンバクタを用い
る造粒法等によって造粒して調製する。こうして得られ
るＰＳＫ粒状製剤は、水に対する溶解牲が高く、生体に
投与した場合の薬理学的な活性が全く損なわれることな
く、且つＰＳＫ散剤に見られる飲みづらさ、例えば、口
内に付着し且つ容量が多いことによる服用の困難さ等の
問題点が解消される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、ＰＳＫ散
剤における前記の欠点を別の観点から改良する研究を行
っていたところ、ＰＳＫの粉末から造粒して得た粒状体
（すなわち、細粒又は顆粒）の表面を、更にコーティン
グすることにより、生体に投与した場合の薬理学的な活
性が全く損なわれることなく、且つＰＳＫ散剤における
飲みづらさ（例えば、口内に付着し且つ容量が多いこと
による服用の困難性）等の問題点が解消され、特に、口
中付着性が改善されることを見出した。また、コーティ
ング基剤として特に適した化合物や、コーティング処理
を施す粒状体（すなわち、細粒又は顆粒）を得るために
特に適した造粒法も見出した。本発明は、こうした知見
に基づくものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、カワ
ラタケ由来の蛋白多糖体から主としてなるコア粒体と、
その表面を覆うコーティング層とを含むことを特徴とす
る粒状製剤に関する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明のコーティング粒状製剤に
おいて用いるカワラタケ由来の蛋白多糖体は、カワラタ
ケ属に属する担子菌を培養して得られる菌糸体、培養物
（ブロス）又は子実体の熱水又はアルカリ性水溶液によ
る抽出物で、約１８〜３８％の蛋白質を含み、分子量５
０００以上（ゲル濾過法）のものである。更に詳しく
は、本発明のコーティング粒状製剤において用いる蛋白
多糖体は、例えば、特公昭５１−３６３２２号公報、特
公昭５６−１４２７２号公報（米国特許第４２０２９６
９号明細書）、特公昭５６−１４２７６号公報（米国特
許第４１４０５７８号明細書）、特公昭５６−３９２８
８号公報（米国特許第４２６８５０５号明細書）及び米
国特許第４０５１３１４号明細書などに記載されている
方法で得られた物質であり、カワラタケ属に属する担子
菌を培養して得られる菌糸体、培養物（ブロス）又は子
実体の熱水又はアルカリ性水溶液による抽出物であっ
て、約１８〜３８％の蛋白質を含み、５０００以上（ゲ
ル濾過法）の分子量、例えば５０００〜３０００００
（ゲル濾過法）の分子量を有するものである。

【０００７】本発明で用いるカワラタケ由来の蛋白多糖
体のうち、カワラタケ菌糸体〔ＡＴＣＣ２０５４７〕に
由来の、或る蛋白多糖体は、ＰＳＫと称されており、ク
レスチンという商品名で市販されているものであり〔最
近の新薬，第２８集第１４〜１６頁（１９７７年）、及
び第２９集第９６〜１０１頁（１９７８年）、医薬品要
覧，第６版第１３４６頁（昭和５４年５月）薬業時報社
発行、医療薬日本医薬品集，第７版第２４０頁（１９８
３年）薬業時報社発行参照〕、その性状の一端を示せば
次の通りである。主要画分の糖部分はβ−Ｄ−グルカン
で、このグルカン部分の構造は、１→３、１→４及び１
→６結合を含む分枝構造で窒素含量が３〜６％の蛋白質
を含む多糖体であって、蛋白質の構成アミノ酸は、アス
パラギン酸やグルタミン酸等の酸性アミノ酸と、バリン
やロイシン等の中性アミノ酸が多く、リジンやアルギニ
ン等の塩基性アミノ酸は少ない。水に可溶であるが、メ
タノール、ピリジン、クロロホルム、ベンゼン又はヘキ
サンには殆ど溶けない。約１２０℃から除々に分解す
る。前記の通り、ＰＳＫ〔クレスチン（登録商標）〕
は、抗腫瘍剤として既に社会に提供されており、極めて
低毒性で、安全な物質である。

【０００８】本発明によるコーティング粒状製剤は、例
えば、カワラタケ由来の蛋白多糖体（例えば、ＰＳＫ）
を粉末化して得られた粉末を造粒して粒状体（細粒又は
顆粒）、すなわちコア粒体を調製し、更にこのコア粒体
をコーティング基剤で処理し、前記コア粒体の表面を覆
うコーティング層を形成して調製することができる。カ
ワラタケ由来の蛋白多糖体（例えば、ＰＳＫ）の粉末化
方法としては種々の方法を挙げることができるが、例え
ば、スプレードライ法は個々の粒子の活性を損なうこと
なく簡単に粉末化することが可能であるので、ＰＳＫの
粉末化にはスプレードライ法が好ましい。スプレードラ
イ法は、例えば、以下の方法で実施することができる。

【０００９】ＰＳＫ水溶液（固形分濃度：１０重量％）
をスプレードライヤー（二口社製、ＡＳＯ４１０型）を
用いて、熱風の入口温度１４０〜１８０℃、出口温度７
０〜１２０℃、熱風量６Ｍ³／分、アトマイザー回転数
１００００〜２００００ｒｐｍ、ＰＳＫ水溶液の供給量
５〜１０リットル／分の条件にて噴霧乾燥してスプレー
ドライ粉末を得る。得られたスプレードライ粉末のかさ
密度は０．１５〜０．３０ｇ／ｃｍ³である。

【００１０】次に、前記の蛋白多糖体粉末を造粒して、
粒状体（すなわち、細粒又は顆粒）であるコア粒体を調
製する。造粒方法は特に限定されるものではないが、滑
らかな表面を有する粒状体を形成することのできる造粒
方法を選択するのが好ましい。具体的には、例えば、高
速撹拌造粒法又は押出造粒法を用いることにより、平滑
表面を有する粒状体を形成することができる。高速撹拌
造粒法では、原料粉末に回転運動を与えて、結合剤溶液
を噴霧することにより、転動しながら粒子同士が次々に
結合し、生長する。更に、クロススクリューによるせん
断力が加わることによって、表面の滑らかな粒子が形成
される。また、押出造粒法とは、原料粉末に結合剤の溶
液を適量添加し、混合した湿塊を篩から押し出すことに
より、円柱形の粒子を得る造粒法である。

【００１１】こうして得られたコア粒体はカワラタケ由
来の蛋白多糖体から主として成っている。本明細書にお
いて「主として」とは、カワラタケ由来の蛋白多糖体が
９０重量％以上含有することを意味する。すなわち、コ
ア粒体は９０重量％以上のカワラタケ由来の蛋白多糖体
と１０重量％以下の添加物とからなる。投薬量をできる
だけ少なくするという趣旨からみれば、これらの添加物
はできるだけ少ない方が好ましい。従って、カワラタケ
由来の蛋白多糖体単独から成るものが好ましい。コア粒
体の添加物は崩壊剤、又は結合剤として作用する。添加
物としては、グルコース、マンノース、白糖等の糖類、
マンニトール等の糖アルコール、結晶セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース等のセルロース系化合物、デ
ンプン類、寒天、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニル
ピロリドン等を挙げることができる。

【００１２】こうして得られたコア粒体の表面にコーテ
ィング層を形成する。コーティング基剤としては、腸溶
性基剤、水溶性高分子基剤、又は不溶性高分子基剤を用
いることができる。腸溶性基剤としては、例えば、メタ
クリル酸コポリマー（具体的には、メタクリル酸コポリ
マーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ又はメタクリル酸
コポリマーＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース
エステル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、又はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート（具体的には、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート２００７３１、若し
くはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート２
２０８４２）、あるいはセルロースエステル（例えば、
酢酸フタル酸セルロース）、又はセルロースエーテル
（例えば、カルボキシメチルエチルセルロース）を挙げ
ることができる。水溶性高分子基剤としては、例えば、
ポリビニルピロリドン（具体的には、ポリビニルピロリ
ドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、若しくはポ
リビニルピロリドンＫ９０）；又はセルロースエーテ
ル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、若しくは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（具体的には、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９０６、若しくはヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９１０）を挙げること
ができる。不溶性高分子基剤としては、例えば、アミノ
アルキルメタクリレートコポリマー（具体的にはアミノ
アルキルメタクリレートコポリマーＥ）、又はセルロー
スエーテル（例えば、エチルセルロース）を挙げること
ができる。

【００１３】コーティング方法は、特に限定されるもの
ではないが、流動層を用いる方法、遠心造粒機を用いる
方法を挙げることができる。コーティング基剤によって
は、コーティング時に団粒を形成しやすい場合があり、
このような場合には、スパイラフロー、マルチプレック
スなどの撹拌機能、及び／又は転動機能を備えた流動層
を用いるのが望ましい。

【００１４】コーティング量は、コア粒体の表面に形成
されるコーティング層が、口腔内では前記コア粒体表面
を露出する程度までは溶解せず、しかも胃内部では溶解
して前記コア粒体表面を露出する量で前記コア粒体を被
覆するのが好ましい。具体的には、本発明によるコーテ
ィング粒状製剤の全重量に対して、好ましくは１〜１０
重量％、より好ましくは２〜８重量％、最も好ましくは
３〜５重量％である。コーティング層は、コア粒体の全
表面を完全に覆うのが好ましい。

【００１５】本発明によるコーティング粒状製剤のかさ
密度は、好ましくは０．３〜０．８ｇ／ｃｍ³、より好
ましくは０．３５〜０．６ｇ／ｃｍ³、最も好ましくは
０．４〜０．５ｇ／ｃｍ³である。かさ密度が０．３ｇ
／ｃｍ³未満である粒状製剤は飲みづらいことの他、水
に分散させた時、粒子がくっつき合って大きなゲル状の
塊となり溶解性が悪くなる。かさ密度が０．８ｇ／ｃｍ
³を超える粒状製剤の製造は困難である。なお、本明細
書において「かさ密度」は、後記実施例に記載の方法に
よって測定した価を意味する。

【００１６】本発明によるコーティング粒状製剤の溶解
性は、例えば、パドル法に準ずる溶出試験によって測定
することができる。本明細書において「パドル法に準ず
る溶出試験」は、後記実施例に記載の方法によって測定
した価を意味する。本発明によるコーティング粒状製剤
は、パドル法に準ずる溶出試験において８５％溶出する
のに要する時間が、好ましくは３０分以内、より好まし
くは１５分以内である。

【００１７】本発明によるコーティング粒状製剤は、好
ましくは、８５０μｍ以上の粒分がなく、５００μｍ以
上の粒分の存在率が全体の５重量％以下であり、７５μ
ｍ以下の粒分の存在率が全体の１０重量％以下である。

【００１８】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。かさ密度の測定方法及びパドル法に準ずる溶出試験
は以下の通りである。

【かさ密度】ＪＩＳ Ｋ５１０１で規格されたかさ密度
測定器（蔵持科学器械社製）を水平な振動のない台上に
固定する。重量を精密に測定し、水洗乾燥した受器を漏
斗部の下部に装着し、試料を漏斗部の上端から自然落下
により受器に投入し、受器の上側の山状部を受器に振動
を与えないようにして摺り切りで取り除き、試料が入っ
た受器の重量を精密に測定し、次式を用いてかさ密度を
測定した。

【数１】 ここで、σは、かさ密度であり、Ｗ_Fは、試料の入った
受器の重量であり、Ｗ_Eは、空の受器の重量であり、そ
してＷ_Cは、受器の内容積である。

【００１９】

【パドル法に準ずる溶出試験】６連式溶出試験システム
（富山産業社製）を用いて第１３改正日本薬局方一般試
験法に規定する溶出試験法のパドル法を準用した方法で
行った。すなわち、脱気した精製水９００ｍｌを試験器
に入れて３７℃に加温し、試験液の温度を３７±１℃で
維持し、試料（カワラタケ由来蛋白多糖体として１ｇ）
を試験器の内壁と心棒の中間点に２〜３秒間で添加し、
添加後直ちに撹拌速度５０回転／分でパドルの撹拌を行
った。撹拌開始直後、５分後、１０分後、１５分後、及
び３０分後に試験液約２．５ｍｌを採取し、直ちに孔径
０．８μｍのメンブランフィルター（マイレクスＰＦ，
ミリポア社製）で濾過し、Ｌｏｗｒｙ法による蛋白定量
を行った。

【００２０】

【実施例１】ＰＳＫ（クレスチン）水溶液（固形分濃度
＝１２重量％）を、スプレードライヤー（ニロジャパン
社製，ＳＤ−１２．５Ｎ／Ｒ型）で噴霧乾操し、微粉末
を得た。すなわち、スプレードライヤーで熱風（入口温
度＝１５０℃，出口温度＝７６℃）を送風しながら、ア
トマイザー（回転数＝毎分１４０００回転）にＰＳＫ水
溶液を３６リットル／時間で供給して、ＰＳＫスプレー
ドライ粉末を得た。得られた粉末のかさ密度は０．２６
ｇ／ｍｌであった。ＰＳＫスプレードライ粉末をボール
ミル粉砕器で粉砕した後、押出し造粒法により造粒し
た。すなわち、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ
−Ｌ；日本曹達社製）１５０ｇを２−プロパノール（キ
シダ化学社製，特級）２６００ｍｌに溶解し、この溶液
をＰＳＫスプレードライ粉末２８５０ｇに対して加え、
万能混合撹拌機（畑鉄工所製，ＨＵ−Ｎ型）で１０分間
練合した。練合条件としては、押出し羽根回転速度５
２．５回転／分、抑え羽根回転速度３６．５回転／分と
した。得られた練合物を前押出し造粒機（ＤＧ−Ｌ１
型，不二パウダル製）に投入して造粒した。スクリュー
回転速度は３０回転／分とし、０．４ｍｍ径のスクリー
ンを使用した。造粒物は直ちに整粒機（マルメライザ
ー，Ｑ−２３０型，不二パウダル製）に投入して整粒し
た後、流動造粒コーチング装置（ＦＬＯ−１型，フロイ
ント産業製）で乾操した。乾操は、入口空気温度９０
℃、ダンパー開度１００％で実施し、排気温度が３６℃
になるまで行った。得られたコア粒体に、メタクリル酸
コポリマーＬＤ（オイドラギッドＬ３０Ｄ−５５，ロー
ム社製）を５重量％の量でコーティングした。すなわ
ち、流動造粒コーティング装置（ＦＬＯ−５型，フロイ
ント産業製）にコア粒体２．５ｋｇを投入し、メタクリ
ル酸コポリマー、ポリエチレングリコール６０００（１
級，和光純薬製）、タルク（日局，小堺製薬製）、及び
精製水の混合液を４０ｍｌ／分の速度で噴霧した。吸気
温度は６０℃とし、排気温度は５４〜６０℃であった。
得られた粒状製剤には若干の団粒が存在していたため、
８５０μｍ篩で篩分した。こうして得られた本発明によ
るコーティング粒状製剤のかさ密度は０．３４５ｇ／ｍ
ｌであった。また、８５０μｍ以上の粒分は存在せず、
５００μｍ以上の粒分が２．３重量％存在し、７５μｍ
以下の粒分は０．４重量％存在した。溶出試験における
８５％溶出に要する時間は１０分であった。次に、２５
名のパネラーによる服用性の評価を行った。すなわち、
ＰＳＫ市販品（すなわち、クレスチンの流動層による造
粒品）、及び本発明のＰＳＫコーティング粒状製剤を各
１ｇずつ分包し、これらを水で服用した時の飲みやすさ
に関する評価を以下の５段階で行った。 １点：非常に服用しにくい。 ２点：服用しにくい。 ３点：若干服用しにくい。 ４点：特に違和感なく服用できる。 ５点：服用しやすい。 各人の評点の平均値を算出したところ、ＰＳＫ市販品に
対しては２．３点であり、本発明のＰＳＫ粒状製剤に対
しては４．０点であった。

【００２１】

【実施例２】実施例１と同様にＰＳＫ水溶液（固形分濃
度１２重量％）を、スプレードライヤー（ニロジャパン
社製，ＳＤ−１２．５Ｎ／Ｒ型）で噴霧乾操し、微粉末
を得た。得られた微粉末２８００ｇとヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ−Ｍ（微粉）；日本曹達社製）１
４０ｇをバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−２
５型，パウレック製）に投入し、１分間混合した後、水
／２−プロパノール（重量比５／５）混合溶液を噴霧し
て造粒した。スプレー液の噴霧量は１４００ｇ、噴霧速
度は６４ｇ／分とした。バーチカルグラニュレーターの
運転条件としては、ブレード回転速度２４０回転／分
（噴霧時）、４５０回転／分（練合時）、クロススクリ
ュー回転速度は３６００回転／分とした。造粒物は流動
造粒コーチング装置（ＦＬＯ−１型，フロイント産業
製）で乾操した。乾燥は、入口空気温度９０℃、ダンパ
ー開度１００％で実施し、排気温度が３６℃になるまで
行った。得られたコア粒体にメタクリル酸コポリマーＬ
Ｄ（オイドラギッドＬ３０Ｄ−５５，ローム社製）を５
重量％の量でコーティングした。すなわち、流動造粒コ
ーチング装置（ＦＬＯ−５型，フロイント産業製）にコ
ア粒体２．５ｋｇを投入し、メタクリル酸コポリマーＬ
Ｄ、ポリエチレングリコール６０００（１級，和光純薬
製）、タルク（日局，小堺製薬製）、及び精製水の混合
液を４０ｍｌ／分の速度で噴霧した。吸気温度は６０℃
とし、排気温度は５４〜６０℃であった。得られたコー
ティング粒状製剤には若干の団粒が存在していたため、
８５０μｍ篩で篩分した。以上の操作で得たコーティン
グ粒状製剤のかさ密度は０．３４３ｇ／ｍｌであり、５
００μｍ以上の粒分が４．７重量％存在し、７５μｍ以
下の粒分は０．１重量％存在した。溶出試験における８
５％溶出に要する時間は１０分であった。２５名のパネ
ラーによる服用性の評価を前記実施例１と同様の方法で
行ったところ、ＰＳＫ市販品に対しては２．３点であ
り、本発明のＰＳＫ粒状製剤に対しては４．０点であっ
た。

【００２２】

【発明の効果】本発明によるコーティング粒状製剤は、
その薬理活性が従来の溶液製剤や、微粉末製剤、又は粒
状製剤を投与した場合と全く変わることなく、且つ、溶
液製剤の安定牲、特に保存の問題や、微粉末製剤を用い
た場合の投薬時の飲みづらさ、例えば口内に付着するこ
とや、容量が多くて一度に飲めない等の数多くの問題点
を解決し、しかも、粒状製剤における口内付着性を改善
するものであり、実際の臨床適用に優れたものである。

フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA32 BB01 CC27 DD28 EE11 EE23 EE32 EE48 FF22 FF23 FF25 FF52 GG12 GG16 4C084 AA03 BA34 CA03 DA27 MA41 MA52 NA06 NA09 ZB221 ZB222 ZB261 ZB262 4C088 AA02 AC17 BA17 MA41 MA52 NA06 NA09 ZB22 ZB26

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カワラタケ由来の蛋白多糖体から主とし
   てなるコア粒体と、その表面を覆うコーティング層とを
   含むことを特徴とする粒状製剤。
2. 【請求項２】 前記コーティング層が、腸溶性基剤、水
   溶性高分子基剤、又は不溶性高分子基剤である請求項１
   に記載の粒状製剤。
3. 【請求項３】 パドル法に準ずる溶出試験において８５
   ％溶出するのに要する時間が３０分以内である請求項１
   又は２に記載の粒状製剤。
4. 【請求項４】 ８５０μｍ以上の粒分がなく、５００μ
   ｍ以上の粒分の存在率が全体の５重量％以下であり、７
   ５μｍ以下の粒分の存在率が全体の１０重量％以下であ
   る請求項１〜３のいずれか一項に記載の粒状製剤。
5. 【請求項５】 コーティング層が１０重量％以下である
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の粒状製剤。
6. 【請求項６】 カワラタケ由来の蛋白多糖体がＰＳＫで
   ある請求項１〜５のいずれか一項に記載の粒状製剤。
7. 【請求項７】 コア粒体が、押出し造粒法又は高速撹拌
   造粒法によって造粒されたものである請求項１〜６のい
   ずれか一項に記載の粒状製剤。