JP2000351773A - フラン誘導体からなる医薬 - Google Patents
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 優れた高コンダクタンス型カルシウム
感受性Ｋチャネル開口薬，及び当該作用に基づく頻尿，
尿失禁の治療薬の創薬 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるフラン誘導体
又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬，とりわ
け高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口
薬 【化】 （式中の基は以下の意味を示す。 Ｒ１：置換基を有してしてもよいアリール又は置換基を
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。）
感受性Ｋチャネル開口薬，及び当該作用に基づく頻尿，
尿失禁の治療薬の創薬 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるフラン誘導体
又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬，とりわ
け高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口
薬 【化】 （式中の基は以下の意味を示す。 Ｒ１：置換基を有してしてもよいアリール又は置換基を
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は，フラン誘導体又は
その塩からなる医薬，或いは新規なフラン誘導体又はそ
の塩に関する。
その塩からなる医薬，或いは新規なフラン誘導体又はそ
の塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】Kチャネルは細胞の静止膜電位や活動電
位の発生に重要な役割を果たしており，Ｋチャネルの開
口は細胞膜を過分極させることにより細胞の興奮性を抑
制して，平滑筋弛緩作用を発現する事が知られている
（J.Urol.,154,1914-20,1995）。高コンダクタンス型カ
ルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネル若しくはＢ
Ｋチャネルとも云う）は細胞内Ｃａ濃度の上昇，膜の脱
分極を感知して開口するカルシウム感受性Ｋチャネルの
１つであり，広く生体内に分布して興奮性の負のフィー
ドバック系として重要な機能を担っている（Am.J.Physi
ol.,291,C9-C34,1996）。そのためmaxi-Kチャネルを開
口する薬剤は，平滑筋においては弛緩作用を，あるいは
神経細胞においては過度の神経興奮の抑制作用を発現す
ることで，様々な臓器機能保護作用，臓器機能改善作用
を示すことが期待される。その中でも特に膀胱平滑筋は
maxi-Kチャネル阻害剤であるカリブドトキシンに対する
感受性が高いことが知られており（J.Pharmacol.Exp.Th
er.,259(1),439-443,1991），maxi-Kチャネルを開口す
る薬剤は高い膀胱選択性を示す頻尿・尿失禁の治療薬と
して期待できる。本発明の化合物はmaxi-Kチャネル開口
する作用を有し，細胞の膜電気ポテンシャルを過分極す
る事で，例えば平滑筋の弛緩作用または神経興奮の抑制
作用を介して，高血圧，喘息，早産，過敏性腸症候群，
慢性心不全，狭心症，心筋梗塞，脳梗塞，クモ膜下出
血，脳血管スパスム，大脳低酸素症，末梢血管障害，不
安，雄性禿頭症，勃起不全，糖尿病，糖尿病性末梢神経
障害，その他の糖尿病性合併症，不妊症，尿路結石とそ
れに伴う疼痛の軽減，特に膀胱不安定性の治療，例えば
頻尿・尿失禁，夜尿症の予防または治療に有用である。
位の発生に重要な役割を果たしており，Ｋチャネルの開
口は細胞膜を過分極させることにより細胞の興奮性を抑
制して，平滑筋弛緩作用を発現する事が知られている
（J.Urol.,154,1914-20,1995）。高コンダクタンス型カ
ルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネル若しくはＢ
Ｋチャネルとも云う）は細胞内Ｃａ濃度の上昇，膜の脱
分極を感知して開口するカルシウム感受性Ｋチャネルの
１つであり，広く生体内に分布して興奮性の負のフィー
ドバック系として重要な機能を担っている（Am.J.Physi
ol.,291,C9-C34,1996）。そのためmaxi-Kチャネルを開
口する薬剤は，平滑筋においては弛緩作用を，あるいは
神経細胞においては過度の神経興奮の抑制作用を発現す
ることで，様々な臓器機能保護作用，臓器機能改善作用
を示すことが期待される。その中でも特に膀胱平滑筋は
maxi-Kチャネル阻害剤であるカリブドトキシンに対する
感受性が高いことが知られており（J.Pharmacol.Exp.Th
er.,259(1),439-443,1991），maxi-Kチャネルを開口す
る薬剤は高い膀胱選択性を示す頻尿・尿失禁の治療薬と
して期待できる。本発明の化合物はmaxi-Kチャネル開口
する作用を有し，細胞の膜電気ポテンシャルを過分極す
る事で，例えば平滑筋の弛緩作用または神経興奮の抑制
作用を介して，高血圧，喘息，早産，過敏性腸症候群，
慢性心不全，狭心症，心筋梗塞，脳梗塞，クモ膜下出
血，脳血管スパスム，大脳低酸素症，末梢血管障害，不
安，雄性禿頭症，勃起不全，糖尿病，糖尿病性末梢神経
障害，その他の糖尿病性合併症，不妊症，尿路結石とそ
れに伴う疼痛の軽減，特に膀胱不安定性の治療，例えば
頻尿・尿失禁，夜尿症の予防または治療に有用である。
【０００３】maxi-Kチャネル開口薬については．以下構
造のピロール誘導体であるＮＳ−８について，ラット摘
出膀胱平滑筋弛緩作用を示し，その作用に対しカリブド
トキシンが阻害作用を発現し，更に麻酔ラット律動性膀
胱収縮を消失させ，膀胱の最大収縮圧に影響を与えるこ
となく膀胱容量を増大させた旨が報告されている（日本
泌尿器科学会雑誌,89(2),138,1998）。
造のピロール誘導体であるＮＳ−８について，ラット摘
出膀胱平滑筋弛緩作用を示し，その作用に対しカリブド
トキシンが阻害作用を発現し，更に麻酔ラット律動性膀
胱収縮を消失させ，膀胱の最大収縮圧に影響を与えるこ
となく膀胱容量を増大させた旨が報告されている（日本
泌尿器科学会雑誌,89(2),138,1998）。
【化４】
【０００４】この他，maxi-Kチャネル開口薬としては，
ＥＰ４７７８１９及びＥＰ６１７０２３のベンズイミダ
ゾール誘導体，ＷＯ９４／２２８０７及びＷＯ９６／０
６６１０のピリジン誘導体，ＷＯ９６／２５４７のチオ
ピラノピリジン誘導体，ＥＰ６９８５９７のシクロヘキ
サジエン誘導体，ＥＰ７５８６４９のピラン誘導体，Ｗ
Ｏ９８／０４１３５の含窒素５員環誘導体，ＷＯ９８／
１６２２２のインドール誘導体，ＷＯ９８／２３２７３
及びＷＯ９９／０９９８３のキノリン誘導体，ＷＯ９９
／０７６６９及びＷＯ９９／０７６７０のアントラニル
酸誘導体などが報告されている。しかし，フラン誘導体
についての報告はない。
ＥＰ４７７８１９及びＥＰ６１７０２３のベンズイミダ
ゾール誘導体，ＷＯ９４／２２８０７及びＷＯ９６／０
６６１０のピリジン誘導体，ＷＯ９６／２５４７のチオ
ピラノピリジン誘導体，ＥＰ６９８５９７のシクロヘキ
サジエン誘導体，ＥＰ７５８６４９のピラン誘導体，Ｗ
Ｏ９８／０４１３５の含窒素５員環誘導体，ＷＯ９８／
１６２２２のインドール誘導体，ＷＯ９８／２３２７３
及びＷＯ９９／０９９８３のキノリン誘導体，ＷＯ９９
／０７６６９及びＷＯ９９／０７６７０のアントラニル
酸誘導体などが報告されている。しかし，フラン誘導体
についての報告はない。
【０００５】一方，２−アミノフラン誘導体については
以下の化合物の合成の報告があるがいずれも医薬として
の作用については示唆も開示もない（Zh.Org.Khim.,2(1
1),2018-20,1966/Zh.Org.Khim.,3(4),681-4,1967/Zh.Or
g.Khim.,5(12),2161-4,1969/J.Chem.Soc.,Perkin Tran
s.,1(9),2009-11,1984/Chem.Pharm.Bull.,33(3),937-4
3,1985/Egypt.J.Pharm.Sci.,30(1-4),103-10,1989/J.Pr
akt.Chem.,331(1),31-6,1989/Khim.Geterotsikl.Soedi
n.,2,173-8,1994/Tetrahedron Lett.,35(33),5989-92,1
994/J.Org.Chem.,60(21),6684-7,1995/Bull.Korean Cha
m. Soc.,17(8),676-678,1996/Liebigs Ann.Recl.,2,435
-439,1997/Egypt.J.Pharm.Sci.,40(2),105-116,1997/J.
Heterocycl.Chem.,35(6),1313-1316,1998,/Monatsh.Che
m.126(3),333-40,1995/Zh.Org.Khim.,3(3), 596-7, 196
7/Indian J. Heterocycl. Chem., 4(3),191-4,1995/J.H
eterocycl.Chem., 33(6), 2007-11, 1996/ J.Heterocyc
l.Chem.,33(3),689-664, 1996/J. Prakt. Chem./Chem.
-ztg., 338(3), 206-13.）。２−アミノ−５−フェニル
−３−フランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−
３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−フランニトリル、２−アミノ−５−
（ｐ−クロロフェニル）−３−フランニトリル、２−ア
ミノ−５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−フランニトリ
ル、２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−フラ
ンニトリル、２−アミノ−４，５−ジフェニル−３−フ
ランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トリル−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（４−ビ
フェニルイル）−４−フェニル−３−フランニトリル、
２−アミノ−５−（ｐ−メトキシフェニル）−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−エ
トキシフェニル）−４−フェニル−３−フランニトリ
ル、５−アミノ−４−シアノ−２−フェニル−３−フラ
ン酸エチルエステル、２−アミノ−４−ベンゾイル−５
−フェニル−３−フランニトリル、２−アミノ−４−ア
セチル−５−フェニル−３−フランニトリル。
以下の化合物の合成の報告があるがいずれも医薬として
の作用については示唆も開示もない（Zh.Org.Khim.,2(1
1),2018-20,1966/Zh.Org.Khim.,3(4),681-4,1967/Zh.Or
g.Khim.,5(12),2161-4,1969/J.Chem.Soc.,Perkin Tran
s.,1(9),2009-11,1984/Chem.Pharm.Bull.,33(3),937-4
3,1985/Egypt.J.Pharm.Sci.,30(1-4),103-10,1989/J.Pr
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n.,2,173-8,1994/Tetrahedron Lett.,35(33),5989-92,1
994/J.Org.Chem.,60(21),6684-7,1995/Bull.Korean Cha
m. Soc.,17(8),676-678,1996/Liebigs Ann.Recl.,2,435
-439,1997/Egypt.J.Pharm.Sci.,40(2),105-116,1997/J.
Heterocycl.Chem.,35(6),1313-1316,1998,/Monatsh.Che
m.126(3),333-40,1995/Zh.Org.Khim.,3(3), 596-7, 196
7/Indian J. Heterocycl. Chem., 4(3),191-4,1995/J.H
eterocycl.Chem., 33(6), 2007-11, 1996/ J.Heterocyc
l.Chem.,33(3),689-664, 1996/J. Prakt. Chem./Chem.
-ztg., 338(3), 206-13.）。２−アミノ−５−フェニル
−３−フランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−
３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−フランニトリル、２−アミノ−５−
（ｐ−クロロフェニル）−３−フランニトリル、２−ア
ミノ−５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−フランニトリ
ル、２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−フラ
ンニトリル、２−アミノ−４，５−ジフェニル−３−フ
ランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トリル−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（４−ビ
フェニルイル）−４−フェニル−３−フランニトリル、
２−アミノ−５−（ｐ−メトキシフェニル）−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−エ
トキシフェニル）−４−フェニル−３−フランニトリ
ル、５−アミノ−４−シアノ−２−フェニル−３−フラ
ン酸エチルエステル、２−アミノ−４−ベンゾイル−５
−フェニル−３−フランニトリル、２−アミノ−４−ア
セチル−５−フェニル−３−フランニトリル。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】maxi-Kチャネル開口薬
としては前述の公報記載の化合物が知られているが，更
に優れたmaxi-Kチャネル開口薬，及び当該作用に基づく
頻尿，尿失禁の治療薬の創薬は，医療上の重要な課題で
ある。
としては前述の公報記載の化合物が知られているが，更
に優れたmaxi-Kチャネル開口薬，及び当該作用に基づく
頻尿，尿失禁の治療薬の創薬は，医療上の重要な課題で
ある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ，新たに合成した
フラン誘導体が優れたmaxi-Kチャネル開口作用を有する
ことを見出し本発明を完成させるに至った。即ち、本発
明は一般式（Ｉ）で示されるフラン誘導体又はその製薬
学的に許容される塩からなる医薬，とりわけ高コンダク
タンス型カルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネ
ル）開口薬に関する。
を達成すべく鋭意研究を行ったところ，新たに合成した
フラン誘導体が優れたmaxi-Kチャネル開口作用を有する
ことを見出し本発明を完成させるに至った。即ち、本発
明は一般式（Ｉ）で示されるフラン誘導体又はその製薬
学的に許容される塩からなる医薬，とりわけ高コンダク
タンス型カルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネ
ル）開口薬に関する。
【化５】 （式中の基は以下の意味を示す。 Ｒ１：置換基を有してしてもよいアリール又は置換基を
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。）
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。）
【０００８】また、本発明は下記の一般式（Ｉ’）で示
されるフラン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に
関する。
されるフラン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に
関する。
【化６】 （式中の基は以下の意味を示す。 Ｒ１：置換基を有してしてもよいアリール又は置換基を
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。 但し、以下の化合物を除く。２−アミノ−５−フェニル
−３−フランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−
３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−フランニトリル、２−アミノ−５−
（ｐ−クロロフェニル）−３−フランニトリル、２−ア
ミノ−５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−フランニトリ
ル、２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−フラ
ンニトリル、２−アミノ−４，５−ジフェニル−３−フ
ランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（４−ビ
フェニルイル）−４−フェニル−３−フランニトリル、
２−アミノ−５−（ｐ−メトキシフェニル）−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−エ
トキシフェニル）−４−フェニル−３−フランニトリ
ル、５−アミノ−４−シアノ−２−フェニル−３−フラ
ン酸エチルエステル、２−アミノ−４−ベンゾイル−５
−フェニル−３−フランニトリル、２−アミノ−４−ア
セチル−５−フェニル−３−フランニトリル。） 本発明のフラン誘導体はフラン環の２位にアミノ基が置
換し，３位にシアノ若しくはスルホニル基が置換した点
に構造上の特徴を有し，maxi-Kチャネルに対する強い開
口作用を有する点に薬理上の特徴を有する。本発明の一
般式（Ｉ）で表されるフラン誘導体に含まれる化合物は
前述のように幾つか報告されているが，医薬に関する作
用は示唆も開示もない。
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。 但し、以下の化合物を除く。２−アミノ−５−フェニル
−３−フランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−
３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−フランニトリル、２−アミノ−５−
（ｐ−クロロフェニル）−３−フランニトリル、２−ア
ミノ−５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−フランニトリ
ル、２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−フラ
ンニトリル、２−アミノ−４，５−ジフェニル−３−フ
ランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（４−ビ
フェニルイル）−４−フェニル−３−フランニトリル、
２−アミノ−５−（ｐ−メトキシフェニル）−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−エ
トキシフェニル）−４−フェニル−３−フランニトリ
ル、５−アミノ−４−シアノ−２−フェニル−３−フラ
ン酸エチルエステル、２−アミノ−４−ベンゾイル−５
−フェニル−３−フランニトリル、２−アミノ−４−ア
セチル−５−フェニル−３−フランニトリル。） 本発明のフラン誘導体はフラン環の２位にアミノ基が置
換し，３位にシアノ若しくはスルホニル基が置換した点
に構造上の特徴を有し，maxi-Kチャネルに対する強い開
口作用を有する点に薬理上の特徴を有する。本発明の一
般式（Ｉ）で表されるフラン誘導体に含まれる化合物は
前述のように幾つか報告されているが，医薬に関する作
用は示唆も開示もない。
【０００９】更に本発明は、一般式（Ｉ）のフラン誘導
体又はその塩の新規な製造方法，即ち，一般式（ＩＩ）
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）で表されるアセト
ニトリル誘導体と反応させて得た一般式（ＩＶ）で表さ
れる４−オキソブチロニトリル誘導体を，酸触媒下（特
にトリフルオロ酢酸）で閉環して一般式（Ｉ）のフラン
誘導体又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法
に関する。
体又はその塩の新規な製造方法，即ち，一般式（ＩＩ）
で表される化合物を一般式（ＩＩＩ）で表されるアセト
ニトリル誘導体と反応させて得た一般式（ＩＶ）で表さ
れる４−オキソブチロニトリル誘導体を，酸触媒下（特
にトリフルオロ酢酸）で閉環して一般式（Ｉ）のフラン
誘導体又はその製薬学的に許容される塩を製造する方法
に関する。
【化７】
【００１０】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）乃び（Ｉ’）で示さ
れる化合物についてさらに説明すると，次の通りであ
る。本明細書の一般式の定義において，特に断らない限
り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分
岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル基」
は炭素数が１乃至６個のアルキル基であり，具体的に例
えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル（ア
ミル），ヘキシル基又はイソプロピル基等のこれらの構
造異性体であり，好ましくは炭素数１乃至３個のアルキ
ル基である。
れる化合物についてさらに説明すると，次の通りであ
る。本明細書の一般式の定義において，特に断らない限
り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分
岐状の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル基」
は炭素数が１乃至６個のアルキル基であり，具体的に例
えばメチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル（ア
ミル），ヘキシル基又はイソプロピル基等のこれらの構
造異性体であり，好ましくは炭素数１乃至３個のアルキ
ル基である。
【００１１】「Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含
窒素飽和環」とは，具体的に例えばアジリジン，アゼチ
ジン，ピロリジン，ピペリジン，ヘキサヒドロアゼピ
ン，オクタヒドロアゾシン，モルホリン，ピペラジンが
挙げられる。「アリール」とは芳香族環基であって置換
基を有していてもよく，具体的に例えば，フェニル，ビ
フェニル，ナフチル，アントリル，フェナントリル基等
が挙げられ，好ましくはフェニル基である。「ヘテロア
リール」とはフリル，チエニル，ピロリル，イミダゾリ
ル，チアゾリル，ピラゾリル，イソチアゾリル，イソキ
サゾリル，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラ
ジル，トリアゾリル，テトラゾリル基等の単環ヘテロア
リール，ナフチリジニル，１，３−ベンゾジオキシル基
等の二環式ヘテロアリールが挙げられ，好ましくはチエ
ニル基である。アリール又はヘテロアリール基の置換基
としては，ハロゲン原子，−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，ニト
ロ，シアノ，メルカプト，低級アルキル，−ＳＯ２−低
級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，ハロゲノ低級アルキ
ル，−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル，ＣＯ−Ｎ（−Ｒ６）−
Ｒ７，−Ｎ（−Ｒ６）−Ｒ７，−Ｎ−Ｒ６−ＳＯ２−Ｒ
７,−Ｎ−Ｒ６−ＣＯ−Ｒ７及びフェニル基が挙げら
れ，これらは１乃至３個置換していてもよい（ここで、
Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ６とＲ７は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい）。「ハロゲン原子」として
は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子が
挙げられる。
窒素飽和環」とは，具体的に例えばアジリジン，アゼチ
ジン，ピロリジン，ピペリジン，ヘキサヒドロアゼピ
ン，オクタヒドロアゾシン，モルホリン，ピペラジンが
挙げられる。「アリール」とは芳香族環基であって置換
基を有していてもよく，具体的に例えば，フェニル，ビ
フェニル，ナフチル，アントリル，フェナントリル基等
が挙げられ，好ましくはフェニル基である。「ヘテロア
リール」とはフリル，チエニル，ピロリル，イミダゾリ
ル，チアゾリル，ピラゾリル，イソチアゾリル，イソキ
サゾリル，ピリジル，ピリミジル，ピリダジニル，ピラ
ジル，トリアゾリル，テトラゾリル基等の単環ヘテロア
リール，ナフチリジニル，１，３−ベンゾジオキシル基
等の二環式ヘテロアリールが挙げられ，好ましくはチエ
ニル基である。アリール又はヘテロアリール基の置換基
としては，ハロゲン原子，−ＯＨ，−ＣＯＯＨ，ニト
ロ，シアノ，メルカプト，低級アルキル，−ＳＯ２−低
級アルキル，−Ｏ−低級アルキル，ハロゲノ低級アルキ
ル，−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル，ＣＯ−Ｎ（−Ｒ６）−
Ｒ７，−Ｎ（−Ｒ６）−Ｒ７，−Ｎ−Ｒ６−ＳＯ２−Ｒ
７,−Ｎ−Ｒ６−ＣＯ−Ｒ７及びフェニル基が挙げら
れ，これらは１乃至３個置換していてもよい（ここで、
Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ６とＲ７は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい）。「ハロゲン原子」として
は，フッ素原子，塩素原子，臭素原子又はヨウ素原子が
挙げられる。
【００１２】 本発明化合物は基の種類によっては，
光学異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在
する。また、本発明化合物はアミド結合を有する化合物
もあり、アミド結合に基づく互変異性体も存在する。本
発明には，これらの異性体の分離されたもの，あるいは
混合物を包含する。本発明化合物は酸又は塩基と塩を形
成する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水
素酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン
酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エ
タンスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩
を挙げることができる。 塩基との塩としてはナトリ
ウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニ
ウム等の無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，メグ
ルミン，エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，ア
ルギニン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアン
モニウム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物は水和
物，エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成するこ
とができる。
光学異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在
する。また、本発明化合物はアミド結合を有する化合物
もあり、アミド結合に基づく互変異性体も存在する。本
発明には，これらの異性体の分離されたもの，あるいは
混合物を包含する。本発明化合物は酸又は塩基と塩を形
成する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ素水
素酸，硫酸，硝酸，リン酸との鉱酸等の無機酸や，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン
酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エ
タンスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩
を挙げることができる。 塩基との塩としてはナトリ
ウム，カリウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニ
ウム等の無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，メグ
ルミン，エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，ア
ルギニン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアン
モニウム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物は水和
物，エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成するこ
とができる。
【００１３】製造法 （第一製法）
【化８】 （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前述の意味を示す。Ｘは
ハロゲン原子を示す。） 本発明化合物（Ｉ）は，一般式（ＩＩ）で表される化合
物を一般式（ＩＩＩ）で表されるアセトニトリル誘導体
と塩基存在下に反応させて閉環反応を行い，次いで所望
によりＲ１，Ｒ２又はＲ３を変換することによって製造
することができる。ここにＸが示すハロゲン原子は，ヨ
ウ素，臭素，塩素等が挙げられる。反応は，反応対応量
の化合物（ＩＩ）とアセトニトリル誘導体（ＩＩＩ），
或いは一方を過剰モルとして用いて，無溶媒或いはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ），エーテル，テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ），ジオキサン，アセトン，メチルエチルケトン，メ
タノール，エタノール，メチレンクロリド，ジクロロエ
タン，クロロホルム等反応に不活性な溶媒中，ナトリウ
ムメトキシド，ナトリウムエトキシド等のナトリウムア
ルコキシドや，ジエチルアミン，ジメチルアニリン，Ｎ
−メチルモルホリン，トリメチルアミン，トリエチルア
ミン，水素化ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム等の塩基の存在下，室温乃至加熱下に行うのが有
利である。
ハロゲン原子を示す。） 本発明化合物（Ｉ）は，一般式（ＩＩ）で表される化合
物を一般式（ＩＩＩ）で表されるアセトニトリル誘導体
と塩基存在下に反応させて閉環反応を行い，次いで所望
によりＲ１，Ｒ２又はＲ３を変換することによって製造
することができる。ここにＸが示すハロゲン原子は，ヨ
ウ素，臭素，塩素等が挙げられる。反応は，反応対応量
の化合物（ＩＩ）とアセトニトリル誘導体（ＩＩＩ），
或いは一方を過剰モルとして用いて，無溶媒或いはジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ），エーテル，テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ），ジオキサン，アセトン，メチルエチルケトン，メ
タノール，エタノール，メチレンクロリド，ジクロロエ
タン，クロロホルム等反応に不活性な溶媒中，ナトリウ
ムメトキシド，ナトリウムエトキシド等のナトリウムア
ルコキシドや，ジエチルアミン，ジメチルアニリン，Ｎ
−メチルモルホリン，トリメチルアミン，トリエチルア
ミン，水素化ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸ナトリウ
ム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウム等の塩基の存在下，室温乃至加熱下に行うのが有
利である。
【００１４】Ｒ１、Ｒ２又はＲ３の変換は，置換基の種
類によって異なるが，いずれも常法を適用して行われ
る。例えば，Ｒ２の水素原子からアルキル基等への変換
は化合物（Ｉ）を臭素などのハロゲン誘導体に変換後，
アルキルハライド等のアルキル化剤とヘキサメチルホス
ホロアミド（ＨＭＰＡ），ＴＨＦ等の反応に不活性な溶
媒中，n-ブチルリチウム等の塩基の存在下に行われる
（Tetrahedron,46(4),1199-1210,1990等）。さらに，ホ
ルマリンと酢酸-臭化水素を用いた一般的な還元的メチ
ル化反応を行うこともできる(J.Org.Chem.,21,297,1956
等)。Ｒ２の水素原子からアルシル基等への変換は，酸
クロリドまたは酸無水物と，ベンゼンなどの反応に不活
性な溶媒中，四塩化スズ等を用いて行うことができる
（J.Am.Chem. Soc., 82, 4883, 1990等）。
類によって異なるが，いずれも常法を適用して行われ
る。例えば，Ｒ２の水素原子からアルキル基等への変換
は化合物（Ｉ）を臭素などのハロゲン誘導体に変換後，
アルキルハライド等のアルキル化剤とヘキサメチルホス
ホロアミド（ＨＭＰＡ），ＴＨＦ等の反応に不活性な溶
媒中，n-ブチルリチウム等の塩基の存在下に行われる
（Tetrahedron,46(4),1199-1210,1990等）。さらに，ホ
ルマリンと酢酸-臭化水素を用いた一般的な還元的メチ
ル化反応を行うこともできる(J.Org.Chem.,21,297,1956
等)。Ｒ２の水素原子からアルシル基等への変換は，酸
クロリドまたは酸無水物と，ベンゼンなどの反応に不活
性な溶媒中，四塩化スズ等を用いて行うことができる
（J.Am.Chem. Soc., 82, 4883, 1990等）。
【００１５】Ｒ２のＲ４−Ｏ−ＣＯ−またはＲ４−Ｏ−
ＣＯ−低級アルキル−からＨＯ−低級アルキル-への変
換は，ＴＨＦ等反応に不活性な溶媒中，ジイソブチルア
ルミナムヒドリド等の適当な還元剤で還元することによ
り行われる。また，Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−またはＲ４−Ｏ−
ＣＯ−低級アルキル−をＴＨＦ等反応に不活性な溶媒
中，水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を用いて加水分解
後してＨＯ−ＣＯ−またはＨＯ−ＣＯ−低級アルキル−
を得ることができる。さらにＴＨＦ等反応に不活性な溶
媒中，ウォーターソルブルカルボジイミド（ＷＣＳ）等
の縮合剤とアミンを用いることによって，Ｒ４−（Ｒ５
−）Ｎ−ＣＯ−またはＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級
アルキルーを得ることができる。
ＣＯ−低級アルキル−からＨＯ−低級アルキル-への変
換は，ＴＨＦ等反応に不活性な溶媒中，ジイソブチルア
ルミナムヒドリド等の適当な還元剤で還元することによ
り行われる。また，Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−またはＲ４−Ｏ−
ＣＯ−低級アルキル−をＴＨＦ等反応に不活性な溶媒
中，水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を用いて加水分解
後してＨＯ−ＣＯ−またはＨＯ−ＣＯ−低級アルキル−
を得ることができる。さらにＴＨＦ等反応に不活性な溶
媒中，ウォーターソルブルカルボジイミド（ＷＣＳ）等
の縮合剤とアミンを用いることによって，Ｒ４−（Ｒ５
−）Ｎ−ＣＯ−またはＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級
アルキルーを得ることができる。
【００１６】（第二製法）
【化９】 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前述の意味を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。） 本発明化合物（Ｉ）は，化合物（ＩＩ）を塩基性条件下
でメチルシアニド誘導体（ＩＩ）とを反応させて得られ
た一般式（ＩＶ）で表される４−オキソブチロニトリル
誘導体を酸触媒下で閉環反応を行うことにより製造する
ことができる。ここにＸが示すハロゲン原子は，ヨウ
素，臭素，塩素等が挙げられる。反応は，反応対応量の
化合物（ＩＩ）とアセトニトリル誘導体（ＩＩＩ），或
いは過剰モルとして用い，無溶媒或いはＤＭＦ，ＤＭＳ
Ｏ，エーテル，ＴＨＦ，ジオキサン，アセトン，メチル
エチルケトン，メタノール，エタノール，メチレンクロ
リド，ジクロロエタン，クロロホルム等反応に不活性な
溶媒中，ナトリウムｔ−ブトキシド，カリウムｔ−ブト
キシド，ナトリウムエトキシド，ピリジン，ピコリン，
ジメチルアニリン，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチル
アミン，トリエチルアミン，水素化ナトリウム，炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基の存在下で室温乃
至加熱下に行い，得られた一般式（ＩＶ）の４−オキソ
ブチロニトリル誘導体を，臭化水素，酢酸，トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸触媒の存在下で，酸触媒を溶
媒としてまたは，酢酸，水，エーテル，トルエンなどの
反応に不活性な溶媒中，氷冷下または室温乃至加熱下
に，閉環反応を行うことによりできる。溶媒は酸触媒を
溶媒とするのが特に好ましい。酸触媒としてはＴＦＡが
特に好ましい。
ロゲン原子を示す。） 本発明化合物（Ｉ）は，化合物（ＩＩ）を塩基性条件下
でメチルシアニド誘導体（ＩＩ）とを反応させて得られ
た一般式（ＩＶ）で表される４−オキソブチロニトリル
誘導体を酸触媒下で閉環反応を行うことにより製造する
ことができる。ここにＸが示すハロゲン原子は，ヨウ
素，臭素，塩素等が挙げられる。反応は，反応対応量の
化合物（ＩＩ）とアセトニトリル誘導体（ＩＩＩ），或
いは過剰モルとして用い，無溶媒或いはＤＭＦ，ＤＭＳ
Ｏ，エーテル，ＴＨＦ，ジオキサン，アセトン，メチル
エチルケトン，メタノール，エタノール，メチレンクロ
リド，ジクロロエタン，クロロホルム等反応に不活性な
溶媒中，ナトリウムｔ−ブトキシド，カリウムｔ−ブト
キシド，ナトリウムエトキシド，ピリジン，ピコリン，
ジメチルアニリン，Ｎ−メチルモルホリン，トリメチル
アミン，トリエチルアミン，水素化ナトリウム，炭酸カ
リウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム等の塩基の存在下で室温乃
至加熱下に行い，得られた一般式（ＩＶ）の４−オキソ
ブチロニトリル誘導体を，臭化水素，酢酸，トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸触媒の存在下で，酸触媒を溶
媒としてまたは，酢酸，水，エーテル，トルエンなどの
反応に不活性な溶媒中，氷冷下または室温乃至加熱下
に，閉環反応を行うことによりできる。溶媒は酸触媒を
溶媒とするのが特に好ましい。酸触媒としてはＴＦＡが
特に好ましい。
【００１７】このようにして製造された本発明化合物
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。各種の異性体は異性体間の物理的性
質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセ
ミ化合物のラセミ分割法により（例えば、一般的な光学
活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き，光
学分割する方法等）立体科学的に純粋な異性体に導くこ
とができる。また，ジアステレオマーの混合物は常法，
例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分
離できる。また，光学活性な化合物は適当な光学活性な
原料化合物を用いることにより製造することもできる。
は，遊離のまま，あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結晶化，濾過，
再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。各種の異性体は異性体間の物理的性
質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセ
ミ化合物のラセミ分割法により（例えば、一般的な光学
活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き，光
学分割する方法等）立体科学的に純粋な異性体に導くこ
とができる。また，ジアステレオマーの混合物は常法，
例えば分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分
離できる。また，光学活性な化合物は適当な光学活性な
原料化合物を用いることにより製造することもできる。
【００１８】
【発明の効果】本発明化合物は、高コンダクタンス型カ
ルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネル）開口作用
を有し，頻尿，尿失禁などの治療において有用である。
ルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネル）開口作用
を有し，頻尿，尿失禁などの治療において有用である。
【００１９】本発明化合物の薬理作用は，以下の方法に
より確認された。本発明化合物は摘出したラット膀胱標
本自発収縮阻害作用を有する。当該阻害作用はmaxi-Kチ
ャネル遮断薬として知られるカリブトキシンで遮断され
ることから，本発明化合物の作用はmaxi-Kチャネル開口
作用に基づくことが確認された。
より確認された。本発明化合物は摘出したラット膀胱標
本自発収縮阻害作用を有する。当該阻害作用はmaxi-Kチ
ャネル遮断薬として知られるカリブトキシンで遮断され
ることから，本発明化合物の作用はmaxi-Kチャネル開口
作用に基づくことが確認された。
【００２０】＜ラット摘出膀胱標本収縮阻害作用＞実験
にはＳＤ系雄性ラット（9〜13週齢）を使用した。エー
テル麻酔下に放血致死後，膀胱を摘出した。摘出した膀
胱は直ちに37℃に保持したクレブスヘンゼライト液（Na
Cl 118.4, KCl 4.7, KH2PO4 1.2, MgSO41.2,CaCl2 2.5,
NaHCO3 25.0,グルコース11.1[mM]含有，95%O2，5%CO2
混合ガスにて通気）中で洗浄後，クレブスヘンゼライト
液を満たしたペトリ皿上で縦約10mm幅約2mmの縦方向の
条片標本を作成した。標本の両端をセルフィンを介して
綿糸で結紮し，片側をバス下部へ，他方をFDピックアッ
プへ固定，クレブスヘンゼライト液を満たしたオルガン
バス内に垂直に懸垂した。操作完了後，各条片に1.0gの
静止張力を負荷した後1.5〜2時間放置して標本を安定さ
せた。次にオルガンバス内の最終K+イオン濃度が15mMに
なるように，KCl溶液を添加することにより収縮を惹起
させた。その後更に約1〜2時間放置して標本を安定させ
た後に実験を開始した。平滑筋の収縮はFDピックアップ
を介して等尺性に測定し，その出力信号をひずみ応力ア
ンプを介して増幅の後，ペンレコーダーにてチャートを
連続記録した。また同時にアナログ／デジタル信号変換
装置を介して各解析対象となる収縮波形を磁気データと
してパーソナルコンピューターに取得した後，解析ソフ
トによりその収縮下面積を算出した。実験開始直後の5
分間の収縮を，被験薬投与前値（100%対照値）とした。
次に被験薬を30分間隔でバス内に投与し，それぞれ投与
25分後からの5分間の収縮を解析に供した。被験薬は公
比3または10で低用量から累積的に投与した。被験薬の
作用は投与前値（100%対照値）に対して50%抑制する用
量として表した。また被験薬の最高用量による収縮波形
の取得を終了後，maxi-Kチャネルの選択的遮断剤である
カリブドトキシンをオルガンバス内終濃度が100nMとな
るように投与し，被験薬の作用が遮断されうるか否かを
観察した。その結果本発明化合物はラット摘出膀胱標本
収縮を強力に抑制し，かつその作用はカリブドトキシン
の投与により遮断された。これにより本発明化合物の膀
胱平滑筋収縮抑制作用がmaxi-Kチャネル開口作用を介し
たものであることが確認された。
にはＳＤ系雄性ラット（9〜13週齢）を使用した。エー
テル麻酔下に放血致死後，膀胱を摘出した。摘出した膀
胱は直ちに37℃に保持したクレブスヘンゼライト液（Na
Cl 118.4, KCl 4.7, KH2PO4 1.2, MgSO41.2,CaCl2 2.5,
NaHCO3 25.0,グルコース11.1[mM]含有，95%O2，5%CO2
混合ガスにて通気）中で洗浄後，クレブスヘンゼライト
液を満たしたペトリ皿上で縦約10mm幅約2mmの縦方向の
条片標本を作成した。標本の両端をセルフィンを介して
綿糸で結紮し，片側をバス下部へ，他方をFDピックアッ
プへ固定，クレブスヘンゼライト液を満たしたオルガン
バス内に垂直に懸垂した。操作完了後，各条片に1.0gの
静止張力を負荷した後1.5〜2時間放置して標本を安定さ
せた。次にオルガンバス内の最終K+イオン濃度が15mMに
なるように，KCl溶液を添加することにより収縮を惹起
させた。その後更に約1〜2時間放置して標本を安定させ
た後に実験を開始した。平滑筋の収縮はFDピックアップ
を介して等尺性に測定し，その出力信号をひずみ応力ア
ンプを介して増幅の後，ペンレコーダーにてチャートを
連続記録した。また同時にアナログ／デジタル信号変換
装置を介して各解析対象となる収縮波形を磁気データと
してパーソナルコンピューターに取得した後，解析ソフ
トによりその収縮下面積を算出した。実験開始直後の5
分間の収縮を，被験薬投与前値（100%対照値）とした。
次に被験薬を30分間隔でバス内に投与し，それぞれ投与
25分後からの5分間の収縮を解析に供した。被験薬は公
比3または10で低用量から累積的に投与した。被験薬の
作用は投与前値（100%対照値）に対して50%抑制する用
量として表した。また被験薬の最高用量による収縮波形
の取得を終了後，maxi-Kチャネルの選択的遮断剤である
カリブドトキシンをオルガンバス内終濃度が100nMとな
るように投与し，被験薬の作用が遮断されうるか否かを
観察した。その結果本発明化合物はラット摘出膀胱標本
収縮を強力に抑制し，かつその作用はカリブドトキシン
の投与により遮断された。これにより本発明化合物の膀
胱平滑筋収縮抑制作用がmaxi-Kチャネル開口作用を介し
たものであることが確認された。
【００２１】＜ヒト膀胱由来培養細胞の86ルビジウム流
出に対する作用＞本実験はDanielら（Journal of Pharm
acological Methods 25,185-193(1991)）により記載さ
れた方法に従いわずかに変更して行った。実験にはヒト
膀胱由来培養細胞（HTB-9）を使用した．本細胞はMonen
らにより，maxi-Kチャネルが豊富に存在することが確認
されている（J.Membrane Biol. 161,247-256(1998)）。
本細胞を10％のウシ胎児血清を含有するRPMI-1640培地
の入った96-well培養皿上で，細胞が密になるように培
養した．次に培地を吸引除去し，Kの同族元素である86
ルビジウム（86Rb）を1μCi/mlで含有するRPMI-1640培
地を100μl/wellとなるように添加した。18〜24時間
後，細胞をインキュベーション溶液（HEPES-緩衝化塩溶
液:HBS，HEPES 20，NaCl 137，KCl 4.7，CaCl2 1.8，Mg
Cl20.6，グルコース7.7[mM]含有）で良く洗浄した。次
に試験物質の存在下または非存在下で0.3μMのカルシマ
イシン（A23187），ＤＭＳＯを含むインキュベーション
溶液を200μl/wellになるように添加した。30分後にイ
ンキュベーション溶液をピペットで回収し，更に新しい
インキュベーション溶液を150μl/wellで添加，洗浄し
たものと混合し，細胞内から上清中に流出した86Rbを完
全に回収した（溶液１）。次に細胞内に残存する86Rbを
回収した。すなわちNaOH水溶液（0.1N）を0.175μl/wel
lで添加し15分間ミキサーで良く混合して細胞を破壊し
た後，HCl水溶液（0.1N）を0.175μl/wellで添加するこ
とでこれを中和し，ピペットで全て回収した（溶液
２）。溶液の回収にはいずれも96-well培養皿（白色）
を用い，これを計数容器とした。計数容器に含まれる86
Rbの量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
細胞内より流出した86Rbの増加は，［溶液1中の放射活
性cpm］／（［溶液1中の放射活性cpm］＋［溶液２中の
放射活性cpm］）×１００（％）として計算した。被験
薬により増加した上記の86Rbの流出量が60％となる用量
を計算し，被験薬の活性とした。その結果本発明化合物
はヒト膀胱由来培養細胞からの86ルビジウム流出を強力
に増加させた。以上の結果から，本発明化合物はヒト膀
胱細胞のmaxi-Kチャネル開口作用を有していることが示
された。
出に対する作用＞本実験はDanielら（Journal of Pharm
acological Methods 25,185-193(1991)）により記載さ
れた方法に従いわずかに変更して行った。実験にはヒト
膀胱由来培養細胞（HTB-9）を使用した．本細胞はMonen
らにより，maxi-Kチャネルが豊富に存在することが確認
されている（J.Membrane Biol. 161,247-256(1998)）。
本細胞を10％のウシ胎児血清を含有するRPMI-1640培地
の入った96-well培養皿上で，細胞が密になるように培
養した．次に培地を吸引除去し，Kの同族元素である86
ルビジウム（86Rb）を1μCi/mlで含有するRPMI-1640培
地を100μl/wellとなるように添加した。18〜24時間
後，細胞をインキュベーション溶液（HEPES-緩衝化塩溶
液:HBS，HEPES 20，NaCl 137，KCl 4.7，CaCl2 1.8，Mg
Cl20.6，グルコース7.7[mM]含有）で良く洗浄した。次
に試験物質の存在下または非存在下で0.3μMのカルシマ
イシン（A23187），ＤＭＳＯを含むインキュベーション
溶液を200μl/wellになるように添加した。30分後にイ
ンキュベーション溶液をピペットで回収し，更に新しい
インキュベーション溶液を150μl/wellで添加，洗浄し
たものと混合し，細胞内から上清中に流出した86Rbを完
全に回収した（溶液１）。次に細胞内に残存する86Rbを
回収した。すなわちNaOH水溶液（0.1N）を0.175μl/wel
lで添加し15分間ミキサーで良く混合して細胞を破壊し
た後，HCl水溶液（0.1N）を0.175μl/wellで添加するこ
とでこれを中和し，ピペットで全て回収した（溶液
２）。溶液の回収にはいずれも96-well培養皿（白色）
を用い，これを計数容器とした。計数容器に含まれる86
Rbの量を液体シンチレーションカウンターで測定した。
細胞内より流出した86Rbの増加は，［溶液1中の放射活
性cpm］／（［溶液1中の放射活性cpm］＋［溶液２中の
放射活性cpm］）×１００（％）として計算した。被験
薬により増加した上記の86Rbの流出量が60％となる用量
を計算し，被験薬の活性とした。その結果本発明化合物
はヒト膀胱由来培養細胞からの86ルビジウム流出を強力
に増加させた。以上の結果から，本発明化合物はヒト膀
胱細胞のmaxi-Kチャネル開口作用を有していることが示
された。
【００２２】＜ウレタン麻酔ラットの律動的膀胱収縮に
対する作用＞SD系雌性ラット（約300 g）を使用した。
ウレタン麻酔（1.2 g/kg，腹腔内投与），自発呼吸下
に，外尿道から膀胱内にカテーテルを挿入した。他端は
三方活栓を介して，圧力トランスデューサーおよびイン
フュージョンポンプに連結した。また，右総頸動脈に血
圧測定用カテーテルを挿入した。律動的な膀胱収縮が誘
発されるまで，約38℃に加温した生理食塩水を4.2ml/hr
の速度で膀胱内に注入した。膀胱内圧の変化は連続的に
レコーダーに記録した。律動的膀胱収縮が安定した後，
0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物
を，あらかじめ十二指腸に装着したカテーテルを介して
投与した。評価項目は膀胱収縮頻度（10分毎），膀胱収
縮力および平均血圧とし，試験化合物投与後２時間まで
観察した。その結果本発明化合物はウレタン麻酔ラット
の平均血圧及び膀胱収縮力に変化を及ぼすことなく膀胱
収縮頻度を強力に抑制する作用を有しており，頻尿治療
剤及び／または尿失禁治療剤として期待される。以上の
結果から、本発明化合物は膀胱平滑筋のmaxi-Kチャネル
開口作用を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用である
ことが示された。
対する作用＞SD系雌性ラット（約300 g）を使用した。
ウレタン麻酔（1.2 g/kg，腹腔内投与），自発呼吸下
に，外尿道から膀胱内にカテーテルを挿入した。他端は
三方活栓を介して，圧力トランスデューサーおよびイン
フュージョンポンプに連結した。また，右総頸動脈に血
圧測定用カテーテルを挿入した。律動的な膀胱収縮が誘
発されるまで，約38℃に加温した生理食塩水を4.2ml/hr
の速度で膀胱内に注入した。膀胱内圧の変化は連続的に
レコーダーに記録した。律動的膀胱収縮が安定した後，
0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合物
を，あらかじめ十二指腸に装着したカテーテルを介して
投与した。評価項目は膀胱収縮頻度（10分毎），膀胱収
縮力および平均血圧とし，試験化合物投与後２時間まで
観察した。その結果本発明化合物はウレタン麻酔ラット
の平均血圧及び膀胱収縮力に変化を及ぼすことなく膀胱
収縮頻度を強力に抑制する作用を有しており，頻尿治療
剤及び／または尿失禁治療剤として期待される。以上の
結果から、本発明化合物は膀胱平滑筋のmaxi-Kチャネル
開口作用を有し、頻尿、尿失禁治療薬として有用である
ことが示された。
【００２３】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき１〜１，０００ｍｇ，好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり，１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与されるか，又
は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変
動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき１〜１，０００ｍｇ，好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり，１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与されるか，又
は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変
動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。
【００２４】本発明による経口投与のための固体組成物
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，一つまたはそれ以上の活性
物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳
糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル
ロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロ
リドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物
は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロ
ップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不
活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような
補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有してい
てもよい。非経口投与のための注射剤としては，無菌の
水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。
水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及
び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤と
しては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレング
リコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのよ
うなアルコール類，ポリソルベート８０等がある。この
ような組成物はさらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例
えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤
を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。また，これらは無菌の固体組成物を製造
し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。
としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては，一つまたはそれ以上の活性
物質が，少なくとも一つの不活性な希釈剤，例えば乳
糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシプロピルセル
ロース，微結晶セルロース，デンプン，ポリビニルピロ
リドン，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は，常法に従って，不活性な希釈剤以外の添
加剤，例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤，ラク
トースのような安定化剤，グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖，ゼラチン，ヒドロキシプロ
ピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフ
ィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物
は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶液剤，懸濁剤，シロ
ップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用いられる不
活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含む。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤のような
補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含有してい
てもよい。非経口投与のための注射剤としては，無菌の
水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を包含する。
水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射用蒸留水及
び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤，懸濁剤と
しては，例えばプロピレングリコール，ポリエチレング
リコール，オリーブ油のような植物油，エタノールのよ
うなアルコール類，ポリソルベート８０等がある。この
ような組成物はさらに防腐剤，湿潤剤，乳化剤，分散
剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶解補助剤（例
えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）のような補助剤
を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。また，これらは無菌の固体組成物を製造
し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使
用することもできる。
【００２５】
【実施例】次に，実施例を示し，本発明をさらに詳細に
説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。尚，室温とは通常約１０〜３０℃を示す。 参考例１ ２．０ｇの６０％水素化ナトリウムのＴＨＦ２０ｍｌ溶
液に、氷冷下３．４ｇのマロノニトリルのＴＨＦ５０ｍ
ｌ溶液を滴下した。１０分間攪拌後、−７８℃で１０ｇ
の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンのＴＨ
Ｆ溶液を滴下した。室温で２時間攪拌後、氷と１Ｎ塩酸
の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濾液を濃縮し８．０６ｇの２−（１−メチ
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）マロノニトリル
を得た。参考例１と同様にして、参考例８の化合物を得
た。
説明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。尚，室温とは通常約１０〜３０℃を示す。 参考例１ ２．０ｇの６０％水素化ナトリウムのＴＨＦ２０ｍｌ溶
液に、氷冷下３．４ｇのマロノニトリルのＴＨＦ５０ｍ
ｌ溶液を滴下した。１０分間攪拌後、−７８℃で１０ｇ
の２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オンのＴＨ
Ｆ溶液を滴下した。室温で２時間攪拌後、氷と１Ｎ塩酸
の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濾液を濃縮し８．０６ｇの２−（１−メチ
ル−２−オキソ−２−フェニルエチル）マロノニトリル
を得た。参考例１と同様にして、参考例８の化合物を得
た。
【００２６】参考例２ １０ｇの４−トリフルオロメチルベンゾイックアシッド
のＴＨＦ１００ｍｌ溶液にＤＭＦ１滴、塩化チオニル
７．７ｍｌを加え６０℃で４時間加熱攪拌した。更に塩
化チオニル７．７ｍｌを加え６０℃で１時間加熱攪拌し
た後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にジクロロメタ
ン１００ｍｌ、５．３９ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シアミン塩酸塩、１６．１ｍｌのトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え一夜室
温で攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、濾液を濃縮し８．７２ｇのＮ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミドを得
た。アルゴン気流下６．４９ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４−トリフルオロメチルベンズアミドのＴＨＦ１
００ｍｌ溶液に、−７８℃で２Ｍのエチルマグネシウム
クロリドのエーテル溶液２６ｍｌを滴下した。反応液を
室温で１時間攪拌後、氷と飽和塩化アンモニウムの混合
物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、
濾液を濃縮し６．４９ｇの１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−プロパン−１−オンを得た。
のＴＨＦ１００ｍｌ溶液にＤＭＦ１滴、塩化チオニル
７．７ｍｌを加え６０℃で４時間加熱攪拌した。更に塩
化チオニル７．７ｍｌを加え６０℃で１時間加熱攪拌し
た後、反応液を減圧下濃縮した。残留物にジクロロメタ
ン１００ｍｌ、５．３９ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シアミン塩酸塩、１６．１ｍｌのトリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン１０ｍｇを加え一夜室
温で攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食
塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過後、濾液を濃縮し８．７２ｇのＮ−メトキシ−
Ｎ−メチル−４−トリフルオロメチルベンズアミドを得
た。アルゴン気流下６．４９ｇのＮ−メトキシ−Ｎ−メ
チル−４−トリフルオロメチルベンズアミドのＴＨＦ１
００ｍｌ溶液に、−７８℃で２Ｍのエチルマグネシウム
クロリドのエーテル溶液２６ｍｌを滴下した。反応液を
室温で１時間攪拌後、氷と飽和塩化アンモニウムの混合
物にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、
濾液を濃縮し６．４９ｇの１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−プロパン−１−オンを得た。
【００２７】６．４９ｇの１−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−プロパン−１−オンのジエチルエーテル
７０ｍｌ溶液に、氷冷下１．９８ｍｌの臭素を滴下し
た。室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し
た。残留物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し８．７１ｇ
の２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）プロパン−１−オンを得た。１．０３ｇのマロノニ
トリルのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、氷冷下の１．７６ｇの
ポタシウムｔ−ブトキシドを加えた。１０分間攪拌後、
−７８℃で１０ｇの２−ブロモ−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）プロパン−１−オンのＴＨＦ溶液を
滴下した。室温で２時間攪拌後、氷と１Ｎ塩酸の混合物
にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３．４
２ｇの２−［１−メチル−２−オキソ−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）］エチルマロノニトリルを得
た。参考例２と同様にして、参考例３〜７及び参考例９
〜参考例３５の化合物を得た。
ルフェニル）−プロパン−１−オンのジエチルエーテル
７０ｍｌ溶液に、氷冷下１．９８ｍｌの臭素を滴下し
た。室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮し
た。残留物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し８．７１ｇ
の２−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）プロパン−１−オンを得た。１．０３ｇのマロノニ
トリルのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、氷冷下の１．７６ｇの
ポタシウムｔ−ブトキシドを加えた。１０分間攪拌後、
−７８℃で１０ｇの２−ブロモ−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）プロパン−１−オンのＴＨＦ溶液を
滴下した。室温で２時間攪拌後、氷と１Ｎ塩酸の混合物
にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３．４
２ｇの２−［１−メチル−２−オキソ−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）］エチルマロノニトリルを得
た。参考例２と同様にして、参考例３〜７及び参考例９
〜参考例３５の化合物を得た。
【００２８】実施例１−ａ ４．００ｇの２−（１−メチル−２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）マロノニトリルにＴＦＡ４０ｍｌを加え室
温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた結晶をヘ
キサン−酢酸エチルで洗浄、濾取し、２．９８ｇの２−
アミノ−４−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボ
ニトリルを得た。実施例１−ａと同様にして、実施例４
〜７、９〜２３、３０〜３２及び４３の化合物を得た。 実施例１−ｂ ２２．６ｇの２−（１−メチル−２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）マロノニトリルを１００ｍｌの酢酸に溶解
させ氷冷下２５％臭化水素酢酸溶液３７ｍｌを滴下し、
室温で３０分攪拌した。反応液を氷水に加え攪拌をおこ
ない析出してきた粉状物質をろ取し、ろ液を酢酸エチル
にて抽出し飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、
硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、６３３ｍｇの２−アミノ−４−メチル−５−フェニ
ルフラン−３−カルボニトリルを得た。実施例１−ｂと
同様にして、実施例８、２５、２６、２８、２９、３３
及び３４の化合物を得た。
ニルエチル）マロノニトリルにＴＦＡ４０ｍｌを加え室
温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し得られた結晶をヘ
キサン−酢酸エチルで洗浄、濾取し、２．９８ｇの２−
アミノ−４−メチル−５−フェニルフラン−３−カルボ
ニトリルを得た。実施例１−ａと同様にして、実施例４
〜７、９〜２３、３０〜３２及び４３の化合物を得た。 実施例１−ｂ ２２．６ｇの２−（１−メチル−２−オキソ−２−フェ
ニルエチル）マロノニトリルを１００ｍｌの酢酸に溶解
させ氷冷下２５％臭化水素酢酸溶液３７ｍｌを滴下し、
室温で３０分攪拌した。反応液を氷水に加え攪拌をおこ
ない析出してきた粉状物質をろ取し、ろ液を酢酸エチル
にて抽出し飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した後、
硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、６３３ｍｇの２−アミノ−４−メチル−５−フェニ
ルフラン−３−カルボニトリルを得た。実施例１−ｂと
同様にして、実施例８、２５、２６、２８、２９、３３
及び３４の化合物を得た。
【００２９】実施例２ １．００ｇの２−［１−メチル−２−オキソ−２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）エチル］マロノニトリ
ルにＴＦＡ１０ｍｌを加え室温で一夜攪拌した。反応液
を濃縮し得られた結晶をトルエンから再結晶し、４６５
ｍｇの２−アミノ−４−メチル−５−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）フラン−３−カルボニトリルを得
た。 実施例３ １．００ｇの２−［２−（２−メトキシフェニル）−１
−メチル−２−オキソエチル］マロノニトリルの酢酸１
０ｍｌ溶液に、氷冷下濃塩酸１．０ｍｌを滴下した。室
温で３．５時間攪拌後、さらに氷冷下濃塩酸０．５ｍｌ
を滴下した。室温で２０時間攪拌後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキ
サン）で精製し、結晶を得た。得られた結晶をトルエン
-ヘキサンで洗浄し２３３ｍｇの２−アミノ−５−（２
−メトキシフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボ
ニトリルを得た。
−トリフルオロメチルフェニル）エチル］マロノニトリ
ルにＴＦＡ１０ｍｌを加え室温で一夜攪拌した。反応液
を濃縮し得られた結晶をトルエンから再結晶し、４６５
ｍｇの２−アミノ−４−メチル−５−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）フラン−３−カルボニトリルを得
た。 実施例３ １．００ｇの２−［２−（２−メトキシフェニル）−１
−メチル−２−オキソエチル］マロノニトリルの酢酸１
０ｍｌ溶液に、氷冷下濃塩酸１．０ｍｌを滴下した。室
温で３．５時間攪拌後、さらに氷冷下濃塩酸０．５ｍｌ
を滴下した。室温で２０時間攪拌後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキ
サン）で精製し、結晶を得た。得られた結晶をトルエン
-ヘキサンで洗浄し２３３ｍｇの２−アミノ−５−（２
−メトキシフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボ
ニトリルを得た。
【００３０】実施例２４ １．００ｇの２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）
マロノニトリルのベンジルアルコール３．０ｍｌ溶液
に、氷冷下塩酸ガスを４５分間導入した。室温で１６時
間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、結晶を得
た。得られた結晶をエタノール−ヘキサンで洗浄し２３
３ｍｇの２−アミノ−５−フェニルフラン−３−カルボ
ニトリルを得た。 実施例２７ １．００ｇの２−［２−オキソ−２−（２−メトキシフ
ェニル）エチル］マロノニトリルのエタノール１０ｍｌ
溶液にピペラジン１ｍｌを加え、２時間加熱還流した。
反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、結晶を得た。得られた結晶
をメタノールで再結晶し１２２ｍｇの２−アミノ−５−
（２−メトキシフェニル）フラン−３−カルボニトリル
を得た。
マロノニトリルのベンジルアルコール３．０ｍｌ溶液
に、氷冷下塩酸ガスを４５分間導入した。室温で１６時
間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後、濾液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル-ヘキサン）で精製し、結晶を得
た。得られた結晶をエタノール−ヘキサンで洗浄し２３
３ｍｇの２−アミノ−５−フェニルフラン−３−カルボ
ニトリルを得た。 実施例２７ １．００ｇの２−［２−オキソ−２−（２−メトキシフ
ェニル）エチル］マロノニトリルのエタノール１０ｍｌ
溶液にピペラジン１ｍｌを加え、２時間加熱還流した。
反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、結晶を得た。得られた結晶
をメタノールで再結晶し１２２ｍｇの２−アミノ−５−
（２−メトキシフェニル）フラン−３−カルボニトリル
を得た。
【００３１】実施例３５ １．５ｇの２−（５−アミノ−４−シアノ−２−フェニ
ルフラン−３−イル）酢酸エチルエステルのＴＨＦ−メ
タノール溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を７．０ｍ
ｌ加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、１
Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過後、濾液を濃縮し１．３０ｇの２−（５−
アミノ−４−シアノ−２−フェニルフラン−３−イル）
酢酸を得た。４７０ｍｇの２−（５−アミノ−４−シア
ノ−２−フェニルフラン−３−イル）酢酸のＴＨＦ１０
ｍｌ溶液に、５５８ｍｇのウォーターソルブルカルボジ
イミド（ＷＳＣ）、４７５ｍｇのジメチルアミン塩酸
塩、１．２ｍｌのトリエチルアミンを加え、室温で１夜
攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メ
タノール）で精製し、８４ｍｇの２−（５−アミノ−４
−シアノ−２−フェニルフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセタミドを得た。実施例３５と同様にして、
実施例３６及び３７の化合物を得た。
ルフラン−３−イル）酢酸エチルエステルのＴＨＦ−メ
タノール溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を７．０ｍ
ｌ加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、１
Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過後、濾液を濃縮し１．３０ｇの２−（５−
アミノ−４−シアノ−２−フェニルフラン−３−イル）
酢酸を得た。４７０ｍｇの２−（５−アミノ−４−シア
ノ−２−フェニルフラン−３−イル）酢酸のＴＨＦ１０
ｍｌ溶液に、５５８ｍｇのウォーターソルブルカルボジ
イミド（ＷＳＣ）、４７５ｍｇのジメチルアミン塩酸
塩、１．２ｍｌのトリエチルアミンを加え、室温で１夜
攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸
エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム-メ
タノール）で精製し、８４ｍｇの２−（５−アミノ−４
−シアノ−２−フェニルフラン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセタミドを得た。実施例３５と同様にして、
実施例３６及び３７の化合物を得た。
【００３２】実施例３８ ２．５１ｇのマロノニトリルのＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、
氷冷下の４．２６ｇのポタシウムｔ−ブトキシドを加え
た。１０分間攪拌後、−７８℃で４．３０ｇの２−クロ
ロ−３−オキソ−３−フェニルプロパノイックアッシド
エチルエステルのＴＨＦ溶液を滴下した。室温で３時間
攪拌後、氷と１Ｎ塩酸の混合物にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物
をエタノールより再結晶し３．７１ｇの５−アミノ−４
−シアノ−２−フェニルフラン−３−カルボン酸 エチ
ルエステルを得た。実施例３８と同様にして、実施例４
２の化合物を得た。
氷冷下の４．２６ｇのポタシウムｔ−ブトキシドを加え
た。１０分間攪拌後、−７８℃で４．３０ｇの２−クロ
ロ−３−オキソ−３−フェニルプロパノイックアッシド
エチルエステルのＴＨＦ溶液を滴下した。室温で３時間
攪拌後、氷と１Ｎ塩酸の混合物にあけ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮し、残留物
をエタノールより再結晶し３．７１ｇの５−アミノ−４
−シアノ−２−フェニルフラン−３−カルボン酸 エチ
ルエステルを得た。実施例３８と同様にして、実施例４
２の化合物を得た。
【００３３】実施例３９ １Ｍジイソブチルアルミニウムハイドライドのトルエン
溶液４．２ｍｌとＴＨＦ３ｍｌに−７８℃で３０５ｍｇ
の２−（５−アミノ−４−シアノ−２−フェニルフラン
−３−イル）酢酸 エチルエステルのＴＨＦ３ｍｌ溶液
を滴下した。−２０℃で一時間攪拌後、メタノール、１
Ｎ塩酸、酢酸エチルを加えた。有機層を減圧濃縮した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製し、ヘキサン-酢酸エチル
より結晶化して、８５ｍｇの２−アミノ−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−フェニルフラン−３−カルボニ
トリルを得た。 実施例４０ ５００ｍｇの２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−
５−クロロフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボ
ニトリルのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に−７８℃で１
Ｍのトリブロモホウ素５．２ｍｌを滴下した。−７８℃
で１時間攪拌後、メタノールと水を加えた。有機層を減
圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、エーテルよ
り結晶化して、８０ｍｇの２−アミノ５−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−フラン−３
−カルボニトリルを得た。
溶液４．２ｍｌとＴＨＦ３ｍｌに−７８℃で３０５ｍｇ
の２−（５−アミノ−４−シアノ−２−フェニルフラン
−３−イル）酢酸 エチルエステルのＴＨＦ３ｍｌ溶液
を滴下した。−２０℃で一時間攪拌後、メタノール、１
Ｎ塩酸、酢酸エチルを加えた。有機層を減圧濃縮した
後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル）で精製し、ヘキサン-酢酸エチル
より結晶化して、８５ｍｇの２−アミノ−４−（２−ヒ
ドロキシエチル）−５−フェニルフラン−３−カルボニ
トリルを得た。 実施例４０ ５００ｍｇの２−アミノ−５−（２−ベンジルオキシ−
５−クロロフェニル）−４−メチルフラン−３−カルボ
ニトリルのジクロロメタン２０ｍｌ溶液に−７８℃で１
Ｍのトリブロモホウ素５．２ｍｌを滴下した。−７８℃
で１時間攪拌後、メタノールと水を加えた。有機層を減
圧濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、エーテルよ
り結晶化して、８０ｍｇの２−アミノ５−（５−クロロ
−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−フラン−３
−カルボニトリルを得た。
【００３４】実施例４１ ５００ｍｇの５−アミノ−４−シアノ−２−フェニルフ
ラン−３−カルボン酸エチルエステルのメタノール１０
ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド１０５ｍｇを加え、室
温で１時間攪拌した。さらにナトリウムメトキシド２１
０ｍｇを加え室温で１時間攪拌した後、減圧下濃縮し
た。残留物に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル）で精製し、エーテルより結晶化して１７０
ｍｇの５−アミノ−４−シアノ−２−フェニルフラン−
３−カルボン酸 メチルエステルを得た。
ラン−３−カルボン酸エチルエステルのメタノール１０
ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド１０５ｍｇを加え、室
温で１時間攪拌した。さらにナトリウムメトキシド２１
０ｍｇを加え室温で１時間攪拌した後、減圧下濃縮し
た。残留物に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル）で精製し、エーテルより結晶化して１７０
ｍｇの５−アミノ−４−シアノ−２−フェニルフラン−
３−カルボン酸 メチルエステルを得た。
【００３５】実施例化合物の構造と物理的性状を表１〜
３に示す。尚、表中の記号は以下の意味を示す。 REF：参考例番号、EX：実施例番号、DATA：物理学的性
状、mp：融点、NMR：核磁気共鳴スペクトル（テトラメ
チルシランを内部標準とし、特に記載がない場合はDMSO
-d6を測定溶媒として使用した）、FAB-MS：質量分析
（高速原子衝撃法）、Me：メチル、Et：エチル、Ph：フ
ェニル、Bn：ベンジル、The：チエニル、Nap：ナフチ
ル、iPr：イソプロピル、biPh：ビフェニル、1,3-Bndio
x：１，３−ベンゾジオキサゾール、Mor：４−モルフォ
リニル、
３に示す。尚、表中の記号は以下の意味を示す。 REF：参考例番号、EX：実施例番号、DATA：物理学的性
状、mp：融点、NMR：核磁気共鳴スペクトル（テトラメ
チルシランを内部標準とし、特に記載がない場合はDMSO
-d6を測定溶媒として使用した）、FAB-MS：質量分析
（高速原子衝撃法）、Me：メチル、Et：エチル、Ph：フ
ェニル、Bn：ベンジル、The：チエニル、Nap：ナフチ
ル、iPr：イソプロピル、biPh：ビフェニル、1,3-Bndio
x：１，３−ベンゾジオキサゾール、Mor：４−モルフォ
リニル、
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ Ｃ０７Ｄ 409/04 Ｃ０７Ｄ 409/04 (72)発明者 倉持 孝博 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 川口 賢一 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 菊池 和美 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 岡崎 利夫 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 平野 雄介 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 齋藤 親 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C037 MA01 MA10 4C063 AA01 BB01 CC75 CC92 DD52 DD75 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 BC70 GA02 GA04 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA15 ZA20 ZA36 ZA40 ZA42 ZA59 ZA66 ZA81 ZA92 ZC35 ZC41
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で示されるフラン誘導体又は
その製薬学的に許容される塩からなる医薬。 【化１】 （式中の基は以下の意味を示す。 Ｒ１：置換基を有してしてもよいアリール又は置換基を
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。） - 【請求項２】高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチ
ャネル開口薬である請求項１記載の医薬。 - 【請求項３】一般式（Ｉ’）で示されるフラン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩。 【化２】 （式中の基は以下の意味を示す。 Ｒ１：置換基を有してしてもよいアリール又は置換基を
有してもよいヘテロアリール基 Ｒ２：Ｈ、低級アルキル、フェニル、Ｒ４−ＣＯ−、Ｒ
４−Ｏ−低級アルキル−、Ｒ４−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ４−Ｏ
−ＣＯ−低級アルキル−、Ｒ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−
又はＲ４−（Ｒ５−）Ｎ−ＣＯ−低級アルキル基 Ｒ３：シアノ又はＲ６−ＳＯ２−基 Ｒ４、Ｒ５：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル又は
フェニル基、或いは、Ｒ ４とＲ５は隣接するＮ原子と一
体となって、Ｏ原子を有していてもよい３乃至８員含窒
素飽和環を形成してもよい、 Ｒ６：低級アルキル又はフェニル基。 但し、以下の化合物を除く。２−アミノ−５−フェニル
−３−フランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−
３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−メトキシ
フェニル）−３−フランニトリル、２−アミノ−５−
（ｐ−クロロフェニル）−３−フランニトリル、２−ア
ミノ−５−（ｐ−ブロモフェニル）−３−フランニトリ
ル、２−アミノ−４−メチル−５−フェニル−３−フラ
ンニトリル、２−アミノ−４，５−ジフェニル−３−フ
ランニトリル、２−アミノ−５−ｐ−トシル−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（４−ビ
フェニルイル）−４−フェニル−３−フランニトリル、
２−アミノ−５−（ｐ−メトキシフェニル）−４−フェ
ニル−３−フランニトリル、２−アミノ−５−（ｐ−エ
トキシフェニル）−４−フェニル−３−フランニトリ
ル、５−アミノ−４−シアノ−２−フェニル−３−フラ
ン酸エチルエステル、２−アミノ−４−ベンゾイル−５
−フェニル−３−フランニトリル、２−アミノ−４−ア
セチル−５−フェニル−３−フランニトリル。） - 【請求項４】一般式（ＩＩ）で表される化合物を一般式
（ＩＩＩ）で表されるアセトニトリル誘導体と反応させ
て得た一般式（ＩＶ）で表される４−オキソブチロニト
リル誘導体を、酸触媒下で閉環して一般式（Ｉ）のフラ
ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を製造する方
法。 【化３】 - 【請求項５】酸触媒がトリフルオロ酢酸である請求項４
記載の一般式（Ｉ）のフラン誘導体又はその製薬学的に
許容される塩を製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11161573A JP2000351773A (ja) | 1999-06-08 | 1999-06-08 | フラン誘導体からなる医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11161573A JP2000351773A (ja) | 1999-06-08 | 1999-06-08 | フラン誘導体からなる医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000351773A true JP2000351773A (ja) | 2000-12-19 |
Family
ID=15737690
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11161573A Pending JP2000351773A (ja) | 1999-06-08 | 1999-06-08 | フラン誘導体からなる医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000351773A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004035570A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Large conductance calcium-activated k channel opener |
| JP2007502783A (ja) * | 2003-08-18 | 2007-02-15 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
| WO2009125870A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers. |
| US8450324B2 (en) | 2005-02-16 | 2013-05-28 | H. Lunbeck A/S | Crystalline base of trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
| US8569499B2 (en) | 2005-02-16 | 2013-10-29 | H. Lundbeck A/S | Process for making trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
-
1999
- 1999-06-08 JP JP11161573A patent/JP2000351773A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004035570A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Large conductance calcium-activated k channel opener |
| JP2006503111A (ja) * | 2002-10-15 | 2006-01-26 | 田辺製薬株式会社 | 高コンダクタンス型カルシウム感受性ｋチャネル開口薬 |
| US7531655B2 (en) | 2002-10-15 | 2009-05-12 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Large conductance calcium-activated K channel opener |
| JP2007502783A (ja) * | 2003-08-18 | 2007-02-15 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
| US8076342B2 (en) | 2003-08-18 | 2011-12-13 | Lopez De Diego Heidi | Malonate salt of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine and uses of same |
| US8227607B2 (en) | 2003-08-18 | 2012-07-24 | H. Lundbeck A/S | Processes for 4-((1R,35)-6-Chloro-3-phenylindan-1-yl)-1,2,2-trimethylpiperazine or a salt thereof |
| US8450324B2 (en) | 2005-02-16 | 2013-05-28 | H. Lunbeck A/S | Crystalline base of trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
| US8569499B2 (en) | 2005-02-16 | 2013-10-29 | H. Lundbeck A/S | Process for making trans-1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
| WO2009125870A1 (en) | 2008-04-09 | 2009-10-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-k channel openers. |
| US8575338B2 (en) | 2008-04-09 | 2013-11-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Pyrimidine, pyridine and triazine derivatives as maxi-K channel openers |
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