JP2003183254A - ２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】優れた高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋ
チャネル開口作用、及び当該作用に基づく頻尿、尿失禁
の治療薬の創製 【解決手段】一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノ
−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその製薬学的に
許容される塩。 【化】 ［式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘ
テロ環基。 Ｒ²：置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級
アルケニル。 Ｒ³：−低級アルキレン−Ｏ−低級アルケニル、又は置
換されていてもよい３乃至７員環非芳香族ヘテロ環
基。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、殊に高コン
ダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬、膀胱
平滑筋弛緩剤及び頻尿又は尿失禁治療剤として有用な、
新規２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導
体又はそれらの製薬学的に許容される塩及び該化合物を
有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｋチャネルは細胞の静止膜電位や活動電
位の発生に重要な役割を果たしており、Ｋチャネルの開
口は細胞膜を過分極させることにより細胞の興奮性を抑
制して、平滑筋弛緩作用を発現することが知られている
（J.Urol., 154, 1914-20, 1995）。高コンダクタンス
型カルシウム感受性Ｋチャネル（maxi-Kチャネル若しく
はBKチャネルともいう）は細胞内Ca濃度の上昇、膜の脱
分極を感知して開口するカルシウム感受性Ｋチャネルの
１つであり、広く生体内に分布して興奮性の負のフィー
ドバック系として重要な機能を担っている（Am.J.Physi
ol., 291, C9-C34, 1996）。そのためmaxi-Kチャネルを
開口する薬剤は、平滑筋においては弛緩作用を、あるい
は神経細胞においては過度の神経興奮の抑制作用を発現
することで、様々な臓器機能保護作用、臓器機能改善作
用を示すことが期待される。その中でも特に膀胱平滑筋
はmaxi-Kチャネル阻害剤であるカリブドトキシン及びイ
ベリオトキシンに対する感受性が高いことが知られてお
り（J.Pharmacol.Exp.Ther., 259(1), 439-443, 199
1）、maxi-Kチャネルを開口する薬剤は高い膀胱選択性
を示す頻尿・尿失禁の治療薬として期待できる。

【０００３】maxi-Kチャネル開口薬については、以下の
構造のピロール誘導体であるNS-8がラット摘出膀胱平滑
筋弛緩作用を示し、その作用に対しカリブドトキシンが
阻害作用を発現し、更に麻酔ラット律動性膀胱収縮を消
失させ、膀胱の最大収縮圧に影響を与えることなく膀胱
容量を増大させた旨が報告されている（日本泌尿器科学
会雑誌, 89(2), 138, 1998）。

【化２】

【０００４】また、JP8-67670号公報には、以下に示す4
-フェニル-6-アミノニコチン酸誘導体がmaxi-Kチャネル
調節剤として開示され、脳疾患の処置に有用であること
が記載されている。

【化３】 （式中、Dはニトロ又はシアノを表す。その他の記号に
ついては、該公報を参照のこと。）

【０００５】この他、EP477819及びEP617023のベンズイ
ミダゾール誘導体、WO94/22807及びWO96/06610のピリジ
ン誘導体、WO96/2547のチオピラノピリジン誘導体、EP6
98597のシクロヘキサジエン誘導体、EP758649のピラン
誘導体、WO98/04135の含窒素５員環誘導体、WO98/16222
のインドール誘導体、WO98/23273及びWO99/09983のキノ
リン誘導体、WO99/07669及びWO99/07670のアントラニル
酸誘導体がmaxi-Kチャネル開口薬として報告されている
が、２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導
体についての報告はない。

【０００６】一方、２−アシルアミノ−３，５−ジシア
ノピリジン誘導体としては、Bioorg. Med. Chemical(19
97), 5(8), 1543-1553、Orient. J. Chemical(1989), 5
(4),273-280、An. Quim., Ser. C(1983), 79(3), 368-3
72、Zh. Organic Khim.(1982), 18(11), 2421-2425、De
posited Doc.(1981), VINITI 1509-81, 12 pp.に記載が
あるが、いずれもこれらの化合物と「高コンダクタンス
型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬」、「膀胱平滑筋
弛緩剤」又は「頻尿、尿失禁治療剤」との関係について
は報告されていない。

【０００７】また、WO01/25210に2-アミノ-3,5-ジシア
ノ-4-アリール-6-スルファニルピリジン誘導体が、アデ
ノシン受容体リガンドとして開示され、心血管系疾患、
泌尿生殖器系疾患、呼吸器系疾患、炎症及び神経系炎症
疾患、糖尿病特に膵臓における糖尿病、神経変性疾患、
疼痛、肝繊維症及び肝硬変の予防及び／又は治療に有用
であると記載されている。

【０００８】また、WO01/62233には、下記の構造の誘導
体がアデノシン受容体調節剤として開示され、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、神経保護作用、精神分裂
病、不安、疼痛、呼吸器系疾患、うつ、喘息、アレルギ
ー性疾患、低酸素症、虚血、けいれん及び薬物依存症の
コントロール及び／又は予防に有用であると記載されて
いる。

【０００９】

【化４】 （式中の記号については、該公報を参照のこと。）

【００１０】しかし、これらの化合物と「高コンダクタ
ンス型カルシウム感受性Ｋチャネル開口薬」「膀胱平滑
筋弛緩剤」「頻尿、尿失禁治療剤」との関係については
全く報告されていない。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下、さ
らに優れたmaxi-Kチャネル開口薬、及び当該作用に基づ
く頻尿、尿失禁の治療剤の創製が切望されている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、maxi-Kチ
ャネルの開口活性を有する化合物につき鋭意研究を行っ
たところ、２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジ
ン誘導体が優れたmaxi-Kチャネル開口作用を有すること
を見出し、本発明を完成させた。即ち、本発明は一般式
（Ｉ）で示される２−アシルアミノ−３，５−ジシアノ
ピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関す
る。

【化５】 ［式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及
びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそ
れぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘ
テロ環基。 Ｒ²：置換されていてもよいフェニル、置換されていて
もよいピリジル及び置換されていてもよいＮ−オキシド
ピリジルからなる群より選択される１つ以上の基でそれ
ぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級ア
ルケニル。 Ｒ³：（１）−低級アルキレン−Ｏ−低級アルケニル、
又は、 （２）１つ以上の低級アルキルで置換されていて
もよい３乃至７員環非芳香族ヘテロ環基。］

【００１３】また、本発明は上記一般式（Ｉ）で示され
るいずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩を
有効成分とする医薬、好ましくは高コンダクタンス型カ
ルシウム感受性Ｋチャネル開口薬に関する。具体的に
は、上記一般式（Ｉ）で示されるいずれかの化合物又は
その製薬学的に許容される塩を有効成分とする膀胱平滑
筋弛緩剤、頻尿、尿失禁治療剤に関する。

【００１４】本発明の２−アシルアミノ−３，５−ジシ
アノピリジン誘導体はピリジン環の３位と５位にシアノ
基が置換し、２位にアシルアミノ基が置換した点に構造
上の特徴を有し、maxi-Kチャネルに対する開口作用を有
する点に薬理上の特徴を有する。

【００１５】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される化合物に
ついてさらに説明すると、次の通りである。本明細書の
一般式の基の定義において「低級」とは、特に断らない
限り、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意
味する。従って、「低級アルキル」とはＣ_1-6のアルキ
ルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル等
のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ_1-4のアル
キルであり、さらに好ましくはメチル、エチルである。
「低級アルケニル」とは、Ｃ_2-6のアルケニルであり、
具体的には、エテニル、１−プロペニル、３−プロペニ
ル、１−ブテニル、４−ブテニル、１−ペンテニル若し
くは１−ヘキセニル、又は２−プロペニル若しくは１−
メチル−２−プロペニル等のこれらの構造異性体であ
り、好ましくは３−プロペニルである。「低級アルキレ
ン」とは、Ｃ_1-6アルキルの２価基であり、好ましく
は、Ｃ_1-4アルキレンのメチレン、エチレン、トリメチ
レン、メチルエチレン、テトラメチレン、ジメチルメチ
レン、ジメチルエチレンである。「ハロゲン」として
は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられる。

【００１６】「アリール」とは、Ｃ_6-14の単環乃至３環
の炭化水素芳香環を意味し、好ましくはフェニル、ナフ
チルであり、さらに好ましくはフェニルである。「芳香
族ヘテロ環」とは、窒素、酸素及び硫黄からなる群より
選択される同一又は異なるヘテロ原子を１個以上有する
５乃至６員環芳香族ヘテロ環の１価基を意味し、具体的
には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾ
リル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル等が挙げられ、好まし
くは、チエニル、フリル、ピロリルである。「３乃至７
員環非芳香族ヘテロ環基」とは、３乃至７員環の窒素、
酸素及び硫黄からなる群より選択される同一又は異なる
ヘテロ原子を１個以上有する非芳香族ヘテロ環の１価基
を意味し、具体的には、オキシラニル、オキセタニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセ
パニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロチ
エニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、チオモルホリニル等が挙げられ、好ましく
は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルであ
る。なお、硫黄を有する非芳香族ヘテロ環の場合、その
硫黄原子は酸化されていてもよい。

【００１７】本発明において「置換されていてもよいフ
ェニル」「置換されていてもよいピリジル」「置換され
ていてもよいＮ−オキシドピリジル」における許容され
る置換基とは、これらの基の置換基として通常用いられ
る置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上
置換基を有していてもよい。好ましくは、ハロゲンで置
換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンで置換され
ていてもよい−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＣＯＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アル
キルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低
級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、−Ｏ
Ｈ、ニトロ、−ＳＯ₂ＮＨ₂、シアノ、−ＣＯ−低級アル
キルを挙げることができる。

【００１８】本発明化合物は、置換基の種類により二重
結合やアミド結合等に基づく幾何異性体や互変異性体が
存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分
離したもの、あるいは混合物をもすべて包含する。ま
た、本発明化合物は不斉炭素原子を有する場合があり、
不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明には
これら光学異性体の混合物や単離されたものを包含す
る。また、本発明には本発明化合物を放射性同位元素で
ラベル化した化合物も包含する。

【００１９】また、本発明化合物には、薬理学的に許容
されるプロドラッグも包含される。薬理学的に許容され
るプロドラッグとは、加溶媒分解等により又は生理学的
条件下で本発明化合物の-NH₂、-OH、-COOH等の官能基に
変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形
成する基としては、Prog.Med., 5, 2157-2161, 1985.や
「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻分子設計
163-196.に記載の基が挙げられる。

【００２０】さらに本発明化合物は、置換基の種類によ
り酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合もあり、かか
る塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本
発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ素水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒
石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ
ニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、メ
グルミン、エタノールアミン等の有機塩基又はリジン、
アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やア
ンモニウム塩が挙げられる。さらに、本発明は本発明化
合物及びその製薬学的に許容されうる塩の各種の水和物
や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。

【００２１】（製造法）本発明化合物及びその製薬学的
に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類
に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して
製造することができる。その際、官能基の種類によって
は、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基
（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておく
ことが製造技術上効果的な場合があり、このような官能
基としてはアミノ基、水酸基、カルボキシル基等が挙げ
られる。それらの保護基としては例えばグリーン（Gree
ne）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in O
rganic Synthesis（第３版）」に記載の保護基を挙げる
ことができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用
いればよい。このような方法では、当該保護基を導入し
て反応を行った後、必要に応じて保護基を除去すること
により、所望の化合物を得ることができる。

【００２２】（第一製法−１）

【化６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前述の意味を示す。以下同
様。）

【００２３】本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉａ）で
表されるアミノピリジン体に対してアシル化を行うこと
により製造できる。化合物（Ｉｂ）の反応性誘導体とし
ては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル等の通常のエステル；酸クロライド、酸ブ
ロマイド等の酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロ
キシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水
物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混
合酸無水物が挙げられる。

【００２４】また、化合物（Ｉｂ）を遊離酸で反応させ
るとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せず
に反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリ
ルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩などの縮合剤を使用するのが好適である。

【００２５】反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によ
っても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロピラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル（ＥｔＯＡ
ｃ）等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却
乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。

【００２６】なお、反応に際して、化合物（Ｉｂ）又は
その反応性誘導体を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホ
リン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン、水素化ナトリ
ウムなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑
に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩
酸塩、ピリジン ｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩
を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、ＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、ピリジン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基を用いて、又はピリ
ジンを溶媒として用いて反応させるのが好適である。

【００２７】（第一製法−２）

【化７】 また、上記第一製法−１のアシル化反応でジアシル体が
生成した場合、加水分解、加アルコール分解によって本
発明化合物（Ｉ）を製造することができる。加水分解、
加アルコール分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下、水、メタ
ノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチ
ルホルムアミド、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキ
サン、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）等の溶
媒中又は水若しくはアルコールと他の溶媒の混合溶媒中
で行われる。

【００２８】（第二製法）

【化８】 （式中、XはＮａ、Ｋ又はＬｉ原子を示す。以下同
様。）

【００２９】第一製法で原料として使用した化合物（Ｉ
ａ）は、一般式（ＩＩａ）で示されるアルデヒド体から
一般式（ＩＩｂ）で示されるジシアノエチレン体を経て
製造できる。反応対応量のアルデヒド体（ＩＩａ）とマ
ロノニトリル、或いは過剰モルを用い、無溶媒或いは、
水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
ジオキサン、アセトン、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、
メチレンクロリド、ジクロロエタン、クロロホルム等、
反応に不活性な溶媒中で行うことによって、ジシアノエ
チレン体（ＩＩｂ）が得られる。反応溶媒は、特にアル
コールと水の混合溶媒が好ましい。また、反応対応量の
グリシンなどのアミノ酸、酢酸アンモニウムなどの塩、
ピペリジンなどの有機塩基及びその酢酸塩を触媒として
用いるのが好ましく、その中でも特にグリシンが好まし
い。反応温度は室温乃至加温下で行い、室温が好ましい
（W S Emerson, T M Patrick Jr, J.Org.Chem., 14, 79
0, 1949、J B Bastus, Tetrahedron Lett., 955, 1963
等）。得られたジシアノエチレン体（ＩＩｂ）とマロノ
ニトリルと一般式（ＩＩｃ）で表されるアルコキシドを
反応対応量あるいは過剰量用い、無溶媒あるいは水、Ｄ
ＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセ
トン、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、塩化メチレン、ジ
クロロエタン等反応に不活性な溶媒中又はアルコキシド
（ＩＩｃ）に対応するアルコール中で反応を行うことに
よって、化合物（Ｉａ）が得られる。溶媒として特にア
ルコキシド（ＩＩｃ）に対応するアルコールが好まし
く、反応温度は室温乃至加温下で行い、室温が好ましい
（W J Middleton, V A Engelhardt et. al., J.Am.Che
m.Soc., 80, 2832, 1958、Fuentes L, Soto J L et. a
l., Heterocycles, 23(1), 93,1985等）。

【００３０】（第三製法）

【化９】

【００３１】第一製法で原料として使用した化合物（Ｉ
ａ）は、一般式（ＩＩａ）で示されるアルデヒド体から
直接製造することもできる。アルデヒド体（ＩＩａ）に
対し２等量のマロノニトリルと３等量の一般式（ＩＩ
ｃ）で示されるアルコキシド、或いは過剰モルを用い、
無溶媒あるいは水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、アセトン、ＭＥＫ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯ
Ｈ、塩化メチレン、ジクロロエタン等反応に不活性な溶
媒中又はアルコキシド（ＩＩｃ）に対応するアルコール
中で反応を行うことによって、化合物（Ｉａ）が得られ
る。溶媒として特にアルコキシド（ＩＩｃ）に対応する
アルコールが好ましく、反応温度は室温乃至加温下で行
い、室温が好ましい（A S Alverez-Insua, M Lora-Tama
yo, J L Soto, J.Heterocycl.Chem., 7, 1305, 1970
等）。

【００３２】（第四製法）

【化１０】 （ＨａｌはＢｒ又はＣｌ原子を示す。）

【００３３】第一製法で原料として使用した化合物（Ｉ
ａ）は、以下の工程により製造することもできる。一般
式（ＩＶａ）で表される酸クロリドとマロノニトリル
を、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、水酸化
ナトリウム水溶液等の塩基及び、ベンジルトリエチルア
ンモニウムクロリド等の有機アンモニウム塩存在下反応
させ、一般式（ＩＶｂ）で示されるヒドロキシジシアノ
エチレン体を得る。ヒドロキシジシアノエチレン体（Ｉ
Ｖｂ）に対して、無溶媒またはクロロホルム等の反応に
不活性な溶媒中、五塩化リン等のクロロ化剤を作用さ
せ、一般式（ＩＶｃ）で示されるクロロ体を得る。クロ
ロ体（ＩＶｃ）をアルコールなどの反応に不活性な溶媒
中、ナトリウムアルコキシドなどのアルコキサイドを用
いマロノニトリルと反応させ、一般式（ＩＶｄ）で示さ
れるテトラシアノ体とした後、アセトンなどの反応に不
活性な溶媒中、濃ＨＣｌまたは濃ＨＢｒを反応させ一般
式（ＩＶｅ）で示されるハロピリジン体とする。ハロピ
リジン体（ＩＶｅ）と等量または過剰量のアルコキシド
（ＩＩｃ）に、無溶媒或いは、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エー
テル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ＭＥＫ、ＭｅＯ
Ｈ、ＥｔＯＨ、メチレンクロリド、ジクロロエタン等、
反応に不活性な溶媒中で、場合により炭酸カリウム、ト
リエチルアミン等の塩基を加え、反応を行う。(J.Am.Ch
em.Soc., 2832, 1958、ibid.,2815, 1958、J.Org.Che
m., 5379, 1988、 Synthesis, 8, 679, 1984等)。

【００３４】（第五製法）

【化１１】 （式中、Ｒ⁴はアミノ基又はＮＨＣＯ−Ｒ³を示す。）

【００３５】本発明化合物（Ｉ：Ｒ⁴がＮＨＣＯ−Ｒ³で
示される基の場合）及び第一製法で原料として使用した
化合物（Ｉａ：Ｒ⁴がアミノ基を示す場合）は、一般式
（Ｖａ）で表されるジヒドロピリジン体からも製造でき
る。第一乃至第四製法において主生成物また副生成物と
してジヒドロピリジン体（Ｖａ）が生成した場合、ＤＭ
Ｆ、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、ＭＥ
Ｋ、メチレンクロリド、ジクロロエタン等、反応に不活
性な溶媒中で、二酸化マンガン等の酸化剤で酸化するこ
とにより、化合物（Ｖｂ）が得られる（Alvarez C, et.
al., Synth.Commun, 21(5), 619, 1991等）。また、上
記第一乃至第五製法により製造された化合物に対して、
常法による適当な官能基変換等を行うことにより本発明
化合物を製造することができる。常法による適当な官能
基変換等の例としては、既述のProtective Groups in O
rganic Synthesis（第３版）に記載のカルボキシル基、
水酸基、アミノ基、メルカプト基等の保護反応及び脱保
護反応；アシル化；スルホニル化；等の他、炭酸カリウ
ム、水素化ナトリウム等の塩基と、ハロゲン、スルホニ
ルオキシ基等を有するアルキル化剤を用いるアルキル
化；メタクロロ過安息香酸等の酸化剤による硫黄原子の
酸化；sandmeyer反応を用いたアミノ基のハロゲノ基、
水酸基等への変換；酢酸、濃塩酸等を用いた、ピリジン
２位及び／又は６位に置換した低級アルキル-O-基の脱
低級アルキル化；オキシ塩化リン等を用いた、ピリジン
２位及び／又は６位に置換した水酸基のハロゲン化；適
宜炭酸カリウム、アルカリ金属低級アルコキシド、水素
化ナトリウム等の塩基を用いることができる、ピリジン
２位及び／又は６位に置換したハロゲン、低級アルキル
-O-、低級アルキル-SO-、低級アルキル-SO₂-等のアルコ
ール、チオアルコール、アミンによる置換；パラジウム
担持炭素等を用いるニトロ基等の還元；フッ化カリウム
等を用いるフルオロ基以外のハロゲンのフッ素置換；Cu
rtius反応を用いたカルボキシル基のアミノ基への変
換；等を挙げることができる。これらの反応は「実験化
学講座 第４版」（丸善株式会社、1990-1992年）に記載
の方法を適用して行うことができる。

【００３６】このようにして製造された本発明化合物
は、遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製され
る。単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、
再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を
適用して行われる。

【００３７】各種の異性体は異性体間の物理的性質の差
を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合
物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性酸（酒石
酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方
法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことがで
きる。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば
分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離でき
る。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料化
合物を用いることにより製造することもできる。

【００３８】

【発明の効果】本発明の化合物はmaxi-Kチャネル開口す
る作用を有し、細胞の膜電気ポテンシャルを過分極する
ことで、例えば平滑筋の弛緩作用または神経興奮の抑制
作用を介して、高血圧、喘息、早産、過敏性腸症候群、
慢性心不全、狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、クモ膜下出
血、脳血管スパスム、大脳低酸素症、末梢血管障害、不
安、雄性禿頭症、勃起不全、糖尿病、糖尿病性末梢神経
障害等の糖尿病性合併症、不妊症、尿路結石とそれに伴
う疼痛の軽減、特に膀胱不安定性の治療、例えば頻尿・
尿失禁、夜尿症の予防及び／又は治療に有用である。

【００３９】本発明化合物は摘出したラット膀胱標本自
発収縮阻害作用を有し、当該阻害作用はmaxi-Kチャネル
遮断薬として知られるカリブトキシン又はイベリオトキ
シンで遮断されることから、本発明化合物の作用がmaxi
-Kチャネル開口作用に基づくことが確認され、また、本
発明化合物の薬理作用は、以下の方法により確認され
た。

【００４０】＜ラット摘出膀胱標本収縮阻害作用＞実験
にはＳＤ系雄性ラット（9〜13週齢）を使用した。エー
テル麻酔下に放血致死後、膀胱を摘出した。摘出した膀
胱は直ちに37℃に保持したKlebs-Henseleit液（NaCl 11
8.4, KCl 4.7, KH₂PO₄ 1.2, MgSO₄ 1.2, CaCl₂ 2.5, Na
HCO₃ 25.0,glucose 11.1[mM], 95%O₂, 5%CO₂混合ガスに
て通気）中で洗浄後、Klebs-Henseleit液を満たしたペ
トリ皿上で縦約10 mm幅約2 mmの縦方向の条片標本を作
成した。標本の両端をセルフィンを介して綿糸で結紮
し、片側をバス下部へ、他方をFDピックアップへ固定、
Klebs-Henseleit液を満たしたオルガンバス内に垂直に
懸垂した。操作完了後、各条片に1.0 gの静止張力を負
荷した後1.5〜2時間放置して標本を安定させた。次にオ
ルガンバス内の最終K⁺イオン濃度が15 mMになるよう
に、KCl溶液を添加することにより収縮を惹起させた。
その後更に約1〜2時間放置して標本を安定させた後に実
験を開始した。平滑筋の収縮はFDピックアップを介して
等尺性に測定し、その出力信号をひずみ応力アンプを介
して増幅の後、ペンレコーダーにてチャートを連続記録
した。また同時にアナログ／デジタル信号変換装置を介
して各解析対象となる収縮波形を磁気データとしてパー
ソナルコンピューターに取得した後、解析ソフトにより
その収縮下面積を算出した。実験開始直後の5分間の収
縮を、被験薬投与前値（100%対照値）とした。次に被験
薬を30分間隔でバス内に投与し、それぞれ投与25分後か
らの5分間の収縮を解析に供した。被験薬は公比3または
10で低用量から累積的に投与した。被験薬の作用は投与
前値（100%対照値）に対して50%抑制する用量として表
した。また被験薬の最高用量による収縮波形の取得を終
了後、maxi-Kチャネルの選択的遮断剤であるカリブドト
キシン又はイベリオトキシンをオルガンバス内終濃度が
100 nMとなるように投与し、被験薬の作用が遮断されう
るか否かを観察した。

【００４１】

【表１】

【００４２】以上のように、本発明化合物はラット摘出
膀胱標本収縮の抑制作用を有していた。また、これらの
作用がカリブドトキシン又はイベリオトキシンの投与に
より遮断されたことにより、本発明化合物の膀胱平滑筋
収縮抑制作用がmaxi-Kチャネル開口作用を介したもので
あることが確認された。

【００４３】＜ヒト膀胱由来培養細胞の86ルビジウム流
出に対する作用＞本実験はDanielら（Journal of Pharm
acological Methods, 25, 185-193, 1991）により記載
された方法に従いわずかに変更して行った。実験にはヒ
ト膀胱由来培養細胞（HTB-9）を使用した。本細胞はMon
enらにより、maxi-Kチャネルが豊富に存在することが確
認されている（J.Membrane Biol., 161, 247-256, 199
8）。本細胞を10％のウシ胎児血清を含有するRPMI-1640
培地の入った96-ウェル培養皿上で、細胞が密になるよ
うに培養した。次に、培地を吸引除去し、Ｋの同族元素
である86ルビジウム（⁸⁶Rb）を1 ・Ci/mlで含有するRPM
I-1640培地を100 ・l/ wellとなるように添加した。18
〜24時間後、細胞をインキュベーション溶液（HEPES-緩
衝化塩溶液 : HBS, HEPES 20, NaCl 137, KCl 4.7, CaC
l₂ 1.8, MgCl₂0.6, グルコース7.7 [mM]からなる）でよ
く洗浄した。次に試験物質の存在下または非存在下で0.
3 ・Mのカルシマイシン（A23187）、DMSOを含むインキ
ュベーション溶液を200 ・l / wellとなるように添加し
た。30分後にインキュベーション溶液をピペットで回収
し、更に新しいインキュベーション溶液を150 μl/well
で添加、洗浄したものと混合し、細胞内から上清中に流
出した⁸⁶Rbを完全に回収した（溶液1）。次に細胞内に
残存する⁸⁶Rbを回収した。すなわちNaOH水溶液（0.1
M）を0.175 ・l / wellで添加し15分間ミキサーで良く
混合して細胞を破壊した後、HCl水溶液（0.1 M）を0.17
5 ・l / wellで添加することでこれを中和し、ピペット
で全て回収した（溶液2）。溶液の回収にはいずれも96-
well培養皿（白色）を用い、これを計数容器とした。計
数容器に含まれる⁸⁶Rbの量を液体シンチレーションカウ
ンターで測定した。細胞内より流出した⁸⁶Rbの増加は、
［溶液1中の放射活性cpm］／（［溶液1中の放射活性cp
m］＋［溶液2中の放射活性cpm］）×100（％）として計
算した。被験薬により増加した上記の⁸⁶Rbの流出量が60
％となる用量を計算し、被験薬の活性とした。

【００４４】その結果、本発明化合物は、ヒト膀胱由来
培養細胞からの⁸⁶Rb流出を強力に増加させた。以上の結
果から、本発明化合物はヒト膀胱細胞のmaxi-Kチャネル
開口作用を有していることが示された。

【００４５】＜ウレタン麻酔ラットの律動的膀胱収縮に
対する作用＞SD系雌性ラット（約300 g）を使用した。
ウレタン麻酔（1.2 g / kg、腹腔内投与）、自発呼吸下
に、外尿道から膀胱内にカテーテルを挿入した。他端は
三方活栓を介して、圧力トランスデューサーおよびイン
フュージョンポンプに連結した。また、右総頸動脈に血
圧測定用カテーテルを挿入した。律動的な膀胱収縮が誘
発されるまで、約38 ℃に加温した生理食塩水を4.2 ml
/ hrの速度で膀胱内に注入した。膀胱内圧の変化は連続
的にレコーダーに記録した。律動的膀胱収縮が安定した
後、0.5％メチルセルロース水溶液に懸濁した試験化合
物を、あらかじめ十二指腸に装着したカテーテルを介し
て投与した。評価項目は膀胱収縮頻度（10分毎）、膀胱
収縮力および平均血圧とし、試験化合物投与後2時間ま
で観察した。

【００４６】

【表２】 本発明化合物はウレタン麻酔ラットの平均血圧及び膀胱
収縮力に変化を及ぼすことなく、以上のように膀胱収縮
頻度の抑制作用を有していた。

【００４７】以上の結果から、本発明化合物は膀胱平滑
筋のmaxi-Kチャネル開口作用を有し、頻尿、尿失禁治療
薬として有用であることが示された。

【００４８】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いず
れでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、
スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００４９】投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の
注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通
常成人１人当たり、１日につき1〜1000 mg、好ましくは
50〜200 mgの範囲で１日１回から数回に分け経口投与さ
れるか又は成人１人当たり、１日につき1〜500 mgの範
囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又
は、１日1〜24時間の範囲で静脈内持続投与される。も
ちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もあ
る。

【００５０】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合さ
れる。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の
添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑
剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラ
クトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラ
ギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤
又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルム
で被膜してもよい。

【００５１】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不
活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘
味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

【００５２】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によっ
て無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【実施例】

【００５３】次に、実施例を示し、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。なお、実施例において使用される原料化合
物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合
物の公知物からの製造法を参考例として説明する。

【００５４】参考例１ ５０ｍｌのＭｅＯＨに氷冷下、ナトリウムメトキシド
４．００ｇ、マロノニトリル３．１９ｇ、２−フルオロ
ベンズアルデヒド３．００ｇを加え、室温で一夜攪拌し
た。析出した結晶をろ取し、得られた結晶をＭｅＯＨで
洗浄後、減圧下乾燥し、１．０５ｇの２−アミノ−４−
（２−フルオロフェニル）−６−メトキシピリジン−
３，５−ジカルボニトリルを得た。 FAB-MS m/z:269(M⁺+1). mp: 240-241℃

【００５５】参考例２ ２−チオフェンアルデヒド１０ｍｌのＥｔＯＨ−水
（７：３）１００ｍｌ溶液に、マロノニトリル７．３ｇ
とグリシン０．１ｇを加え、室温で一夜攪拌した。析出
した結晶をろ取し、得られた結晶をＥｔＯＨ−水（７：
３）で洗浄後、減圧下乾燥し、１４．７ｇの２−（チオ
フェン−２−イルメチレン）マロノニトリルを得た。¹ H-NMR(CDCl3): 7.27(1H,dd), 7.70-8.00(3H,m).

【００５６】参考例３ ２０ｍｌのＭｅＯＨに氷冷下、ナトリウム０．７０ｇを
加え、室温でナトリウムが溶解するまで攪拌した。得ら
れる溶液にマロノニトリル０．８５ｇ、参考例２で得ら
れた２−（チオフェン−２−イルメチレン）マロノニト
リル２．０ｇを加え、加熱還流下３時間攪拌した。反応
液を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、得られた結晶
をＥｔＯＡｃより再結晶し０．２５ｇの２−アミノ−６
−メトキシ−４−チオフェン−２−イルピリジン−３，
５−ジカルボニトリルを得た。¹ H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(3H,s), 7.28(1H,dd), 7.56(1H,
dd), 7.93(1H,dd), 8.02(2H,brs). mp: 227-230℃

【００５７】参考例４ マロノニトリル５６ｇの塩化メチレン３００ｍｌ溶液に
氷冷下、２−フルオロベンゾイルクロリド１２８ｇ、塩
化ベンジルトリエチルアンモニウム９．２ｇ、１０Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液１７０ｍｌを加え、室温で一晩攪
拌した。得られる固体を濾過し、水に溶解させ、濃塩酸
で中和し、析出した結晶を濾取し１５ｇの（２−フルオ
ロベンゾイル）マロノニトリルを得た。さらに濾液をク
ロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、濾過、減圧下濃縮することによって168gの（２
−フルオロベンゾイル）マロノニトリルを得た。得られ
た（２−フルオロベンゾイル）マロノニトリル１８３ｇ
をクロロホルム６００ｍｌに溶解させ、五塩化リン２５
０ｇを加え、加熱還流下一晩攪拌した。さらに、五塩化
リン４０ｇを加え、加熱還流下３日間攪拌した。減圧下
濃縮し、残さを氷水にあけ、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、減圧下濃
縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す
ることにより８０．７ｇのクロル体を得た。得られたク
ロル体８０．７ｇを５００ｍｌのＥｔＯＨ、１９ｇのナ
トリウム、２７ｇのマロノニトリルから調製したマロノ
ニトリルナトリウム塩のＥｔＯＨ溶液と氷冷下３０分、
室温下一夜反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を減
圧濃縮した。残留物にアセトンを加え、濾過し、濾液を
減圧濃縮し、１３９ｇのテトラシアノ体を得た。テトラ
シアノ体１３９ｇのアセトン５００ｍｌ溶液に氷冷下、
濃塩酸３００ｍｌを加え５０℃で一夜攪拌し、さらに濃
塩酸１００ｍｌを加え５０℃で２．５時間攪拌した。室
温に戻し、析出した結晶をろ取し、得られた結晶をアセ
トン、水、ＥｔＯＨで洗浄後、減圧下乾燥し、８４．４
ｇの２−アミノ−６−クロロ−４−（２−フルオロフェ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。¹ H-NMR(DMSO-d6): 7.30-7.75(4H,m), 8.55(2H,brs).

【００５８】参考例５ アリルアルコール１８２ｍｇを１０ｍｌのＤＭＦに溶解
し、水素化ナトリウム（６０％）２００ｍｇを加えた。
反応液に参考例４の化合物３００ｍｇを加え、室温で一
時間攪拌した後、氷を加え、析出した結晶をろ取した。
得られた結晶をＥｔＯＨで再結晶し１８５ｍｇの２−ア
リルオキシ−６−アミノ−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを得た。¹ H-NMR(DMSO-d6)δ4.94(2H,d), 5.32(1H,dd), 5.46(1H,
dd), 6.10(1H,m), 7.40-7.50(2H,m), 7.55(1H.m), 7.65
(1H, m), 8.10 (2H, brs). mp: 190-191℃

【００５９】参考例６ 参考例５と同様に、２−アミノ−４−（２−フルオロフ
ェニル）−６−［（１−オキシドピリジン−３−イル）
メトキシ］ピリジン−３，５−ジカルボニトリルを合成
した。 NMR:5.41(1H,d),5.45(1H,d),7.38-7.52(4H,m),7.56(1H,
dt),7.61-7.68(1H,m),8.20-8.24(1H,m),8.25(2H,brs),
8.44(1H,s). mp:155-156℃

【００６０】実施例１ テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１．００ｇを塩化
メチレン１０ｍｌに溶解し、オキザリルクロリド０．７
３ｍｌと１滴のＤＭＦを加え、室温で２時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、テトラヒドロピラン−４−カルボ
ニルクロリドを得た。１．７２ｇの参考例１の化合物を
テトロヒドロピラン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、３０７
ｍｇの水素化ナトリウム（６０％）を加え、さらに先に
調整したテトラヒドロピラン−４−カルボニルクロリド
を加えた。この反応液に氷冷下、３０７ｍｇの水素化ナ
トリウム（６０％）を加え、室温で一夜攪拌した。反応
液に氷と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え３時
間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層
を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残さをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、得られた油状物を
エーテルより結晶化し、１．７１ｇのＮ−［３，５−ジ
シアノ−４−（２−フルオロフェニル）−６−メトキシ
ピリジン−２−イル］テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４
−カルボキサミドを得た。

【００６１】以下、上記実施例１と同様にして、表３〜
表４に示す実施例２〜実施例１０をそれぞれ対応する原
料を使用して製造した。

【００６２】なお、表中の記号は以下の意味を示す（以
下同様）。 Ex：実施例番号、 Salt：塩（HCl：塩酸塩、無記載：フリー体）、 Data：物理化学的データ（MS：FAB-MS(M+H)⁺、MN：FAB-
MS(M-H)^-、NMR：(CH₃) ₄Siを内部標準とし、特に記載が
ない場合はDMSO-d₆を測定溶媒とする¹H-NMRにおけるピ
ークのδ(ppm)）、 SG：一般式中の置換基（R¹、R²、R³）、 Me：メチル、Ph：フェニル、Py：ピリジル、Tp：テトラ
ヒドロピラニル、Tf：テトラヒドロフラニル、All：ア
リル、The：チエニル。置換基の前の数字は置換位置を
示す。従って、例えば、2-F-Phは２−フルオロフェニル
を、4-Tpはテトラヒドロピラン−４−イルを、3-CF₃-2-
Theは３−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルを
示す。

【００６３】

【表３】

【００６４】

【表４】

【００６５】以下、表５〜表１７に本発明の別の化合物
の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の
方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの
変法を用いることにより容易に合成することができる。

【００６６】

【表５】

【００６７】

【表６】

【００６８】

【表７】

【００６９】

【表８】

【００７０】

【表９】

【００７１】

【表１０】

【００７２】

【表１１】

【００７３】

【表１２】

【００７４】

【表１３】

【００７５】

【表１４】

【００７６】

【表１５】

【００７７】

【表１６】

【００７８】

【表１７】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4436 Ａ６１Ｋ 31/4436 31/4439 31/4439 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 13/10 Ａ６１Ｐ 13/10 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 (72)発明者 宅和 知文 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内 (72)発明者 岡崎 利夫 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内 (72)発明者 平野 雄介 茨城県つくば市御幸が丘 21 山之内製薬 株式会社内 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA03 BA42 BA53 BB02 BB08 CA03 CA59 DA13 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC34 CC36 CC54 CC64 CC72 CC73 CC78 CC80 CC92 CC95 DD03 DD10 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC50 BC54 BC73 BC88 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZA94 ZB21 ZC02

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で示される２−アシルアミノ
   −３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその製薬学的に
   許容される塩。 【化１】 ［式中の記号は、以下の意味を示す。 Ｒ¹：ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル及
   びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそ
   れぞれ置換されていてもよいアリール若しくは芳香族ヘ
   テロ環基。 Ｒ²：置換されていてもよいフェニル、置換されていて
   もよいピリジル及び置換されていてもよいＮ−オキシド
   ピリジルからなる群より選択される１つ以上の基でそれ
   ぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級ア
   ルケニル。 Ｒ³：（１）−低級アルキレン−Ｏ−低級アルケニル、
   又は、 （２）１つ以上の低級アルキルで置換されていてもよい
   ３乃至７員環非芳香族ヘテロ環基。］
2. 【請求項２】請求項１記載の一般式（Ｉ）で示されるい
   ずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効
   成分とする医薬。
3. 【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）で示されるい
   ずれかの化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効
   成分とする高コンダクタンス型カルシウム感受性Ｋチャ
   ネル開口薬。
4. 【請求項４】膀胱平滑筋弛緩剤である請求項３記載の医
   薬。
5. 【請求項５】頻尿、尿失禁治療剤である請求項３記載の
   医薬。