JP2000500803A - トリブロック共重合体を基材とする新規なヒドロゲル、その製造及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 トリブロック共重合体と水を含有するヒドロゲルが記載されている。共重合体は、式(I):Ｘ−Ｇ−Ｙ[式中、Ｇはp個の反復単位を含有する非ヒドロキシル化親水性線状重合体ブロックであり、pは10から150まで変動し得る数であり、Ｘ及びＹは、それぞれ、m個及びn個の反復単位からなるポリエステルブロックであり、比(m+n)/pは上記共重合体が水に不溶性であるのに十分な大きさでありかつ比(m+n)/pは上記共重合体の水混和性有機溶剤中の溶液に水を添加することにより、上記共重合体の重量と少なくとも等しい量の水を保持することのできる軟質ヒドロゲルが形成されるように選択される]で表される。かかるヒドロゲルは、医薬を包含する疎水性物質及び/又は疎水性巨大分子を保持しかつ徐々に放出するのに適している。

Description

【発明の詳細な説明】 トリブロック共重合体を基材とする新規なヒドロゲル、その製造及びその 用途 本発明はトリブロック共重合体(triblock copolymer)を基材とする新規なヒド ロゲル、その製造及びその用途を主題とする。 ヒドロゲルは、通常、水中で大容量の水を吸収することにより膨潤する固体物 質を用いて得ることは知られている。ヒドロゲルは、一般的に、蛋白質のごとき 特に大きな分子を保持することのできる三次元網目構造を水中で形成する重合体 からなる。ヒドロゲルは架橋親水性重合体から調製し得る。 ヒドロゲルは医薬、特に、蛋白質のごとき巨大分子の漸進的な放出を可能にす る移植可能な医薬基体として特に推奨されている。ヒドロゲルは一般的に非生分 解性であり、医薬は拡散現象により放出される。 最近、水溶性共重合体を使用することにより、アクリレート末端を有するポリ （ヒドロキシ酸）−ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ヒドロキシ酸）型トリ ブロック共重合体を基材とする生分解性ヒドロゲルを製造することが提案されて いる；上記共重合体は該重合体の水溶液の光重合によってその場で架橋させる； A.S.Sawhney等,Macromolecules,26,581-587(1993)参照。 EP-A-0,092,918号には薬理学的活性を有するポリペプチドからなる非架橋ブロ ック共重合体から構成された硬質移植材料(implant)が記載されている。これら の移植材料はこれらを移植した生活媒体(living medium)中に存在する水を吸収 することにより徐々に膨潤する。 今般、ある種のトリブロック共重合体から出発して、トリブロック共重合体の 重量と少なくとも等しい重量の水を含有する軟質のヒドロゲルを極めて迅速に得 ることを可能にする新規な方法が見出だされた。これらの軟質ヒドロゲルは容易 に変形することができかつ、特に、２mmの内径を有する中空針、特に、１mmの内 径を有する中空針を通過し得る。 今日まで、ヒドロゲルは主として親水性巨大分子の閉込め(trapping)と漸 進的な放出(gradual release)のために使用されているのに対し、本発明のヒド ロゲルは親水性巨大分子ばかりでなしに疎水性物質も保持することができるとい う明確な特徴を示す。 従って、本発明は、トリブロック共重合体と水とを基材とするヒドロゲルであ って、上記ヒドロゲルは上記トリブロック共重合体の重量と少なくとも等しい量 の水を含有する軟質ヒドロゲルの形で提供されること及び上記共重合体は式(I): Ｘ−Ｇ−Ｙ (I) [式中、Ｇはp個の反復単位からなる非ヒドロキシル化親水性線状重合体ブロック であり、pは10から150まで変動し得る数であり、Ｘ及びＹの各々は、それぞれ、 m個及びn個の反復単位からなるポリエステルブロックであり、比(m+n)/pは上記 共重合体が水に不溶性であるのに十分な大きさでありかつ比(m+n)/pは上記共重 合体の水混和性有機溶剤中の溶液に水を添加することにより、上記共重合体の重 量と少なくとも等しい量の水を保持することのできる軟質ヒドロゲルが形成され るように選択される]で表されることを特徴とするヒドロゲルをその主題とする 。 本発明は、更に、上記ヒドロゲルの凍結乾燥によって得られた製品に関する。 かかる凍結乾燥物は高い割合の水を急速に吸収し、該凍結乾燥物を製造するのに 使用したヒドロゲルに類似する水膨潤軟質ヒドロゲルを復元し得る。 適当な(m+n)/pの比は各々の場合について、以下に規定するごとく日常試験に よって決定することができる。一般的には適当な(m+n)/pの比は約１〜５である 。 特に、比(m+n)/pは上記ヒドロゲルが、該ヒドロゲル中に含有される共重合体 の重量と少なくとも等しい量〜２倍の量の水を保持できるように選択される。 数pは、特に10〜120、特に15〜100の間で変動させ得る。 ブロックＸ及びＹは、勿論、同様のものであること、即ち、同一の反復単位か ら構成されていることができる。 式(I)の共重合体に類似する共重合体を検討した結果から、比(m+n)/pが十 分に小さい場合には共重合体は水に溶解することが認められる。上記の比を増大 させた場合、対応する共重合体は水に極めて僅かしか溶解せず、恐らくはミセル が形成されるため、濁った溶液を与える。上記の比を更に増大させた場合、共重 合体は水に不溶性になる：水と接触させた場合、粉末の形の重合体は溶液にはな らずそして例えば室温で24時間水と接触させた後には、共重合体は水と接触した 際に僅かに膨潤し得るとしても、もはやミセルを形成しない。 本発明の基礎となるこの発見によれば、かかる水不溶性共重合体は、前記した ごとき方法に従って、その水混和性有機溶剤中の溶液から出発してヒドロゲルを 与え得る。しかしながら、同一の中央ブロックＧについて、疎水性連鎖Ｘ及びＹ の長さをある値以上に増大させた場合（換言すれば、比(m+n)/pを増大させた場 合）、かく得られるヒドロゲル中に含有される水の量が次第に低下する。従って 、各々のタイプの式(I)の重合体について、ヒドロゲルが多量の水を保持するこ とができなくなる比(m+n)/pの値を実験的に決定することは容易である；実際に 、水混和性有機溶剤中に溶解しているかかる重合体については、水を添加した場 合、水膨潤ヒドロゲルの形成は観察されず、原料有機溶液の容積より低い容積を 占める共重合体の沈殿が形成される。 かくして、連鎖Ｘ及びＹの最適な長さは簡単な日常試験によって決定し得る。 例えば、ポリ（乳酸）−ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（乳酸）の場合、比 (m+n)/pが約0.2以下のときは共重合体は水に可溶性である。上記の比が約0.2〜 １のときは共重合体は水に僅かしか溶解せず、濁った溶液を与える。上記の比が 約１より大きいときは共重合体は水に不溶性である。後者の共重合体を使用した 場合、比(m+n)/pが１〜５、特に約１〜４のときは、該共重合体の有機溶剤溶液 から出発して、顕著な量の水を保持することのできるヒドロゲルを得ることがで きる。特に、この比が約1.5〜３の場合、特に満足し得るヒドロゲルが得られる 。従って、数m及びnの値は、比(m+n)/pの値が１より大きくなり、そして、前記 共重合体が前記した条件下で該共重合体の 重量と少なくとも等しい重量の水を保持することができなくなる最大値より小さ くなるような値である。 以下においては、ヒドロゲルの調製を記載することにより、本発明の前記主題 について、その他の情報を詳細に説明する。 式(I)においてＸ及びＹで表される重合体ブロックは疎水性線状ポリエステル ブロックである。これらの重合体ブロックは特に脂肪族ポリエステルである。 脂肪族ポリエステルは a)ヒドロキシ酸それ自体との重縮合又は種々のヒドロキシ酸の重縮合 b)ラクトンの開環による重合又は c)ジアシッドとジオールとの重縮合 により得ることができることは知られている。 ヒドロキシ酸から誘導されるポリエステルとしては、特に、乳酸、グリコール 酸、マレイン酸モノエステル（例えば、アルキル又はアラルキルモノエステル、 又は、マレイン酸をヒドロキシル化活性成分、特に、疎水性活性成分によりモノ エステル化することにより得られるモノエステル；例えば、米国特許4,320,753 号及び4,265,247号参照）、ラクチド（D-ラクチド、L-ラクチド及びD,L-ラクチ ド）、グリコリド、パラ−ジオキサノン等から選ばれた単量体から誘導されるも のが挙げられる。Ｘ及びＹで表される重合体ブロックは前記単量体相互によって 形成される共重合体であり得る。 ジアシッドとジオールとから誘導される重合体としては例えばポリ（エチレン グリコールサクシネート）が挙げられる。 式(I)において、Ｇで表される重合体ブロックは、例えば下記のものから選ば れ得る疎水性重合体である：ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリド ン、ポリアクリルアミド等。 式(I)のブロック共重合体は既知であるか又は既知の方法により調製し得る。 Ｘ及びＹ連鎖を形成させる重合は適当に官能化された末端基を有する、予め形 成された重合体Ｇの存在下で行い得る。例えば、ポリ（ヒドロキシ酸） とポリ（エチレングリコール）とに基づくブロック共重合体の製造は既に文献に 記載されている；特に、P.Cerrai等、Joumal of Materials Science:Materials in Medicine,5(1994),308-313及び特許出願EP-295,055参照。出発原料の一方は ラクチドであり、他方はポリ（エチレングリコール）である。重合操作は金属、 オルガノ金属化合物又はルイス酸であり得る触媒の存在下、塊状重合により行う ことが好ましい。使用される触媒としては亜鉛粉末、水素化カルシウム、水素化 ナトリウム、スズオクタノエート等が挙げられる。ポリ（ヒドロキシ酸）鎖の長 さは、本質的に、当初の混合物中のモル比（ラクチド単位）/(PEG)に依存する。 ポリ（ヒドロキシ酸）鎖の長さは反応時間と共に増大し得る；この反応時間は例 えば数分から数日の間で変動させ得る。 官能化末端基、例えば、ヒドロキシル、カルボン酸、アミノ又はチオール末端 基等を有するＧ型の重合体ブロックを使用することにより、ＸとＧ及びＹとＧの 連結がエステル、アミド、ウレタン又はチオエステル基等によって行われている 、前記式(I)に対応するブロック共重合体を得ることができる。 式(I)の共重合体は、両端が既知の方法により適当に官能化されているＧ型の 重合体と、Ｇの官能化末端基と反応して共有結合を形成することができるように 単一の官能化末端基を有するＸ及びＹ型の重合体とを使用することにより、予め 形成された重合体ブロックからも調製し得る。 本発明のヒドロゲルは、ポリ（ヒドロキシ酸）連鎖（Ｘ及びＹ）から凝集(agg regation)により構成される疎水性微小領域(microdomain)を介して連結されてい る親水性連鎖（Ｇ）の三次元網状構造を形成している。これによって、親水性連 鎖の物理的な架橋が形成される。連鎖Ｘ及びＹの凝集体(aggregate)によって形 成される疎水性微小領域はナノ粒子(nanoparticle)に類似しており、ヒドロゲル 中の共重合体によって形成される三次元網状構造の一部を形成するため、自由で はなくかつ独立していないという明確な特徴を示す。これらの種類のナノ粒子は 疎水性物質、例えば医薬を溶解することができ、従って、保持することができる 。 本発明のヒドロゲルは、その三次元網状構造中に、例えば医薬であり得る蛋白 質のごとき水溶性巨大分子も保持し得る。 例えば、他の蛋白質（特に、免疫グロブリン）及び蛋白質−抗原複合体、即ち 蛋白質がテタヌスアナトキシンであり、抗原が肺炎レンサ球菌(Streptococcus p neumoniae)からのポリグリコシド又はポリグリコシドフラグメントであるか又は チフス菌(Salmonella typhi)からのポリグリコシド又はポリグリコシドフラグメ ントである蛋白質−抗原複合体が本発明のヒドロゲル中に配合されている。 本発明のヒドロゲルは進化性ゲル(evolving gel)であり、Ｘ及びＹブロックの エステル基を無差別に分裂させる加水分解反応により徐々に分解される。Ｘ及び Ｙブロックの加水分解生成物は、当初は、ヒドロゲルの調製中に形成される疎水 性凝集体中に混入したままになっている。ヒドロゲルを水性媒体と接触させた場 合、この加水分解により、場合により十分に短いポリ（ヒドロキシ酸）ブロック に結合したＧ連鎖から形成される重合体−かかる重合体は水に溶解する−が水性 媒体中に溶解することにより、徐々に放出される。その結果、ヒドロゲルの漸進 的な崩壊が生起する；このヒドロゲルの漸進的な崩壊は水性媒体と接触したとき に生起しかつ親水性巨大分子の一部、Ｘ及びＹブロックの分解から生じる短いフ ラグメント及び恐らくヒドロゲル中にも存在する疎水性物質の水性媒体中への放 出を伴い得る。 本発明は、更に、上記したごときヒドロゲルの製造方法に関する。この方法は 、主として、前記ごとき共重合体Ｘ−Ｇ−Ｙの水混和性有機溶剤中の溶液を調製 しついでこの溶液を軟質ヒドロゲルを製造するのに十分な量の水と接触させるこ とを特徴とする。この軟質ヒドロゲルを、液体（有機溶剤及び水）により膨潤さ せる。ついで、有機溶剤を除去するために、ヒドロゲルの水による洗浄及び/又 は水に対する透析及び/又は凍結乾燥を行う。 有機溶液を水と接触させるためには、有機溶液を水中に注入するか又は水中に 有機溶液を注入し得る。 本発明のヒドロゲルを製造るするために、特に、下記の方法を使用し得る：即 ち、共重合体を水混和性有機溶剤に溶解させついで水を添加して軟質ゲルを形成 させる。 分散しているかつ凝集性に欠けるヒドロゲルが得られることを回避するた めには、水を一度に、あるいは、徐々に、但し、過度に遅くなく、添加し得る。 実際には、水の添加速度（又は有機溶剤の水への添加速度−この方法を選択した 場合）であって、各々の場合に適当な添加速度は予め日常試験により決定し得る 。 水混和性有機溶剤は、一方はＸ及びＹであり、他方はＧである両者のタイプの ブロックに対する良溶剤でなければならない。溶剤として、アセトン、ジオキサ ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドを使 用し得る。 得られたヒドロゲル中に存在する有機溶剤並びに水は、水による洗浄操作を反 復することにより又は透析により除去し得る。凍結乾燥により有機溶剤と水の両 者を除去し得る。 本発明のヒドロゲルは、特に、上記した方法により得られたものである。 本発明のヒドロゲル中に親水性巨大分子を導入するためには、上記した方法に おいて、水の代わりに上記巨大分子の水溶液を使用し得る。 同様に、本発明のヒドロゲル中に疎水性物質を導入するためには、前記した方 法において、水溶性有機溶剤の代わりに疎水性物質の上記有機溶剤中の溶液を使 用し得る。 十分な割合の水を保持するヒドロゲルを与えることのできる共重合体を選択す るためには、例えば下記の方法で操作し得る：200mgの共重合体をある容量（こ れは0.4〜0.8cm³であり得る）の、前記した溶剤の一つ、例えばアセトン中に溶 解させる。４cm³の水を徐々に添加してヒドロゲルを形成させる。過剰の液体の 除去後、例えば少なくとも0.4gに等しい質量を有するヒドロゲルが選択される 本発明のヒドロゲルは、特に（前記で述べた）Ｘ及びＹ連鎖の分解の影響下で 、該ヒドロゲル中に溶解している疎水性物質を徐々に放出し得る。 更に、本発明のヒドロゲルは生分解性(biodegredable)でありかつ生体再吸収 性(bioresorbable)であるという独特な性質を示す。これらのトリブロック共重 合体の分解を検討した結果から、ポリエステル鎖が加水分解により徐々に分解し 、その最終生成物は対応するヒドロキシ酸（又はジアシッド及 びジオール）であり、これらは生体再吸収性であることが示されている。 ポリエステル鎖の加水分解により、これが継続した場合、トリブロック共重合 体の中央ブロックを形成する親水性重合体Ｇが最終的に放出される。比較的低い 分子量（10,000以下）を有するかかる重合体は生体再吸収性であることは知られ ている：これらの重合体は腎臓によって除去される。 本発明のヒドロゲルを形成するトリブロック共重合体の前記重合体Ｇ及びＸ及 びＹ連鎖を構成する単量体は人体に十分耐性の、無毒性の生分解性又は生体再吸 収性化合物である。 従って、本発明のヒドロゲルは、特に、医薬組成物中に含有される医薬を徐々 に放出することを可能にする医薬組成物として使用し得る。かかる組成物は、水 に不溶性であると見なされている活性成分の場合に特に有利であることが認めら れている。本発明の組成物は親水性活性成分、特に、前記したごとき親水性巨大 分子を徐々に放出させるのにも使用し得る。 本発明のヒドロゲル中に含有させ得る疎水性物質としては、特に、ホルモン、 特にステロイドホルモン（例えばプロゲステロン、エストラジオール、ノルゲス テレル、ノルエチステロン、テストステロン、ヒドロコルチゾン、プレドニソロ ン又はデキサメタゾン）、他のホルモン（例えばプロスタグランジン、インスリ ン等）、抗生物質及び駆虫薬（例えばグリセオフルビン、エリスロマイシン又は キナゾリン及びその誘導体）、抗癌剤（例えばニトロソ尿素、フルオロウラシル 、アザチオプリン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、シスプラチン又はマイト マイシン）、麻酔薬又は鎮静剤（例えばテトラカイン、クロルプロマジン、ジア ゼパム、メタドン又はナルトレキソン）、又はテオフィリン、カフェイン又はキ ニジンのごとき他の活性成分又はペプチド（特にバソプレシン）が挙げられる。 免疫原（特に、蛋白質又はそれ自体、既知の方法で得られる蛋白質−抗原複合 体、例えば、抗原−テタヌスアナトキシン複合体）及び場合により補助薬も本発 明のヒドロゲル中に配合し得る。かかるゲルは予防接種剤して使用することがで き、免疫原が徐々に放出されるため、生体が長期間に亘って免疫原と接触すると いう利点を示す。 本発明の医薬組成物は、その投与を特に経口的に又は直腸経由で行うことから なる治療処理法で使用し得る。対応する凍結乾燥物のヒドロゲルは生体又は体液 と接触したとき、溶融、軟化又は溶解により崩壊することのできる材料中に封入 し得る。これらの組成物は軟質移植体(implant)の形で、特に、注射により投与 し得る。 前記したごとく、本発明のヒドロゲルは軟質製品であり、一定の形状を有し得 るが、ゼラチン又はタピオカによって形成される周知のヒドロゲルと同様、例え ば指で加圧することにより容易に変形し得る。本発明のヒドロゲル及びこれを含 有する組成物は、特に、例えば２mm内径を有する中空針又は１mmの内径を有する 中空針さえ通過し得るのに十分な程度に変形し得るヒドロゲルである。 本発明のヒドロゲルは推奨されている組織再生技術に従って、歯周組織の再生 を促進するための移植可能なかつ生体再吸収性の基材として（例えば文献WO 93/ 24097に記載されている膜の代わりに）使用し得る。 ヒドロゲルは、特にUV照射により殺菌し得るが、滅菌条件下で製造することが 好ましい。 着色剤、芳香物質、殺虫剤等も本発明のヒドロゲル中に含有させ得る。 本発明のヒドロゲルは、特に、芳香剤(fragrnace)、香味剤(flavour)又は殺虫 剤の持続性の拡散を行わせるための基材として使用し得る。 疎水性微小領域を形成する凝集体の安定性を変性する作用を有する疎水性物質 の１種又はそれ以上も本発明のヒドロゲル中に配合し得る。例えば、式(I)のＸ 及びＹブロックを構成するものと同一の単量体から得られるオリゴマーを添加し 得る。 本発明の他の主題は、疎水性物質及び前記したごときトリブロック共重合体を 、該疎水性物質及び共重合体に対する溶剤である水混和性有機溶剤中に溶解させ た溶液を調製しついでこの溶液を水と接触させて、上記疎水性物質を保持するこ とのできるヒドロゲルを得ることを特徴とする、疎水性物質をヒドロゲル中に閉 込める方法である。操作は既に述べた方法で行い得る。有機溶剤は前記したもの から選択される。 本発明は、更に、前記したごときトリブロック共重合体を水混和性有機溶剤中 に溶解させた溶液を調製しついでこの溶液を疎水性巨大分子の水溶液と接触させ て、上記巨大分子を保持することのできるヒドロゲルを得ることを特徴とする、 疎水性巨大分子をヒドロゲル中に閉込める方法に関する。操作は既に述べた方法 で行い得る。 本発明は、勿論、少なくとも１種の疎水性物質及び/又は疎水性巨大分子が溶 解している、前記で定義したごときヒドロゲルに適用される。 本発明のヒドロゲルを形成する共重合体の分解速度は、部分的に、Ｘ及びＹ連 鎖の多かれ少なかれ、非晶質であるか又は結晶質であるかの性質に依存する。か かる連鎖の非晶質性又は結晶質性を部分的に調節し得ることは知られている。例 えば、（鏡像体の代わりに）ラセミラクチドから出発してＸ及びＹ連鎖を製造す ることにより、非晶質連鎖の生成が促進される；更に、Ｘ及びＹ連鎖の結晶性は これらの連鎖の長さと共に増大することも知られている；特に、P.Cerrai等の前 記文献参照。従って、分解速度はかくして調節し得る。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 実施例１ ： 共重合体の調製 1.1．0.4モルのD,L-ラクチド（供給源：Purac,オランダ）を、丸底フラスコ中 で0.4モル（オキシエチレン反復単位として）のPEG 2000(Fluka,スイス)及び37. 6mg(反応剤の全重量の0.05%)の亜鉛粉末（Merck,ドイツ）と混合した。PEG 2000 はクロロホルム中に溶解しついで-10℃でジエチルエーテルから沈殿させること により予め精製した。 ラクチド分子は２モルのラクテートからなることは想起されるであろう。従っ て、原料混合物中のオキシエチレン単位の数に対するラクテート単位の数の比は ２に等しい。 反応混合物を、真空下で脱ガスした後、該混合物が完全に液状になるまでアル ゴン雰囲気下、140℃で加熱した。ついで、10^-2mm Hgの真空を形成させ、丸底フ ラスコを密閉し、これを140℃のオーブン中に７日間放置した。つい で、丸底フラスコを室温に戻し、その内容物をアセトンに溶解させついでエタノ ールから沈殿させた。 ついで、得られた生成物を減圧下で乾燥させた。 共重合体を¹H NMRにより分析した。5.3-5.1 ppmでのPLAブロックのCHプロトン の積分値(integral)と、3.5 ppmでのPEOブロックの(O-CH ₂-CH ₂)プロトンの積分 値との比から、共重合体中のLA/EOモル比は2.1等しいことが決定された。このこ とから、重合体の分子量は約8800であると推定される。 1.2．PEG 2000及びD,L-ラクチド(PEG１モル（オキシエチレン反復単位として ）当り1.5モル)及び亜鉛粉末(反応剤の全重量の0.05%)から出発して、実施例1.1 で述べた方法と同様の方法により共重合体を調製した；この共重合体は¹H NMRに より測定してLA/EOモル比が2.3であり、従って、分子量が約9400であることを特 徴とする。 1.3．1.5モルのD,L-ラクチドと１モル（オキシエチレン反復単位として）のPE G 2000の混合物から出発して、PEG１モル当り、水素化物２モルの割合の水素化 カルシウム(Janssen,ベルギー)の存在下、前記の方法と同様の方法により共重合 体を調製した；この共重合体はLA/EOモル比が3.2であり、従って、分子量が約12 ,300であることを特徴とする。 1.4．ラクチドとPEG 2000の等モル混合物から出発して、水素化カルシウムの 存在下、実施例1.3で述べた方法と同様の方法により、約8000の分子量を有する 共重合体を調製した。 上記で述べた等モル混合物において、PEGのモル数はオキシエチレン反復単位 のモル数である。 1.5．PEG 1000、PEG１モル（オキシエチレン反復単位として）当り、１モルの 割合のD,L-ラクチド及び亜鉛粉末から出発して、実施例1.1で述べた方法と同様 の方法により共重合体を調製した；この共重合体は¹H NMRにより測定してLA/EO モル比が3.4であり、従って、分子量が約6400であることを特徴とする。実施例２ ： ヒドロゲルの調製 共重合体のサンプル200mgを0.4cm³のアセトン（又は0.8cm³のアセトン） に溶解しついで４cm³の水を徐々に添加した。使用した共重合体は実施例1.1〜1. 5で調製したものである。各々の場合に、軟質ヒドロゲル（高い割合の水を含有 するヒドロゲル）が得られた。 過剰の水を反復して除去し、新しい量の水で置換することにより、アセトンを 除去した。 アセトンは透析により或いはゆっくり蒸発させることによっても除去し得る。 ヒドロゲル中に含有される水は凍結乾燥により除去し得る。凍結乾燥物は、水 の存在下に置かれた場合、ヒドロゲルが含有する共重合体の重量に少なくとも等 しい重量の水を急速に吸収し、水膨潤軟質ヒドロゲルが得られる。実施例３ ： ヒドロゲル中への疎水性物質の配合 実施例1.3の共重合体１gと５mgの市販の着色剤イエロ-OBを２cm³のアセトンに 溶解させた。 これは非常に疎水性の、水不溶性の着色剤である。蒸留水（４cm³）を徐々に 添加した。原料アセトン溶液の容積の実質的に全てを占めるゲルが得られた。 このゲルは均一に着色しており、着色剤の結晶は認められなかった。 上記と同様の方法を共重合体の不存在下で行った場合には、水を添加する際に 着色剤が晶出した。 前記したごとくゲルを水で洗浄してアセトンを除去した場合、着色剤はゲル中 に存在したままであった。 プロゲステロンを配合したヒドロゲルを前記と同様の方法で調製した。ゲルを 水で数回、洗浄した後においても、大部分のプロゲステロンはゲル中に閉込めら れたままであった。ゲルを水で洗浄する操作中、プロゲステロンをアセトン中に 溶解させた溶液に水を添加した場合に観察されるのとは対照的に、プロゲステロ ンの沈殿は形成されなかった。皮下注射により投与した場合、ゲルは生体再吸収 性軟質移植体を構成し、プロゲステロンを漸進的に放出した。実施例４ 蛋白質の配合 前記で述べたものと同様の方法に従って、実施例1.3の共重合体１gを２cm³の アセトンに溶解させついで10g/lのウシアルブミンを溶解して含有する水を徐々 に添加した。 得られたゲルを水で４回洗浄した。 ゲルの容量に等しい量の生理学的血清を添加した。 過剰の液体を（２分毎に行われるUV分析により）蛋白質について検査した。蛋 白質だけが６分後に検出可能になり、放出は数時間に亘って続いた。 同様の方法で他の蛋白質（特に免疫グロブリン）、及び、蛋白質がテタヌスア ナトキシンであり、抗原が肺炎レンサ球菌からのポリグリコシド又はポリグリコ シドフラグメントであるか又はチフス菌からのポリグリコシド又はポリグリコシ ドフラグメントである蛋白質−抗原複合体を本発明のヒドロゲル中に配合した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リ，スミング フランス国 エフ―34170 カストルノー ―ル―レ，アブニユ ド ヴエニユス, 15，ロチスマン レ トリバン (72)発明者 ラシユコフ，リリヤ ブルガリア国 1303 ソフイア，コンプレ ツクス バニコラ，アパートメント 36, ブロック 19 エ ６ (72)発明者 エスパルテロ―サンチエス，ホセ―ルイス スペイン国 エ―41005 セビリャ，アベ ニダ クルス デル カムポ，２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．トリブロック共重合体と水とを基材とするヒドロゲルであって、上記ヒド ロゲルは上記トリブロック共重合体の重量と少なくとも等しい量の水を含有する 軟質ヒドロゲルの形で提供されること及び上記共重合体は、式(I): Ｘ−Ｇ−Ｙ (I) [式中、Ｇはp個の反復単位からなる非ヒドロキシル化親水性線状重合体ブロック であり、pは10から150まで変動し得る数であり、Ｘ及びＹの各々は、それぞれ、 m個及びn個の反復単位からなるポリエステルブロックを表し、比(m+n)/pは上記 共重合体が水に不溶性であるのに十分な大きさでありかつ比(m+n)/pは上記共重 合体の水混和性有機溶剤中の溶液に水を添加することにより、上記共重合体の重 量と少なくとも等しい量の水を保持することのできる軟質ゲルが形成されるよう に選択される]で表されることを特徴とするヒドロゲル。 ２．pは10から120まで、特に、15から100まで変動し得る数である、請求項１ に記載のヒドロゲル。 ３．前記比(m+n)/pは、前記ヒドロゲルが該ゲル中に含有される共重合体の重 量と少なくとも等しい量〜その２倍の量の水を含有し得るように選択される、請 求項１又は２に記載のヒドロゲル。 ４．前記比(m+n)/pは約１〜５の数である、請求項１〜３のいずれかに記載の ヒドロゲル。 ５．Ｘ及びＹが、(i)乳酸、グリコール酸、マレイン酸モノエステル、ラクチ ド、グリコシド又はパラ−ジオキサノンから選ばれた単量体から誘導される重合 体、(ii)これらの単量体相互により形成される共重合体又は(iii)ジアシッドと ジオールとの重縮合により得られる重合体を表す、請求項１〜４のいずれかに記 載のヒドロゲル。 ６．Ｇによって表わされる重合体ブロックは下記のもの：ポリ（エチレングリ コール）、ポリ（ビニルピロリドン）及びポリアクリルアミドから選ばれる、請 求項１〜５のいずれかに記載のヒドロゲル。 ７．疎水性物質を含有する、請求項１〜６のいずれかに記載のヒドロゲル。 ８．疎水性物質は医薬、着色剤、芳香物質及び殺虫剤から選ばれる、請求項７ に記載のヒドロゲル。 ９．疎水性物質はホルモン、抗生物質、駆虫薬、抗癌剤、麻酔剤、鎮静薬及び ペプチドから選ばれる、請求項７及び８に記載のヒドロゲル。 10．水溶性巨大分子を含有する、請求項１〜９のいずれかに記載のヒドロゲル 。 11．請求項１〜６のいずれかに記載のヒドロゲルの凍結乾燥により得られる凍 結乾燥物。 12．請求項７〜10のいずれかに記載のヒドロゲルの凍結乾燥により得られる凍 結乾燥物。 13．請求項１〜６のいずれかに記載のヒドロゲル又は請求項11に記載の凍結乾 燥物を基材として含有する組成物。 14．請求項７〜10のいずれかに記載のヒドロゲル又は請求項12に記載の凍結乾 燥物を含有する組成物。 15．請求項１〜７のいずれかに記載のヒドロゲル又は請求項11又は12に記載の 凍結乾燥物を含有する医薬組成物。 16．水溶性巨大分子からなる医薬を更に含有する、請求項15に記載の組成物。 17．２mmの内径を有する中空針又は１mmの内径を有する中空針を通過すること ができるのに十分な変形性を有する、請求項15又は16に記載の組成物。 18．請求項１〜６のいずれかに記載の共重合体Ｘ−Ｇ−Ｙの水混和性有機溶剤 中の溶液を調製しついでこの溶液を軟質ヒドロゲルを製造するのに十分な量の水 と接触させることを特徴とする、請求項１〜12のいずれかに記載のヒドロゲル又 は凍結乾燥物の製造方法。 19．ヒドロゲルの水による洗浄及び/又は水に対する透析及び/又は凍結乾燥を 更に行う、請求項18に記載の方法。 20．疎水性物質及び請求項１〜６のいずれかに記載のトリブロック共重合体を 、該疎水性物質及び共重合体に対する溶剤である水混和性有機溶剤中に 溶解させた溶液を調製しついでこの溶液を水と接触させて、上記疎水性物質を保 持することのできる軟質ヒドロゲルを得ることを特徴とする、疎水性物質をヒド ロゲル中に閉込める方法。 21．請求項１〜６のいずれかに記載のトリブロック共重合体を水混和性有機溶 剤中に溶解させた溶液を調製しついでこの溶液を疎水性巨大分子の水溶液と接触 させて、上記巨大分子を保持することのできる軟質ヒドロゲルを得ることを特徴 とする、疎水性巨大分子をヒドロゲル中に閉込める方法。