JP2000501104A

JP2000501104A - キノリン誘導体

Info

Publication number: JP2000501104A
Application number: JP9521658A
Authority: JP
Inventors: ジャルディナ，ジュゼッペ・アルナルド・マリア; グルーニ，マリオ; ラヴェリア，ルカ・フランチェスコ; ファリーナ，カルロ
Original assignee: SmithKline Beecham SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1995-11-24
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 2000-02-02
Also published as: AP9801237A0; DE69634416T2; NO311212B1; NO982331D0; PL326967A1; OA11010A; DE69634416D1; WO1997021680A1; TR199800924T2; TW353066B; EA199800477A1; UY24733A1; IL124522A0; ES2236757T3; AR004972A1; BG102558A; CN1207730A; BR9611820A; SK66798A3; KR19990071597A

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ) ［式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいアリールまたはＣ_5-7シクロアルキジエニル基、または所望により置換されていてもよい単環もしくは縮合環の芳香族複素環基、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は明細書に定義した通りである］で示される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩、かかる化合物の製法およびかかる化合物を含有する医薬組成物または医薬における組成物。

Description

【発明の詳細な説明】キノリン誘導体本発明は新規化合物、特に新規なキノリン誘導体、かかる化合物の調製方法、かかる化合物を含有する医薬組成物およびかかる化合物の医学における使用に関する。哺乳動物のペプチドニューロキニンB(NKB)は、サブスタンスP(SP)およびニューロキニンA(NKA)も含有するタキキニン(TK)ペプチドファミリーに属する。薬理学的および分子生物学的証拠がTKレセプターの３種のサブタイプ(NK1，NK2およびNK3)の存在を示しており、NKBは他の２種のレセプターも低い親和性をもって認識するがNK3レセプターに優先的に結合する(Maggiら.，1993，J．Auton．Phar macol.，13，23-93)。選択的ペプチド性NK₃レセプターアンタゴニストは公知であり(Drapeau，1990 Regul．Pept.，31，125-135)、ペプチド性NK₃レセプターアゴニストについての知見は、NKBが、NK₃レセプターを活性化することにより、気道、皮膚、脊髄および黒質線状体経路における神経のインプットを変調する上で鍵となる役割を担うことを示唆する(MyersおよびUndem，1993，J．Physiol．470，665-679; Countur eら.，1993，Regul．Peptides，46，426-429; MaccarsonおよびKrause，1994，J ．Neurosci.，14(2)，712-720; Arenasら.，1991，J．Neurosci.，11，2332-8) 。しかしながら、公知のアンタゴニストのペプチド-様性質により、それらは実際の治療薬として役に立つには代謝的観点より不安定すぎるようである。今回、本発明者らは、代謝的観点から公知のペプチド性NK-3レセプターアンタゴニストよりもずっと安定であり、治療的利用の可能性がある非-ペプチド性のN K-3アンタゴニストの新規なクラスを見出した。また、これら化合物はNK-2アンタゴニスト活性も有し、従って、タキキニンレセプター、特にNK-3およびNK-2の過剰刺激により特徴付けられる広範囲の臨床疾患の予防および治療における利用可能性があると考えられる。これら疾患は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気道過反応、咳のごとき呼吸器疾病；炎症性腸疾病、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リウマチおよび炎症疼痛のごとき炎症性疾病；神経原性炎症または末梢神経障害、湿疹および鼻炎のごときアレルギー；眼炎症、結膜炎、春季結膜炎等のごとき眼科疾病；皮膚疾病、皮膚膨疹および発赤のごとき皮膚疾患およびかゆみ、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹および他の湿疹様皮膚炎；移植組織の拒否のごとき有害免疫反応および全身性エリテマトーデスのごとき免疫促進または抑制に関する疾患；胃腸(GI)疾患および潰瘍性大腸炎、クローン病および尿失禁のごとき内臓の神経制御に関連した疾患のごときGI管の疾病；腎疾患および膀胱機能疾患、（以後、「一次性疾患」という）を包含する。さらに、ある種の本発明化合物は中枢神経系よりもむしろ末梢神経系に特に選択性があることが示されている。従って、これら化合物は、末梢-選択性を要する「一次性疾患」を構成する疾患の治療に特に有用であると考えられる。また、本発明のある化合物はCNS活性も示し、従って不安、うつ病、精神病および精神分裂病のごとき中枢神経系の疾患；AIDS関連性痴呆、アルツハイマー型老人性痴呆症、アルツハイマー病、ダウン症候群、ハンチントン病、パーキンソン病、運動障害および痙攣性疾患（例えば、癲癇）のごとき神経変性疾患；多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のごとき脱髄疾患および糖尿病性ニューロパシー、AIDS関連ニューロパシー、化学療法-誘導ニューロパシーおよび神経痛のごとき他の神経病理学的疾患；アルコール症のごとき嗜癖疾患；ストレス関連体性疾患;肩/手症候群のごとき反射性交感神経性ジストロフィー;気分変調性障害; （食物摂取病のごとき）摂食障害；強皮症および好酸性肝蛭症のごときファイブローシング(fibrosing)および膠原病;アンギナ、扁頭痛およびレイノー病および痛みまたは侵害受容のごとき血管拡張および血管痙攣性の疾病により引き起こされる血流疾患、例えば、前述のいずれの疾患特に扁頭痛の痛みの伝達に起因するかあるいは関連するもの（以後、「二次性疾患」という）の治療において特に有用であると考えられる。ある種のこれら化合物はNK-2レセプターに対してNK-3レセプターの選択的アンタゴニストである。別の態様において、ある種のこれら化合物は組み合わされたNK-2/NK-3アンタゴニストであり、従って、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気道過反応および咳のごとき呼吸器疾病の治療および/または予防に特に適すると考えられる。また、該化合物はニューロキニン-3レセプター活性が患者の症状に関連する程度（正常、過剰活性または過小活性）を評価する診断学的手段としても有用であると考えられる。本発明により、式(Ｉ)： [式中、Arは所望により置換されていてもよいアリールまたはC_5-7シクロアルキジエニル基、または所望により置換されていてもよい単環もしくは縮合環芳香族複素環基であって；ＲはC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_3-7シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルC_1-6アルキル、０およびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アルキル、C_1-6アルキルアミノアルキル、ジC_1-6アルキルアミノアルキル、C_1-6アシルアミノアルキル、 C_1-6アルコキシアルキル、C_1-6アルキルカルボニル、カルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、C_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル、アミノカルボニル、C₁ _-6 アルキルアミノカルボニル、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノC_1-6 アルキルであるか；あるいはＲは、ｐが２または３であり、その基がArの炭素原子と環を形成する基(CH₂)_p-であり； R₁は、水素あるいは、C_1-6アルキル、C_1-6アルケニル、アリール、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、C_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノまたはモノ-およびジ-C_1-6アルキルアミノ：からなるリストから選択される４個までの所望の置換基を表し； R₂は基-O-(CH₂)_n-Xを表し、ここに、Ｘは所望によりヒドロキシおよびアミノから選択される１個または２個の基で置換されていてもよいアルキル;カルボキシ、シアノ、C_1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-またはジ-C₁ _-6 アルキルアミノカルボニル、アミノ-C_1-6-アルキルアミノカルボニルまたはモノ-もしくはジ-C_1-6-アルキルアミノ-C_1-6-アルキルアミノカルボニルであるか; あるいはＸは基-NX₁X₂であり、ここにX₁およびX₂はそれぞれ独立して水素、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール-C_1-6 -アルキルカルボニル、ヘテロアリールC_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノカルボニル、アミノC_1-6-アルキルカルボニル、モノ-もしくはビス-C_1-6アルキルアミノC_1-6アルキルカルボニル、式-CO-T-CO-T₁の基、または所望により１個または２個の窒素原子および所望により０またはＮから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ここに、１個または２個の環原子は所望によりC_1-6アルキルで置換されていてもよく、当該環は所望によりベンゼン環に結合していてもよい５ないし９員の単環もしくは縮合環シクロアルキル基を表し；ここに、前記のアリールおよびヘテロアリール基は所望により、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ-C_1-6アルキル、アミノC_1-6-アルキル、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノ、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノ-C_1-6-アルキル、アミノ-C_1-6- アルコキシ、モノ-もしくはビス-C_1-6アルキルアミノ-C_1-6-アルコキシ、カルボキシ、C-_1-6-アルキルカルボニル、C_1-6-アルコキシカルボニル、カルボキシ-C₁ _-6 アルキル、カルボキシ-C_1-6アルコキシおよびC-_1-6-アルキルカルボニルC1-6 アルコキシ；から選択される２個までの基で置換されていてもよく;ここに、いずれのヘテロアリール-C_1-6-アルキルまたはアリール-C_1-6アルキル基のアルキル部位は所望によりアミノ、モノ-C_1-6-アルキルアミノまたはビス-C_1-6-アルキアミノ基で置換されていてもよく；あるいはＸはC-結合した単環もしくは縮合環ヘテロ環基であり、いずれの環も飽和または不飽和であり、5-ないし6-環原子からなり、該環原子は１個または２個の窒素原子および所望により１個または２個の０またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含み、ここに１個または２個の環原子は所望によりC_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノまたはオキソ置換基で置換されていてもよく；ｎはゼロまたは１ないし７の整数であり、但し、Ｘが基-NX₁X₂ である場合、ｎは２ないし７の範囲の整数であり、またX₁およびX₂は同時には水素ではなく；あるいはR₂はＹがC_1-6-アルキル、アリール、アリールC_1-3-アルキルである基-NH-CO-NHY、ｐが１ないし４の範囲の整数であって、X₃がカルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニルである基-(CH₂)_p-X₃を表し、またはｑが２ないし４の範囲の整数であって、X₄およびX₅がそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルカルボニルである基-CO-NH-(CH₂)_q-NX₄X₅であり、； R₃は分岐鎖または直鎖のC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_4-7シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；ＴはC_1-6アルキレンまたはC_2-6アルケニレン基であって； T₁はヒドロキシまたはC_1-6アルコキシである] で示される化合物またはその溶媒和物またはその塩が提供される。適当には、Arはフェニルを表す。適当には、ＲはC_1-6アルキル、例えばエチルを表す。好ましくは、Ｒはエチルである。好ましくは、R₁は水素を表す。 R₂が、ｎが１、２および３のごとき１なレル７の範囲の整数である基-O-(CH₂)_n -Ｘを表わす場合 [Ｘの適当な具体例はカルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-C_1-6アルキルアミノカルボニルを含むか、あるいは式(Ｉ) に関して定義されたC-結合した単環もしくは縮合環複素環基であり；好ましくはＸはカルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、または該C-結合した単環もしくは縮合環複素環基、例えばピリジルであり；好ましくはｎは１または３である。１の好ましい態様において、R₂はＸがカルボキシまたはC_1-6アルコキシカルボニルを表す基-O-(CH₂)_n-X である。１の好ましい態様において、R₂は式(Ｉ)に関して定義されたC-結合した単環もしくは縮合環複素環基を表す基-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂がｎが２および３のごとき２ないし７の範囲の整数である基-O-(CH₂)_n-Xである場合、Ｘの適当な具体例は基-NX₁X₂を含み、ここにX₁およびX₂はそれぞれ独立して水素、アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-C_1-6アルキルアミノカルボニル、前記に定義された式-CO-T-COT₁の基、または当該基が所望によりベンゼン環に縮合してもよい5-または6-員シクロアルキル基を表し、但し、X₁およびX₂は同時には水素ではなく；好ましくはX₁およびX₂の一方は水素であって、他方はヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、または前記に定義された式-CO-T-COT₁に示される基から選択される。Ｘの例はカルボキシ、シアノ、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、(2-インダニル)アミノおよびベンゾイルアミノを含む。 R₂のある特別な具体例は、ｎが整数１，２または３であって、Ｘがカルボキシである-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂の特別な具体例は、ｎが整数１，２または３であって、Ｘがエトキシカルボニルである-O-(CH₂)_n-Xである。R₂の特別な具体例は、ｎが整数１，２または３であってＸがピリジルである-O-(CH₂)_n-Xである。 R2の特別な具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であって X₂がベンゼン環に結合した５ないし９員単環シクロアルキル基環、例えば2-インダニルアミノ基、またはN-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルである基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂の特別な具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であって、X₂がアミノ-C_1-6アルキルカルボニルまたはモノ-もしくはビス-C_1-6アルキルアミノ C_1-6アルキルカルボニル、例えば2-アミノアセチルである基-NX₁X₂である-O-(CH₂ )_n-Xである。 R₂の特別な具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であって、X₂は、ＴがC_1-6アルキレン、例えば-CH₂CH₂-であってT₁がヒドロキシまたはC₁ _-6 アルコキシ、特にヒドロキシである式-CO-T-COT₁で示され基である基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂の特別な具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁は水素であって、X₂が、2-ピラジニルカルボニルおよび3-アミノ-2-ピラジニルカルボニルのごとき所望により置換されてもよいヘテロアリールカルボニルである基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂の特別な具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であって、X₂が、2-(メチルアミノメチル)ベンジルカルボニル、2-(プロリジノメチル)ベンジルカルボニル、2-(ピロリジノエトキシ)ベンジルカルボニルおよび(2-カルボキシ)ベンジルカルボニルのごとき所望により置換されていてもよいアリールC_1-6 -アルキルカルボニル基である基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂のある好ましい具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であって、X₂が、例えば、ＴがエチレンであってT₁がOHである前記に定義された式 -CO-T-CO-T₁に示される基である基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂の好ましい具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であって、X₂が、置換されたアリールC_1-6-アルキルカルボニル、例えば、2-(メカルボキシ)ベンジルカルボニルおよび2-(ピロリジノメチル)ベンジルカルボニルである基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂の好ましい具体例は、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であって、X₂が、ヘテロアリールカルボニル、例えば、2-ピラジニルカルボニルである基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである。 R₂が、ｎはゼロである基-O-(CH₂)_n-Xを表す場合、Ｘの適当な具体例はカルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニルを含む。適当には、Ｙはアリール、例えば、フェニルまたは基-(CH₂)_p-X₃を表す。Ｙが-(CH₂)_p-X₃の場合は、好合よくはｐは整数１である。Ｙが-(CH₂)_p-X₃の場合は、適当にはX₃はC_1-6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニルである。式(Ｉ)に示される好ましい化合物は以下のものである： Arはフェニルであって、Ｒはエチルであって、R₁は水素であって、R₂は基-O-( CH₂)_n-Xであり、ここに：ｎは１、２または３であって、Ｘはカルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニルまたは式(Ｉ)に関して定義されたC-結合した単環もしくは縮合環複素環基、例えばピリジルであるか；あるいはｎは２または３であって、Ｘは、X₁が水素であって、X₂が前記に定義された、例えばＴがエチレンであってT₁がOHである式-CO-T-CO-T₁であるか、あるいはX₂が置換されたアリール-C₁ _-6 -アルキルカルボニル、例えば（2-カルボキシ）ベンジルカルボニルおよび(2- ピロリジノメチル)ベンジルカルボニル、またはヘテロアリールカルボニル、例えば2-ピラジニルカルボニルである基-NX₁X₂であるかのどちらかである。特に、実施例２、11、14、29、34、36、38、39および40、特に２、11および40 の化合物が挙げられる。また、化合物２および11，特に14および29は特に末梢において活性であり、従って、特に、前記のごとく末梢選択性を要するこれら「一次性疾患」に選択的であると考えられることも述べておく。化合物34、36および38は、特に、NK-2レセプターに対してNK-3レセプターに選択的である。前記のごとく、式(Ｉ)に示されるある種の化合物は、組み合わされたNK-2/NK- 3アンタゴニストであり、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気道過反応および咳のごとき呼吸器疾病の治療および/または予防に特に、適当であると考えられる。従って、本発明はまた、特に、呼吸器疾病の治療および/または予防に用いられる組み合わされたNK-2/NK-3アンタゴニストを含む。また、有効で、非毒性で、医薬上許容される量の組み合わされたNK-2/NK-3アンタゴニストを投与することよりなるヒトのごとき哺乳動物の呼吸器疾病の治療および/または予防方法も本発明内のものである。適当な、組み合わされたNK-2/NK-3アンタゴニストは、0.05ないし20、都合良くは0.1ないし10、好ましくは１ないし７、最も好ましくは１ないし５の範囲にあるNK-2/NK-3の結合親和性比を有するアンタゴニストであり；かくして、好ましい化合物は、実質的には同等の能力のNK-2およびNK-3レセプターのアンタゴニストであると考えられる。化合物39および40は、組み合わされたNK-2/NK-3アンタゴニストとして特に適当であり、従って、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、気道活動過剰および咳のごとき呼吸器疾病の治療および/または予防に特に適当である。式(Ｉ)の化合物は、少なくとも１個の不斉中心、-例えば、式(Ｉ)の化合物においてアスターリスク(＊)で標識された炭素原子を有し得、従って、１を超える立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、全てのかかる立体異性体およびラセミ体を含むその混合物まで拡大される。特に、本発明は式(Ｉ)におけるアスターリスクの付された炭素原子が式(Ｉa)： [式中、Ar、R、R₁、R₂およびR₃は式(Ｉ)に関して定義された通りである] に示される立体構造を有する化合物を含む。式(Ｉ)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、好ましくは医薬上許容されるか、あるいは実質的に純粋な形態である。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加物を除き、医薬上許容できるレベルの純度を有し、かつ通常の用量レベルにおいて毒性があると考えられる物質は含まないことを意味する。実質的に純粋な形態は、一般に、少なくとも50％(通常の医薬添加物は除く)、好ましくは75％、より好ましくは90％、さらにより好ましくは95％の式(Ｉ)に示される化合物またはその塩または溶媒和物を含有することとなろう。１の好ましい医薬上許容される形態は、医薬組成物においてかかる形態を含む結晶形態である。塩および溶媒和物の場合には、さらなるイオン性部位および溶媒部位もまた非毒性でなければならない。適当な塩は医薬上許容される塩である。適当は医薬上許容される塩は、慣用的な医薬上の酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸での酸付加塩を含む。適当な医薬上許容される塩は、それが存在する場合は、式(Ｉ)の化合物の酸性基の塩、例えば、カルボキシ基またはフェノール性水酸基の塩を含む。酸性基の適当な塩は、例えば、アルミニウムのごとき金属塩、リチウム、ナトリウムまたはカリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムのごときアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換されたアンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのごとき低級アルキルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミンまたはトリ-(2-ヒドロキシエチル )-アミンのごときヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミンによる、またはプロカイン、ジベンジルピペリジン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミンまたはピリジン、コリジン、キニンまたはキノリンのごときピリジン型の塩基との塩を含む。適当な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を含む。「アルキル」なる語は、単独で用いられる場合、または（「アルコキシ」基のごとき）他の基の一部を形成する場合は、１ないし12個の炭素原子、適当には１ないし６個の炭素原子を含む直鎖、もしくは分岐鎖のアルキル基を含み、例はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチルまたはtert-ブチル基を含む。「シクロアルキル」なる語は３ないし12個、適当には４ないし６個の環炭素原子を有する基を含む。「アリール」なる語はフェニルおよびナフチル、好ましくは、特記しなければ、所望により、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、またはアルキルカルボニル基から選択される５個までの、好ましくは３個までの置換基を含んでもよいフェニルを含む。「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」なる語は、５ないし12個の環原子、適当には５または６個を含有する芳香族複素環を含む、Ｓ、０またはＮから選択される各環に４個までのヘテロ原子を含む基を含有する。特記しなければ逆に、いずれの複素環基の適当な置換基も、アルキル、アルコキシ、アリールおよびハロゲンからなる群から選択される４個までの置換基を含むか、あるいは隣接炭素原子上の置換基のいずれか２個、それらが結合した炭素原子と一緒になって、アリール基、好ましくはベンゼン環を形成でき、ここに、該２個の置換基により表されるアリール基の炭素原子はそれ自体置換されていても置換されていなくてもよい。本明細書中にて、「ハロゲン」なる語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素または塩素をいう。本明細書中にて「アシル」なる語は、酸の残基、特にアルキル-またはアリール-カルボニル基のごときカルボン酸の残基を含む。また、本発明は、式(III)： [式中、R'およびAr'は式(Ｉ)に定義されたＲおよびArであるかあるいはそれぞれＲおよびArに変換可能な基または原子である] に示される化合物を式(II)：[式中、R'₁、R'₂およびR'₃がそれぞれ、式(Ｉ)に関して定義されたR₁、R₂および R₃であるか、あるいはR₁、R₂およびR₃に変換可能な基である] に示される化合物またはその活性誘導体と反応させて、式(Ｉb)： [式中、Ar'、R'、R'₁、R'₂およびR'₃は前記に定義された通りである] に示される化合物を形成させ、しかる後、所望により以下の任意の工程： (i) 式(Ｉ)に示される化合物を得るために、必要に応じて、Ar'、R'、R'₁、R'₂ およびR'₃のいずれか１つをそれぞれAr、R、R₁、R₂、またはR₃に変換すること (ii) 式(Ｉ)に示される化合物を式(Ｉ)のもう１つの化合物に変換すること；および (iii) 式(Ｉ)の化合物の塩および/またはその溶媒和物を調製することのうち１以上を行うことよりなる式(Ｉ)に示される化合物、またはその塩、および/またはその溶媒和物の調製方法も提供する。他の基に変換できる適当な基は、該基の保護された形態を含む。適当には、各Ar'、R'、R'₁またはR'₃は、それぞれAr、R、R₁またはR₃またはその保護された形態を表す。適当には、R'₂は、慣用的な方法によって変換できる保護された形態以外の基を表す。式(Ｉ)の化合物が活性誘導体として存在する場合は都合良い。式(II)の化合物の適当な活性誘導体は、式(II)の化合物のカルボキシ基が異なる基または原子、例えば、ハロゲン化カルボキシ、好ましくは塩化物、またはアジドまたは無水カルボン酸によって置換されている式(II)に示される化合物または誘導体の一時的な活性化形態である。他の適当な活性誘導体は：式(II)に示される化合物のカルボキシル基およびクロロギ酸アルキル間に形成された混合無水物；シアノメチルエステル、チオフェニルエステル、p-ニトロフェニルエステル、p-ニトロチオフェニルエステル、2, 4,6-トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N-ヒドロキシ-フタルイミドエステル、N-ヒドロキシピペリジンエステル、N-ヒドロキシスクシニイミドエステル、N-ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化エステルを含み；あるいは、式(II)の化合物のカルボキシ基はカルボジイミドまたはN,N'-カルボニルジイミダゾールを用いて活性化できる。式(II)の化合物またはその活性誘導体および式(II)の化合物の間の反応は、特定の選択された化合物につき適当な慣用的条件下で行う。一般に、式(II)の化合物が活性誘導体として存在する場合、反応は活性誘導体を調製するに用いたと同じ溶媒および条件を用いて行う。好ましくは、式(IIb)に示される化合物の形成に先立ち活性誘導体を系内で(in situ)調製し、しかる後、式(Ｉ)の化合物またはその塩および/またはその溶媒和物を調製する。例えば、式(II)の化合物および式(III)の化合物活性誘導体の間の反応は： (a) まず酸塩化物を調製し、次いで、-70ないし50℃の範囲内の温度にて(好ましくは-10ないし20℃の範囲内にて)、ジメチルホルムアミド(DMF)のごとき適当な非プロトン性溶媒中、無機または有機塩基の存在下、該塩化物を式(III)の化合物とカップリングさせることにより；あるいは (b) -70ないし50℃の範囲内（好ましくは-10ないし25℃の範囲内）の温度にて、アセトニトリル(MeCN)およびテトラヒドロフラン(THF)の混合液、例えば体積比1 :9ないし7:3(MeCN:THF)の混合液のごとき非プロトン性溶媒中にて、例えばN,N'- カルボニルジイミダゾール(CDI)、またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) もしくはN-ジメチルアミノプロピル-N'エチルカルボジイミドのごときカルボジイミドのような適当な縮合剤の存在下、好ましくは、収率を最大にしラセミ化プロセスを避けるための、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下(Synth esis，453，1972を参照されたい)、式(II)の化合物を式(III)の化合物で処理することにより行うことができる。好ましい反応は以下の反応図式１に示す：反応図式１ [式中、Ar'、R'、R'₁、R'₂およびR'₃は前記の通りである] 適当な置換基の変換により、式(Ｉb)の化合物が式(Ｉ)に示される化合物に変換できるか、あるいは、式(Ｉ)に示される化合物の１つが式(Ｉ)に示されるもう１つ別の化合物に変換できることは認識されるであろう。従って、式(Ｉ)および (Ｉb)に示されるある種の化合物は、本発明の他の化合物を形成する上で有用な中間体である。従って、さらなる態様において、本発明は、Ar'、R'、R'₁、R'₂またはR'₃の少なくとも１つはそれぞれAr、R、R₁、R₂またはR₃ではない前記に定義された式(Ｉ b)の化合物を変換して、それにより式(Ｉ)の化合物を得；しかる後、必要に応じて、以下の任意の工程： (i) 式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)に示される別の化合物へ変換すること；および (ii) 式(Ｉ)に示される化合物の塩および/またはその溶媒和物を調製することのうち１以上を行うことよりなる、式(Ｉ)の化合物、またはその塩、および/またはその溶媒和物を調製する方法を提供する。適当には、式(Ｉb)の化合物おいて、変数、Ar'、R'、R'₁およびR'₃はそれぞれ、Ar、R、R₁またはR₃であるか、あるいは、それらはその保護された形態であり、R'₂は１つ以上の工程により変数R₂に変換できる基または原子である。都合良くは、R'₂はOHまたはNH₂を表す。前記のごとく、通常、Ar、R、R₁またはR₃の保護された形態であるAr'、R'、R'₁ またはR'₃のいずれの基のAr、R、R₁またはR₃への変換も、適当な脱保護方法のごとき適当な慣用的な条件を用いて行うことができる。いずれの基R₂'のR₂への変換も適当な慣用的試薬および条件を用いて行うことができる：例えば、R'₂がOHである場合、式(Ｉb)の化合物は、反応図式２に記載されたごとくに式(Ｉ)の化合物へ変換できる。反応図式２ [式中、Ar'、R'、R'₁、R'₂、R'₃およびＸは式(Ｉ)に関して定義された通りであり、ｎは式(Ｉ)に関して定義された通りであり、あるいは反応図式２で特定された通りであり、L₁は、ハロゲン原子、例えば塩素または臭素原子のごとき脱離基または原子である] 反応図式２において、Ｘの例はCOOEtである。特に、R'₂がOHである場合、それはハロギ酸アルキルで、またはω-ハロアルキルエステルもしくはω-ハロアルキルニトリルでアルキル化できる；例えば、THF 中、ブロモ酢酸エチルおよびK₂CO₃でそれをアルキル化する場合、3-エトキシカルボニルメトキシ誘導体が得られる。得られたエステル基は、引き続いて、20℃ ないし120℃の範囲内の温度にて、所望により触媒量のNaCNの存在下、濃HCl中で還流することにより、加水分解できるか、あるいは溶媒としてエタノール中で、アンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンでトランスアミド化できる(J．Org ．Chem，1987，52，2033)。反応図式３において、沸騰THF中、ω-ブロモアルキルフタルイミドおよびK₂CO₃ の反応により、R'₂=OHはω-アミノアルコキシ基に変換されて、フタルイミドアルコキシ誘導体が得られ、これは、ヒドラジン水和物で加水分解される。得られたω-アミノアルコキシ置換基のアミノ官能基は、次いで、CH₂Cl₂中、塩化ベンゾイルのごときフェニル(アルキル)酸塩化物およびTEAでアシル化できるか、あるいは、室温にて、メタノール中で、ベンゾ-縮合環状ケトン、例えば、2-インダノンおよびNaCNBH₃での還元的アミノ化法に付すことができる(J．Am ．Chem．Soc.，1971，93，2897)。反応図式３ [式中、Ar'、R'、R'₁、R'₂およびR'₃は前記に定義された通りであり、X₁'は式( Ｉ) に関して定義されたX₁、またはその保護された形態であって、(環状CO)は、１または２個の環原子が所望によりC_1-6アルキルで置換されていてもよく、該環が所望によりベンゼン環と結合し、また、該当環がオキソ基をも含んでもよい５ないし９員の単環もしくは縮合環シクロアルキル基である] R'₂がNH₂である場合、反応図式４に記載のごとく化合物(Ｉb)は式(Ｉ)または( Ｉb)に示される他の化合物に変換できる。反応図式４ [式中、Ar'、R'、R'₁、R'₂、R'₃およびｎは前記に定義された通りであり、Y'は、式(Ｉ)に関して定義されたＹまたはその保護された形態であって、X₃'は式(Ｉ )に関して定義されたX₃またはその保護された形態であって、ｑは式(Ｉ)に関して定義された通りである] 特に、R'₂がNH₂である場合、40℃にて、CH₂Cl₂/THF/CH₃CN中、フェニル(アルキル)イソシアナートとの反応によって、フェニル(アルキル)ウレイド誘導体が得られる。同様にして、60℃にてTHF/DMF中、対応するエトキシカルボニルアルキルイソシアナートからエトキシカルボニルアルキルウレイド誘導体が合成される。さらなる態様において、反応図式５：反応図式５[式中、Ar'、R'、R'₁、およびR'₃は前記に定義された通りである] に例示されたごとき反応を用いることにより、反応図式３に記載された第一級アミン中間体（ここに、R₂は、X₁およびX₂が共に水素を表す基-O-(CH₂)_n-NX₁X₂である）は、X₁およびX₂の一方または双方が、アリール-C_1-6アルキル、ヘテロアリール-C_1-6-アルキルまたは、ＴおよびT₁は式(Ｉ)に関して定義された通りである基-CO-T-CO-T₁である式(Ｉ)の化合物へ変換できる。ある式(Ｉ)に示される化合物の、式(Ｉ)のもう１つの化合物への適当な変換は、ある基R、R₁、R₂またはR₃が、それぞれもう１つの基R、R₁、R₂またはR₃に変換される変換を含み、都合良くは、該変換は、慣用的方法、例えば前記の反応図式２、３および４を用いて適当な基Ar'、R'、R'₁、R'₂およびR'₃を介して進行する。前記のごとく、式(Ｉ)の化合物は１個を超える立体異性体の形態で存在でき、 -本発明の製法はラセミ体ならびにエナンチオマー的に純粋な形態を生産できる。従って、式(Ｉ)の化合物の純粋なエナンチオマーは、前記に定義された式(Ｉ)の化合物を式(IIIa)または(IIIc)： [式中、R'およびAr'は前記の通り]、に示される適当なエナンチオマー的に純粋な第一級アミンと反応させることにより得られ、式(Ｉ'a)または(Ｉ'c)： [式中、Ar'、R'、R'₁、R'₂およびR'₃は前記に定義された通り] の化合物が得られる。式(Ｉ'a)または(Ｉ'c)の化合物は、引き続いて、前記に記載された変換の方法により、式(Ｉa)または(Ｉc)： [式中、Ar、R、R₁、R₂およびR₃は前記に定義された通り]に示される化合物へ変換できる。 R₂がOHまたはNH₂である式IIの化合物、およびかかる化合物の保護された形態は、公知の化合物であるか、あるいは、それらは公知化合物を調製するに用いられる方法により調製されるかのいずれかであり、例えば、3-ヒドロキシ-2-フェニル-4-キノリンカルボン酸（R₂はOHであり、CAS=[485-89-2]）は、米国特許第2 ,776,290号(1957)に記載された方法によって調製され；3-アミノ-2-フェニル-4- キノリンカルボン酸（R₂はNH₂であり、CAS=[36735-26-9]）はChmical Abstract7 7:61769u(Khim．Geterotsikl．Soedin．(1972)，4，525-6を参照されたい)に記載の方法によって調製される。いずれの前記記載の反応性においても、基質分子のいずれの反応基も慣用的な化学的方法によって保護できることは認識されるであろう。いずれの前記記載の反応においても、適当な保護基は当該分野において慣用的に用いられるものである。従って、例えば、適当なヒドロキシル保護基はベンジルまたはトリアルキルシリル基を含む。アミノ基は、(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ[FMOCアミノ]基として都合良く保護される。かかる保護基の形成および除去方法は、保護されるべき分子に適当な慣用的方法である。従って、例えば、ベンジルオキシ基は適当な化合物を臭化ベンジルのごときハロゲン化ベンジルで処理することにより調製し、次いで、要すれば、ベンジル基は、接触水素化またはヨウ化トリメチルシリルまたは三臭化ホウ素のごとき穏和なエーテル分解試薬を用いて都合良く除去できる。FMOCアミノ基は、通常、低温ないし室温、例えば、０℃ないし室温の範囲内で、塩化メチレンのごとき溶媒中、好ましくはトリエチルアミン存在下、アミノ化合物をFMOC塩化物と反応させることにより調製される。該FMOC基はジエチルアミンのごとき有機塩基で処理することによって除去される。前記に示したごとく、式(Ｉ)の化合物は、有用な医薬特性を有し、従って、また本発明は、活性治療物質として用いるための、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物も提供する。さらに、本発明は式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。また、本発明は、一次性および二次性疾患の治療のための医薬品の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用も提供する。加えて、記載したごとく、本発明のある種の化合物は末梢につき選択的である。これらの化合物は、十分に親溶性であるので、実質的に血液-脳関門を通過しない点で特徴付けられる。この親水溶性は、分配係数（logPおよびΔlogP）測定のごとき慣用的な物理化学的方法の使用により容易に測定され、例えば、動物に投薬後の血漿対脳における化合物の相対レベルの評価によりインビボ(in vivo) で容易に実証される。分配係数は、A．Leoら.，Chem．Rev．1971，71，525、R．C．Youngら.，J．Me d．Chem．1988，31，656またはP．Seiler.，Eur．J．Med．Chem．1974，9，473 により開示されたもののごとき慣用的な方法により測定される。本発明のかかる医薬品、および組成物は、本発明の化合物を適当な担体と混合することにより調製できる。それは、慣用的様式で希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、着色剤、滑沢剤または保存剤を含有させることができる。これら慣用的な賦形剤は、例えば、疾患の治療のための公知の薬剤の組成物の調製におけるごとくに用いることができる。好ましくは、本発明の医薬上組成物は、単位投薬形および医学または獣医学分野における使用に適合する形態である。例えば、かかる製剤は、疾患の治療における薬剤としての使用につき書かれたまたは印刷された使用説明書が添付されたパック形態であり得る。本発明の化合物の適当な用量範囲は、用いられる化合物および患者の疾患に依存する。また、それは、とりわけ吸収性および投与の頻度および経路の関係にも依存するであろう。本発明の化合物または組成物は、いずれの経路による投与についても処方でき、好ましくは、単位投薬形またはヒトの患者が自身に単回用量を投与できる形態である。有利には、組成物は、経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適する。製剤は有効成分を徐放性にするように設計できる。例えば、組成物は錠剤、カプセル剤、サシェ剤、バイアル剤、散末剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な粉末剤または液体調製物、例えば、液剤、または懸濁剤、または坐剤の形態にできる。例えば、経口投与に適する組成物は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアガム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば乳糖、ショ糖、トウモロコシ-デンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えば、デンプン、ポリビニル-ピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムまたは微結晶性セルロース；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき医薬上許容される硬化剤のごとき慣用的賦形剤を含み得る。固体組成物は、撹拌、充填、錠剤化などの慣用的方法により得られる。繰り返し撹拌操作は多量の充填剤を用いる組成物全体に活性な薬剤が分布するように用いられる。組成物が錠剤、粉末剤またはロゼンジの形態である場合には、固体の医薬組成物を処方するに適当ないずれの担体も用いられ、例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、米粉および炭カルである。錠剤は、製薬的な慣習において、特に腸溶性コーティングでよく知られている方法によりコーティングされる。また、組成物は摂取可能なカプセル、例えば、所望であれば担体または他の賦形剤と共に化合物を含有するゼラチンの形態にもできる。液剤としての経口投与の組成物は、例えば、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態にでき、使用前に水または他の適当な担体での復元用の乾燥製品として提供できる。かかる液体組成物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水添食用脂肪；乳化剤、例えば、レクチン、モノステアリン酸ソルビタンまたはアラビアガム；食用油を含む水溶性または非-水溶性担体、例えば、扁桃油、分画されたヤシ油、油状エステル、例えば、グリセリンエステル、またはプロピレングリコール、またはエチルアルコール、グリセリン、水または通常のセーライン；保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸；および所望であれば慣用的な矯味矯臭剤または着色剤のごとき慣用的添加物を含み得る。また、本発明の化合物は、非経口経路によっても投与できる。ルーチン的な製薬方法によって、組成物は、例えば、坐剤として直腸投与用に処方できる。また、水溶液または非-水溶液、医薬上許容される液体、例えば、滅菌した無発熱物質の水または非経口的に許容される油または混合液中の懸濁物または乳化物で注射可能な形態での提供にも処方できる。液剤は静菌剤、抗酸化剤または他の保存剤、緩衝液または溶液を血液と等張にする溶質、増粘剤、懸濁化剤または他の医薬上許容される添加物を含有する。かかる形態は、アンプルまたは使い捨ての注射器のごとき単位投薬形で、または適当な用量を抜き出せる瓶または注射可能な処方の調製に使用できる固体形態または濃縮物のごときマルチ-用量形出提供されるであろう。また、本発明の化合物は経鼻または経口経路を介する吸入によっても投与できる。かかる投与は、所望により例えば、炭化水素プロペラントに懸濁した本発明の化合物および適当な担体を含むスプレー処方でも行える。好ましいスプレー処方は、懸濁化された粒子の沈降を妨げる界面活性剤、溶媒または分散剤と組み合わせられた、ミクロ化された化合物粒子を含有する。好ましくは、化合物の粒子サイズは約２ないし10ミクロンである。本発明の化合物の投与のさらなる様式は、皮膚-パッチ処方を用いる経皮送達を含む。好ましい処方は、皮膚に接着し、従って皮膚を介して接着剤から患者へ化合物を拡散させる感圧性の接着剤に分散された本発明の化合物を含む。定速度の経皮吸収用に、天然ゴムまたはシリコーンのごとき当該分野で知られている感圧性接着剤が用いられる。前記のごとく、化合物の有効量は用いられる化合物、患者の疾患および投与の頻度および経路に依存する。単位量は一般に、20ないし1000mgを含有し、好ましくは30ないし500mg、特に50、100、150、200、250、300、350、400、450、または500mgを含有するであろう。組成物は一日こ１回を超えて、例えば毎日、２、３または４回投与でき、総日量は70kgの成人につき、通常、100ないし3000mgの範囲内であるだろう。あるいは、単位量は、２ないし20mgの有効成分を含み、所望であれば、前日の量まで複数回投与できる。本発明によって投与した場合には、本発明の化合物に許容されない毒物学的効果は期待されない。また、本発明は、治療および/または予防を要する哺乳動物に有効量の式(Ｉ) の化合物またはその医薬上許容される塩または溶媒和物を投与することよりなる、哺乳動物、特にヒトにおいて一次性および二次性疾患を治療および/または予防する方法も提供する。 NK₃リガンドしての、本発明の化合物の活性は、放射標識化されたNK₃リガンド、[¹²⁵I]-[Me-Phe⁷]-NKBまたは[³H]-センクチドのモルモットおよびヒトNK3レセプターへの結合を阻害する能力により測定される(Renzettiら.，1991，Neuropep tide，18，104-114；Buellら，1992，FEBS，299(1)，90-95; Chungら，1994，Bi ochem．Biophys．Res．Commun．198(3)，967-972)。用いられた結合アッセイは、平衡状態におけるNK₃レセプターに対する[¹²⁵I]- [Me-Phe⁷]-NKBおよび[³H]-センクチド特異的結合を50％減少するに必要な各化合物の濃度(IC₅₀)を測定できる。結合アッセイは、各供試化合物につき、二連または三連で行った2-5回の別々の実験の平均IC₅₀の値を提供する。本発明の最もすぐれた化合物は、0.1-1000nM の範囲のIC₅₀値を示す。本発明の化合物のNK₃-アンタゴニスト活性は、モルモット回腸(Maggiら，1990，Br．J．Pharmacol.，101，996-1000)およびウサギ単離虹彩括約筋(Hallら.，1991，Eur．J．Pharmacol.，199，9-14)のセンクチド-誘導収縮およびヒトNK₃レセプター-媒介Ca²⁺動員(Mochizukiら，1994，J．Biol．C hem.，269，9651-9658)を阻害する能力によって測定される。モルモットおよびウサギのインビトロ(in vitro)機能アッセイは、各供試化合物の3-8回の別々の試験の平均K_B値を提供し、ここにK_Bはセンクチドの濃度-反応曲線において2-倍、右方向にシフトを起こすのに必要な各化合物の濃度である。ヒトレセプター機能アッセイは、アゴニストNKBにより誘導されたCA⁺⁺動員を50％減じるに必要な各化合物の濃度(IC₅₀値)を測定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はアンタゴニストとして作用する。疾患の治療における本発明の化合物の治療的可能性はげっ歯類の疾病モデルを用いて評価できる。前記のごとく、また、式(Ｉ)に示される化合物は診断的手段としても有用であると考えられる。従って、本発明は、どの程度のニューロキニン-3レセプター活性（正常、過剰、または過小）が患者の症状に関連するかを評価する診断学的手段としての式(Ｉ)に示される化合物の使用を含む。かかる使用は該活性を有するアンタゴニストとしての式(Ｉ)に示される化合物の使用を含み、例えば、患者から得られた細胞試料のタキキニンアゴニスト-誘導イノシトールリン酸の代謝回転または電気生理学的活性化を含むがそれに限定されない。式(Ｉ)の化合物の存在または不存在下における、かかる活性の比較は、NK-3レセプターのその組織におけるアゴニストの効果の介在に関わる度合を開示するであろう。以下の記載例は中間体の調製を例示するが、実施例は本発明の化合物の調製を例示する。実施例の化合物は下記の表1-3に要約される。記載例１ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド 3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(CAS[485-89-2])、2.94g(9.4mm ol)をTHF/CH₃CN 7/3混合液150mlに懸濁し；CH₂Cl₂ 20mlに溶解した1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)1.40g(10.3mmol)および(S)-α-エチルベンジルアミン 1.27g(9.4mmol)を添加し、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。CH₂Cl₂ 20ml に溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)2.13g(10.3mmol)を滴下した。室温にて、一晩反応物を放置し、H2O 20mlでクエンチし、真空中で蒸発乾固させ、EtOAcに溶解した。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過し、有機層をH₂O、 20％クエン酸、飽和NaHCO₃溶液、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を分離しNa2S O4で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた；残渣を、出発溶離液としてヘキサン/EtO Ac 9:1の混合液および最終溶離液としてヘキサン/EtOAc 7:3の混合液を用いて、 60-240 メッシュシリカゲル上勾配カラムクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物をi-PrOHから再結晶化し、白色固体として標記化合物1.75gが生成した。 C₂₅H₂₂N₂O₂ M.P.=168-168.4℃ M.W.=382.47 [α]_D ²⁰=-28.5(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，78.51；H，5.80；N，7.33；実測値 C，78.49；H，5.84；N，7.26 I.R.(KBr)：3370；1625；1525 cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.80(s，1H); 9.11(d，1H); 8.00-7.94(m，3H); 7. 61-7.42(m，8H); 7.38(dd，2H); 7.28(dd，1H); 5.06(dt，1H); 1.82(ddq，2H); 0.97(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 200C; 70V; 200uA)：382(M+)；264；247；219 記載例２ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-アミノ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド 3-アミノ-2-フェニルキノリン-4-カルボン酸(CAS[36735-26-9)、1.5g(5.7mmol) をTHF/CH3CN 7/3混合液140mlに溶解し；1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT) 1.5g(11.1mmol)を添加し、CH₂Cl₂ 10mlに溶解した(S)-α-エチルベンジルアミン 1.15g(8.5mmol)を滴下した。反応混合物を０℃まで冷却後、CH₂Cl₂ 10mlに溶解したジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)1.4g(6.7mmol)を滴下した。溶液を、０℃にて30分間、室温にて、一晩放置した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残渣をCH₂Cl₂に溶解させ、溶液を濾過し、H₂O、20％クエン酸、飽和NaHCO₃溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を分離しNa2SO4で乾燥し、真空中で蒸発乾固し、粗生成物2.4gを得た。これをi-Pr2Oでトリチュレートし、i-Pr2O/i-PrOH 10:1の混合物で再結晶化し、標記化合物1.7gが生成した。 C₂₅H₂₃N₃O₂ M.P.=153-155℃ M.W.=381.48 [α]_D ²⁰=-68.0(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，78.71；H，6.08；N，11.01；実測値 C，78.45；H，6.10；N，10.96 I.R.(KBr)：3490；3380；3260；1630；1600 cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.20(d，1H); 7.87(m，1H); 7.70(d，2H); 7.59-7. 26(m，11H); 5.08(dt，1H); 4.80(s br，2H); 2.81(dq，2H); 0.95(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 200C; 70V; 200uA)：381(M+); 352；247；219；218 記載例３ (S)-N-(α-エチルベンジル)-2-フェニル-3-(2-フタルイミドエトキシ) キノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド(記載例１の生成物)、1.90g(5.0mmol)をTHF 20mlに溶解した。 THF 15mlに溶解したN-(2-ブロモエチル)フタルイミド 3.80g(14.9mmol)、K2CO3 2.00g(14.5mmol)、およびKI 0.25gを添加し、懸濁液を室温にて2.5時間撹拌し、次いで２時間還流した。さらなるN-(2-ブロモエチル)フタルイミド1.90g(7.4mmol)および触媒量のKIを添加し、反応物を3.5時間還流し、追加のN-(2-ブロモエチル)フタルイミド0.50g(2 .0mmol)および触媒量のKIを添加し、反応物を５時間還流した。無機塩を濾過し、反応混合物を真空中蒸発乾固させCH₂Cl₂に溶解し、水で洗浄し；有機層を分離しNa₂SO₄にて乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、最初、 0.5％NH4OH(28%)を含むヘキサン/酢酸エチル 8:2の混合液で、次いで0.5％NH4OH (28%)を含むヘキサン/酢酸エチル 3:2の混合液で溶出する、230-400メッシュのシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにて精製した。得られた精製した固体(2.60g) をi-Pr2Oでトリチュレートし、濾過し、洗浄、乾燥し、標記化合物2.5gが生成した。 C₃₅H₂₉N₃O₄ M.P.=172-175℃ M.W.=555.64 [α]_D ²⁰=-16.3(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3280；3060；2960；1780；1715；1660；1530 cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.27(d，1H); 8.03(d，1H); 7.92-7.84(m，4H); 7. 78-7.69(m，3H); 7.60-7.53(m，2H); 7.46-7.38(m，4H); 7.27(dd，1H); 7.13-7 .04(m，3H); 4.96(dt，1H); 3.92-3.78(m，2H); 3.72-3.55(m，2H); 1.78(dq，2 H); 0.93(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：555(M+)，526，421，174 記載例４ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-2-フェニル-3-(2-フタルイミドエトキシ)キノリン- 4-カルボキシアミド(記載例３の化合物)、2.2g(3.9mmol)を96％エタノール150ml に溶解し；溶液を加熱還流し；ヒドラジン水和物0.38ml(7.8mmol)を添加し、反応混合物を４時間還流した。反応混合物の還流中、12時間毎に、さらなるヒドラジン水和物0.4ml(8.2mmol)、 0.2ml(4.1mmol)、0.2ml(4.1mmol)、0.4ml(8.2mmol)、0.4ml(8.2mmol)を添加した。次いで、真空中蒸発乾固させ、H₂O 20mlを添加し；氷浴で冷却し、濃HCl 10ml を添加した。反応混合物を１時間還流し、次いで、冷却後、フタルヒドラジドを濾過した。得られた水溶性濾液をEtOAcで洗浄し、2N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4にて乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、1.2％NH4OH(28%)を含むEtOAc/MeOH 96:4の混合物で溶出する、230- 400メッシュのシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物1.2gが生成した。 C₂₇H₂₇N₃O₂ M.P.=62-66℃ M.W.=425.54 I.R.(KBr)：3360；3250；3060；3020；2960；2920；2870；1640；1540 cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.45(d，1H); 8.09(d，1H); 8.00(dd，1H); 7.94(s br，3H); 7.76(ddd，1H); 7.65-7.51(m，4H); 7.48-7.40(m，3H); 7.31(dd，1H ); 5.09(dt，1H); 3.83(t，2H); 2.72(m，2H); 1.93-1.80(m，2H); 0.99(t，3H) MS(FAB POS; チオグリセリンマトリクス; FAB ガス Xe; 8kV; イオン源50)：426 (M+) 実施例１ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(エトキシカルボニルメトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例１の化合物）2.0g(5.2mmol)を窒素雰囲気下、マグネチックスターラーで撹拌し、THF 20mlに溶解した。K₂CO₃ 2.0g(14.5mmol)、ブロモ酢酸エチル 0.87ml(7.8mmol)および少量のKIを添加し、反応混合物を室温にてマグネチックスターラーで撹拌しながら、2.5時間放置した。沈殿物を濾過し溶液を真空中で蒸発乾固させ；残渣を水に溶解しEtOAcで抽出し；有機層を分離し、Na₂SO₄で乾燥し真空中で蒸発乾固させ、濃黄色の油状物質、 3.3gが得られた。該油状物質を、0.5％の28％NH4OHを含むヘキサン/EtOAc 70:30の混合液で溶出する230-400メッシュシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、精製された生成物をi-Pr2O/i-PrOHでトリチュレートし、白色固体として、標記化合物2.1gを得た。 C₂₉H₂₈N₂O₄ M.P.=103-105℃ M.W.=468.56 [α]_D ²⁰=-42.5(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，74.34；H，6.02；N，5.98；実測値 C，74.44；H，6.01；N，6.00 I.R.(KBr)：3320-3140；3100-3020；2980-2920；1758；1630；1550cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 9.28(d，1H); 8.08(d，1H); 8.05-7.98(m，2H); 7 .80-7.71(m，2H); 7.60(d，2H); 7.55-7.48(m，3H); 7.43(d，2H); 7.35(dd，2H ); 7.28(dd，1H); 5.06(dt，1H); 4.26(ABq，2H); 4.04(q，2H); 1.86-1.67(m， 2H); 1.12(t，3H); 0.96(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：468(M+)；439；334；306；278 実施例２ (S)-N-α-(エチルベンジル)-3-(カルボキシメトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド塩酸塩 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(エトキシカルボニルメトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（実施例１の化合物）0.35g(0.7mmol)を37％HCl 20ml に溶解し、反応混合物をマグネチックスターラーで20’間撹拌しながら還流した。溶液を真空中で蒸発乾固させ、粗生成物を温EtOAc/i-PrOHでトリチュレートし、白色固体として標記化合物0.17gを得た。 C₂₇H₂₄N₂O₄.HCl M.P.=203-204℃ M.W.=476.96 [α]D20=-30.2(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，67.99；H，5.28；N，5.87；実測値 C，67.44；H，5.29；N，5.84 I.R.(ヌジョール)：3280-3120；3100-3000；1740；1670；1635；1545cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.11-8.01(m，3H); 7.80-7.71(m，1H ); 7.59(d，2H); 7.56-7.48(m，3H); 7.44(d，2H); 7.36(dd，2H); 7.27(dd，1H ); 5.07(dt，1H); 4.26(Abq，2H); 1.81(dq，2H); 0.97(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：440(M+)；411；396；306；278 実施例３ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(アミノカルボニルメトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド(記載例１の化合物)0.5g(1.3mmol)を、窒素雰囲気下マグネチックスターラーで撹拌しながらTHF 5mlに溶解し；K₂CO₃ 0.5g(3.6mmol)、2-ブロモアセタミド 0.27g(1.9mmol)および少量のKIを添加した。反応混合物をマグネチックスターラーで撹拌しながら、一晩放置し；沈殿物を濾過し、残渣を水に溶解しEtOAcで抽出し；有機層を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサンでトリチュレートし、EtOHから再結晶化し、白色固体として、標記化合物0.29gを生成した。 C₂₇H₂₅N₃O₃ M.P.=237-240℃ M.W.=439.51 [α]_D ²⁰=-35.9(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，73.78；H，5.73；N，9.56；実測値 C，73.75；H，5.75；N，9.54 I.R.(KBr)：3440；3310；3220；3100-3020；2980-2920；1688；1650；1550cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.08(d，1H); 8.05-8.00(m，2H); 7. 80-7.70(m，1H); 7.60(d，2H); 7.57-7.50(m，3H); 7.43(d，2H); 7.38(dd，2H) ; 7.37(s br，1H); 7.28(dd，1H); 7.12(s br，1H); 5.07(dt，1H); 4.03(ABq， 2H); 1.81(m，2H); 0.80(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：439(M+)；410；305；277；248 実施例４ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(ジメチルアミノカルボニルメトキシ)-2 -フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(エトキシカルボニルメトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド(実施例１の化合物)0.6g(1.3mmol)をMe₂NH/EtOH(^〜28% )30mlに溶解し；少量のNaCNを添加し、反応混合物をパール装置(Parr aparatus) で、100℃(外温度)まで２時間加熱し、次いで、12時間120度まで加熱した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をEtOAcに溶解し、H2O、20％クエン酸、飽和NaHCO₃溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させ残渣0.45gを得、それを、0.5％の28％NH₄OHを含むヘキサン/EtOA c 50:50の混合液で溶出する、230-400メッシュシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付した。粗生成物をEt₂Oでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物80mgを得た。 C₂₉H₂₉N₃O₃ M.P.=86-88℃ M.W.=467.57 [α]_D ²⁰=-41.2(c＝0.25、MeOH) I.R.(KBr)：3240；3060；2980-2820；1685；1625；1550cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ 9.40(d，1H); 8.04(m，3H); 7.72(ddd，1H); 7.65 -7.47(m，5H); 7.44(d，2H); 7.26(dd，2H); 7.28(dd，1H); 5.05(dt，1H); 4.4 3(ABq，2H); 2.70(s，3H);．2.50(s，3H);.1.80(m，2H); 0.94(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：467(M+)；438；333；305；262 実施例５ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(エトキシカルボニルオキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド(記載例１の化合物)0.5g(1.3mmol)を、ピリジン10mlに溶解し；クロロギ酸エチル0.5ml(5.2mmol)を滴下し、溶液をマグネチックスターラーで撹拌しながら、８時間還流した。反応混合物を室温にし、一晩放置した。クロロギ酸エチル1. 0ml(10.4mmol)を添加し、溶液を４時間還流した。ピリジンをトルエンで蒸発させ；残渣をCH₂Cl₂に溶解し、H2Oで洗浄し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物をi-Pr2Oでトリチュレートし、黄色固体として標記化合物0.25gが生成した。 C₂₈H₂₆N₂O₄ M.P.=119-121℃ M.W.=454.53 [α]_D ²⁰=-57.8(c＝0.25、MeOH) I.R.(KBr)：3280；1765；1645；1550cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.15(d，1H); 7.89-7.77(m，3H); 7. 70(m，2H); 7.59-7.49(m，3H); 7.42(d，2H); 7.33(dd，2H); 7.28(dd，1H); 5. 05(dt，1H); 3.93(q，2H); 1.78(m，2H); 0.97(t，3H); 0.95(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：454(M+)；425；382；320；247 ；219 実施例６ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(3-フェニルウレイド)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-アミノ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例２の化合物）1.5g(3.9mmol)を乾CH2Cl2 30ml、乾THF 10mlおよび乾CH3C N 10mlに溶解した。 CH2Cl2 10mlに溶解したフェニルイソシアネート0.47ml(4.3mmol)を添加し、反応混合物を４時間40℃まで加熱した。反応混合物を冷却後、濾過により沈殿物を集め、CH2Cl2で洗浄し、標記化合物0. 9gが生成した。 C32H28N4O2 M.P.=257-258℃ M.W.=500.61 [α]D20=-64.6(c＝0.25、DMF) I.R.(KBr)：3250；3060；2960；1680；1630；1600；1550cm-1 300MHz 1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.06(d，1H); 8.71(s br，1H); 8.13-8.05(m，2H); 7.83-7.69(m，4H); 7.62(dd，1H); 7.48-7.35(m，5H); 7.23-7.10(m，7H); 6.9 1(m，1H) MS(FAB POS;マトリクスチオグリセリン;FAB ガス Xe;8kV;イオン源 50):501(M+ ) 実施例７ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(3-エトキシカルボニルメチルウレイド) -2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-アミノ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例２の化合物）2.0g(5.2mmol)を乾THF 10mlおよび乾DMF 5mlに溶解した。純フェニルイソシアナート 1.71ml(15.2mmol)を添加し、反応混合物を３日間60 ℃に加熱し；純フェニルイソシアナート 1.0ml(10.3mmol)を再度添加し、反応混合物をさらに２日間60℃にて撹拌した。反応混合物を冷却後、沈殿物を濾過により集め、CH₂Cl₂で洗浄し白色粉末0.8gが生成した。残渣を、痕跡量のEtOHを含むトルエンから、次いで、痕跡量のH2Oを含むEtOHから再結晶化し、標記化合物0.45gが生成した。 C₃₀H₃₀N₄O₄ M.P.=237-238℃ M.W.=510.60 [α]_D ²⁰=-45(c＝0.1、DMF) I.R.(KBr)：3360；3310；3250；3060；2960；1740；1655；1560cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ8.83(d，1H); 7.26(s，1H); 8.06(s，1H); 7.80-7. 70(m，3H); 7.66-7.54(m，2H); 7.50-7.23(m，8H); 6.60(t br，1H); 5.00(dt， 1H); 4.09(q，2H); 3.66(m，2H); 1.75(m，2H); 1.19(t，3H); 0.90(t，3H); MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：510(M+)；407；290 実施例８ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2-インダニルアミノ)エトキシ]-2- フェニルキノリン-4-カルボキシアミド塩酸塩ジ(S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド(記載例４の化合物)1.0g(2.3mmol)を窒素雰囲気下マグネチックスターラーで撹拌しながら、MeOH 15mlに溶解し;2-インダノン 0.47g(3.5mmol) および少量のトリチュレートしたモレキュラーシーブを添加し混合物を室温にて 30分間撹拌した。NaCNBH₃ 0.15g(2.3mmol)を30分かけて何回かに分けて添加し、混合物を撹拌しながら室温にて一晩放置した。反応物を2N NaOH 20mlでクエンチし、室温にて20分間撹拌後、真空中で蒸発乾固させた。残渣を2N NaOHに溶解し、CH₂Cl₂で抽出し；有機層を飽和NaCl水溶液で洗浄し、20％クエン酸で抽出した。酸性水層を濃NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出し；有機層を飽和NaCl水溶液で何回か洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させて遊離塩基として標記化合物1.0gが得られた。これをEtOAcに溶解し、溶液をHCl/Et2Oで酸性にし、対応する塩酸塩0.84gが生成した。これをアセトン/EtOHから再結晶化し白色粉末として標記化合物0.49gが得られた。 C₃₆H₃₅N₃O₂・HCl M.P.=156-160℃ M.W.=578.16 [α]_D ²⁰=-11.0(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3700-3250；3240-3100；3080-2900；2850-2000；1670-1630；1550cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.52(d，1H); 9.40(s br，1H); 8.10(d，1H); 7.97 (dd，2H); 7.81-7.73(m，1H); 7.65-7.19(m，14H); 5.05(dt，1H); 3.98(m，2H) ; 3.69(m，1H); 3.18-3.06(m，2H); 3.02-2.80(m，4H); 1.94-1.74(m，2H); 0.9 6(t，3H) MS(FAB POS；マトリクスチオグリセリン；FAB ガス Xe；8kV；イオン源 50C)： 542(M+) 実施例９ (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-ベンゾイルアミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）0.95g(2.2mmol)を窒素雰囲気下マグネチックスターラーで撹拌しながら、乾CH₂Cl₂ 12mlに溶解し；TEA 0.37ml(2.6mmol)を添加し、溶液を０℃に冷却し、乾CH₂Cl₂ 3mlに溶解した塩化ベンゾイル0.3ml(2.6m mol)を滴下した。反応物を０℃にて30分放置し、次いで室温に達しさせ、一晩放置した。混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣をCH₂Cl₂に溶解し、H2O、20％クエン酸、飽和NaHCO₃ 溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し；有機層をNa₂SO₄で乾燥し真空中で蒸発乾固させた。残渣を熱i-Pr2O/i-PrOHでトリチュレートし、白色固体として標記化合物0.8 gが生成した。 C₃₄H₃₁N₃O₃ M.P.=157-160℃ M.W.=529.64 [α]_D ²⁰=-27.3(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，77.10；H，5.90；N，7.93；実測値 C，76.92；H，5.88；N，7.88 I.R.(KBr)：3300；3240；3100-3020；2980-2920；1632；1545cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.31(d，1H); 8.32(t，1H); 8.05(d，1H); 7.90(m ，2H); 7.79-7.69(m，3H); 7.60-7.33(m，12H); 7.29(dd，1H); 5.05(dt，1H); 3.80(m，2H); 3.42-3.29(m，1H); 3.25-3.15(m，1H); 1.89-1.72(m，2H); 0.93( t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：529(M+)；382；148 記載例５ 3-クロロカルボニルプロペン酸メチル無水マレイン酸5.0g(51.0mmol)を、MeOH 2.2ml中１時間100℃に加熱した[J．Che m．Soc.，1964，526-528]。反応混合物を室温まで冷却し、SOCl₂ 37ml(50.7mmol )を滴下した。反応を1.5時間還流し、次いで、蒸留し、42-44℃/2mbarにて沸騰する画分を集め、おそらく、ＥおよびＺジアステレオイソマー混合物である標記化合物5.3gを得た。この化合物は、実施例18および19を調製する次の反応において、さらに精製することなく用いた。実施例10 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[3-(エトキシカルボニル)プロポキシ]-2 -フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例１の化合物）2.0g(5.23mmol)、K₂CO₃ 2.17g(15.70mmol)、ＫＩ0.26 g(1.57mmol)および4-ブロモ酪酸エチル1.13ml(7.84mmol)を乾THF 50ml中に懸濁し、反応物を室温にて24時間撹拌した。固体を濾過し溶媒を真空中にて蒸発乾固させた。残渣をCH₂Cl₂に溶解し有機層を H₂Oで洗浄し、分離し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を熱i-Pr2Oでトリチュレートし、白色粉末として標記化合物2.10gが生成した。 C₃₁H₃₂N₂O₄ M.P.=140-142℃ M.W.=496.61 [α]_D ²⁰=-41.6(c＝1、MeOH) I.R.(KBr)：3110；2960-2850；1740；1650cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.25(d，1H); 8.06(d，1H); 7.92(dd，2H); 7.72(d dd，1H); 7.63-7.50(m，5H); 7.44(d，2H); 7.39(dd，2H); 7.28(dd，1H); 5.08 (dt，1H); 3.99(q，2H); 3.61(m，2H); 2.15-1.98(m，2H); 1.90-1.74(m，2H); 1.60-1.51(m，2H); 1.16(t，3H); 0.93(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：496(M+)；115 実施例11 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(カルボキシプロポキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[3-(エトキシカルボニル)プロポキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（実施例10の化合物）0.6g(1.2lmmol)を6N HCl 30mlに溶解し、溶液を４時間還流した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、粗生成物を痕跡量のTHFを含むトルエンから再結晶化し、黄色固体として標記化合物0.5gが生成した。 C₂₉H₂₈N₂O₄ M.P.=149-151℃ M.W.=468.56 [α]_D ²⁰=-42.3(c＝1、MeOH) I.R.(KBr)：3249；3065；2971-2840；1709；1633；1544cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.98(s，1H); 9.24(d，1H); 8.07(d，1H); 7.93(d d，2H); 7.72(ddd，1H); 7.61-7.50(m，5H); 7.44(d，2H); 7.38(dd，2H); 7.28 (dd，1H); 5.08(dt，1H); 3.62(m，2H); 2.01(m，2H); 1.90-1.72(m，2H); 1.55 (m，2H); 0.99(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：468(M+)；439；382；334；264 ；247；219；134；119；91 実施例12 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2'-ヒドロキシメチルフェニルアセチル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミドイソクロマノン0.7g(4.7mmol)を無水エタノール25mlに溶解し；(S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）2.0g(4.7mmol)を添加し、反応物を12時間還流した。イソクロマノン0.3g(2.0mmol)を追加し、反応混合物を５時間還流し；イソクロマノン0 .5g(3.4mmol)を追加し、反応を10時間還流した。冷却後、真空中で蒸発乾固させ、残渣を、出発溶離液として、0.5％NH4OH(28%)を含むヘキサン/EtOAc 50:50の混合液、最終溶離液として、0.5％NH₄OH(28%)を含むヘキサン/EtOAc 20:80の混合液を用いて、230-400メッシュシリカゲル上勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのようにして得られた粗生成物をi-Pr₂O/i-PrOHでトリチュレートし、標記化合物1.8gが生成した。 C₃₆H₃₅N₃O₄ M.P.=160-163℃ M.W.=573.69 [α]_D ²⁰=-31.5(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，75.36；H，6.15；N，7.32；実測値 C，75.09；H，6.14；N，7.34 I.R.(KBr)：3600-3100；3100-3000；1641；1558cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.08(d，1H); 7.98(m，2H); 7.89(t br，1H); 7.73(ddd，1H); 7.59(m，2H); 7.57-7.48(m，3H); 7.45(m，2H); 7.41 -7.33(m，3H); 7.28(dd，1H); 7.19(dd，1H); 7.15(dd，1H); 7.09(dd，1H); 5. 09(t，1H); 5.08(dt，1H); 4.48(d，1H); 3.70-3.59(m，2H); 3.37(s，2H); 3.1 2-2.92(m，2H); 1.90-1.75(m，2H); 0.99(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：555；438；411；382；247；218 ；192；174；119 実施例13 (S,Z)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(3-カルボキシプロペノイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）2.0g(4.7mmol)および無水マレイン酸0.61g(6 .2mmol)をトルエン50mlに溶解した。幾分かのモレキュラーシーブを添加し、反応混合物を５時間還流した。冷却後、反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、CH₂C l₂に溶解し飽和NaCl溶液、20％クエン酸、飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa₂ SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を、05.％の85％ギ酸を含むi -Pr2O/EtOAc 70:30の混合液で溶出する、230-400メッシュシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物2.0gが生成した。 C₃₁H₂₉N₃O₅ M.P.=158-162℃ M.W.=523.59 [α]_D ²⁰=-38.6(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C，71.11；H，5.58；N，8.03；実測値 C，70.90；H，5.56；N，7.95 I.R.(KBr)：3280；3150-3000；1710；1640-1620cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ14.80(s br，1H); 9.30（d，1H); 9.08(t br，1H); 8.07(d，1H); 7.94(dd，2H); 7.79-7.70(m，1H); 7.60(m，2H); 7.52-7.38(m， 7H); 7.29(dd，1H); 6.32(d，1H); 6.27(d，1H); 5.07(dt，1H); 3.76-3.64(m， 2H); 3.28-3.00(m，2H); 1.90-1.74(m，2H); 1.00(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：425；407 実施例14 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(3-カルボキシプロパノイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）2.0g(4.7mmol)および無水コハク酸0.6g(6.2m mol)をトルエン50mlに溶解し；幾分かのトリチュレートしたモレキュラーシーブを添加し、反応混合物をディーン・スターク装置(Dean Stark appratus)で４時間還流した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させCH₂Cl₂ 100mlに溶解し、飽和NaCl 溶液、20％クエン酸および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させ、粗生成物2.3gが生成した。これを、最初、CH2Cl2/MeOH 9:1の混合液、次いで、CH₂Cl₂/MeOH 8:2の混合液で溶出する、230-400メッシュシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた粗固体をi-Pr2O/i-PrOHでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥し、標記化合物1.4gが生成した。 C₃₁H₃₁N₃O₅ M.P.=118-122℃ M.W.=525.60 [α]_D ²⁰=-32.1(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3600-3120；3100-3000；1740-1700；1680-1600cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ11.98(s br，1H); 9.28(d，1H); 8.07(d，1H); 7.9 9(dd，2H); 7.73(ddd，1H); 7.66(t br，1H); 7.61-7.48(m，5H); 7.46(d，2H); 7.39(dd， 2H); 7.30(dd，1H); 5.05(dt，1H); 3.69-3.57(m，2H); 3.12-2.91(m，2H); 2.3 4(m，2H); 2.21(m，2H); 1.90-1.75(m，2H); 1.00(t，3H) MS(FAB POS；チオグリセリンマトリクス；FAB ガス Xe；8kV；イオン源 50C)： 526(MH+)；383；291 実施例15 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(N-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド塩酸塩 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）1.50g(3.53mmol)およびトロピノン0.98g(7.0 6mmol)をMeOH 30mlおよびトルエン100mlに溶解し；NaCNBH3 0.22g(3.53mmol)を何回かに分けて添加し、反応をディーン-スターク装置(Dean-Stark apparatus) で24時間還流した。反応物を2N NaOH 5mlでクエンチし、室温にて20分間撹拌後、真空中で蒸発乾固させた。残渣を20％クエン酸に溶解し、EtOAcで２回抽出し；水層を固体K₂CO₃で塩基性にし、CH₂Cl₂で抽出した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させ、黄色固体1.8gを得た。これを、２％の28％NH4OHを含むEtOAc/MeOH 80:20混合液で溶出する、230-400メッシュシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付した。粗生成物（0.17g）をMeOHに溶解し、溶液をHCl/Et₂Oで酸性にし、対応する塩酸塩が生成した。これをEtOAc/無水EtOHから再結晶化し、僅かに茶色の粉末として標記化合物0.10gが得られた。 C₃₅H₄₀N₄O₂・HCl M.P.=200-203℃ M.W.=585.19 I.R.(KBr)：3403；2966-2760；16337；1558cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆、遊離塩基)：δ9.29および9.26(d，1H); 8.05(d，1H); 7.92(dd，2H); 7.71(ddd，1H); 7.61-7.50(m，5H); 7.45(d，2H); 7.38(dd，2H) ; 7.28(dd，1H); 5.09(dt，1H); 3.70-3.60(m，2H); 3.32(m，2H); 2.95(m，1H) ; 2.82(m，1H); 2.41(t，2H); 2.11および2.08(s，3H); 1.90-1.65(m，6H); 1.4 1-1.31(m，2H); 1.23-1.03(m，2H); 0.98(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：548(MH+)；386；305；166；124 ；82 実施例16 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2'-カルボキシベンゾイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2'-メトキシカルボニルベンゾイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（実施例17の化合物）0.85g(2 .0mmol)を10％NaOH 25mlおよび1,4-ジオキサン5mlに溶解した。溶液を60℃にて1 5分間加温し、次いで、CH₂Cl₂で抽出し、10％クエン酸および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、出発溶離液として、i-Pr₂O/EtOAc/HCOOH(85%)/H2O 70:30:0.5:0.5の混合液、最終溶離液として、i-Pr₂O/EtOAc/HCOOH(85%)/H₂O 60:40:0.5:0.5の混合液を用いて、230-400メッシュシリカゲル上勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのようにして得られた粗生成物をi-Pr₂O/PrOHでトリチュレートし、標記化合物0.2gが生成した。 C₃₅H₃₁N₃O₅ M.P.=96-115℃ M.W.=573.65 [α]_D ²⁰=-33.3(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3400；3257；3100-3000；1723；1637；1581cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.75(s br，1H); 9.31(d，1H); 8.07(d，1H); 8.0 0(m，3H); 7.76-7.69(m，2H); 7.57(m，2H); 7.55-7.37(m，9H); 7.29(dd，1H); 7.18 (m，1H); 5.06(dt，1H); 3.79(t，2H); 3.34-3.15(m，2H); 1.90-1.75(m，2H); 0.97(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：555；526；422；382；262；247 ；219；174；119；91 実施例17 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2'-メトキシカルボニルベンゾイル) アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド(記載例４の化合物)2.4g(5.7mmol)を、窒素雰囲気下、乾CH₂Cl 250 mlに溶解し；TEA 0.88ml(6.2mmol)を添加し、溶液を０℃まで冷却した。CH₂Cl₂ 50mlに溶解した2-クロロカルボニル安息香酸メチル1.1g(5.8mmol)（対応するモノ酸モノエステルを塩化オキサリルと処理することにより得られる）を０℃にて滴下し、次いで、溶液を室温にて４時間撹拌した。反応混合物をH2O、20％クエン酸、飽和NaHCO₃溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。残渣1.0gをヘキサン/EtOAc 1:1で溶出する230-400メッシュシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでi-Pr2Oでトリチュレートし、標記化合物0.9gが生成した。 C₃₆H₃₃N₃O₅ M.P.=133-135℃ M.W.=587.68 [α]_D ²⁰=-35.6(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、73.22; H、5.20; N、6.57; 測定値 C、73.30; H、5.61; N、7.08 I.R.(KBr)：3500-3120; 3100-3000; 1730; 1660-1620cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.10(t，1H); 8.08(d，2H); 8.01(d ，2H); 7.70-7.68(m，2H); 7.59-7.38(m，11H); 7.30(m，2H); 5.06(dt，1H); 3 .79(t， 2H); 3.61(s，3H); 3.30-3.13(m，2H); 1.90-1.75(m，2H); 0.95(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200A)：422；382；264；247；219；174 ；163；147 実施例18 (S,E)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(3-メトキシカルボニルプロペノイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド(記載例４の化合物)1.4g(3.3mmol)を、窒素雰囲気下、乾CH₂Cl₂ 50 mlに溶解した。TEA 0.77ml(5.5mmol)を添加し、溶液を０℃まで冷却し、CH₂Cl₂ 25mlに溶解した3-クロロカルボニルプロペン酸メチル（記載例５の化合物）0.4g (3.4mmol)を滴下した。反応物を室温にて２日間撹拌し、H₂O、20％クエン酸、飽和NaHCO₃溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を、出発溶離液としてヘキサン/EtOAc 8:2の混合液および最終溶離液としてヘキサン/EtOAc 3:7の混合液と用いて、230-400メッシュシリカゲル上勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。そのようにして得られた粗生成物をさらに調製HPLCによって精製し、標記化合物0.30gが生成した。 C₃₂H₃₁N₃O₅ M.P.=122-125℃ M.W.=537.62 [α]_D ²⁰=-37.7(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、71.49; H、5.81; N、7.82; 測定値 C、71.19; H、5.86; N、7.77 I.R.(KBr)：3500-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1620; 1550cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.47(t br，1H); 8.06(d，1H); 7.97 (dd， 2H); 7.73(ddd，1H); 7.60(m，2H); 7.50-7.37(m，7H); 7.29(dd，1H); 6.95(d ，1H); 6.51(d，1H); 5.07(dt，1H); 3.75(s，3H); 3.69(m，2H); 3.25-3.00(m ，2H); 1.90-1.75(m，2H); 0.97(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：537(M+)；507；404；382；301 ；249；156 実施例19 (S,Z)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(3-メトキシカルボニルプロペノイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド実施例18のフラッシュカラムクロマトグラフィーの溶出を続けることにより、標記化合物0.31gが単離された。 C₃₂H₃₁N₃O₅ M.P.=80-90℃ M.W.=537.62 [α]_D ²⁰=-37.2(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、71.49; H、5.81; N、7.82; 測定値 C、71.05; H、5.93; N、7.68 I.R.(KBr)：3500-3120; 3100-3000; 1730; 1670-1620; 1550cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.31(d，1H); 8.07(d，1H); 8.05(t br，1H); 7.98 (dd，2H); 7.73(ddd，1H); 7.59(m，2H); 7.55-7.38(m，7H); 7.29(dd，1H); 6. 22(Abq，2H); 5.09(dt，1H); 3.66(m，2H); 3.58(s，3H); 3.20-2.95(m，2H); 1 .83(m，2H)；0.99(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：537(M+)；476；371；247；156 ；124 実施例20 (S,E)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(3-カルボニルプロペノイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S,E)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(3-メトキシカルボニルプロペノイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（実施例18の化合物）0.2 g(0.4mmol)を10％NaOH 25mlおよび1,4-ジオキサン5mlに溶解し、60℃まで15分間加温した。冷却後、反応混合物をCH₂Cl₂で抽出し、10％クエン酸および飽和NaCl 溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させ、i-Pr2Oでトリチュレートし、標記化合物83mgが生成した。 C₃₁H₂₉N₃O₅ M.P.=230-233℃ M.W.=523-59 [α]_D ²⁰=-39.6(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3500-3120; 3100-3000; 1740-1700; 1680-1600; 1550-1520cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.42(t br，1H); 8.06(d，1H); 7.97 (dd，2H); 7.73(ddd，1H); 7.59(m，2H); 7.50-7.37(m，7H); 7.29(dd，1H); 6. 88(d，1H); 6.45(d，1H); 5.09(dt，1H); 3.68(m，2H); 3.24-2.99(m，2H); 1.8 0(m，2H); 0.99(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：523(M+)；382；264;247；219； 119；91 実施例21 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(シアノメトキシ)-2-フェニルキノリン- 4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-ヒドロキシ-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例１の化合物）2.0g(5.23mmol)、K₂CO₃ 2.21g、KI 0.26g(1.57mmol) およびブロモアセトニトリル0.52ml(7.85mmol)を乾THF 30ml中、５時間撹拌した。無機塩を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固させた。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、有機層をH₂O、飽和NaHCO₃溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、分離し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させ、茶色の油状物質2.10gが得られた。これをヘキサン/ EtOAc 70:30の混合液で溶出する230-400メッシュシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーに付した。粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、洗浄し、乾燥し、白色固体として標記化合物0.75gが生成した。 C₂₇H₂₃N₃O₂ M.P.=70-72℃ M.W.=421.50 [α]_D ²⁰=-40.4(c＝1、MeOH) I.R.(KBr)：3413; 3264; 3053; 2943; 1645; 1529cm^-1 300MHz ₁H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.37(d，1H); 8.11(d，1H); 7.95(dd，2H); 7.80(d dd，1H); 7.67-7.55(m，5H); 7.45-7.38(m，4H); 7.20(dd，1H); 5.10(dt，1H); 4.60(Abq，2H); 1.85(dq，2H); 1.00(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：421(M+)；392；381；287；247 ；219；190；134 実施例22 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-フェニルアセチルアミノエトキシ)-2 -フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）1.0g(2.3mmol)を乾CH₂Cl₂ 20mlに溶解し；TE A 0.37ml(2.6mmol)を添加し、反応混合物を０℃まで冷却した。CH₂Cl₂ 20mlに溶解した塩化フェニルアセチル0.4g(2.6mmol)を滴下し、反応混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで、20％クエン酸、飽和NaHCO₃溶液およびブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させ、i-Pr2Oでトリチュレートし、標記化合物0.9gが生成した。 C₃₅H₃₃N₃O₃ M.P.=95-105℃ M.W.=543.66 [α]_D ²⁰=-32.6(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、77.32; H、6.12; N、7.73; 実測値 C、76.89; H、6.19; N、7.61 I.R.(KBr)：3400-3100; 3100-3000; 1650-1620cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.06(d，1H); 7.98(m，2H); 7.86(t br，1H); 7.72(ddd，1H); 7.59(m，2H); 7.51(m，3H); 7.45(d，2H); 7.39(dd， 2H); 7.30-7.12(m，6H); 5.09(dt，1H); 3.62(m，2H); 3.29(s，2H); 3.12-2.91 (m，2H); 1.90-1.75(m，2H); 0.98(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：543(M+)；410；382；162 実施例23 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-((S)-α-アミノフェニルアセチル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）2.8g(6.7mmol)、TEA 1.1ml(8.0mmol)および( S)-FMOC-フェニルグリシニルクロリド3.1g(8.0mmol)から出発して、FMOC-保護された標記化合物を得る反応を実施例25記載のごとく行った。反応物を室温にて20 時間撹拌し、実施例25に記載のごとく仕上げ処理し、FMOC-保護された標記化合物4.5gが生成した。これをDMF中10％ジエチルアミン溶液90mlで室温にて30分間撹拌することにより脱保護した。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、出発溶離液としてEtOAcおよび最終溶離液としてEtOAc/MeOH 9:1混合液を用いて、230-400 メッシュシリカゲル上勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、 i-Pr2Oでトリチュレートした後、標記化合物1.4gが生成した。 C₃₅H₃₄N₄O₃ M.P.=140-145℃ M.W.=558.68 [α]_D ²⁰=-17.0(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、75.25; H、6.13; N、10.03；実測値 C、72.70; H、6.11; N、9.80 I.R.(KBr)：3440-3110; 3100-3000; 1650-1630; 1585cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.08(d，1H); 7.97(dd，2H); 7.92(t br，1H); 7.72(dd，1H); 7.60-7.48(m，5H); 7.45(d，2H); 7.38(dd，2H); 7.3 0-7.20(m，6H); 5.09(dt，1H); 4.21(s，1H); 3.65(t，2H); 3.07(dt，2H); 2.1 0(s br，2H); 1.90-1.75(m，2H); 0.95(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA）：541；453；382；292；291；24 7；219；106 実施例24 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-((R)-α-アミノフェニルアセチル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)体の代わりに、(R)-FMOC-フェニルグリシニルクロリドを用いて、実施例23に記載と全く同様に反応を行った。全試薬は同量、用いた。標記化合物0.8gが得られた。 C₃₅H₃₄N₄O₃ M.P.=92-94℃ M.W.=558.68 [α]_D ²⁰=-52.8(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、75.25; H、6.13; N、10.03；実測値 C、74.15; H、6.19; N、9.91 I.R.(KBr)：3440-3110; 3100-3000; 1670-1630cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.07(d，1H); 7.96(d，2H); 7.90(t br，1H); 7.72(m，1H); 7.60-7.50(m，5H); 7.44(d，2H); 7.38(dd，2H); 7.29- 7.19 (m，6H); 5.09(dt，1H); 4.20(s，1H); 3.60(m，2H); 3.16-2.91(m，2H); 2.11( s br，2H); 1.90-1.75(m，2H); 0.96(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：541；453；382；292；291；247 ；219；106 実施例25 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノアセチルアミノエトキシ)-2- フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）3.0g(7.1mmol)を窒素雰囲気下、CH₂Cl₂ 60ml に溶解し、TEA 1.2ml(8.5mmol)を添加し；溶液を０℃まで冷却し、CH₂Cl₂ 60ml に溶解した9-(フルオレニルメトキシカルボニル)グリシニルクロリド(FMOC-グリシニルクロリド)2.7g(8.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで飽和NaCl溶液、20％クエン酸、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を、出発溶離液としてヘキサン-EtOAc 1:1の混合液、および最終溶離液としてEtOAc/MeOH 9:1の混合液を用いて、230-400メッシュシリカゲル上勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物(5.0g)をDMF中10％ジエチルアミン溶液100mlに溶解し、室温にて30分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で蒸発させ、出発溶離液としてヘキサン-EtOAc 9:1の混合液、および最終溶離液としてEtOAc/MeOH 7 :3の混合液を用いて、230-400メッシュシリカゲル上勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物0.6gが生成した。 C₂₉H₃₀N₄O₃ M.P.=55-60℃分解 M.W.=482.58 [α]_D ²⁰=-33.7(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、72.12; H、6.27; N、11.61；実測値 C、70.12; H、6.45; N、10.81 I.R.(KBr)：3500-3110; 3100-3000; 1680-1650; 1638cm^-1 300MHz¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.29(d，1H); 8.06(d，1H); 7.98(dd，2H); 7.74(d dd，1H); 7.68(t br，1H); 7.60-7.38(m，9H); 7.30(dd，1H); 5.09(dt，1H); 3 .70-3.55(m，2H); 3.18-3.00(m，2H); 2.99(s，2H); 1.90-1.78(m，2H); 1.00(t ，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：482(M+)；382；291；264；247 ；219；190；141；119；101；91 実施例26 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(4-ピリジルアセチル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド 4-ピリジル酢酸塩酸0.41g(2.4mmol)をCH₂Cl₂ 80mlに懸濁し；懸濁物を０℃まで冷却し、TEA 0.33ml(2.4mmol)、HOBT 0.64g(4.7mmol)および(S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）1.0g(2.4mmol)を添加した。CH₂Cl₂ 10mlに溶解したDCC 0.58g(2. 8mmol)を滴下し、反応混合物を０℃にて１時間、室温にて一晩撹拌した。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過し、濾液を20％クエン酸、飽和NaCl溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を0.5 ％NH₄OH(28%)を含むCH₂Cl₂/MeOH 95:5の混合液で溶出する230-400メッシュシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、i-Pr2Oでトリチュレートした後、標記化合物0.85gが生成した。 C₃₄H₃₂N₄O₃ M.P.=76℃分解 M.W.=544.65 [α]_D ²⁰=-28.6(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、74.98; H、5.92; N、10.29；実測値 C、74.21; H、5.95; N、10.17 I.R.(KBr)：3269; 3100-3000; 1646; 1603cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.30(d，1H); 8.41(d，2H); 8.08(d，1H); 7.74(dd d，1H); 7.62-7.48(m，5H); 7.45(d，2H); 7.40(dd，2H); 7.28(dd，1H); 7.18( d，2H); 5.10(dt，1H); 3.63(m，2H); 3.34(s，2H); 3.14-2.92(m，2H); 1.80(m ，2H); 0.98(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：544(M+)；411；382；163 実施例27 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(3-ピリジルアセチル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド 3-ピリジル酢酸塩酸0.41g(2.4mmol)、(S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）1.0g( 2.4mmol)、TEA 0.33ml(2.4mmol)、HOBT 0.64g(4.7mmol)およびDCC 0.58g(2.8mmo l)から、実施例26に記載のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理および精製は実施例26に記載のごとく行った。i-Pr2Oでトリチュレートした後、標記化合物0.76gが得られた。 C₃₄H₃₂N₄O₃ M.P.=89℃分解 M.W.=544.65 [α]_D ²⁰=-31.7(c＝0.5、MeOH) 元素分析：計算値 C、74.98; H、5.92; N、10.29；実測値 C、74.14; H、6.00; N、10.17 I.R.(KBr)：3275; 3100-3000; 1643; 1548cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.29(d，1H); 8.40(m，2H); 8.06(d，1H); 7.98(m ，3H); 7.72(ddd，1H); 7.60-7.48(m，6H); 7.45(d，2H); 7.39(dd，2H); 7.29( m，2H); 5.08(dt，1H); 3.65(m，2H); 3.33(s，2H); 3.13-2.91(m，2H); 2.90-2 .75(m， 2H); 1.00(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：544(M+)；411；382；353；264 ；247；163 実施例28 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2-ピリジルアセチル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド 2-ピリジル酢酸塩酸0.41g(2.4mmol)、(S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）1.0g( 2.4mmol)、TEA 0.33ml(2.4mmol)、HOBT 0.64g(4.7mmol)およびDCC 0.58g(2.8mmo l)から、実施例26に記載のごとく調製した。反応混合物の仕上げ処理および精製は実施例26に記載のごとく行った。i-Pr2Oでトリチュレートした後、標記化合物0.10gが得られた。 C₃₄H₃₂N₄O₃ M.P.=74℃分解 M.W.=544.65 [α]_D ²⁰=-34.1(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3269; 3100-3000; 1645; 1592; 1540cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.28(d，1H); 8.44(d，1H); 8.08-7.90(m，4H); 7. 75-7.65(m，2H); 7.60-7.37(m，9H); 7.30-7.20(m，3H); 5.10(dt，1H); 3.50(s ，2H); 3.12-2.95(m，2H); 1.80(m，2H); 0.98(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：514；452；382；247；163 実施例29 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2'-カルボキシフェニルアセチル) アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）1.0g(2.4mmol)をトルエン10mlに溶解し；ホモフタル酸0.51g(2.8mmol)を添加し、反応混合物を3.5時間還流した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発乾固させ、残渣をCH₂Cl₂に溶解しブラインで洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。残渣を出発溶離液として0.5％N H₄OH(28%)を含むヘキサン/EtOAc 7:3の混合液および最終溶離液として２％NH₄OH (28％)を含むEtOAc/MeOH 8:2の混合液を用いて、230-400メッシュシリカゲル上勾配フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物および(S )-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2'-カルボキシメチルベンゾイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（実施例30の化合物）の混合物0.8 9gが生成した。この混合物の0.4gを調製HPLCにより精製し、標記化合物0.17gが生成した。 C₃₆H₃₃N₃O₅ M.P.=108℃分解 M.W.=587.67 [α]_D ²⁰=-28.3(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3247; 3100-3000; 1710-1650; 1635; 1547cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.80(s br，1H); 9.29(d，1H); 8.08(d，1H); 7.7 9(d，1H); 7.75(t br，1H); 7.72(ddd，1H); 7.60-7.50(m，5H); 7.48-7.25(m， 7H); 7.17(d，1H); 5.09(dt，1H); 3.72(s，2H); 3.65(m，2H); 3.12-2.92(m，2 H); 1.81(m，2H); 0.90(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：569；425；407；396；383；291 ；277；262；247；219；188；165；118；91 実施例30 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-[2-(2'-カルボキシメチルベンゾイル)アミノエトキシ]-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド実施例29の調製HPLCを続けることにより標記化合物0.063gが得られた。 C₃₆H₃₃N₃O₅ M.P.=83℃分解 M.W.=587.67 [α]D20=-33.5(c＝0.5、MeOH) I.R.(KBr)：3273; 3100-3000; 1733; 1641; 1612; 1594; 1538cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ12.20(s br，1H); 9.31(d，1H); 8.30(s br，1H); 8.06(d，1H); 7.99(m，2H); 7.72(ddd，1H); 7.57(m，2H); 7.48-7.38(m，8H); 7.30-7.20(m，4H); 5.04(dt，1H); 3.79(t，2H); 3.63(s，2H); 3.32-3.15(m，2 H); 1.88-1.75(m，2H); 0.94(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：569；425；407；396；383；291 ；277；262；247；219；188；165；118；91 実施例31 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-ベンジルアミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド塩酸塩 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-アミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド（記載例４の化合物）1.5g(3.52mmol)およびベンズアルデヒド0.71 ml(7.04mmol)をMeOH 40mlに溶解し；10℃まで冷却後、NaCNBH32.21g(3.52mmol) を窒素雰囲気下何回かに分けて添加し、反応物を室温にて一晩撹拌した。反応を2N NaOH 50mlでクエンチし、エーテルで抽出し；有機層を分離しNa2SO4で乾燥し、真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン/EtOAc(20ないし30％)で溶出する230-400メッシュシリカゲル上勾配カラムクロマトグラフフィーによって精製した。粗生成物(0.64g)をMeOHに溶解し、溶液をHCl/Et₂Oで酸性にし対応する塩酸塩が生成した。これをi-Pr2O/i-PrOHから再結晶化し、薄黄色粉末として標記化合物 0.50gが得られた。 C₃₄H₃₃N₃O₂・HCl M.P.=165-169℃ M.W.=552.110 [α]_D ²⁰=-27.7(c＝1.1、MeOH) I.R.(KBr)：3498; 3185; 2968-2637; 1650; 1535cm^-1 300MHz ¹H-NMR353K(DMSO-d₆):δ8.89(d，1H); 8.01(d，1H); 7.74(m，2H); 7.62 (dd，2H); 7.57-7.44(m，6H); 7.39(dd，2H); 7.29(dd，1H); 7.20-7.10(m，3H) ; 6.89(m，2H); 5.13(dt，1H); 3.70(s，2H); 3.10(s，2H); 2.02-1.80(m，2H); 1.68(s，3H); 0.98(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：408；273；380 実施例32 (S)-N-(α-エチルベンジル)-3-(2-ジベンジルアミノエトキシ)-2-フェニルキノリン-4-カルボキシアミド塩酸塩実施例31のクロマトグラフカラムの溶出を続けることによって、粗標記化合物0. 40gが得られた。この生成物をMeOHに溶解し、溶液をHCl/Et2Oで酸性化し、対応する塩酸塩を得、 Et2O/MeOHから再結晶化し、標記化合物0.26gが得られた。 C₄₁H₃₉N₃O₂・HCl M.P.=144-145℃ M.W.=642.28 [α]_D ²⁰=-25.3(c＝0.25、MeOH) I.R.(KBr)：3419; 3163; 3059-2933; 1656; 1542cm^-1 300MHz ¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ9.52(d，1H); 8.10(d，1H); 7.86(dd，2H); 7.79(d dd，1H); 7.63(m，2H); 7.49-7.36(m，16H); 7.30-7.20(m，3H); 5.01(dt，1H); 4.09(m，4H); 3.99(m，2H); 3.00(m，2H); 1.81-1.71(m，2H); 0.82(t，3H) MS(EI; TSQ 700; イオン源 180C; 70V; 200uA)：514；223；210；132；91 ^αhNK-3-CHO=CHO細胞系中に発現されたヒトニューロキニン-3レセプター；用いた放射標識化リガンドは、[¹²⁵I]-[Me-Phe⁷]-NKBであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者グルーニ，マリオイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ラヴェリア，ルカ・フランチェスコイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ファリーナ，カルロイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ

Claims

【特許請求の範囲】 1．式(Ｉ)： [式中、Arは所望により置換されていてもよいアリールまたはC_5-7シクロアルキジエニル基、または所望により置換されていてもよい単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；ＲはC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_3-7シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいフェニルまたはフェニルC_1ー6アルキル、０およびＮから選択される４個までのヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい５員ヘテロ芳香環、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アルキル、C_1-6アルキルアミノアルキル、ジC_1-6アルキルアミノアルキル、C_1-6アシルアミノアルキル、 C_1-6アルコキシアルキル、C_1-6アルキルカルボニル、カルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、C_1-6アルコキシカルボニルC_1-6アルキル、アミノカルボニル、C₁ _-6 アルキルアミノカルボニル、ジC_1-6アルキルアミノカルボニル、ハロゲノC_1-6 アルキルであるか；あるいはＲは、ｐが２または３であり、当該基がArの炭素原子とで環を形成する基(CH₂)_p-であり； R₁は、水素、あるいは、C_1-6アルキル、C_1-6アルケニル、アリール、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアミド、スルホンアミド、C_1-6アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アシルオキシ、フタルイミド、アミノまたはモノ-およびジ-C_1-6アルキルアミノ：からなるリストから選択される４個までの所望の置換基を表し； R₂は基-O-(CH₂)_n-Xを表し、ここに、Ｘはヒドロキシおよびアミノから選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよいアルキル;カルボキシ、シアノ、C_1-6アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはジ-C_1-6 アルキルアミノカルボニル、アミノ-C_1-6-アルキルアミノカルボニルまたはモノ -またはジ-C_1-6-アルキルアミノ-C_1-6-アルキルアミノカルボニルであるか;あるいはＸは基-NX₁X₂であり、ここにX₁およびX₂はそれぞれ独立して水素、カルボキシアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール-C_1-6-アルキルカルボニル、ヘテロアリールC_1-6-アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノカルボニル、アミノC_1-6-アルキルカルボニル、モノ-もしくはビス-C_1-6アルキルアミノC_1-6アルキルカルボニル、式-CO-T-CO-T₁の基、または所望により１個または２個の窒素原子および所望により０またはＮから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよく、ここに、１個または２個の環原子は所望によりC_1-6アルキルで置換されていてもよく、当該環は所望によりベンゼン環に結合していてもよい５ないし９員の単環もしくは縮合環シクロアルキル基を表し；ここに、前記のアリールおよびヘテロアリール基は所望により、ヒドロキシ、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシ-C_1- ₆ アルキル、アミノC_1-6-アルキル、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノ、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノ-C_1-6-アルキル、アミノ-C_1-6-アルコキシ、モノ-もしくはビス-C_1-6アルキルアミノ-C_1-6-アルコキシ、カルボキシ、 C-_1-6-アルキルカルボニル、C_1-6-アルコキシカルボニル、カルボキシ-C_1-6アルキル、カルボキシ-C_1-6アルコキシおよびC-_1-6-アルキルカルボニルC_1-6アルコキシ;から選択される２個までの基で置換されていてもよく;ここに、いずれのヘテロアリール-C_1-6-アルキルまたはアリール-C_1-6アルキル基のアルキル部位は所望によりアミノ、モノ-C_1-6-アルキルアミノまたはビス-C_1-6-アルキアミノ基で置換されていてもよく；あるいはＸはC-結合した単環もしくは縮合環複素環基であり、いずれの環も飽和または不飽和であり、5-ないし6-環原子からなり、該環原子は１個または２個の窒素原子および所望により１個または２個の０またはＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含み、ここに１個または２個の環原子は所望によりC_1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ-もしくはビス-C_1-6-アルキルアミノまたはオキソ置換基で置換されていてもよく；ｎは１ないし７の範囲の整数であり、但し、Ｘが基-NX₁X₂である場合、ｎは２ないし７の範囲の整数であり、またX₁およびX₂は同時には水素でなく；あるいはR₂は基-NH-CO-NHYを表し、ここに、ＹはC_1-6-アルキル、アリール、アリールC_1-3-アルキル、X₃がカルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニルである基-(CH₂)_p -X₃、ｐが１ないし４の範囲の整数であって、またはｑが２ないし４の範囲の整数であって、X₄およびX₅がそれぞれ独立して水素、C_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルカルボニルである基-CO-NH-(CH₂)_q-NX₄X₅、を表し； R₃は分岐鎖または直鎖のC_1-6アルキル、C_3-7シクロアルキル、C_4-7シクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、または所望により置換されていてもよい単環もしくは縮合環芳香族複素環基であり；ＴはC_1-6アルキレンまたはC_2-6アルケニレン基であって； T₁はヒドロキシまたはC_1-6アルコキシである] に示される化合物またはその塩、またはその溶媒和物。 2．Arがフェニルを表す請求項１記載の化合物。 3．Ｒがエチルを表す請求項１または２記載の化合物。 4．R₁が水素を表す請求項１ないし３いずれか１項記載の化合物。 5．R₂が、ＸがカルボキシまたはC_1-6アルコキシカルボニルまたは式(Ｉ)に関して定義されたC-結合した単環もしくは縮合環複素環基を表す基-O-(CH₂)_n-Xである請求項１ないし４いずれか１項記載の化合物。 6．R₂が、ｎが整数２または３であって、Ｘが、X₁が水素であってX₂が上記に定義された式-CO-T-CO-T₁の、置換されたアリール-C_1-6-アルキルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル基である基-NX₁X₂である-O-(CH₂)_n-Xである請求項１ないし４いずれか１項記載の化合物。 7．Arがフェニルであって、Ｒがエチルであって、R₁が水素であってR₂が基-O-(C H₂)_n-X [式中、ｎは1,2または３であって、Ｘはカルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル、または式(Ｉ)に関して定義されたC-結合した単環もしくは縮合複素環基、例えばピリジルであるか；あるいはｎは２または３であって、Ｘは、X₁が水素であってX₂が上記に定義された式-CO- T-CO-T₁基、(例えば、ＴがエチレンであってT₁がOH)であるかあるいは、X₂が置換されたアリール-C_1-6-アルコキシカルボニル、例えば(2-カルボキシ)ベンジルカルボニルおよび(2-ピロリジノメチル)ベンジルカルボニルまたはヘテロアリールカルボニル、例えば2-ピラジニルカルボニルである）である基-NX₁X₂である；のいずれかである] である請求項１ないし４いずれか１項記載の化合物。 8．実施例１-43から選択される請求項１記載の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。 9．実施例２、11、14、29、34、36、38、39および40から選択される請求項１記載の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。 10．式(III)： [式中、R'およびAr'は式(Ｉ)に定義されたＲおよびArであるか、あるいはそれぞれＲおよびArに変換可能な基または原子である] で示される化合物を式(II)： [式中、R'₁、R'₂およびR'₃がそれぞれ、式(Ｉ)に関して定義されたR₁、R₂および R₃であるか、あるいはR₁、R₂およびR₃に変換可能な基である] で示される化合物またはその活性誘導体と反応させて、式(Ｉb)：[式中、Ar'、R'、R'₁、R'₂およびR'₃が前記に定義された通りである] に示される化合物を形成させ、しかる後、所望により以下の任意の工程： (i) 式(Ｉ)の化合物を得るために、必要に応じて、Ar'、R'、R'₁、R'₂およびR '₃のいずれか１つをそれぞれAr、R、R₁、R₂、またはR₃に変換すること (ii) 式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)のもう１つの化合物に変換すること；および (iii) 式(Ｉ)に示される化合物の塩および/またはその溶媒和物を調製することのうち１以上を行うことを特徴とする式(Ｉ)の化合物、またはその塩、および/ またはその溶媒和物の調製方法。 11．式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。 12．治療および/または予防を必要とする哺乳動物に、有効で、無毒性の量の式( Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を投与することを特徴とする、哺乳動物において一次性および二次性疾患を治療および/または予防する方法。 13．活性な治療物質としての使用するための式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物。 14．一次性および二次性疾患の治療および/または予防で使用のためする式(Ｉ) の化合物、またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物。 15．一次性および二次性疾患の治療のための医薬品の製造における式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩またはその医薬上許容される溶媒和物の使用。 16．組み合わされたNK-2/NK-3アンタゴニスト。 17．0.05ないし20の範囲のNK-2/NK-3の結合親和性比を有する請求項16記載のアンタゴニスト。 18．0.1ないし10の範囲のNK-2/NK-3の結合親和性比を有する請求項16記載のアンタゴニスト。 19．NK-2およびNK-3レセプターに対し、実質的に同等な結合親和性を有する請求項16記載のアンタゴニスト。 21．有効で無毒性の医薬上許容される量の組み合わされたNK-2/NK-3アンタゴニストを投与することを特徴とする哺乳動物の呼吸器疾病を治療および/または予防する方法。