JP2000501118A

JP2000501118A - ２，２′−ビ−１ｈ−ピロール化合物を含有する相乗作用性免疫抑制剤組成物

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Publication number: JP2000501118A
Application number: JP10514241A
Authority: JP
Inventors: フエラーリ，マリオ; ニヨツキ，パオラ; フオルナシエロ，マリア・キアラ; コロツタ，フランチエスコ; ダレツシヨ，ロベルト; イセツタ，アンナ・マリア
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1997-09-02
Publication date: 2000-02-02
Also published as: ES2174288T3; ATE211909T1; EA000925B1; EP0866701B1; AR009086A1; GB9619706D0; KR19990067692A; ZA978187B; NO982282D0; MX9803920A; NZ330655A; CA2238043A1; AU4383197A; EP0866701A1; DE69709618D1; HUP9901988A3; DE69709618T2; HUP9901988A2; EA199800464A1; NO982282L

Abstract

(57)【要約】免疫抑制剤治療において、同時、分離、もしくは逐次使用のための組合せ組成物として、（ａ）免疫抑制剤（Ａ）、及び（ｂ）式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は、水素、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルである（但し、アルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又は同一であるか、もしくは異なる１〜３個の置換基であって、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、及びアリールオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、カルボキシ、もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニルである；Ｒ₃は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は非置換もしくはフェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₁₁アルコキシである；Ｒ₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、もしくはフェニルである；Ｒ₅とＲ₆の各々は、同一であるか、もしくは異なり、独立に水素、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃−Ｃ₂₀アルケノイル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルである；あるいは、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆のうち二つは、一緒にＣ₄−Ｃ₁₂ポリメチレン鎖を形成する（但し、該ポリメチレン鎖は、非置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル基、もしくはＣ₁−Ｃ₁₂アルキリデン基で置換されている）］を有する少なくとも一つの免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）もしくは医薬として許容できるその塩を含有する物であって、免疫抑制剤（Ａ）又は２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール免疫抑制化合物（Ｂ）のどちらかを含有する物に対し、強力な免疫抑制活性を有する組成物。

Description

【発明の詳細な説明】２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物を含有する相乗作用性免疫抑制剤組成物本発明は、本明細書記載の、（ａ）免疫抑制剤（Ａ）、及び（ｂ）免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）を含有する組合せ組成物に関する。該組成物は、単独で用いた場合の免疫抑制剤（Ａ）又は（Ｂ）によって起る効果の合計に対し、免疫抑制活性が増大し、より大なる免疫抑制活性及び毒性の減少を可能としている。発明の背景最近、器官及び組織移植、移植片対宿主病、並びに自己免疫病に関連する拒絶症状の予防と治療のために最も使用される薬剤は、免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６、アザチオプリン（ＡＺ）、メトトレキセート（ＭｔＸ）、ラパマイシン（Ｒ）、マイコフェノレートモフェチル（Ｍａｃ）、及びグルココルチコステロイド（Ｇｌｕｃ）である。これらの全ての薬剤治療は有効性において制限がある。理由の一部は、有効な治療に必要な投与量は、種々の日和見侵入体による感染に対し患者の感受性を増大させうるということであり、主な理由は、薬剤の直接の毒性によって起る副作用のためである。例えば、様々な成功があったにもかかわらず、これらの適応症においてＣｓＡを広範に適用することに対する重大な限界は、この物質の毒性のためである。第一に、ある場合には不可逆である顕著な腎毒性ばかりか、高血圧、吐き気、糖尿病、下痢、振せん、刺痛、又は歯肉肥大(Palestine A.R.ら:Am.J.Med.77(1984)，652-656)などの他の症状も挙げなければならないし、リンパ腫発症は、重大に考えるべき合併症であり、通常は血清レベルの組織的検査でさえ避けられない。更に、日和見感染も考えなければならない（Dawson T.ら：J.Rheumatol.19(1992)，997）ので、極めて重要な利益−リスク評価によって、さもなければ利点のあるＣｓＡ薬物治療は多くの場合に断念しなければならない。ＦＫ５０６（タクロリムス）は、作用の分子機作及び臨床的効力の両方に関し、ＣｓＡとかなり同様の効果を発揮するマクロライドである（liu J.：Immunol. Today 14(1993)，290-295；Schreiber S.L.ら：Immunol.Today 13(1992)，136-1 42）。しかし、これらの効果は、ＣｓＡと比較して２０〜１００倍少ない用量で既に発揮できる（Peters D.H.ら：Drugs 46(1993)，746-794）。同じことがラパマイシン（Ｒ）でもあてはまるが、それはまた、ＦＫ５０６と同じイミュノフィリンに細胞内で結合するマクロライドである。しかし、以下の生化学な事柄がやや異なっている（Morris R.E.：Transplant.Rev．6(1992)，39-87）。それ故、現在使用される免疫抑制剤の作用を高めることができる薬剤をもつことが望ましい。理想的には、このような薬剤はこのような免疫抑制剤の効力を増加させ、また低用量レベルの投与を可能とすることによって有害な副作用を減少させるであろう。本発明において免疫抑制剤（Ａ）の効果が、それを種々の化合物と組合せることによって改善されるという可能性に関する広範な研究後、驚くべき事に、本発明者は、本明細書記載のように、免疫抑制剤（Ａ）を少なくとも一つの２，２′ −ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）と共投与することによって、免疫抑制剤（Ａ）の効果が顕著に改善され、副作用が減少しうることを見出した。本発明による２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）は、例えばＷＯ９５／１７３８１から公知である免疫抑制剤である。この文献でも、免疫抑制治療における免疫抑制剤（Ａ）と２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）の組合せ使用が記載されている。しかし、ＷＯ９５／１７３８１は、免疫抑制治療において、該組合せ使用によって効果が相乗的に増大するか、又は副作用が減少するということを開示も示唆もしない。特に、ＷＯ９５／１７３８１は、治療有効量の免疫抑制剤（Ａ）と２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）の組合せ使用によって得られる同一の治療効果が、同じ二つの免疫抑制剤（Ａ）と（Ｂ）がそれぞれ別々では不活性である投与量を共投与することによっても得られることを開示も示唆もしない。発明の詳細な説明第一に、本発明は、免疫抑制剤治療において、同時、分離、もしくは逐次使用のための組合せ組成物として、超相加作用性免疫抑制効果（superadditive immunosuppressive effect ）を発揮させる量で、（ａ）免疫抑制剤（Ａ）、及び（ｂ）以下の式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は、水素、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルを表す（但し、アルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、及びアリールオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、カルボキシ、もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニルを表す；Ｒ₃は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は非置換であるか、もしくはフェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₁₁アルコキシを表す；Ｒ₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、もしくはフェニルを表す；Ｒ₅とＲ₆の各々は独立に、水素、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃−Ｃ₂₀アルケノイル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルを表す（但し、アルカノイル基、アルケノイル基、アルキル基、及びアルケニル基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル、（Ｃ₃−Ｃ₄ アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、及び−ＣＯＮＲ_cＲ_d（但し、Ｒ_c及びＲ_dの各々は独立に、水素もしくはＣ₁−Ｃ₆ アルキルであり、又はＲ_cとＲ_dは、それらが結合する窒素原子と一緒にモルホリノ環もしくはピペリジノ環を形成する）から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆のうち二つは、一緒にＣ₄−Ｃ₁₂ポリメチレン鎖を形成する（但し、該ポリメチレン鎖は、非置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル基、もしくはＣ₁−Ｃ₁₂アルキリデン基で置換されうるが、ここで、該アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキリデン基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ、及びアリールから選択される置換基で置換されていてもよい）；残りの一つは水素もしくはＣ₁−Ｃ₁₂ アルキルである］を有する少なくとも一つの免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）もしくは医薬として許容できるその塩を含有する物を提供する。それ故、該組成物は、免疫抑制剤(Ａ)又は２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール免疫抑制化合物（Ｂ）のどちらかを有する物に比べ強力な免疫抑制活性を有する。超相加作用性(superadditive)免疫抑制効果を発揮する量で、（ａ）免疫抑制剤（Ａ）と（ｂ）少なくとも一つの、上記の式（Ｉ）を有する免疫抑制剤２，２ ′−ビ−１Ｈ−ピロール免疫抑制化合物（Ｂ）もしくは医薬として許容できるその塩を含む組合せ組成物も開示する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物における免疫抑制剤治療で使用するための医薬組成物であって、超相加作用性免疫抑制効果を発揮するのに有効な量で、（ａ）医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤中の免疫抑制剤（Ａ）、及び（ｂ）医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤中の、少なくとも一つの、上記の式（Ｉ）を有する免疫抑制２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）又は医薬として許容できるその塩を含有することを特徴とする該医薬組成物も提供する。該組成物は、免疫抑制剤（Ａ）又は２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール免疫抑制化合物（Ｂ）のどちらかを含有する組成物に比べ強力な免疫抑制活性を有する。本発明の別の面は、免疫抑制剤治療の必要のあるヒトを含む哺乳動物で使用するための免疫抑制剤治療方法であって、該哺乳動物に、超相加作用性免疫抑制効果を発揮させるのに有効な量で、（ａ）免疫抑制剤（Ａ）と（ｂ）少なくとも一つの、上記の式（Ｉ）の免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）もしくは医薬として許容できるその塩を投与することを特徴とする該治療方法である。本発明はまた、免疫抑制剤治療の必要のあるヒトを含む哺乳動物での免疫抑制剤（Ａ）又は２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）による免疫抑制剤治療によって起る副作用の低減方法であって、超相加作用性免疫抑制効果を発揮するために有効な量で、（ａ）免疫抑制剤（Ａ）、及び（ｂ）少なくとも一つの、上記の式（Ｉ）を有する２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール免疫抑制化合物（Ｂ）又は医薬として許容できるその塩を含む組合せ組成物を、該哺乳動物に投与することを特徴とする該副作用低減方法も提供する。それ故、該組合せ組成物は、ヒトを含む哺乳動物における免疫治療によって起る副作用を低減させるために使用できる。本発明の組合せ組成物、医薬組成物、及び治療方法において、好ましくは、唯一の免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）又は医薬として許容できるその塩を使用する。本発明の組合せ組成物はまた、各成分が並んで置かれ、それ故、ヒトを含む上記哺乳動物に同時、分離、又は逐次投与ができる組合せパック又は組合せ組成物も含みうる。２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）と共に投与される免疫抑制剤（Ａ）は、例えば以下のものの一つでありうる：（ａ）シクロスポリンＡもしくはシクロスポリンＣ、非極性環状オリゴペプチド；（ｂ）ＦＫ５０６、真菌産生マクロライド免疫抑制剤；（ｃ）アザチオプリン、即ち６［（１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ］１Ｈ−プリン；（ｄ）メトトレキセート；（ｅ）ラパマイシン、真菌産生マクロライド免疫抑制剤；（ｆ）マイコフェノレートメフェチル、即ち６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−４−（Ｅ）−ヘキサン酸２−（４−モルホリニル）−エチルエステル；及び（ｇ）免疫抑制剤グルココルチコイド、例えばプレドニソンもしくはデキサメタソン；又はそれらの二つ以上の混合物。好ましくは、免疫抑制剤（Ａ）は以下のものの少なくとも一つを含む：シクロスポリンＡ、アザチオプリン、プレドニソン、デキサメタソン、又はマイコフェノレートモフェチル。より好ましくは、免疫抑制剤（Ａ）は、シクロスポリンＡである。上記式（Ｉ）の２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）は、ＷＯ９５／１７３８１、Ｊ６１２８０４２９、及びＪ０２２５０８２５によって公知であり、該特許に記載のように製造できる。式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ９５／１７３８１に記載のように、以下の互変異性式（Ｉａ）（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆は上記定義の通りである）でも表すことができる。式（Ｉ）の化合物において、好ましくは置換基は以下の意味を有する。好ましくは、ハロゲン原子は、塩素又はフッ素である。アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルカノイル基、アルケノイル基、アルカジエノイル基、及びアルキリデン基は、分枝鎖基又は直鎖基でありうる。置換基として、及びアリールオキシ、アラルキルもしくはアリールカルバモイル基の一部分として、アリール基は、例えば芳香族Ｃ₆−Ｃ₂₀モノ−もしくはポリ−核部分、典型的には非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立に選択される一つもしくは二つの置換基で置換されたフェニルである。それ故、アラルキル基は例えばベンジル又はフェネチル基であり、アラルキル基内でフェニル基が場合によっては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから独立に選択される一つ又は二つの置換基で置換されている。Ｃ₄−Ｃ₁₂ポリメチレン鎖は例えば、Ｃ₄−Ｃ₉ポリメチレン鎖である。Ｃ₃−Ｃ₄又はＣ₃−Ｃ₆アルケニル基は好ましくはアリル基である。Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基は好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルキル基、特にメチル基又はエチル基である。Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル基は好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル基である。非置換のＣ₁−Ｃ₁₁アルコキシ基は好ましくはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基又はＣ₈− Ｃ₁₁アルコキシ基、典型的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びウンデシルオキシである。フェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ基は好ましくはフェニル−Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ基、典型的にはベンジルオキシ又はフェニルエトキシである。Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル基は好ましくはＣ₅−Ｃ₁₄アルキル基、特にウンデシル基である。Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル基は好ましくはＣ₅−Ｃ₁₄アルケニル基、特にウンデセニル基である。Ｃ₂−Ｃ₂₀アルカノイル基は好ましくはＣ₅−Ｃ₁₄アルカノイル基、特にウンデカノイル基である。Ｃ₃−Ｃ₂₀アルケノイル基は好ましくはＣ₅−Ｃ₁₄アルケノイル基、特にウンデセノイル基である。Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキリデン基は好ましくはＣ₁−Ｃ₈アルキリデン基、特にＣ₄−Ｃ₆ アルキリデン基である。Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル基は好ましくはＣ₃−Ｃ₆アルケニル基である。（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基は好ましくは（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基である。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容できる塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウムヒドロキシドなどの無機塩基との塩、又はリシン、アルギニン、Ｎ−メチル−グルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジ−（２−エチル−ヘキシル） −アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン及び他の許容できる有機アミンなどの有機塩基との塩、並びに例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩、及び例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との塩である。好適な２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）は、式（Ｉ）（式中、Ｒ₁は、水素もしくはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルである；Ｒ₂及びＲ₅は水素である；Ｒ₃は、ヒドロキシ、又は非置換であるか、もしくはフェニルで置換されたＣ₁− Ｃ₁₁アルコキシを表す；Ｒ₄は、水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルを表す；Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₁₄アルケニルである（但し、該アルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、及びシアノから選択される置換基で置換されていてもよい）；あるいは、Ｒ₅とＲ₆は一緒にＣ₄−Ｃ₁₂ポリメチレン鎖を形成する（但し、該ポリメチレン鎖は、非置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル基、もしくはＣ₁−Ｃ₈アルキリデン基で置換されうるが、ここで、該アルキル基、アルケニル基、及びアルキリデン基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フェノキシ、もしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい）を有する化合物及び医薬として許容できるその塩である。式（Ｉ）を有する化合物の特定の例は以下のものである：４−メトキシ−５−｛［５−（ウンデク−１０−エン−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−デシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−ドデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（３，５−ノナメチレン−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点９４−９６℃^★；４−プロポキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点７３−７７℃^★；４−ブトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点８１−８３℃^★；４−エトキシ−５−［（５−メチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点２００℃（分解）^★；４−メトキシ−５−［（５−デシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１００−１１６℃^★；４−メトキシ−５−［（５−ペンタデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１００−１０４℃^★；４−メトキシ−５−［（５−ヘプチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１４０−１４５℃^★；４−メトキシ−５−［（５−フェネチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１７０℃（分解）^★；４−メトキシ−５−｛［５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ− ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１５７−１６５℃^★；４−メトキシ−５−｛［５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ− ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロールメチルエステル；融点１３８−１４０℃^★；４−メトキシ−５−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドル−２− イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点２１２℃^★；４−メトキシ−５−［（４−ヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ −インドル−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１８１−１８４℃^★；４−エトキシ−５−｛［５−（ウンデク−１０−エン−１− イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点８０−９７℃^★；４−メトキシ−５−［（４−エチル−３，５−ジメチル−２Ｈ−ピロール−２ −イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（４−ヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−メチル−４−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２− イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−ノニル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−メチル−４−ペンチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−イソプロポキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−アミルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ウンデシルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ベンジルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点９０−９３℃^★；４−ベンジルオキシ−５−［（２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点２００−２０２℃^★；４−ウンデシルオキシ−５−［（２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］− ２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点８０−１００℃^★；４−エトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点８８−９３℃^★；４−ブトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ベンジルオキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１２６− １２９℃^★；４−エトキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１１０− １２０℃^★；４−ブトキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ベンジルオキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−[[５−（６−フルオロ−ヘキシ−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ −１Ｈ−ピロール；融点１１５−１２４℃^★；４−メトキシ−５−[[５−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；融点１１８− １２１℃^★；４−メトキシ−５−[[５−（５−モルホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロールＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１．２−１．８（ｍ，６Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），３．４−３．５（ｍ，８Ｈ），４（ｓ，３Ｈ），６．２（ｍ，２Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），１２．２−１２．４（ｂｓ，１Ｈ），１２．５−１２．８（２ｂｓ，２Ｈ）；^★；及び４−メトキシ−５−[[５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロールＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：１．３−１．８（ｍ，１０Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），６．２（ｄｄ，１Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），１２．６−１２．７（２ｂｓ，２Ｈ），１２．９（ｂｓ、１Ｈ）；^★ ；並びに医薬として許容できるそれらの塩。記号“^★”は、塩酸塩としての測定を意味する。より好適な２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）は以下のものである：４−エトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ブトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；及び４−ベンジルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；並びに医薬として許容できるそれらの塩。上記のように、免疫抑制剤（Ａ）と少なくとも一つの免疫抑制剤２，２′−ビ −１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）の共投与によって、相乗作用の強力な免疫抑制活性が生じ、超相加作用性免疫抑制活性、即ち個々の成分の作用の合計より大きい効果を発揮する。本発明の組合せ組成物の超相加作用は、例えば以下の試験によって示される。ラットにおける結核菌誘導アジュバント関節炎鉱物油５０μＬ中の結核菌(M.tuberculosis)（Ｈ３７Ｒｖ−加熱殺菌）１００ μｇを右後足肉趾の足裏表面に注射して、体重２００ｇの８匹のオスのルイスラットの一群に、アジュバント関節炎を誘導する。化合物、塩酸４−ベンジルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール（ＰＮＵ１５６８０４）を、マイコバクテリウム注射と同一日に始めて、毎日０．８−０．４−０．２ｍｇ／ｋｇ、合計１４回、静脈注射する。ＣｓＡは、マイコバクテリウム注射と同一日に始めて、毎日合計２８日間、５及び１ｍｇ／ｋｇ経口投与する。２種の化合物を組合せて投与する場合、同一の投与スケジュールを用い、試験する投与量は、ＰＮＵ１５６８０４が０．４〜０．２ｍｇ／ｋｇ（静脈注射）及びＣｓＡは１ｍｇ／ｋｇ（経口投与）である。コントロラテラル(controlateral)後足肉趾の容積（全身的免疫媒介疾患）を、０日と２８日に肢容積計で測定する。差は浮腫容積を表す。試験化合物の活性を、浮腫形成の阻害能力として表す。試験で得られたデータを以下の表に要約する。これらのデータは、免疫抑制剤（Ａ）、即ちシクロスポリンＡと代表的免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）、即ちＰＮＵ１５６８０４がそれぞれ単独では不活性の投与量の共投与によって、相乗作用の免疫抑制効果が生じることを明瞭に示す。それ故、本発明の組合せ組成物は、免疫抑制剤治療における有効で新規な道具である。事実、それは、免疫抑制剤のより低い投与量レベルの投与を可能とし、通常使用する免疫抑制剤によって生じる副作用を低減させる。それ故、本発明の組合せ組成物は、組織と器官移植、移植片対宿主病及び自己免疫病と関連する拒絶症状の予防と治療のために、免疫抑制剤としてヒトを含む哺乳動物で使用できる。上記の、本発明の組合せ組成物による治療が成功しうる器官と組織移植の好適な症例は例えば、心臓、腎臓及び骨髄移植の症例である。上記の、本発明の組合せ組成物による治療が成功しうる自己免疫病の好適な症例は例えば、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性糖尿病、自己免疫溶血性貧血、ミアステニア・グラビス(miastenia gravis)、多発性硬化症、乾癬、潰瘍性大腸炎、特発性血小板減少紫斑病、活性慢性肝炎、糸球体腎炎、特発性白血球減少症、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、甲状腺中毒症、皮膚筋炎、円板状エリテマトーデス、乾癬性関節炎、限局性腸炎、ネフローゼ症候群、ループス腎炎、ルポイド肝炎、シェーグレン症候群、グッドパスチャー症候群、ウエゲナー肉芽腫症、硬皮症、シーゼリー病、ブドウ膜炎、及び流行性耳下腺炎の症例である。典型的には、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性糖尿病、ミアステニア・グラビス、多発性硬化症、及び乾癬の症例である。本発明の組合せ組成物の成分（Ａ）と成分（Ｂ）の両方が免疫抑制活性を有するならば、免疫抑制剤（Ａ）と免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）の割合は１：５０〜５０：１の範囲でありうる。それ故、化合物（Ａ）の投与量は、成分（Ｂ）の濃度により変わりうるし、逆の場合もそうである。しかし、好ましくは、免疫抑制剤（Ａ）又は（Ｂ）又は両方の、単独では活性以下の投与量を使用する。特に、超相加作用性免疫抑制効果のために、投与する薬剤（Ａ）及び化合物（Ｂ）の各々の量は好ましくは、他の成分の非存在下で投与される場合の各成分の単一量、即ち単独で投与される場合の治療有効量の約５〜約８５％であるけれども、成分（Ａ）又は成分（Ｂ）のより低いレベルも投与できる。例えば、本発明の組合せ組成物の成分（Ａ）がシクロスポリンＡである場合、適切な治療は、例えば（ａ）シクロスポリンＡが約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約２．５ｍｇ／ｋｇであり、（ｂ）免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）、例えばＰＮＵ１５６８０４が約０．０３〜１．５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０６〜約０．７ｍｇ／ｋｇである。成人での経口投与量は一般的に、シクロスポリン（ａ）（成分（Ａ））がせいぜい１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日であり、血清レベルが１００〜２００ｎｇ／ｍＬを超えないようにすべきであり、２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（化合物Ｂ）、例えばＰＮＵ１５６８０４は投与量０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。勿論、使用する投与量は、治療する生物（例えば、ヒト又は動物、年齢、体重、健康の一般的状態）、症状の程度、他の医薬による合併治療による変調、又は治療の頻度などの種々の因子による。一般的に、投与は１日数回、好ましくは１日１〜３回行う。個々の活性化合物の量は、上記範囲内、例えば治療する生物にとって耐えられ、効力のある投与量範囲内であるべきである。一般的に、本発明の組成物が必要な全ての疾患に経口経路を用いる。急性治療には静脈注射又は注入が好ましい。持続治療に関し、経口又は非経口、例えば筋肉内もしくは皮下経路が好ましい。本発明の医薬製剤及び組成物（成分（Ａ）と（Ｂ）は同一又は別の医薬投与剤形でありうる）の性質は、勿論、投与の所望の経路、並びに２種の成分の物理的化学的適合性による。化合物、即ち成分（Ａ）と（Ｂ）は本明細書で、本発明の“活性剤”と定義する。組成物は、通常の成分と共に通常の方法で製造できる。例えば、本発明の活性剤は、水性又は油性の液剤又は懸濁剤、錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップ又は座薬の剤形で投与できる。即ち、経口投与の場合、本発明の活性剤を含む医薬組成物は好ましくは錠剤、丸薬又はゼラチンカプセルであり、それらは、活性物質を、乳糖、デキストロース、砂糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースなどの希釈剤；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール；と共に含むか、あるいはそれらはまた、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコレートなどの非凝集剤；泡起剤；色素；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート；及び一般的に、医薬組成物で使用される薬理的に不活性な物質も含みうる。該医薬組成物は、公知の方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、砂糖被覆又はフィルム被覆方法で製造できる。経口投与用液体分散剤は例えば、シロップ、エマルション及び懸濁剤でありうる。シロップは担体として、例えば砂糖、又は砂糖プラスグリセリン及び／もしくはマンニトール及び／もしくはソルビトールを含みうる。懸濁剤及びエマルションは担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含みうる。筋肉注射用懸濁剤又は液剤は、活性剤と共に、医薬として許容できる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、及び所望ならば適当な量の塩酸リドカインを含みうる。静脈注射又は注入用液剤は担体として、例えば滅菌水を含みうるし、あるいは好ましくは滅菌等張性水溶液の剤形でありうる。座薬は活性剤と共に、医薬として許容できる担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル界面活性剤、又はレシチンを含みうる。以下の実施例で本発明を説明するが、本発明を限定するものではない。組成物実施例１注射用溶液成分（Ａ）：サイクロスポリンＡ７５ｍｇ投与前に生理食塩水又は５％デキストロース溶液で希釈成分（Ｂ）：PNU156804 ２５ｍｇ投与前に生理食塩水又は５％デキストロース溶液で希釈上記成分（Ａ）及び（Ｂ）を別々のバイアルに入れることができる。バイアルは、実際の使用時に一つの溶液を調製するために混合することができる。組成物実施例２０．５ｇ投与され、活性物質５０ｍｇを含むカプセルを製造できる。カプセル２００個用の組成：塩酸４−ベンジルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール（ＰＮＵ１５６８０４）１０ｇ乳糖８０ｇコーンスターチ５ｇステアリン酸マグネシウム５ｇこの組成物は各々のカプセル用に、２片の硬ゼラチンカプセル中にカプセル化し、０．５ｇ投与する。組成物実施例３シクロスポリンＡ：１００ｍｇ適切な賦形剤／担体中に分散／溶解されたシクロスポリンＡを１００ｍｇ含む軟ゼラチンカプセルを、通常の製剤技術により製造できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/00 45/00 Ｃ０７Ｄ 207/44 // Ｃ０７Ｄ 207/44 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者フオルナシエロ，マリア・キアライタリー国、イ−27029・ビジエバノ、ビア・イソンツオ、２ (72)発明者コロツタ，フランチエスコイタリー国、イ−20159・ミラン、ビア・ピ・バツシ、１ (72)発明者ダレツシヨ，ロベルトイタリー国、イ−20092・チニセツロ・バルサモ、ビア・サン・パオロ、５ (72)発明者イセツタ，アンナ・マリアイタリー国、イ−20017・リヨ（ミラン）、ビア・ストツパニ、９

Claims

【特許請求の範囲】１．免疫抑制剤治療において、同時、分離、もしくは逐次使用のための組合せ組成物として、超相加作用性免疫抑制効果を発揮させる量で、（ａ）免疫抑制剤（Ａ）、及び（ｂ）以下の式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は、水素、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルである（但し、アルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、及びアリールオキシから独立に選択される、同一であるか、もしくは異なる１〜３個の置換基で置換されている）；Ｒ₂は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、シアノ、カルボキシ、もしくは（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニルである；Ｒ₃は、ハロゲン、ヒドロキシ、又は非置換であるか、もしくはフェニルで置換されたＣ₁−Ｃ₁₁アルコキシである；Ｒ₄は、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、もしくはフェニルである；Ｒ₅とＲ₆の各々は、同一であるか、もしくは異なり、独立に水素、Ｃ₂−Ｃ₂₀アルカノイル、Ｃ₃−Ｃ₂₀アルケノイル、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₂₀アルケニルである（但し、アルカノイル基、アルケノイル基、アルキル基、及びアルケニル基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆ アルコキシ）カルボニル、（Ｃ₃−Ｃ₄アルケニル）カルバモイル、アラルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、及び−ＣＯＮＲ_cＲ_d（但し、Ｒ_c及びＲ_dの各々は、同一であるか、もしくは異なり、独立に水素もしくはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、又はＲ_cとＲ_dは、それらが結合する窒素原子と一緒になってモルホリノ環もしくはピペリジノ環を形成する）から独立に選択される、同一であるか、もしくは異なる１〜３個の置換基で置換されている）；あるいは、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆のうち二つは、一緒になってＣ₄−Ｃ₁₂ポリメチレン鎖を形成し（但し、該ポリメチレン鎖は、非置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₁₂アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル基、もしくはＣ₁−Ｃ₁₂アルキリデン基で置換されており、ここで、該アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキリデン基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）カルボニル、アリールオキシ、及びアリールから選択される置換基で置換されている）；残りの一つは水素もしくはＣ₁−Ｃ₁₂アルキルである］を有する少なくとも一つの免疫抑制剤２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）もしくは医薬として許容できるその塩を含有する製品。２．免疫抑制剤（Ａ）を、（ａ）シクロスポリンＡ、シクロスポリンＣ；（ｂ）ＦＫ５０６；（ｃ）アザチオプリン；（ｄ）メトトレキセート；（ｅ）ラパマイシン；（ｆ）マイコフェノレートモフェチル；及び（ｇ）プレドニソンもしくはデキサメタソンのような免疫抑制グルココルチコイド；又はそれらの二つ以上の混合物から選択することを特徴とする請求項１に記載の製品。３．免疫抑制剤（Ａ）を、シクロスポリンＡ、アザチオプリン、プレドニソン、デキサメタソン、及びマイコフェノレートモフェチルから選択することを特徴とする請求項１に記載の製品。４．免疫抑制剤（Ａ）がシクロスポリンＡであることを特徴とする請求項１に記載の製品。５．式（Ｉ）を有する免疫抑制化合物（Ｂ）において、Ｒ₁は、水素もしくはＣ₁−Ｃ₂₀アルキルである；Ｒ₂及びＲ₅は水素である；Ｒ₃は、ヒドロキシ、又は非置換であるか、もしくはフェニルで置換されたＣ₁− Ｃ₁₁アルコキシである；Ｒ₄は、水素もしくはＣ₁−Ｃ₄アルキルである；Ｒ₆は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₄アルキル、もしくはＣ₂−Ｃ₁₄アルケニルである（但し、該アルキル基及びアルケニル基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、及びシアノから選択される置換基で置換されている）；あるいは、Ｒ₅とＲ₆は一緒になってＣ₄−Ｃ₁₂ポリメチレン鎖を形成する（但し、該ポリメチレン鎖は、非置換であるか、又はＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₆アルケニル基、もしくはＣ₁−Ｃ₈アルキリデン基で置換されており、ここで、該アルキル基、アルケニル基、及びアルキリデン基は、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、フェノキシ、もしくはフェニルで置換されている）；ことを特徴とする請求項１に記載の製品。６．免疫抑制剤（Ｂ）が、４−メトキシ−５−｛［５−（ウンデク−１０−エン−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−デシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−ドデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（３，５−ノナメチレン−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−プロポキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ブトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−メチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−デシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−ペンタデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−ヘプチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−フェネチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−｛［５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ− ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′ −ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−｛［５−（５−カルボキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ− ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロールメチルエステル；４−メトキシ−５−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インドル−２− イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（４−ヘキシル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ −インドル−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−｛［５−（ウンデク−１０−エン−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン］メチル｝−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（４−エチル−３，５−ジメチル−２Ｈ−ピロール−２ −イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（４−ヘキシル−５−メチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−メチル−４−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２− イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−ノニル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−メチル−４−ペンチル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−イソプロポキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−アミルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ウンデシルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ベンジルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ベンジルオキシ−５−［（２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ウンデシルオキシ−５−［（２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］− ２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ブトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ベンジルオキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ブトキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ベンジルオキシ−５−[[５−（５−フェノキシ−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−[[５−（６−フルオロ−ヘキシ−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−[[５−（６−ヒドロキシ−ヘキシ−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−[[５−（５−モルホリンカルボキサミド−ペント−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；及び４−メトキシ−５−[[５−（７−シアノ−ヘプト−１−イル）−２Ｈ−ピロール−２−イリデン]メチル]−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；から選択されるか、又は医薬として許容できるその塩であることを特徴とする請求項１に記載の製品。７．免疫抑制剤（Ｂ）が、４−エトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−メトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−エトキシ−５−［（５−トリデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；４−ブトキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；及び４−ベンジルオキシ−５−［（５−ウンデシル−２Ｈ−ピロール−２−イリデン）メチル］−２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール；から選択されるか、又は医薬として許容できるその塩であることを特徴とする請求項１に記載の製品。８．薬剤（Ａ）と化合物（Ｂ）の各々の量が、単独で投与される場合の治療有効量の５〜８５％であることを特徴とする請求項１に記載の製品。９．ヒトを含む哺乳動物の免疫抑制剤治療において使用するための医薬組成物であって、超相加作用性免疫抑制効果を発揮する量で、（ａ）医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤中の免疫抑制剤（Ａ）、及び（ｂ）医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤中の、少なくとも一つの、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する免疫抑制２，２′−ビ−１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）又は医薬として許容できるその塩を含有することを特徴とする該医薬組成物。１０．薬剤（Ａ）と化合物（Ｂ）の各々の量が、単独で投与される場合の治療有効量の５〜８５％であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。１１．免疫抑制治療の必要のあるヒトを含む哺乳動物での使用のための免疫抑制治療方法であって、超相加作用性免疫抑制効果を発揮するのに有効な量で、免疫抑制剤（Ａ）、及び少なくとも一つの、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する免疫抑制剤２，２′−ビ −１Ｈ−ピロール化合物（Ｂ）又は医薬として許容できるその塩を、該哺乳動物に投与することを特徴とする該免疫抑制治療方法。１２．免疫抑制治療の必要のあるヒトを含む哺乳動物での免疫抑制治療によって起る副作用の低減方法であって、超相加作用性免疫抑制効果を発揮するために有効な量で、免疫抑制剤（Ａ）、及び少なくとも一つの、請求項１に記載の式（Ｉ）を有する２，２′−ビ−１Ｈ− ピロール免疫抑制化合物（Ｂ）又は医薬として許容できるその塩を含む組合せ組成物を、該哺乳動物に投与することを特徴とする該副作用低減方法。