JP2000501411A - ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド - Google Patents

ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド

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Abstract

(57)【要約】 ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミドはホスホジエステラーゼと腫瘍壊死因子に対する抑制能を示すので、例えば、炎症や喘息等の処置を含む治療的有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド 発明の分野 この発明は新規なベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド並びにこ れらの配合物(formulation)および製剤としての使用に関する。 発明の背景 ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０１８７３８７号明細書にはアルドース還元酵素活 性、血小板凝集活性およびアラキドン酸代謝抑制活性を有するベンゾフランスル ホンアミドが開示されている。 米国特許ＵＳ−Ａ−４９１０１９３号明細書にはセロトニン誘発胃腸障害の処 置用薬剤に適した化合物であって、種々の飽和ブリッジ環系によって置換された スルホンアミド窒素を有するベンゾフランスルホンアミドが開示されている。 ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０６３７５８６号明細書にはアセチルコリンエステ ラーゼインヒビターとして有用なベンゾフラン誘導体（４−カルボキサミドを含 む)が記載されている。 ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９４０８９６２号にはフィブリノーゲンレセプターアン タゴニストとして有用なベンゾフラン類似体が開示されている。 ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９２０３４２７号には骨粗鬆症用治療薬として有用な化 合物であって、ヒドロキシ、アシロキシ、アルコキシ、随意にアルキル置換され たアミノアルコキシ、アルキルスルホニルアミノ、随意にアルキル置換されたア ミノアルキルスルホニルおよびアリールスルホニルアミノから成る群から選択さ れる３−置換基を有するベンゾフラン−２−カルボキサミドが記載されている。 ヨーロッパ特許ＥＰ−Ａ−０６８５４７５号明細書には抗炎症剤として有用な ベンゾフラン−２−カルボキサミドが開示されている。 ＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９６０３３９９号にはホスホジエステラーゼのインヒビ ターとして有用なジヒドロベンゾフラン−４−カルボキサミドが記載されている 。 ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)と腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、これらの作用様式お よびこれらのインヒビターとしての治療的有用性はＰＣＴ公報ＷＯ−Ａ−９６３ ６５９５号、ＷＯ−Ａ−９６３６５９６号およびＷＯ−Ａ−９６３６６１１号に 開示されており、これらの公報の記載内容も本明細書の一部を成すものである。 これらの文献にはＰＤＥとＴＮＦのインヒビターとしての有用性を有するスルホ ンアミドが開示されている。 発明の概要 本発明は、疾病状態、例えば、細胞活性を仲介するタンパク質と関連する疾病 状態を、例えば腫瘍壊死因子の抑制および／またはホスホジエステラーゼＩＶの 抑制によって処置するのに使用できる新規な化合物の発見に基づく。 即ち、本発明は次式(ｉ)で表される新規な化合物および製剤学的に許容される 該化合物の塩に関する： 式中、 ＺはＳＯ2、ＣＯまたはＣＳを示し、 Ｒ1は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、 Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ6、ＣＯＲ6、Ｃ (＝ＮＯＲ11)Ｒ6、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6または ＣＯＮ(Ｒ6)2を示し、 Ｒ4はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキ ル、Ｓ(Ｏ)mＲ10または１個もしくは複数個の置換基によって随意に置換されて いてもよいアルキル(該置換基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ11 Ｒ12、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＲ10およびＳ (Ｏ)nＲ10から成る群から選択される)を示し、 Ｒ5はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロ アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し(Ｒ4および／またはＲ5に おいては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシクロ部分は１個または複数個の 置換基アルキル−Ｒ13またはＲ13によって随意に置換されていてもよい)、 Ｒ6はいずれかの位置が１個または複数個のＲ14で随意に置換されていてもよ いＲ10を示し、 Ｒ7はＨ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテ ロシクロアルキルを示し、 Ｒ8はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、アリールア ルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル 、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘ テロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテ ロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、 Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキルスルホニルを示し 、 Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨまたはＲ10 を示し、 Ｒ13はハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシもしくは アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アリールオ キシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、 ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ ＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＲ10 、Ｓ(Ｏ)nＲ10またはカルボニル酸素を示し、 Ｒ14はＯＨ、ＯＲ10、カルボニル酸素、ＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10 、ＣＯＮＲ11Ｒ12またはＣＯＲ10を示し、 mは１〜２の数を示し、 nは０〜２の数を示す。 式(ｉ)において置換基および／または可変基の組合せは、これによって安定な 化合物が得られるときに可能である。発明の説明 製剤学的に許容され得る塩は製剤学的に許容され得る塩基性塩および酸付加塩 である。式(ｉ)で表される化合物のうち酸性基を有するものは塩基性塩を形成す る。製剤学的に許容され得る塩基性塩には、金属塩、例えばナトリウム塩のよう なアルカリ金属塩または有機アミン塩、例えば、エチレンジアミンから形成され る塩等が含まれる。 式(ｉ)で表される化合物のうちアミノ基を有するものは酸付加塩を形成する。 適当な酸付加塩には製剤学的に許容され得る無機塩(例えば、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩)および製剤学的に許容され得 る有機酸付加塩(例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハ ク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、α−ケトグルタ ル酸、 α−グリセロリン酸塩およびグルコース−１−リン酸塩)が含まれる。 式(ｉ)で表される化合物の製剤学的に許容され得る塩は常套法によって調製され る。 当業者には明らかなように、式(ｉ)で表される化合物の一部のものは１または 複数の互変異性体で存在するが、本発明には全ての互変異性体が包含される。 本発明による化合物は１個または複数個の非対称的に置換された原子を含んで いてもよい。式(ｉ)で表される化合物中に１個または複数個の不斉中心が存在す るときには立体異性体が得られるが、本発明には鏡像体やジアステレオマーを含 むこの種の全ての立体異性体およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も包含さ れる。 本明細書で単独使用または他の基の一部として使用される「アルキル」は炭素原 子数が６までの直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が含まれる。「アルコキシ」は アルキル−Ｏ−基(アルキルは上述の意義を有する)を意味する。「アリールオキ シ」はアリール−Ｏ−基(アリールは後述の意義を有する)を意味する。「ヘテロア リールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を意味し、また「ヘテロシクロオキシ」 はヘテロシクロ−Ｏ−基を意味する(ヘテロアリールおよびヘテロシクロ基は後 述の意義を有する)。「アリールアルキルオキシ」はアリール−アルキル−Ｏ−基 を意味する。「ヘテロアリールアルコキシ」はヘテロアリール−アルキル−Ｏ−基 を意味し、また、「ヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシクロ−アルキル−Ｏ −基を示す。「アリールオキシアルキル」はアリール−Ｏ−アルキル基を意味し、「 ヘテロアリールオキシアルキル」はヘテロアリール−Ｏ−アルキル基を意味し、「 ヘテロシクロオキシアルキル」はヘテロシクロ−Ｏ−アルキル基を意味する。「 アルキルアミノ」はアルキル−Ｎ−基を意味し(アルキル基は前記と同意義である )、「アリールアミノ」はアリール−Ｎ−を意味し、「ヘテロアリールアミノ」はヘ テロアリール−Ｎ−基を意味する(アリールとヘテロアリールは後述の意義を有 する)。「チオアルキル」はアルキル−Ｓ−基を意味する。「シクロアルキル」には 炭素原子数が約３〜１０の非芳香族環系および多環系が含まれる。環状アルキル は随意に部分的に不飽和であってもよい。「アリール」は炭素原子数が約６〜１０ の炭素環状基を意味する。「アリールアルキル」はアリール−アルキル基を意味す る(アリールとアルキルは本明細書の記載の意義を有する)。「ヘテロアリールア ルキル」はヘテロアリール−アルキル基を意味し、「ヘテロシクロアルキル」はヘ テロシクロ−アルキル基を意味する。「アルキルカルボニル」はアルキル−ＣＯ− 基を意味する(アルキル基は前記の意義を有する)。「アリールカルボニル」はアリ ール−ＣＯ−基を意味する(アリールは前記の意義を有する)。「ヘテロアリール カルボニル」はヘテロアリール−ＣＯ−基を意味し、「ヘテロシクロカルボニル」 はヘテロシクロ−ＣＯ−基を意味する。「アリールスルホニル」はアリール−ＳＯ2 −基を意味する(アリールは前記の意義を有する)。「ヘテロアリールスルホニル」 はヘテロアリール−ＳＯ2−基を意味し、「ヘテロシクロスルホニル」はヘテロシ クロ−ＳＯ2−基を意味する。「アルコキシカルボニル」はアルコキシ−ＣＯ−基 を意味する(アルコキシは前記の意義を有する)。「アルキルスルホニル」はアルキ ル−ＳＯ2−基を意味する(アルキルは前記の意義を有する)。「カルボニル酸素」 は−ＣＯ−基を意味する。カルボニル酸素はアリールもしくはヘテロアリール環 上の置換基とはならない。「炭素環」は飽和もしくは部分的に不飽和であってもよ い環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系を意味する。「ヘテロ環系」は 飽和もしくは部分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系も しくは 多環系であって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ヘテロアリー ル」は環原子数が約５〜約１０の芳香族の単環系もしくは多環系であって、環系 の１個または複数個の環原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択され る炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ヘテロシクロ」は飽和もしくは部 分的に不飽和であってもよい環原子数が約５〜約１０の単環系もしくは多環系で あって環系の１個または複数個の原子が窒素原子、酸素原子および硫黄原子から 選択される炭素原子以外の原子である環系を意味する。「ハロゲン原子」はフッ素 原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。 本発明による化合物はＴＮＦ仲介疾病状態の処置に有用である。「ＴＮＦ仲介 疾病もしくは疾病状態」は、ＴＮＦがＴＮＦ自体の生産またはＴＮＦによる他の サイトカイン(特に限定的ではないが、例えばＩＬ−１およびＩＬ−６)の放出に よってＴＮＦが役割をはたす全てのいずれかの疾病状態を意味する。例えば、Ｉ Ｌ−１が主要な成分となってその生産または作用がＴＮＦに応答して悪化するか または該成分が分泌される疾病状態はＴＮＦによって仲介される疾病状態である 。リンパ性毒素としても知られているＴＮＦ−βはカケクチンとしても知られて いるＴＮＦ−αと類似の構造的相同性を有し、また、いずれも類似の生物学的反 応を誘発させて同じ細胞レセプターに結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ− βはいずれも本発明による化合物によって抑制される。従って、本明細書におい ては特に言及しない限りこれらは集合的に「ＴＮＦ」で示す。 本発明は哺乳類におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性もしくは触媒活性を必要に応 じて調整もしくは抑制するか、または哺乳類におけるＴＮＦ生産を必要に応じて 抑制する方法であって、式(ｉ)で表される化合物または製剤学的に許容され得る その塩を哺乳類に有効量投与することを含む該方法に関する。 ＰＤＥ ＩＶインヒビターは次に示す疾病を含む種々のアレルギー性および炎 症性疾病の処置に有用である:喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アトピ ー性湿疹、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、眼 の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬、ベチェット病、エリセマト シス、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、関節の炎症、関節炎、リューマチ性関 節炎およびその他の関節炎症状(例えば、リューマチ性脊椎炎および骨関節炎)、 敗血症ショック、敗血症、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋層と脳の再潅流傷害 、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸促迫症候群。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは尿崩症および脳代謝抑制に関連する症状、例えば、脳老衰 、老年性痴呆(アルツハイマー病)、パーキンソン病に関連する記憶障害、うつ病 および多発性梗塞性痴呆の処置にも有用である。ＰＤＥ ＩＶインヒビターは神 経保護活性によって改善される症状、例えば、心拍停止、発作および間欠性践行 症の処置にも有用である。さらに、ＰＤＥ ＩＶインヒビターは胃保護剤として も有用である。本発明による治療法の特定の態様は喘息の処置である。 この場合、処置の対象となるウイルスは感染の結果としてＴＮＦを生産するウ イルス、または式(ｉ)で表されるＴＮＦインヒビターによる直接的または間接的 な複製低下による抑制に対して感受性のあるウイルスである。特に限定的ではな いが、この種のウイルスにはＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイト メガロウイルス(ＣＭＶ)、インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびヘル ペス属のウイルス、例えば、特に限定的ではないが、帯状疱疹ウイルスおよび単 純疱疹ウイルス等が含まれる。 本発明は特に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)で感染された哺乳動物に式(ｉ) で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合物の塩をＴＮＦを有効に 抑制する量で投与することを含む該哺乳動物の処置方法にも関する。 本発明による化合物はＴＮＦ生産の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的処置に用いてもよい。処置、治療または予防を必要とする動物のＴＮＦ仲介疾 病には前述の疾病、特にウイルス性感染症が含まれる。この種のウイルスとして 、特に限定的ではないが、ネコ免疫不全ウイルス(ＦＩＶ)またはその他の感染症 レトロウイルス、例えば、馬鼻疽感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビ スナウイルス、マエディウイルスおよびその他のレンチウイルスが例示される。 本発明による化合物は寄生虫、酵母および真菌による感染症の処置にも有用で あり、この場合、酵母や真菌はＴＮＦによる上方調節に対して感受性があり、ま た、ＴＮＦの生体内での生産を誘発する。処置を必要とする好ましい疾病状態は 真菌性髄膜炎である。 本発明による化合物は知覚ニューロンにおけるcＡＭＰの増加によって神経原 性炎症も抑制する。従って、該化合物は刺激と痛を伴う炎症性疾病の鎮痛剤、鎮 咳剤および抗痛覚過敏剤となる。 本発明による式(ｉ)で表される化合物は製剤学的に許容され得る形態のものが 好ましい。製剤学的に許容され得る形態とは、特に、通常の投与量において毒性 を示す物質を含有せずかつ通常の製剤用添加剤(例えば、希釈剤およびキャリヤ ー)を除いた純度が製剤学的に許容されるレベルにあることを意味する。製剤学 的に許容される純度(通常の製剤用添加剤を含まない)は少なくとも５０％、好ま しくは７５％、より好ましくは９０％、特に９５％である。 本発明は式(ｉ)(式中、Ｒ、等、mおよびnは前記と同意義である)で表される化 合物の製造法も提供する。以下に説明する種々の化合物中に存在する官能基であ って保持することが必要な基、例えばアミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキ シル基はいずれかの反応に付す前は保護された形態で存在していてもよい。この 場合、保護基の除去は特定の反応の最終段階でおこなえばよい。この種の官能基 の適当な保護基は当業者には明らかであり、詳細については、例えば次の文献を 参照されたい:「有機合成における保護基」、ウィリー・インターサイエンス発行 、Ｔ．Ｗ．グリーン著。従って、式(ｉ)(式中、Ｒ4は−ＯＨを有する)で表され る化合物の製造法には、式(ｉ)[式中、Ｒ4は適当な基−ＯＰ[Ｐは適当な保護基 、例えば、ベンジル基を示す)を有する]で表される化合物を、例えば、水素化分 解または加水分解によって脱保護する工程が含まれる。 式(ｉ)で表される特定の立体異性体が必要な場合には、該立体異性体は常套の 分離法(例えば、高性能液体クロマトグラフィー)によって得てもよく、あるいは 本明細書に記載の合成法を適当なホモキラル出発物質を用いておこなうことによ って得てもよい。 式(ｉ)(式中、ＺはＳＯ2を示す)で表される化合物の製造法には、式(ii)で表 される適当な塩化スルホニルを式(iii)で表される適当なアミンと反応させる工 程 が含まれる。 上記の反応式において、Ｒ1aは式(ｉ)の場合と同意義を有するＲ1またはＲ1に 変換し得る基を示し、またＲ2a〜Ｒ5aは式(ｉ)の場合と同意義を有するＲ2〜Ｒ5 またはＲ2〜Ｒ5に変換し得る基を示す。所望により、上記の反応後、Ｒ1aをＲ1 に変換しおよび／またはＲ2aをＲ2に変換しおよび／またはＲ3aをＲ3に変換しお よび／またはＲ4aをＲ4に変換しおよび／またはＲ5aをＲ5に変換してもよい。式 (ii)で表される塩化スルホニルと式(iii)で表されるアミンとの反応は当業者に は既知の適当な条件下でおこなえばよい。この反応は適当な塩基、例えばアミン (例えば、トリエチルアミン)の存在下において適当な溶剤、例えばジクロロメタ ン中でおこなうのが好ましい。より強い塩基、例えば水酸化ナトリウムおよび極 性溶剤、例えばジメチルホルムアミドが必要となる場合がある。 式(ii)で表される塩化スルホニルおよび式(iii)で表されるアミンは先に説明 した市販品を用いてもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方法によって調製 してもよい。式(iii)で表されるアミンの一部のものは適当なカルボニル化合物 と適当なアミンとの還元アミノ化によって調製するのが簡便である。このアミノ 化反応は当業者には既知のいずれかの適当な標準的な条件下でおこなえばよい。 例えば、式(ii)で表される塩化スルホニルは適当なスルホン酸(iv)を適当な反 応試薬、例えば塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用いて処理することによっ て調製するのが簡便である。あるいは、式(ii)で表される塩化スルホニルは式( ｖ)で表される適当なベンゾフランを適当なスルホニル化剤、例えば、クロロス ルホン酸を用いてスルホニル化することによって調製してもよい。 式(ｖ)で表されるベンゾフランは当業者に既知の標準的な方法によって調製す ればよく、例えば、適当な２−ヒドロキシベンズアルデヒドもしくは２−ヒドロ キシフェニルケトン(vi)と適当なアルキル化剤(vii)を適当な塩基(例えば、炭酸 カリウムまたは水酸化ナトリウム)の存在下において適当な溶剤(例えば、ジメチ ルホルムアミドまたはエタノール)中で適当な温度(例えば、溶剤の還流温度)で 反応させることによって調製してもよい。 適当なアルキル化剤にはクロロアセトンおよびクロロアセトニトリルが含まれ る。化合物(vi)と適当なアルキル化剤(vii)は先に説明した市販の化合物であっ てもよく、あるいは当業者に既知の標準的な方法で調製してもよい。 式(ｉa)で表される化合物は式(ii)で表される塩化スルホニルとアミンＨ2ＮＲ5 a(vii)を反応させて得られる式(ｉa)(式中、Ｒ4aはＨを示す)で表される化合物 に適当な反応試薬Ｒ4aＹ(ix)(式中、Ｙは適当な脱離基、例えば、ハロゲン原子 を示す)を反応させることによって調製してもよい。式(ii)で表される塩化スル ホニルと式(viii)で表されるアミンとの反応は当業者には既知のいずれかの適当 な条件下でおこなえばよいが、好ましくは、該反応は適当な塩基、例えばトリエ チルアミンのようなアミンの存在下において、好ましくはジクロロメタンのよう な適当な溶剤中でおこなう。より強い塩基、例えば水素化ナトリウムおよび極性 溶剤、例えばジメチルホルムアミドが必要な場合がある。 式(viii)で表されるアミンおよび式(ix)で表される反応試薬は先に説明した市 販品であってもよく、あるいは、当業者に既知の標準的な方法によって調製して もよい。式(ｉa)(式中、Ｒ4はＨを示す)で表される化合物と式(ix)で表される反 応試薬との反応は当業者には既知のいずれかの適当な条件下でおこなえばよいが 、好ましくは、水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下においてジメチル ホルムアミドのような適当な溶剤中でおこなう。反応試薬(ix)は臭化プロピルの ようなアルキル化剤、塩化ベンゾイルのようなアシル化剤または塩化メタンスル ホニルのようなスルホニル化剤であってもよい。 式(ｉ)(式中、ＺはＣＯを示す)で表される化合物の製造法には式(ｘ)で表され る適当なカルボン酸と式(iii)で表される適当なアミンとの反応が含まれる。 上記反応式において、Ｒ1a等は前記と同意義である。所望により、上記反応後 にＲ１aをＲ1に変換しおよび／またはＲ2aをＲ2に変換しおよび／またはＲ3aを Ｒ3に変換しおよび／またはＲ4aをＲ4に変換しおよび／またはＲ5aをＲ5に変換 してもよい。式(ｘ)で表されるカルボン酸と式(iii)で表されるアミンとの反応 は当業者に既知のいずれかの適当な条件下でおこなえばよいが、好ましくは、前 記の(ii)→(ｉa)の反応の場合のような条件下でおこなえばよいが、好ましくは 前記の(ii)→(ｉa)の反応の場合のような条件下でおこなう。カルボン酸は式(ii i) で表されるアミンとの反応前に酸クロリド、混合酸無水物または他の活性な中間 体に変換するのが好ましい。 式(ｘ)で表される化合物は先に説明した市販品であってもよく、あるいは当業 者に既知の標準的な方法によって調製してもよい。例えば、式(ｘ)で表されるカ ルボン酸は当業者には既知の標準的な方法によって式(ｖ)で表される適当なベン ゾフランから調製するのが簡便である。例えば、式(ｖ)で表されるベンゾフラン をホルミル化して得られる式(xi)で表されるアルデヒドを酸化することによって 対応するカルボン酸(ｘ)を調製してもよい。あるいは、式(ｖ)で表されるベンゾ フランを臭素化して得られる式(vii)で表される臭化物を、例えば有機金属触媒 を用いるカルボキシル化によってカルボン酸(ｘ)に変換してもよい。 式(ｉb)で表される化合物は式(ｘ)で表されるカルボン酸とアミン(viii)を反 応させて得られる式(ｉb)(式中、Ｒ4aはＨを示す)で表される化合物に反応試薬( ix)を反応させることによって調製してもよい。アミン(viii)と反応試薬(ix)を 用いる反応は前述のようにしておこなえばよい。カルボン酸はアミン(viii)と反 応させる前に酸クロリド、混合酸無水物またはその他の活性中間体に変換するの が好ましい。 式(ｉ)で表される化合物は式(ｉ)で表される他の化合物の相互変換によって調 製してもよい。例えば、式(ｉ)においてＲ4がアルコキシ基を有する化合物は式( ｉ)においてＲ4がヒドロキシ基を有する化合物の適当なアルキル化によって調製 してもよい。 あるいは、式(ｉ)においてＲ2および／またはＲ3がオキシムを有する化合物は 式(ｉ)においてＲ2および／またはＲ3がカルボニル基を有する化合物から調製し てもよい。この変換反応は当業者には既知のいずれかの適当な標準的条件下でお こなえばよい。式(ｉ)(式中、Ｒ2および／またはＲ3はカルボニル基を有する)で 表される化合物を当業者には既知の標準的条件(例えば、適当な溶剤中でホウ水 素化ナトリウムを用いる条件)を用いて還元して式(ｉ)(式中、Ｒ2および／また はＲ3はアルコール基を有する)で表される化合物を調製してもよい。式(ｉ)(式 中、Ｒ2および／またはＲ3はアルキル基を示す)で表される化合物は、式(ｉ)(式 中、Ｒ2および／またはＲ3はＣＯ−アルキルを示す)で表される化合物を当業者 には既知の標準的条件(例えば、適当な溶剤中で適当な塩基の存在下においてヒ ドラジン水和物を用いる条件)を用いて還元することによって調製してもよい。 式(ｉ)(式中、Ｒ2および／またはＲ3はカルボニル基を有する)で表される化合物 に対しては他の変換法を適用してもよい。このような変換法には、特に限定的で はないが、還元アミノ化およびアルキル化が含まれる。上記変換法のいずれかの 方法は合成の最後におこなってもよく、あるいは適当な中間体に対して適用して もよい。式(ｉ)(式中、ＺはＣＳを示す)で表される化合物は式(ｉ)(式中、Ｚは ＣＯを示す)で表される化合物から当業者には既知のいずれかの適当な条件[例え ば、ローベッソン(Lawesson)試薬を用いる条件]下で調製してもよい。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物はそれ自体で 投与してもよく、あるいは製剤学的に許容され得るキャリヤーも含有する製剤組 成物として投与してもよい。 従って、本発明は式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製 剤学的に許容され得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒 和物並びに製剤学的に許容され得るキャリヤーを含有する製剤組成物を提供する 。 活性化合物はいずれかの適当な投与経路によって投与できるように配合すれば よく、好ましい投与経路は処置を必要とする疾病状態に応じて左右され、好まし くは単位投与形態またはヒトの患者が自分自身で投与できる単一投与形態に配合 調製する。該組成物は経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与によるか、ま たは気道を通して投与するのが有利である。 ここで用いる「非経口投与」には皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注 射または点滴(infusion)が含まれる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イ ヌおよびネコ等の温血動物の処置のほかに、本発明による化合物はヒトの処置に も有効である。 本発明による組成物はタブレット、カプセル、サシェ(sachet)、バイアル(via l)、パウダー、顆粒、ロゼンジ(lozenge)、座薬、再形成性パウダーまたは液状 製剤、例えば経口用もしくは非経口用の無菌溶液もしくは懸濁液の形態に調製し てもよい。適当な場合には局所用配合物に調製してもよい。 一定の投与をおこなうために、本発明による組成物は単位投与形態に調製する のが好ましい。経口投与用単位投与形態はタブレットおよびカプセルであっても よく、これらは常套の結合剤のような賦形剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼ ラチン、ソルビトール、トラガカントおよびポリビニルピロリドン)、フィラー( 例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸 カルシウム、ソルビトールおよびグリシン)、錠剤化用潤滑剤(例えば、ステアリ ン酸マグネシウム)、崩壊剤(例えば、デンプン、ポリビニルピロリドン、デンプ ングリコール酸ナトリウムおよび微結晶性セルロース)、製剤学的に許容され得 る湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有していてもよい。 経口投与用固体状組成物は常套の混合法、充填法および錠剤化法等によって調 製すればよい。多量のフィラーを用いるときには混合操作を反復しておこなって もよく、これによって活性成分を組成物中に均一に分散させる。このような操作 は当該分野においては常用されるものである。錠剤は通常の製剤分野で周知の方 法に従って、特に溶腸性コーティングによって被覆してもよい。 経口投与用液状製剤は、例えばエマルション、シロップもしくはエリキシルの 形態であってもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒクルを用いて 再形成される乾燥物の形態であってもよい。この種の液状製剤は常套の添加剤、 例えば沈澱防止剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラ チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン 酸アルミニウムゲルおよび水素化食用脂肪)、乳化剤[例えば、レシチン、ソルビ タンモノオレエート、アカシア、食用油を含んでいてもよい非水ビヒクル、例え ば、アーモンドオイル、分留ココナツオイルおよび油性エステル(例えば、グリ セリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコールのエステル)]、防腐剤( 例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよび ソルビン酸)、および所望による香味剤もしくは着色剤を含有していてもよい。 組成物は気道投与用に適した形態に調製してもよく、このような形態としては 嗅薬、エアロゾル、噴霧器用溶液、単独または不活性キャリヤー(例えば、ラク トース)と混合した通気用微粉末が例示される。このような場合、活性化合物の 粒径は５０μm以下、例えば、０.１〜５０μm、好ましくは１０μm以下、例えば 、１〜１０μm、１〜５μmまたは２〜５μmである。適当な場合には、少量の他 の抗喘息薬や気管支拡張薬、例えば、交感神経興奮性アミン(例えば、イソプレ ナリン、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフェリンおよびエフェドリ ン)、コルチコステロイド(例えば、プレドニソロン)および副腎興奮薬(例えば、 ＡＣＴＨ)を含有させてもよい。 非経口投与の場合、流体状の単位投与形態物は活性化合物と無菌ビヒクルを使 用し、使用濃度に応じて活性化合物を該ビヒクルに懸濁または溶解させることに よって調製すればよい。溶液を調製する場合、活性化合物を注射用水に溶解させ 、該溶液を滅菌濾過処理に付した後で適当なバイアルもしくはアンプルに充填し て封入すればよい。 アジュバント、例えば、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤をビヒクル中に溶解 させるのが有利である。安定性を高めるために、液状組成物をバイアル内に充填 した後、凍結させ、減圧下で水分を除去してもよい。非経口投与用懸濁液は上記 と実質上同様にして調製すればよいが、この場合には活性化合物はビヒクルに溶 解させないで懸濁させ、濾過による滅菌処理はおこなわない。活性化合物は無菌 ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシド処理によって殺菌される。界面活性 剤または湿潤剤を組成物に配合することによって活性化合物の均一分散化を促進 させるのが有利である。 組成物は投与方法に応じて活性化合物を０.１〜９９重量％、好ましくは１０ 〜６０重量％含有していてもよい。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩および／または該化合物の製剤学的に許容され得る溶媒和物は常套の局所 用賦形剤を配合した局所用組成物として適用してもよい。 局所用組成物は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、含浸包帯、ゲ ル、ゲルスティック、スプレーまたはエアロゾルとして調製してもよく、また、 該組成物は適当な常套の添加剤、例えば防腐剤、薬剤浸透促進用溶剤および皮膚 軟化薬(軟膏およびクリームの場合)を含有していてもよい。さらに該組成物は相 溶性の常套のキャリヤー、例えば、クリーム用もしくは軟膏用基剤およびエタノ ールもしくはオレイルアルコール(ローションの場合)を含有していてもよい。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩を配合するための適当なクリーム、ローション、ゲル、スティック、軟膏 、スプレーまたはエアロゾルは当該分野においては周知であり、例えば、「ハリ ーのコスメチコロジー」(レオナルド・ヒル・ブックス社発行)および「レミングト ンの製剤科学」等の標準的なテキストブック並びに英国薬局方および米国薬局方 に記載されている。 式(ｉ)で表される化合物または適当な場合には該化合物の製剤学的に許容され 得る塩の適当な配合量は該組成物の約０.５〜２０重量％、好ましくは約１〜１ ０重量％、例えば２〜５重量％である。 本発明に係る処置において用いる上記化合物の投与量は疾病の程度、患者の体 重および該化合物の相対的効力に応じて適宜変化させればよい。しかしながら、 一般的な規準としての適当な単位投与量は０.１〜１０００mg、例えば、０.５〜 ２００mg、０.５〜１００mgまたは０.５〜１０mg、例えば、０.５mg、１mg、２m g、３mg、４mgまたは５mgであり、このような単位投与量での投与は１日に１回 以上、例えば、１日に２回、３回、４回、５回または６回であるが、好ましくは １日に１回もしくは２回とすることによって１日あたりの全投与量が体重７０kg の成人に対して約０.１〜１０００mgになるようにする。このような投与量は約 ０.００１〜２０mg／kg／日、例えば、０.００７〜３mg／kg／日、０.００７〜 １.４mg／kg／日、０.００７〜０.１４mg／kg／日または０.０１〜０.５mg／kg ／日、例えば、０.０１mg／kg／日、０.０２mg／kg／日、０.０４mg／kg／日、 ０.０５mg／kg／日、０.０６mg／kg／日、０.０８mg／kg／日、０.１mg／kg／日 または０.２mg／kg／日に相当する。上記投与量による処置は数週間または数ケ 月間にわたっておこなってもよい。 「製剤学的に許容され得る」という表現はヒトとその他の動物の両方に適合する 化合物に関して使用する。 以下の実施例は本発明を例示的に説明するものである。 中間体１ Ｎ−フルフリルプロピルアミン 乾燥ＤＭＦ(３ml)にフルフリルアミン(１.０g)を溶解させた溶液を、ＤＭＦ( ５ml)に６０％水素化ナトリウム分散液(０.４６g)を加えた懸濁液に冷却下(０〜 ５℃)で撹拌しながら添加した。１５分後、乾燥ＤＭＦ(２ml)に１−ブロモプロ パン(１.３g)を溶解させた溶液を５分間かけて添加した後、撹拌を１時間続行し 、反応混合物を室温まで温めてから一夜撹拌した。反応は希塩酸の添加によって 停止させた。炭酸水素ナトリウム水溶液(１００ml)を添加し、混合物を酢酸エチ ルを用いて抽出した(３×５０ml)。一緒にした有機抽出物を水およびブラインを 用いて順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空蒸発処 理に付した。残渣を減圧蒸留に付すことによって標記化合物を無色液体(b．p． ８５〜９０℃／１５mmＨg)として０.２１g得た。 中間体２ ２−アセチル−４−ブロモ−７−メトキシベンゾフラン メタノール(１００ml)に臭素(５.５ml)を加えた溶液を、メタノール(３００ml )に２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン(２０g)を加えた懸濁液に０℃で滴 下した。氷浴を直ちに除去して混合物を室温まで温めた。１時間後、反応が不完 全であったため、メタノール(２５ml)に臭素(０.７５ml)を加えた溶液をさらに 添加し、混合物を一夜撹拌した。反応はメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(３００m l)を用いて停止させ、生成した沈澱物を濾取し、真空下で乾燥させることによっ て標記化合物を褐色固体[ＴＬＣのＲf:０.９０(酢酸エチル)]を１７.４g得た。 中間体３ ２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸 テトラヒドロフラン(２５ml)に中間体２(５g)、トリフェニルホスフィン(９８ mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(２６１mg)、トリ エチルアミン(２.８５ml)および水(１ml)を加えた混合物をＰarr圧力反応器内に おいてＣＯガス(１１０psi＝７５８kＰa)を用いるパージ処理に付した。この混 合物を１１０℃(圧力:２２０psi＝１５１７kＰa)で１週間保持した。冷却して圧 力を解放した後、反応混合物を５０％ジクロロメタン−水(２００ml)に溶解させ 、この溶液のpＨを水酸化ナトリウム１Ｍ水溶液を用いて１２にした。分離水性 層のpＨを１Ｍ希塩酸を用いて１にし、得られたスラリーをジクロロメタンおよ び酢酸エチル(１００ml)を用いて順次抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸マ グネシウムを用いて乾燥させ、濾過処理に付した後、真空蒸発処理に付すことに よって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.６１(酢酸エチル)]として２.５８ g得た。 中間体４ ２−アセチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリ ド 中間体３(０.１２g)を無水ジクロロメタン(４ml)に室温で窒素ガス雰囲気中で 懸濁させた後、オキサリルクロリド(０.１ml)を添加し、次いでＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミドを３滴加え、この混合物を真空蒸発処理に２時間付すことによって 標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.６０(５０％酢酸エチル−ヘキサン)]を 約０.５g得た。 中間体５ ２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボン酸 ２−メチル−２−プロパノール(１２５ml)にメトキシベンゾフランカルボキシ アルデヒド(５g)を溶解させた溶液に２−メチル−２−ブテンを添加した。水(１ ５ml)にリン酸二水素ナトリウム１水和物(２０.７g)を溶解させた溶液を添加し た後、塩化ナトリウム(１１.０５g)を添加した。得られた不均一混合物を激しく ３０分間撹拌した後、水(１２５ml)を用いて希釈した。この混合物のpＨを２Ｍ 塩酸を用いて４に調整した。混合物を酢酸エチルを用いて抽出し(３×２００ml) 、一緒にした有機抽出物を水を用いて洗浄した(２×２００ml)。この有機溶液を 約１００mlまで濃縮した後、１０℃まで冷却した。得られた沈澱物を濾取し、５ ０℃での真空乾燥処理に付すことによって標記化合物をベージュ色の固体(mp２ １５〜２１６℃)として４g得た。 中間体６ ４−アミノ−３−クロロピリジン 濃塩酸(５０ml)に４−アミノピリジン(４.０g)を溶解させた溶液を過酸化水素 水溶液(１３.５％w／v)を用いて８０〜８５℃で処理した。この溶液を０℃まで 冷却し、３０分後、水酸化ナトリウム水溶液(５０％w／vを用いて温度を１５℃ 以下に維持しながら注意深く処理した。生成した白色固体を濾取し、風乾させる ことによって標記化合物を白色固体[mp６５〜６７℃;Ｒf:０.３６(酢酸エチル)] として４.９g得た。 中間体７ ４−(プロピルアミノ)ピリジン ジクロロメタン(５０ml)に４−アミノピリジン(０.４９９g)とプロピオンアル デヒド(０.５g)を不活性雰囲気下で加え、周囲温度において１.５時間撹拌した 。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(２.７g)を添加して一夜放置した。この 反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し(２×４０ml)、次いで希塩 酸を用いて抽出した(２×４０ml)。この酸抽出物をペレット状水酸化ナトリウム を用いて塩基性にした後、ジクロロメタンを用いて抽出した(２×８０ml)。一緒 にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過処理に付した 後、真空蒸発処理に付すことによって標記化合物を油状物[ＴＬＣのＲf:０.４９ (１０％メタノール−酢酸エチル)]として０.１１g得た。 中間体８ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−カルボエトキシフェニ ル)ベンゾフランカルボキサミド ジクロロメタン(３０ml)に３−アミノ安息香酸エチル(０.７２g)を溶解させた 溶液に２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド(１.０ g)を室温で不活性ガス雰囲気下において添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌し た。反応混合物を希塩酸水溶液中に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて抽出した( ２×５０ml)。一緒にした有機抽出物を水(５０ml)およびブライン(５０ml)を用 いて順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付す ことによって標記化合物を白色固体(mp１５９〜１６１℃)として１.３９g得た。 中間体９ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(４−カルボエトキシフェニ ル)ベンゾフランカルボキサミド 中間体８の場合の手順に準拠し、２−エチル−７−メトキシベンゾフラン−４ −カルボニルクロリド(１.３g)と４−アミノ安息香酸エチル(１.０g)を出発原料 として標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf:０.１８(２５％酢酸エチル−ヘキサ ン)]として０.７６g得た。 中間体１０ ２−[１−(２,２−ジメチルプロピル)]−７−メトキシベンゾフ ラン エタノール(２３０ml)にo−バニリン(１０g)を溶解させた溶液に水酸化ナトリ ウム(２.８９g)を４０℃で添加した。１０分後、１−ブロモピナコロン(９.７ml )を添加し、得られた混合物を６０℃で４時間加熱した後、さらに４時間加熱還 流させた。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エ チル(１００ml)と０.２％水酸化ナトリウム水溶液(１００ml)に分配させた。水 性層を酢酸エチルを用いて抽出し(２×７５ml)、一緒にした有機抽出物を水(１ ００ml)およびブライン(１００ml)を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用 いて乾燥させた後、真空蒸発処理に付すことによって２−[１−(２,２−ジメチ ル−１−オキソプロピル)]−７−メトキシベンゾフランを褐色油状物として得た 。 エチレングリコール(３８ml)に２−[１−(２,２−ジメチル−１−オキソプロ ピル)]−７−メトキシベンゾフラン(３.０g)を加えた懸濁液にヒドラジン水和物 (３.２ml)を撹拌下で添加した。反応混合物を６５℃で１時間加熱した後、還流 加熱を１.７５時間おこなうことによって黄色溶液を得た。室温まで冷却した後 、水(５０ml)を添加し、混合物をジクロロメタンを用いて抽出した(３×５０ml) 。 一緒にした有機抽出物を２Ｍ塩酸水溶液(１５ml)、水(３×２０ml)およびブライ ン(５０ml)を用いて順次洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、次い で真空蒸発処理に付した。残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶離 液:５％酢酸エチル−ヘキサン)によって精製することによって標記化合物を無色 油状物[ＴＬＣのＲf:０.３５(５％酢酸エチル−ヘキサン)]として１.９２g得た 。 中間体１１ ２−[１−(２,２−ジメチルプロピル)]−７−メトキシベンゾフ ラン−４−カルボキサルデヒド オキシ塩化リン(１.６４ml)を０℃、窒素雰囲気下でＤＭＦ(１ml)に撹拌しな がら１０分間かけて滴下した。２−[１−(２,２−ジメチルプロピル])−７−メ トキシベンゾフラン(１.９２g)をＤＭＦ(３.５ml)に溶解させた溶液を添加した 。淡黄色固体が生成した後、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合 物を室温まで冷却させて一夜放置した。酢酸ナトリウム３水和物の５０％水溶液 (２０ml)を注意深く添加し、得られた混合物をＭＴＢＥを用いて抽出した(３× ２５ml)。一緒にした有機相を水(２×２０ml)、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液( ２０ml)およびブライン(３０ml)を用いて順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウム を用いて乾燥させた後、真空下で濃縮させることによって標記化合物を淡褐色油 状物[ＴＬＣのＲf:０.２５(５％酢酸エチル−ヘキサン)]として２.１４g得た。 中間体１２ ２−[１−(２,２−ジメチルプロピル)]−７−メトキシベンゾフ ラン−４−カルボン酸 中間体５の場合の手順に準拠して中間体１１(２.１４g)を出発原料として標記 化合物を淡黄色固体(mp１７３〜１７４℃)として１.８１g得た。 実施例１ ２−アセチル−７−メトキシ−Ｎ−[３−ピリジルメチル]−４− ベンゾフランスルホンアミド ２−アセチル−７−メトキシ−４−ベンゾフランスルホニルクロリド(６００m g)と３−(アミノメチル)ピリジン(０.２５ml)をジクロロメタンに溶解させた溶 液にトリエチルアミン(０.４３ml)を室温で添加した。得られた混合物を２０時 間撹拌した後、ジクロロメタン(２０ml)を用いて希釈した。この溶液を水(２０m l)とブライン(２０ml)を用いて順次洗浄し、ＭgＳＯ4を用いて乾燥させた後、真 空下で濃縮して暗色油状物を得た。この油状物をシリカカラム(溶離液:２％メタ ノール−ジクロロメタン)を用いる精製処理に付すことによって標記化合物を淡 黄色固体(mp１６８〜１７０℃)として１６１mg得た。 実施例２ ２−アセチル−Ｎ−ベンジル−７−メトキシ−４−ベンゾフランス ルホンアミド 実施例１の手順に準拠し、２−アセチル−７−メトキシ−４−ベンゾフランス ルホニルクロリドとベンジルアミンを出発原料として標記化合物[ＴＬＣのＲf: ０.２５(３０％酢酸エチル−ヘキサン);mp１５８〜１５９℃]を得た。 実施例３ ２−アセチル−Ｎ−フルフリル−７−メトキシ−４−ベンゾフラン スルホンアミド 実施例１の手順に準拠して得られた反応物をジエチルエーテルと共にすり砕く ことによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf:０.４２(５０％酢酸エチル− ヘキサン);mp１８２〜１８４℃]として０.３３g得た。 実施例４ ２−アセチル−Ｎ−フルフリル−Ｎ−プロピル−７−メトキシ−４ −ベンゾフランスルホンアミド 実施例１の手順に準拠し、２−アセチル−７−メトキシ−４−ベンゾフランス ルホニルクロリドと中間体１を出発原料として得られた反応生成物をシリカ上で のカラムクロマトグラフィー(溶離液:５％酢酸エチル−ジクロロメタン)による 精製処理に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体[ＴＬＣのＲf: ０.６(５％酢酸エチル−ジクロロメタン);mp１０９〜１１１℃]として１００mg 得た。 実施例５ Ｎ−ベンジル−２−エチル−７−メトキシ−４−ベンゾフランスル ホンアミド 実施例２の生成物(１０g)をエチレングリコール(１２０ml)に加えた懸濁液に ヒドラジン(６.９６g)を３８℃で添加した。この混合物を加熱し、炭酸カリウム (７.７g)を６５℃で添加した後、１７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで 冷却した後、ブライン(３００ml)、水(３００ml)および酢酸エチル(３００ml)と の混合物中に注いだ。水性相を酢酸エチルを用いて抽出し(２×３００ml)、一緒 にした有機抽出物をＭgＳＯ4を用いて乾燥させた後、真空下で濃縮した。残渣を シリカカラムを用いる精製処理(溶離液:３０％酢酸エチル−ヘプタン)に付すこ とによって標記化合物を灰色がかった白色固体[ＴＬＣのＲf:０.１３(３０％酢 酸エチル−ヘキサン);mp１０５〜１０７℃]として５.１g得た。 実施例６ ２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)−４−ベン ゾフランスルホンアミド 実施例５の手順に準拠して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマト グラフィー(溶離液:１％トリエチルアミン−１０％メタノール−酢酸エチル)に よる精製処理に付すことによって標記化合物を淡黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.５１ (１０％メタノール−酢酸エチル);mp１１５〜１１７℃]として０.３６g得た。 実施例７ ２−アセチル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ−(３ −ピリジルメチル)−４−ベンゾフランスルホンアミド 実施例１の生成物(１２６mg)を乾燥ＤＭＦ(２ml)に溶解させた溶液を窒素雰囲 気下で０℃まで冷却した。水素化ナトリウム(６０％油性懸濁液;１７mg)を添加 し、混合物を１５分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(５４μl)を添加し て得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した後、水 (１ml)を添加し、次いで混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(１０ml)とジクロ ロメタン(１５ml)に分配させて相分離をおこなった。水性相をジクロロメタンを 用いて抽出し(２×１５ml)、一緒にした有機抽出物をブライン(１５ml)を用いて 洗浄し、ＭgＳＯ4を用いて乾燥された後、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラ ムを用いる精製処理(溶離液:２％メタノール−ジクロロメタン)に付すことによ って標記化合物を淡黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.１５(２％メタノール−ジクロロ メタン);mp１７１〜１７２℃]として４８mg得た。 実施例８ Ｎ−ベンジル−２−エチル−Ｎ−(メタンスルホニル)−７−メトキ シ−４−ベンゾフランスルホンアミド 実施例７の手順に準拠し、実施例５の生成物を出発原料として標記化合物を得 た[ＴＬＣのＲf:０.７５(５０％酢酸エチル−ヘキサン);ＩＲ(薄膜)nmax１６２ ０、１５９４、１３６６、１３２３、１１６４、１０９８cm-1]。 実施例９ Ｎ−ベンジル−２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(２−ピリジルメ チル)−４−ベンゾフランスルホンアミド 上記手順に準拠し、２−(クロロメチル)ピリジンを用いて標記化合物を得た[ ＴＬＣのＲf:０.３８(５０％酢酸エチル−ヘキサン);ＩＲ(薄膜)nmax１６１８、 １５９２、１３３２、１１６１、１０９５cm-1]。 実施例１０ ２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ−(３ −ピリジルメチル)−４−ベンゾフランスルホンアミド 実施例７の手順に準拠し、実施例６の生成物を出発原料として得られた生成物 をカラムクロマトグラフィー(溶離液：１０％メタノール−酢酸エチル)による精 製処理に付すことによって標記化合物を白色泡状物[ＴＬＣのＲf:０.６５(１０ ％メタノール−酢酸エチル);ＩＲ(薄膜)nmax１５７５、１４０５、１２９０、１ １６４cm-1]として８７mg得た。 実施例１１ ２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ−(３ −ピリジルメチル)−４−ベンゾフランスルホンアミドヒドロク ロリド 乾燥ジクロロメタン(４ml)に実施例１０の生成物(０.１g)を溶解した溶液に塩 化水素の１Ｍエーテル溶液(１.５ml)を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液 を室温で９０分間撹拌した。エーテル(１０ml)を添加し、得られた沈澱物を濾取 することによって標記化合物をクリーム色固体として０.０９g得た。 実施例１２ ２−アセチル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ− (３−ピリジルメチル)−４−ベンゾフランスルホンアミドヒド ロクロリド 実施例１１の手順に準拠し、実施例７の生成物(０.０８g)を出発原料として標 記化合物を淡黄色固体として０.０６g得た。 実施例１３ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド −４−イル)ベンゾフランカルボキサミド 無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１ml)に４−アミノ−３,５−ジクロロピリ ジン(０.０８g)を溶解させた溶液に水素化ナトリウム(０.０３g)を室温において 窒素雰囲気下で添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した後、無水Ｎ,Ｎ −ジメチルホルムアミド(２ml)で洗浄処理した中間体４を添加して得られた褐色 混合物を６０℃で４時間加熱し、冷却し、次いで水(１００ml)の中へ注いだ後、 酢酸エチルを用いて抽出した(２×５０ml)。一緒にした有機抽出物を水(５０ml) および飽和ブライン(５０ml)を用いて順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムを用 いて乾燥させ、濾過処理に付し、濾液を真空蒸発処理に付すことによって得られ た残渣(０.１７g)をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(傾斜溶離液:２０〜 ８０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すことによって標記化合物を 白色固体[ＴＬＣのＲf:０.２０(５０％酢酸エチル−ヘキサン);mp２５２〜２５ ４℃]として０.０４g得た。 実施例１４ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド− ４−イル)ベンゾフランカルボキサミド 乾燥トルエン(５０ml)中に中間体５(３００mg)を加えた懸濁液を不活性雰囲気 下において塩化チオニル(２ml)を用いて処理した後、２時間加熱還流させた。反 応混合物を冷却させてから真空蒸発処理に付し、残渣を乾燥トルエン(２×１０m l)と共沸蒸留させることによって酸クロリドを白色固体として３２５mg得た。 不活性雰囲気下において４−アミノ−３,５−ジクロロピリジン(２３０mg)を 乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)に加えた後、ナトリウムビス(トリメ チルシリル)アミン(１.５ml;１.０Ｍテトラヒドロフラン溶液)を用いて周囲温度 で３０分間処理した。この混合物に上記の固体状酸クロリド(３２５mg)を添加し て５０℃で３時間加熱した後、冷却させて一夜放置した。この反応混合物を真空 蒸発処置に付し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(５０ml)を添加した後、ジクロロ メタン(２×５０ml)を用いて抽出した。一緒にした抽出物を硫酸マグネシウムを 用いて乾燥させ、濾過処理に付し、濾液を真空蒸発処理に付すことによって得た 粗製残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー処理(溶離液:５０％酢酸エチ ル−ヘキサン)に付すことによって標記化合物を白色固体[ＴＬＣのＲf:０.１５( ２ ５％酢酸エチル−ヘキサン);mp１９９〜２００℃]として２１０mg得た。 実施例１５ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(ピリド−４−イル)ベン ゾフランカルボキサミド 無水ジクロロメタン(１０ml)に中間体４(１６４mg)を溶解させた溶液を窒素雰 囲気下において０℃で４−アミノピリジン(０.０７g)、トリエチルアミン(０.１ ２g)および４−ジメチルアミノピリジン(２mg)を用いて処理した後、室温まで昇 温させて一夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(１０ml)、水 (１０ml)およびブライン(１０ml)を用いて順次洗浄し、硫酸マグネシウムを用い て乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空蒸発処理に付すことによって得ら れた粗製残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液:５％メタノール −ジクロロメタン)による精製処理に付すことによって標記化合物を淡黄色固体[ ＴＬＣのＲf:０.２７(５％メタノール−ジクロロメタン);mp２４７〜２４８℃] として８５mg得た。 実施例１６ ２−アセチル−７−メトキシ−４−[Ｎ−(ピリド−４−イル)− Ｎ−プロピル]ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、中間体７(０.０８g)を中間体４(０.１５g)を用い て処理することによって標記化合物を淡黄色泡状物[ＴＬＣのＲf:０.５７(５％ メタノール−ジクロロメタン);ＩＲ(膜):１２９２、１５８７、１６４７、１６ ８５cm-1]として１２９mg得た。 実施例１７ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−クロロフェニル)ベ ンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−クロロアニリン(０.４２ml)を中間体４(１g) を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー (溶離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すことによって標記 化合物を固体(mp１７９〜１８１℃)として１３７mg得た。 実施例１８ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニ ル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２,６−ジメチルアニリン(０.４９ml)を中間体４ (１g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラ フィー(溶離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すことによっ て標記化合物を固体[ＴＬＣのＲf:０.２３(５０％酢酸エチル−ヘキサン);mp２ ２５〜２２６℃]として２５５mg得た。 実施例１９ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(４−メトキシフェニル) ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、４−メトキシアニリン(５６７mg)を中間体４(１. １９g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラ フィー(溶離液:５０％酢酸エチル−ヘプタン)による精製処理に付すことによっ て標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.２６(５０％酢酸エチル−ヘプタン)] として１０３mg得た。 実施例２０ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−ブロモ−５−メチ ルピリド−２−イル)ベンゾフランカルボキサミド 乾燥テトラヒドロフラン(２０ml)に２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピリ ジン(０.６４g)を溶解させた溶液を不活性雰囲気下、周囲温度において水素化ナ トリウム(０.１５g;６０％油性懸濁液)を用いて１５分間処理し、これに、乾燥 テトラヒドロフラン(１０ml)に中間体４(０.８６g)を溶解させた溶液を添加して 一夜撹拌した後、真空蒸発処理に付した。残渣に重炭酸ナトリウム水溶液(５０m l)を添加し、混合物を酢酸エチルを用いて抽出した(２×５０ml)。一緒にした抽 出物を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処理に付し、濾液を真空蒸 発処理に付して得られた粗製残渣をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶 離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すことによって標記化合 物を淡黄色粉末[ＴＬＣのＲf:０.５(５０％酢酸エチル−ヘキサン)]として９５m g得た。 実施例２１ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−メトキシフェニル) ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、m−トルイジン(０.４２ml)を中間体４(１g)を用 いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶 離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すことによって標記化合 物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.５(５０％酢酸エチル−ヘキサン);mp１９３〜１ ９５℃]として２００mg得た。 実施例２２ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド −２−イル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１３の手順に準拠し、２−アミノ−３,５−ジクロロピリジン(０.７５ ８g)を中間体４(１.１７g)を用いて処理し(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを補助 溶剤として使用した)、得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラ フィー(溶離液:３％メタノール−ジクロロメタン)による精製処理に付すことに よって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.５(５０％酢酸エチル−ヘキサン) ]として１３mg得た。 実施例２３ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−メチルフェニル)ベ ンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−メチルアニリン(０.２１ml)を中間体４(０. ５g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフ ィー(溶離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すことによって 標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.２４(５０％酢酸エチル−ヘキサン);mp １７４〜１７５℃]として１２８mg得た。 実施例２４ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(４−メトキシ−２−メ チルフェニル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、４−メトキシ−２−メチルアニリン(０.５６ml) を中間体４(１.０g)を用いて処理することによって得られた反応生成物をシリカ 上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による 精製処理に付すことによって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.２５(５０ ％酢酸エチル−ヘキサン);mp２１７〜２１８℃]として２３５mg得た。 実施例２５ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(ピリミジン−４−イル) ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、４−アミノピリミジン(０.３７６g)を中間体４( １ g)を用いて処理することによって得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロ マトグラフィー(傾斜溶離液:０〜１０％メタノール−酢酸エチル)により精製処 理に付すことによって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.４９(１０％メタ ノール−酢酸エチル);mp２１２〜２１４℃]として０.１４g得た。 実施例２６ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−トリフルオロメチ ルフェニル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−アミノベンゾトリフルオライド(０.５ml)を 中間体４(１.０g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムク ロマトグラフィー(溶離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付す ことによって標記化合物を黄色固体(mp１６４〜１６６℃)として０.１２g得た。 実施例２７ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−[２−(ピペリジン−１− イル)フェニル]ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、Ｎ−(２−アミノフェニル)ピペリジン(７００mg) を中間体４(１.０g)を用いて処理することによって得られた反応生成物をシリカ 上でのカラムクロマトグラフィー(溶離液:４０％酢酸エチル−ヘキサン)による 精製処理に付すことによって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.５(５０％ 酢酸エチル−ヘキサン);mp１７０〜１７１℃]として３００mg得た。 実施例２８ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−クロロピリド−４ −イル)ベンゾフランカルボキサミド １５−クラウン−５(０.９０g)を用いて周囲温度で最初のアニオン発生反応を おこなう以外は実施例１３の手順に準拠して、中間体６(０.２６g)を中間体４( ０.５g)を用いて処理することによって得られた反応生成物をシリカ上でのカラ ムクロマトグラフィー(溶離液:５％メタノール−ジクロロメタン)による精製処 理に付すことによって標記化合物を灰色がかった白色固体[ＴＬＣのＲf:０.６５ (５％メタノール−ジクロロメタン);mp１９７〜２００℃]として０.０８g得た。 実施例２９ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−トリフルオロメト キシフェニル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−トリフルオロメトキシアニリン(０.４９g)を 中間体４(０.７g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムク ロマトグラフィー(溶離液:５０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付す ことによって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.４９(５０％酢酸エチル− ヘキサン);mp１６３〜１６５℃]として０.０６５g得た。 実施例３０ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−エチルフェニル)ベ ンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−エチルアニリン(０.４８g)を中間体４(１.０ g)を用いて処理することによって得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロ マトグラフィー(溶離液:２５％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すこ とによって標記化合物を灰色がかった白色固体[ＴＬＣのＲf:０.１３(２５％酢 酸エチル−ヘキサン);mp１７４〜１７５℃]として３１０mg得た。 実施例３１ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−ビフェニル)ベンゾ フランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−アミノビフェニル(０.５g)を中間体４(０.７ ３g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフ ィー(溶離液:５％メタノール−ジクロロメタン)による精製処理に付すことによ って標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.５(５０％酢酸エチル−ヘキサン);m p１３１〜１３３℃]として０.１７g得た。 実施例３２ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−メチルピリド−２ −イル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−アミノ−３−ピコリン(０.３２ml)を中間体 ４(０.７３g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマ トグラフィー(溶離液:５％メタノールジクロロメタン)による精製処理に付すこ とによって標記化合物を黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.４０(５％メタノール−ジク ロロメタン)]として０.１２g得た。 実施例３３ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−クロロピリド−３− イル)ベンゾフランカルボキサミド アニオン発生反応を周囲温度で１.５時間おこなった以外は、実施例１３の手 順に準拠し、３−アミノ−２−クロロピリジン(０.８８g)を中間体４(１.８g)を 用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー( 溶離液:熱酢酸エチル)による精製処理に付した後、ジエチルエーテルと共にすり 砕くことによって標記化合物をベージュ色の固体[ＴＬＣのＲf:０.３５(５０％ 酢酸エチル);mp１２４〜１２５℃]として０.５３g得た。 実施例３４ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−メトキシフェニル) ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、o−アニシジン(０.４９g)を中間体４(１g)を用い て処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶離 液:３０％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すことによって標記化合物 を黄色固体として１６０mg得た。 実施例３５ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−クロロピリド−３ −イル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１３の手順に準拠し、３−アミノ−２−クロロピリジン(５０９mg)を中 間体４(１.０g)を用いて処理して得られた反応生成物をシリカ上でのカラムクロ マトグラフィー(溶離液:２５％酢酸エチル−ヘキサン)による精製処理に付すこ とに標記化合物を黄色固体として２０５mg得た。 実施例３６ ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−クロロ−６−メチ ルフェニル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１５の手順に準拠し、２−クロロ−６−メチルアニリン(０.５６g)を中 間体４(１g)を用いて処理することによって得られた反応生成物をジクロロメタ ンから再結晶させることによって標記化合物を褐色固体[ＴＬＣのＲf:０.４(５ ％メタノール−ジクロロメタン)]として１６０mg得た。 実施例３７ ２−(１−ヒドロキシエチル)−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５− ジクロロピリド−４−イル)ベンゾフランカルボキサミド 実施例１３の生成物(０.５０g)を乾燥メタノール(２０ml)に懸濁させた後、室 温においてホウ水素化ナトリウム(１９６mg)を用いて処理し(この場合、氷を用 いる外部冷却がある程度必要であった)、次いで一夜撹拌した。反応混合物を水 中へ注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出物を真空蒸発処理に付すこと によって得られた固体状残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:５％メタノー ル−ジクロロメタン)による精製処理に付すことによって標記化合物を白色固体[ ＴＬＣのＲf:０.５２(８０％酢酸エチル−ヘプタン);mp２２９〜２３１℃]とし て４００mg得た。 実施例３８ ２−(３−ピリド−３−イル−１−オキソプロピル)−７−メトキ シ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)ベンゾフラン カルボキサミド 不活性雰囲気下において、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５ml)に実施例 １３の生成物(０.４０g)を溶解させた溶液を−１０℃まで冷却し、水素化ナトリ ウム(６０％油性懸濁液;０.１１g)を３０分間かけて添加した。−１０℃で１時 間保持した後、塩化３−ピリルヒドロクロリド(０.２０g)を添加し、混合物をさ らに２時間撹拌し、次いで室温まで昇温させて一夜放置した。反応混合物を水中 へ注いだ後、酢酸エチルを用いて抽出し、一緒にした抽出物を水および飽和ブラ インを用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、濾過処 理に付し、濾液を真空蒸発処理に付して得られた残渣をカラムクロマトグラフィ ー処理(傾斜溶離液：３〜１０％メタノール−ジクロロメタン)に付した後、ジエ チルエーテルと共にすり砕くことによって標記化合物をベージュ色粉末[ＴＬＣ のＲf:０.２７(１０％メタノール−ジクロロメタン)]として１５.５mg得た。 実施例３９ ２−(１−ベンジルオキシイミノ)エチル−７−メトキシ−４−Ｎ −(３,５−ジクロロピリド−４−イル)ベンゾフランカルボキサ ミド 乾燥トルエン(４０ml)に溶解させた実施例１３の生成物(１００mg)を不活性雰 囲気下において乾燥ピリジン(６４μl)とＯ−ベンジルヒドロキシルアミンヒド ロクロリド(１２６mg)と共にディーン−スターク条件下で還流させた。２時間後 、混合物を冷却させて一夜撹拌した。メタノールとアセトンの添加により生成し た沈澱物を濾取することによって標記化合物を固体[ＴＬＣのＲf:０.４５(５０ ％エチル−ヘキサン)]として２６mg得た。実施例４０ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−カルボキシフェニル) ベンゾフランカルボキサミド ＴＨＦ(２５ml)に中間体８(０.７８g)を溶解させた溶液を、水(２５ml)に水酸 化リチウム１水和物(０.１８g)を溶解させた溶液を用いて処理し、この混合物を 室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮させ、該濃縮物を水(１００ml) を用いて希釈し、次いで希塩酸を用いて該希釈液を酸性化した。生成した白色沈 澱物を捕集し、水洗後、真空乾燥させることによって標記化合物を白色固体[Ｔ ＬＣのＲf:０.３５(５％メタノール−ジクロロメタン);mp２６５〜２６７℃]と して０.６８g得た。 実施例４１ ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(４−カルボキシフェニル) ベンゾフランカルボキサミド 実施例４０の手順に準拠し、中間体９(０.６７g)を出発原料として標記化合物 を白色固体[ＴＬＣのＲf:０.４(５％メタノール−ジクロロメタン);mp２７９〜 ２８０℃]として０.５９g得た。 実施例４２ ２−[１−(２,２−ジメチルプロピル)]−７−メトキシ−４−Ｎ −(３,５−ジクロロピリド−４−イル)ベンゾフランカルボキサ ミド トルエン(１０ml)に中間体１２(０.５９g)を懸濁させた懸濁液に塩化チオニル (１.６５ml)を添加し、混合物を３時間加熱還流させ、次いで室温で一夜撹拌し た後、真空下で濃縮させ、該濃縮物をトルエンとの共沸蒸留処理に数回付して２ −[１−(２,２−ジメチルプロピル)]−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボ ニルクロリド(０.６３g)を得た。 乾燥ＤＭＦ(２ml)に４−アミノ−３,５−ジクロロアミノピリジン(０.７４g) を溶解させた溶液にナトリウムヘキサメチルジシラジド１Ｍ溶液(溶媒:ＴＭＦ)( ４.５ml)を窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を室温で０.５時間撹拌した 後、５０℃まで加温した。ＤＭＦに２−[１−(２,２−ジメチルプロピル]−７− メトキシベンゾフラン−４−カルボニルクロリド(０.６３g)を溶解させた溶液を 添加し、反応混合物をさらに３時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。水( ２０m l)を添加し、生成した沈澱物を捕集し、真空下で乾燥させた後、カラムクロマト グラフィーによる精製処理(溶離液:２５％酢酸エチル−ヘキサン)に付すことに よって標記化合物を淡黄色固体[ＴＬＣのＲf:０.４(５０％酢酸エチル−ヘキサ ン);mp１６４〜１６５℃]として０.２９g得た。 アッセイ法 本発明による式(ｉ)で表される化合物のホスホジエステラーゼＩＶ抑制活性を 確証するのに用いたアッセイ法は次の文献に記載されている標準的なアッセイ法 である:シリングら、Ａnal．Ｂiochem．、第２１６巻、第１５４頁(１９９４年) ;トンプソンおよびストラダ、Ａdv．Ｃycl．Ｎucl．Ｒes．、第８巻、第１１９ 頁(１９７９年);グリストウッドおよびオーウェン、Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．、第 ８７巻、第９１Ｐ頁(１９８６年)。 式(ｉ)で表される化合物はこれらのアッセイ法においてホスホジエステラーゼ ＩＶ−関連疾病状態の処置に有用とみなされているレベルの抑制活性を示した。 ヒトの単球におけるＴＮＦ生産に対する式(ｉ)で表される化合物の抑制活性は 次のようにして測定した。末梢血液単核球細胞は採血した鮮血から標準的手法に より調製した。細胞をインヒビターの存在下もしくは不存在下においてＲＰＭＩ １６４０＋１％牛胎児血清中で平板培養した。ＬＰＳ(１００ng／ml)を添加し、 培養物を空気９５％／ＣＯ2５％の雰囲気下、３７℃で２２時間インキュベート した。市販のキットを用いるＥＬＩＳＡによってＴＮＦαに対する上澄みの効果 を調べた。 皮膚好酸球増加症モデルにおける生体内活性は次の文献に記載されている方法 によって測定した:ヘルヴェルら、Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．、第１１１巻、第８１ １頁(１９９４年);Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．、第１１０巻、第４１６頁(１９９３ 年)。肺モデルにおける活性は次の文献に記載の方法によって測定した:カロスお よびカロス、Ｉnt．Ａrchs．Ａllergy Ａppl．Ｉmmunol．、第７３巻、第７７ 頁(１９８４年);サンジャーら、Ｂr．Ｊ．Ｐharmacol．、第９９巻、第６７９頁 (１９９０年)。 初期および末期の喘息反応の抑制および気道機能高進の抑制の測定を可能にす る別の肺モデルにおける活性はブロードリーらによる次の文献に記載の方法によ っておこなった:Ｐulmonary Ｐharmacol．、第７巻、第３１１頁(１９９４年); Ｊ．Ｉmmunological Ｍethods、第１９０巻、第５１頁(１９９６年);Ｂritish Ｊ．Ｐharmacol．、第１１６巻、第２３５１頁(１９９５年)。本発明による化 合物はこれらのモデルにおいて活性を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/443 Ａ６１Ｋ 31/44 ６１０ Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ (31)優先権主張番号 ９６１０７１２．３ (32)優先日 平成８年５月22日(1996．5．22) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ケンドール，ハンナ・ジェーン イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 ロウ，クリストファー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 モンタナ，ジョン・ゲイリー イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式(ｉ)で表される化合物または製剤学的に許容され得る該化合 物の塩： 式中、 ＺはＳＯ2、ＣＯまたはＣＳを示し、 Ｒ1は１個もしくは複数個のハロゲン原子によって随意に置換されていてもよ いアルコキシ、ＯＨまたはチオアルキルを示し、 Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なっていてもよく、各々Ｈ、Ｒ6、ＣＯＲ6、Ｃ (＝ＮＯＲ11)Ｒ6、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ6または ＣＯＮ(Ｒ6)2を示し、 Ｒ4はＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテルシクロアルキ ル、Ｓ(Ｏ)mＲ10または１個もしくは複数個の置換基によって随意に置換されて いてもよいアルキル(該置換基はヒドロキシ、アルコキシ、ＣＯ2Ｒ7、ＳＯ2ＮＲ11 Ｒ12、ＣＯＮＲ11Ｒ12、ＣＮ、カルボニル酸素、ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＲ10およびＳ (Ｏ)nＲ10から成る群から選択される)を示し、 Ｒ5はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロ アリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示し(Ｒ4および／またはＲ5に おいては、アリール／ヘテロアリール／ヘテロシクロ部分は１個または複数個の 置換基アルキル−Ｒ13またはＲ13によって随意に置換されていてもよい)、 Ｒ6はいずれかの位置が１個または複数個のＲ14で随意に置換されていてもよ いＲ10を示し、 Ｒ7はＨ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテ ロシクロアルキルを示し、 Ｒ8はＨ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルキル、アリールア ルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボニル 、アルコキシカルボニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘ テロシクロスルホニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテ ロシクロカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、 Ｒ10はアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ 、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはアルキルスルホニルを示し 、 Ｒ9、Ｒ11およびＲ12は同一もしくは異なっていてもよく、各々ＨまたはＲ10 を示し、 Ｒ13はハロゲン原子によって随意に置換されていてもよいアルコキシもしくは アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、アリールオ キシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アリールアルキルオキシ、 ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ＣＯ2Ｒ7、ＣＯ ＮＲ11Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＲ8Ｒ9、ＣＯＲ10 、Ｓ(Ｏ)nＲ10またはカルボニル酸素を示し、 Ｒ14はＯＨ、ＯＲ10、カルボニル酸素、ＮＲ8Ｒ9、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｒ10 、ＣＯＮＲ11Ｒ12またはＣＯＲ10を示し、 mは１〜２の数を示し、 nは０〜２の数を示す。 ２．ＺがＳＯ2を示し、 Ｒ1がＣ1-3アルコキシ(随意に１個もしくは複数個のハロゲン原子によって置 換されていてもよい)を示し、 Ｒ2およびＲ3が相互に独立してＨ、ＣＮ、ＣＯ2Ｈ(またはこの基のＣ1-6アル キルエステルもしくはこの基のＣ1-6アルキルアミド)、アルキル(カルボニル酸 素、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキル アミノ、アリールアルキルアミノおよびアリールアミノから成る群から選択され る１個もしくは複数個の置換基によって随意に置換されていてもよい)およびシ クロアルキル(カルボニル酸素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、アリールオキシ 、 アリールアルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルアミノ、アリールアルキルアミノおよ びアリールアミノから成る群から選択される１個もしくは複数個の置換基によっ て随意に置換されていてもよい)から選択される基を示し、 Ｒ4がＨ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｓ(Ｏ)mＲ10、ＣＯＲ10 、カルボニル酸素によって随意に置換されていてもよいアルキル、ＮＲ8Ｒ9、 Ｓ(Ｏ)nＲ10、ＣＯＲ10、ヒドロキシ、ＣＯ2Ｈ(またはこの基のＣ1-6アルキルエ ステルもしくはこの基のＣ1-6アルキルアミド)またはＣＮを示し、 Ｒ5がアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示し、 Ｒ8がＨ、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール スルホニル、アリールカルボニルまたはアルキルスルホニルを示し、 Ｒ9がＨまたはアルキルを示し、また、 Ｒ10がアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを示す請求 項１記載の化合物。 ３．ＺがＳＯ2を示し、 Ｒ2およびＲ3が相互に独立してＨ、Ｒ6およびＣＯ2Ｒ6から選択される基を示 し、 Ｒ6がアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキ ル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルを示す請求項１記載の 化合物。 ４．ＺがＣＯを示し、Ｒ2およびＲ3が請求項３記載の意義を有する請求項１記 載の化合物。 ５．下記の化学物から選択される請求項１記載の化合物： ２−アセチル−Ｎ−ベンジル−７−メトキシ−４−ベンゾフランスルホンアミ ド、 Ｎ−ベンジル−２−エチル−７−メトキシ−４−ベンゾフランスルホンアミド 、 ２−アセチル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ−(３−ピリジル メチル)−４−ベンゾフランスルホンアミド、 Ｎ−ベンジル−２−エチル−Ｎ−(メタンスルホニル)−７−メトキシ−４−ベ ンゾフランスルホンアミドおよび Ｎ−ベンジル−２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(２−ピリジルメチル)−４− ベンゾフランスルホンアミド。 ６．下記の化合物から選択される請求項１記載の化合物： ２−アセチル−Ｎ−フルフリル−７−メトキシ−４−ベンゾフランスルホンア ミド、 ２−アセチル−Ｎ−フルフリル−Ｎ−プロピル−７−メトキシ−４−ベンゾフ ランスルホンアミド、 ２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(３−ピリジルメチル)−４−ベンゾフランス ルホンアミドおよび ２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ−(３−ピリジルメ チル)−４−ベンゾフランスルホンアミド。 ７．２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イ ル)ベンゾフランカルボキサミドまたは２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−( ピリド−４−イル)ベンゾフランカルボキサミドである請求項１記載の化合物。 ８．２−エチル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ−(３−ピリジ ルメチル)−４−ベンゾフランスルホンアミドヒドロクロリドまたは２−アセチ ル−７−メトキシ−Ｎ−(メタンスルホニル)−Ｎ−(３−ピリジルメチル)−４− ベンゾフランスルホンアミドヒドロクロリドである請求項１記載の化合物。 ９．下記の化合物から選択される請求項１記載の化合物： ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−４−イル)ベ ンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−[Ｎ−(ピリド−４−イル)−Ｎ−プロピル] ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−Ｎ−(２−クロロフェニル)ベンゾフランカルボ キサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)ベンゾフ ランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(４−メトキシフェニル)ベンゾフラン カルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−ブロモ−５−メチルピリド−２ −イル)ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−メチルフェニル)ベンゾフランカ ルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリド−２−イル) ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−メチルフェニル)ベンゾフランカ ルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(４−メトキシ−２−メチルフェニル) ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(ピリジン−４−イル)ベンゾフランカ ルボキサミド、 ２−アチセル−７−メチキシ−４−Ｎ−(２−トリフルオロメチルフェニル)ベ ンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−[２−(ピペリジン−１−イル)フェニ ル]ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−クロロピリド−４−イル)ベンゾ フランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−トリフルオロメトキシフェニル) ベンゾフランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−エチルフェニル)ベンゾフランカ ルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−ビフェニル)ベンゾフランカルボ キサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−メチルピリド−２−イル)ベンゾ フランカルボキサミド、 ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−クロロピリド−３−イル)ベンゾフ ランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−メトキシフェニル)ベンゾフラン カルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−クロロピリド−３−イル)ベンゾ フランカルボキサミド、 ２−アセチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(２−クロロ−６−メチルフェニル)ベ ンゾフランカルボキサミド、 ２−(１−ヒドロキシエチル)−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジクロロピリ ド−４−イル)ベンゾフランカルボキサミド、 ２−(３−ピリド−３−イル−１−オキソプロピル)−７−メトキシ−４−Ｎ− (３,５−ジクロロピリド−４−イル)ベンゾフランカルボキサミド、 ２−(１−ベンジルオキシイミノ)エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジ クロロピリド−４−イル)ベンゾフランカルボキサミド、 ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(３−カルボキシフェニル)ベンゾフラン カルボキサミド、 ２−エチル−７−メトキシ−４−Ｎ−(４−カルボキシフェニル)ベンゾフラン カルボキサミド、および ２−[１−(２,２−ジメチルプロピル)]−７−メトキシ−４−Ｎ−(３,５−ジ クロロピリド−４−イル)ベンゾフランカルボキサミド。 10．鏡像体または鏡像体混合物である請求項１から９いずれかに記載の化合物 。 11．請求項１から１０いずれかに記載の化合物および製剤学的に許容され得る キャリヤーもしくは賦形剤を含有する治療用製剤組成物。 12．ホスホジエステラーゼＩＶまたは腫瘍壊死因子の抑制によって調節され得 る疾病状態の処置用薬剤を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化 合物の使用。 13．疾病状態がホスホジエステラーゼＩＶの作用、好酸球の蓄積または好酸球 の作用と関連する病状である請求項１２記載の使用。 14．病状が下記の疾患から選択されるものである請求項１３記載の使用:喘息 、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー 性結膜炎、春季結膜炎、眼の炎症、眼のアレルギー反応、好酸性肉芽腫、乾癬、 リューマチ性関節炎、通風性関節炎およびその他の関節炎症状、潰瘍性大腸炎、 クローン病、成人呼吸促迫症候群、尿崩症、角膜炎、アトピー性湿疹、脳老衰、 多発性梗塞性痴呆、老年性痴呆、パーキンソン病に関連する記憶障害、うつ病、 心拍停止、発作および間欠性践行症。 15．病状が慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎または成人呼吸促迫症候群である 請求項１３記載の使用。 16．疾病状態がＴＮＦの抑制によって調節され得るものである請求項１２記載 の使用。 17．疾病状態が炎症性疾患または自己免疫性疾患である請求項１６記載の使用 。 18．疾病状態が下記の疾患から選択されるものである請求項１７記載の使用: 関節の炎症、関節炎、リューマチ性関節炎、リューマチ性脊椎炎、骨関節炎、敗 血症、敗血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候 群、急性呼吸促迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、肺類肉腫症、喘息 、骨吸収性疾患、再潅流損傷、移植片−宿主疾患、同主移植片拒絶症、マラリア 、筋痛症、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、カヘキシー、クローン病、潰瘍性大腸炎 、熱病、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、１型真性糖尿病、乾癬、ベチェット 病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患および白 血病。 19．病状または疾病状態が喘息である請求項１４または１８記載の使用。 20．疾病状態が急性呼吸促迫症候群、肺炎症性疾患または肺類肉腫症である請 求項１８記載の使用。 21．疾病状態が関節の炎症である請求項１８記載の使用。 22．疾病状態が遅発生ジスキネジーである請求項１３または１７記載の使用。 23．疾病状態が酵母感染症または真菌感染症である請求項１６記載の使用。 24．胃保護薬を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使 用。 25．刺激と痛を伴う神経原性炎症性疾患処置用の鎮痛剤、鎮咳剤または抗痛覚 過敏剤を製造するための請求項１から１０いずれかに記載の化合物の使用。
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