JP2000502101A - ベンゾイミダゾール化合物の合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 中間体を単離または精製いずれもすることなく全体の反応順序を実施することを特徴とする、ピルメチルアルコールからピルメチルクロリドとピルメタゾールを経てオメプラゾールを製造するための方法。そしてさらなる特徴は全反応順序に共通で、しかも操作中に形成するおよび操作に使用する反応物質に不活性である主溶媒系中で反応を実施することである。また、本発明の方法には追加の精製工程が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾイミダゾール化合物の合成法 発明の分野 本発明は、一般名オメプラゾールで知られている５−メトキシ−２−[[(４− メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベ ンゾイミダゾールを合成するための新規な方法に関する。さらにまた、本発明は それの医薬製剤および医薬におけるそれの使用に関する。 発明および先行技術の背景 オメプラゾールは抗潰瘍剤として有用な胃酸分泌の阻害剤である。米国特許第 4 255 431号（EP 0005 129に対応）にはこの種の置換されたベンゾイミダゾール の製造法が開示されている。前記方法は反応工程の組み合わせからなる。この方 法の最後の三つの工程は、一つを超える溶媒を使用し、そして最終生成物である オメプラゾールを得るには中間体の単離が必要である。得られた生成物は出発物 質および副生成物で汚染されている。 WO 91／18895にはオメプラゾールを合成するための改善された方法が記載され ている。この方法には酸化工程およびオメプラゾールの処理法が記載されている 。酸化工程では、約8.0〜8.6の実質的に一定のpHで、塩化メチレン／水系中のｍ −クロロペルオキシ安息香酸を使用している。処理法には、ギ酸アルキルの添加 によるオメプラゾールの結晶化が含まれる。 オメプラゾールを製造するための別の方法は、米国特許第5 391 752号に記載 されている。また、この方法には酸化工程しか記載されていない。前記酸化工程 では酸化剤としてマグネシウムモノペルオキシフタレートを使用する。得られた 生成物は出発物質および副生成物で汚染されている。 オメプラゾールと構造的な類似性を示す化合物を製造するためのさらなる別法 は、米国特許第4 619 997号に記載されている。中間体は単離する が精製はせず、操作中の化学工程では異なる溶媒系が使用される。 上記のことをから、オメプラゾールを製造するための新しくて簡便でより有効 な方法がなお必要である。 発明の概要 以下に改善された方法を記載した。下記のスキームＩにはオメプラゾール製造 における三つの主な反応順序を記載した。スキーム中では出発物質および異なる 中間体についての完全な化学名および短縮名を記述した。使用する出発物質およ び反応物質は文献に記載された手法によって容易に入手できる。 スキームＩ 工程 １： 工程 ２：工程 ３： 本発明の改善された方法の利点を以下の段落に示す。 本発明の一つの目的は、中間体の精製および単離をすることなく、全体の順序 に共通の一つの主溶媒系中で実施される上記三つの反応工程をすべて用いてオメ プラゾールを製造するための方法を提供することである。このような方法では中 間体の単離もしくは精製または操作中に溶媒を変えるための時間のかかる工程が 除かれるので、製法が高い製造能力を有するさらに効率のよいものになる。この ような方法のさらに重要な利点は単離および精製のためにピルメチルクロリドの ような毒性で突然変異誘発性とおもわれる中間体を取り扱う必要がなくなること である。 本発明の別の好ましい目的は、有害な溶媒の流出口を除いた環境に優しい溶媒 系を使用する方法を提供することである。医薬産業の内外いずれの環境グループ からもこの産業では環境に優しい方法を開発し使用すべきであるとの一般的関心 がもたれている。また、幾つかの国では官庁は有害な塩素化された溶媒の空気中 への排出を制限している。 驚くべきことに本発明の新規な方法では中間体を単離または精製することなく 高純度でオメプラゾールが得られる。得られたオメプラゾールは場合によりさら なる精製工程で処理されるおよび／または場合により製薬上許容しうる塩に処理 される。 本発明の別の目的は、オメプラゾールの任意の精製工程の方法を提供すること である。 さらに、ピルメチルアルコールから出発してピルメチルクロリドおよびピルメ タゾールを経てオメプラゾールを得るこの反応順序は、全体の反応順序を通じて 使用する一つの主溶媒系中で実施することができる。溶媒系はすべての反応物質 にたいして不活性であり、三つの方法工程に適しているのが好ましい。 発明の詳述 工程１では、ピルメチルアルコールを過剰の塩化チオニルまたは他の適切な塩 素化剤と反応させてアルキルクロリド、すなわちピルメチルクロリドを得る。こ の反応は周囲温度で約30分間実施するのが好ましい。また、反応は−５℃〜25℃ の温度で実施することもできる。 反応はスキームＩに記載した全体の反応順序、すなわちピルメチルアルコール からオメプラゾールまでを通じて使用する一つの溶媒系中で実施する。このよう な本発明の方法に適した溶媒系は主溶媒および場合により一つまたはそれを超え る補助溶媒からなる。主溶媒は水と不混和性、例えば四塩化炭素、1,1,2−トリ クロロエタン、クロロホルム、塩化メチレンまたはトルエンであるのが好ましい 。トルエンは環境的な見地から特に好ましい。 さらに、この溶媒系は場合により全反応順序中の反応物質または生成物の溶解 性をさらに改善／高めるための補助溶媒を含むことができる。溶媒系は補助溶媒 を全く添加しなくても機能すると考えられるが、このような補助溶媒の添加は処 理能力、すなわち体積当たりの収率を高めると考えられる。好ましい補助溶媒は アルコールそして特に１〜４個の炭素原子からなる低級アルコール（炭素鎖は分 枝または直鎖でありうる）である。 溶媒系の例には70〜80％（体積）の塩化メチレンまたはトルエンおよび20〜30 ％（体積）の低級アルコール、例えばエタノールが含まれるが、これらに限定さ れない。 工程２では、工程１で形成したピルメチルクロリドをアルカリ条件下でメトメ ルカゾールと反応させ、例えばメトメルカゾールのアルカリ水溶液を製造し、そ して相間移動触媒の存在下でピルメチルクロリドと混合する。反応は長時間かけ て、30〜60℃の温度で実施するのが好ましい。 メトメルカゾールをほぼ化学量論量でピルメチルクロリドに変換する。相間移 動触媒、例えば第三級アミン、好ましくはテトラブチルアンモニウ ムブロミドを使用することができる。 形成した二つの相を分離し、使用した水不混和性有機溶媒、例えば塩化メチレ ンまたはトルエンを用いて水性相を抽出することができる。さらにアルコールを ピルメタゾール溶液に添加して形成した中間体、ピルメタゾールの溶解性を改善 することができる。 工程３では、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を水不混和性有機溶媒、例えば塩 化メチレンまたはトルエン中に溶解する。水不混和性溶媒、例えば塩化メチレン またはトルエンおよび水性塩基、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウムから なる緩衝化された二相系中で得られたピルメタゾールにｍ−クロロペルオキシ安 息香酸を入れる。場合により、有機溶媒をアルコールで希釈してｍ−クロロペル オキシ安息香酸の溶解性を高めることができる。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 の酸化は０℃〜25℃の間で実施するのが好ましい。得られた生成物をアルカリ中 に抽出し、溶液のｐＨを周囲温度で約９に下げることによって水性相および形成 した生成物を水性相から沈殿させる。オメプラゾールを単離し、そして洗浄する 。方法中の全体の収率は通常75％より高い。 追加の精製は、一つまたはそれを超える有機溶媒から結晶化させることによっ て、または酸もしくはギ酸アルキルを添加してpHを下げることによってアルカリ 水から沈殿させることによって実施することができる。 適切な酸の例にはカルボン酸、例えばギ酸、酢酸またはクエン酸および無機酸 、例えば塩酸、臭化水素、フッ化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸またはリン酸が 含まれるがこれらに限定されない。好ましい酸はカルボン酸である。適切なギ酸 アルキルにはギ酸メチルおよびギ酸アルキルが含まれるがこれらに限定されない 。好ましいギ酸アルキルはギ酸メチルである。 本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに詳細に説明する。 オメプラゾールの製造 実施例１ 13mlの塩化メチレン中17.8ｇ（0.15モル）の塩化チオニルを周囲温度で16.8ｇ （0.10モル）のピルメチルアルコールの塩化メチレン溶液に入れた。溶液を約３ ０分撹拌した。 18.0ｇ（0.10モル）のメトメルカゾール、47.3ｇ（0.58モル）の水性水酸化ナ トリウム（50％w/w）およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.9ｇ)を周囲温 度で混合した。ピルメチルクロリド溶液を25℃〜40℃の間の温度で添加し、混合 物を１〜２時間還流した。二相を分離し、そして水性相を塩化メチレンで洗浄し た。有機相を合わせた。 水中に溶解した10.4ｇ（0.10モル）の重炭酸カリウムをピルメタゾール溶液に 添加した。 42mlの塩化メチレンおよび10mlのエタノール中に溶解した22.3ｇ(0.099モル) のメタークロロペルオキシ安息香酸(76.5％w/w)を、塩化メチレン中のピルメタ ゾールおよび水中の重炭酸カリウムの調製混合物に入れた。０〜15℃の温度で酸 化を実施した。水酸化ナトリウムを添加してアルカリ性のpHで生成物を水性相に 抽出した。二相を分離し、有機相をアルカリ水溶液で洗浄した。水性相を合わせ た。 12mlのギ酸メチルを添加することによって水性相からオメプラゾールを沈殿さ せ、濾過し、水／メタノールで洗浄し、そして乾燥させた。オメプラゾールは76 ％の収率で得られた。 実施例２ 13.1ｇ（0.11モル）の塩化チオニルを周囲温度で16.7ｇ（0.10モル）のピルメ チルアルコールのトルエン溶液に入れた。反応を約30分間続けた。 形成したトルエン中のピルメチルクロリドを18.0ｇ（0.10モル）のメトメルカ ゾールのアルカリ水溶液と混合した。反応は２時間の間、40℃で0.9ｇのテトラ ブチルアンモニウムブロミドの存在下で実施した。二相を 分離し、そして水性相をトルエンで抽出した。溶液を周囲温度に冷やす前に、得 られた生成物の溶解性を改善するためにエタノールを添加した。 42mlのトルエンおよび10m1のエタノール中の24.4ｇ（0.10モル）のメタ−クロ ロペルオキシ安息香酸を、得られたピルメタゾールのトルエン溶液および水(120 ml)中の重炭酸カリウム（13.8ｇ）から製造した。０℃から室温の間で酸化を実 施した。水酸化ナトリウムを添加することによって生成物をアルカリ水性相に抽 出した。二相を分離し、そして有機相を水で洗浄した。溶液のpHを周囲温度で約 ９に下げることによってオメプラゾールを沈殿させた。オメプラゾールを単離し 、洗浄し、そして乾燥させた。全収率は約77％であった。 オメプラゾールの追加の精製 実施例３ 実施例１に従って製造した20.0ｇ(0.0579モル)のオメプラゾール、125mlのメ タノールおよび54mlの水を周囲温度で混合した。 水酸化ナトリウムを添加してアルカリ性のpHで生成物を溶解した。溶液を濾過 し、そして約０℃に冷ました。 希酢酸を添加して生成物を沈殿させ、濾過し、そして水／メタノールで洗浄し 、その後で乾燥させた。オメプラゾールは90％の収率で得られた。 実施例４ 実施例１に従って製造した11.2ｇ（0.0324モル）のオメプラゾール、69mlのメ タノール、34mlの塩化メチレンおよび0.3mlのアンモニアを周囲温度で混合し、 そして得られた溶液を濾過した。 減圧下で塩化メチレンを蒸発して生成物を沈殿させた。0.3mlのアンモニアを 添加し、そしてスラリーを０℃に冷却した。。 生成物を濾過し、約１％(v/v)のアンモニアを含むメタノールで洗浄し、そし て乾燥させた。オメプラゾールは90％の収率で得られた。 環境問題の見地に関して、本発明の一つの態様を実施する最良の方法は、実施 例２に記載の方法によるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の反応工程 工程１： 工程２： 工程３：からなり、全体の反応順序に共通の一つの主要な溶媒系を使用し、操作中に形成 した中間体を単離することなく、順に連続的に反応工程を実施することを特徴と する、（４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル）メチルアルオールか ら５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)−メ チル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを製造するための方法。 ２．溶媒系が主溶媒および場合により一つまたはそれを超える補助溶媒からなる ことを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．主溶媒が塩化メチレンであるであることを特徴とする請求項２に記載の方法 。 ４．主溶媒がトルエンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。 ５．補助溶媒がアルコールであることを特徴とする請求項２に記載の方法。 ６．工程１を−５℃〜25℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の 方法。 ７．相間移動触媒を用いて工程２を実施することを特徴とする請求項１に記載の 方法。 ８．相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムクロリドである請求項７に記載の 方法。 ９．工程２を30〜60℃の温度で実施することを特徴とする請求項１に記載の方法 。 10．得られた５−メトキシ−２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジ ニル)−メチル]スルフィニル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを精製工程でさらに 精製する前記請求項のいずれか一項に記載の方法。 11．精製工程には、一つまたは複数の有機溶媒からの結晶化が含まれることを特 徴とする請求項10に記載の方法。 12．精製工程には酸またはギ酸アルキルを添加してpHを下げることによってアル カリ水から沈殿させることが含まれることを特徴とする請求項10に記載の方法。 13．請求項１〜12に記載のいずれか一項の方法によって５−メトキシ−２−[[( ４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−１Ｈ −ベンゾイミダゾールを製造することを特徴とする、５−メトキシ−２−[[(４ −メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)−メチル]スルフィニル]−１Ｈ− ベンゾイミダゾールおよび製薬上許容しうる担体または希釈剤からなる医薬製剤 。 14．請求項１〜12のいずれか一項に記載の方法によって製造した５−メトキシ− ２−[[(４−メトキシ−3,5−ジメチル−２−ピリジニル)−メチル]スルフィニル ]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。