JP2000502104A

JP2000502104A - エンドセリン受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2000502104A
Application number: JP9523085A
Authority: JP
Inventors: ルエンゴ，フアン・イグナシオ; シャン，ジア―ニン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1995-12-21
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2000-02-22
Also published as: EP0868180A1; WO1997022341A1; EP0868180A4

Abstract

(57)【要約】新規Ｎ−フェニルイミダゾール誘導体、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン受容体アンタゴニスト発明の分野本発明は、新規Ｎ−フェニルイミダゾール誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され放出される非常に強力な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは３つのイソ形態、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として存在する（断らない限り、「エンドセリン」はそのイソ形態のいずれかまたはすべてを意味するものとする）。エンドセリンは心臓血管系に対して、詳細には冠状血管、腎臓および脳の循環系に対して大きな影響を有している。エンドセリンの上昇したまたは異常な放出は平滑筋収縮に関連しており、心臓血管系、脳血管系、呼吸器および腎臓の病態生理学の病因に関与している。エンドセリンの上昇したレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、くも膜下出血、アテローム性動脈硬化の患者、および透析中の尿毒症患者由来の血漿において報告されている。インビボにおいて、エンドセリンは血圧および拍出量に対して明確な影響を有している。ラットにおけるＥＴの静脈ボーラス注射（０.１ないし３ｎｍｏｌ／ｋｇ）は一時的な、用量相関的な降圧応答（０.５ないし２分間継続）、次いで、持続的な、用量依存的な動脈血圧の上昇を引き起こし、その上昇は投与後２ないし３時間上昇したままであった。上記３ｎｍｏｌ／ｋｇの用量のラットはしばしば死に至ることがわかった。エンドセリンは、長時間持続する著しい腎臓血流の減少を引き起こし、それには有意なＧＦＲ、尿体積、尿のナトリウムおよびカリウム排泄の減少を伴う。エンドセリンは、有意な心房ナトリウム排泄ペプチドの増加にもかかわらず、持続した抗ナトリウム排泄増加効果を有する。またエンドセリンは血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴが腎臓機能の調節に関与しており、急性腎不全、シクロスポリン腎細胞毒性、放射線造影により誘導される腎不全および慢性腎不全を包含する種々の腎臓疾患に関与していることを示唆する。研究により、インビボにおいて脳脈管構造が、エンドセリンの血管拡張および血管収縮効果の双方に対して非常に感受性を有することが示された。それゆえ、ＥＴは、脳の血管けいれん、しばしば致命的な結果となるくも膜下出血の重要なメディエイタであるかもしれない。またＥＴは心筋の虚血（Nichols et al.Br.J.Pharm.99:597-601,1989およびCl ozel and Clozel，Circ．Res.，65:1193-1200,1989）、冠状血管の血管けいれん (Fukuda et al.,Eur．J．Pharm.,165:301-304,1989およびLuscher,Circ.83:701, 1991)、心不全、血管平滑筋細胞の増殖(Takagi,Biochem & Bopphys.Res.Commun. ,168:537-543,1990、Bobek et al.,Am.J.Physiol.258:408-C415,1990)、ならびにアテローム性動脈硬化（Nakai et al.,Biochem.& Biophys.Res.Conmmun.158:880 -881,1989およびLerman et al.,New Eng.J.of Med.325:997-1001,1991）にも関与している。エンドセリンの上昇したレベルは冠状血管バルーン血管形成術後において示されている（Kadel et al.,No.2491 Circ.8:627,1990）。さらに、エンドセリンは、単離された哺乳動物気道組織（ヒト・気管支を包含）の強力な収縮剤であることがわかっている（Uchida et al.,Eur.J.of Phar.15 4:227-228 1988、LaGente，Clin.Exp.Allergy 20:343-348，1990、およびSpring all et al.,Lancet,337:697-701,1991）。エンドセリンは組織間腔の肺繊維症の発症において重要な役割を果たしており、肺の高血圧(Glard et al.,ThirdInter national Conference on Endothelin，1993，p.34)およびＡＲＤＳ（成人呼吸困難症候群）（Sanai et al.，上記文献１１２ページ）に関連している可能性がある。エンドセリンは、胃粘膜の出血および壊死ダメージの誘導（whittle et al.,B r.J.Pharm.95:1011-1013,1988)、レイノー現象（Cinniniello et al.,Lancet 33 7:114-115,1991）、クローン病および潰瘍性大腸炎（Munch et al.,Lancet,Vol. 339,p.381）、偏頭痛（Edmeads,Headache,Feb.1991 p 127）、敗血症（Weitzberg et al.,Circ.Shock 33:222-227,1991;Pittet et al.,Ann.Su rg.213:262-264,1991)、シクロスポリンにより誘導される腎不全または高血圧（ Eur.J.Pharmacol.,180:191-192 1990、Kidney Int,37:1487-1491,1990）ならびにエンドトキシンショックおよびエンドトキシンにより誘導される他の疾病(Bioch em.Biophys.Res.Commun.,161:1220-1227,1989、Acta Physiol.Scand.137:317-318 ,1989)ならびに炎症性皮膚疾患(Clin Res.41:451および484,1993)に関連している。エンドセリンは妊娠における子かん前症（Clark et al.,A.J.0bstet.Gynecol. March 1992,p.962-968;Kamor et al.,N.Emg.J.ofMed.,Nov.22,1990,p.1486-1487 ;Dekker et al.,Eur J.0b.andRep.Bio.40(1991)215-220;Schiff et al.,Am.J.0s tet.Gynecol.Feb1992.p.624-628)、糖尿病（Takahashi et al.,Diabetologia(199 0)33:306-310）および腎臓移植後の急性血管拒絶反応（Watschinger et al.,Tra nsplaJ1tationVol.52,No.4,pp.743-746）にも関与している。エンドセリンは吸収および同化を刺激し、骨リモデリングのカップリングにおいて役割を果たしている可能性がある（Tatrai et al.,Endocrinology,Vol.131, p.603-607）。エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激することが報告されており (Casey et al.,J.Clin.Endo and Metabolism,Vol.74,No.1,p.223-225）、それゆえ、エンドセリンアンタゴニストはオスの避妊薬として有用であるかもしれない。エンドセリンは卵巣／月経サイクルを転調させ（Kenegsberg,J.ofClin.Endo.a nd Met.,Vol74,No.1,p.12）、さらにオスの陰茎血管緊張の調節においても役割を果たしている可能性がある（Lau et al.,Asia Pacific J.ofPharm.,1991,6:28 7-292およびTejada et al.,J.Amer.Physio.Soc.1991,H1078-H1085）。またエンドセリンは、ヒト・前立腺平滑筋の強力な収縮を媒介する（Langenstroer et al .,J.Urology,Vol.149,p.495-499）。よって、エンドセリン受容体アンタゴニストは、高血圧、腎不全、虚血により誘導される腎不全、敗血症−エンドトキシンにより誘導される腎不全、放射線造影により誘導される腎不全の予防および／または治療、急性および慢性のシクロスポリンにより誘導される腎不全、脳血管系の疾病、心筋虚血、狭心症、心不全、喘息、肺の高血圧、内因性の肺疾患に続く肺の高血圧、アテローム性動脈硬化、レイノー現象、潰瘍、敗血症、偏頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エンドトキシンにより誘導される多発性器官不全または散在性血管内凝固、シクロスポリンにより誘導される腎不全についての薬剤治療に対する独特のアプローチを提供し、さらに再狭窄の予防のための血管形成術、糖尿病、妊娠における子かん前症、骨リモデリング、腎臓移植、オスの避妊、不妊症および陰茎硬直および良性前立腺肥大における付加物としての独特のアプローチを提供するであろう。発明の概要本発明は、化合物（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール −５−イル］−２−(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２− カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１，１−ジオキソ−２Ｈ−１,２,４−べンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２− メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；および（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２− （２−カルボキシフェノキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；ならびにそれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに種々の心臓血管系および腎臓の疾病（高血圧、急性および慢性の腎不全、シクロスポリンにより誘導される腎臓毒性、良性前立腺肥大、肺の高血圧、偏頭痛、卒中、脳血管けいれん、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化を包含するが、これらに限らない）の治療において有用な、ならびに再狭窄の予防のための血管形成術における付加物として有用な、エンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を包含する。さらに本発明は、ヒトを包含する動物におけるエンドセリン受容体に拮抗する方法であって、かかる拮抗を必要とする動物に有効量の本発明化合物を投与することを含む方法を構成する。発明の詳細な説明本発明化合物は：（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２− (２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ −２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［(２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２, ４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］ −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；および（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシフェノキシメチル）− ４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；ならびにそれらの医薬上許容される塩である。また本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに種々の心臓血管系および腎臓の疾病（高血圧、急性および慢性の腎不全、シクロスポリンにより誘導される腎臓毒性、良性前立腺肥大、肺の高血圧、偏頭痛、卒中、脳血管けいれん、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化を包含するが、これらに限らない）の治療において有用な、ならびに再狭窄の予防のための血管形成術における付加物として有用な、エンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を包含する。ヒトまたは他の哺乳動物の治療のために本発明化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常には、それを標準的な製薬慣習に従って医薬組成物として処方する。上記疾病の治療のために、本発明化合物およびそれらの医薬上許容される塩を標準的方法で、例えば経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入、またはほほ側から投与してもよい。経口投与した場合に活性がある本発明化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよび甘昧入り錠剤として処方することができる。一般的には、シロップ処方は、香料または着色料を添加された液体担体、例えばエタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の本発明化合物または塩の懸濁液または溶液からなるであろう。組成物が錠剤の形態の場合、固形処方の調製に通常用いるいずれの医薬担体を用いてもよい。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ベクチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびスクロースを包含する。組成物がカプセル形態の場合、いずれの通常的なカプセル封入も適するものであり、例えば、上記担体を用いて硬ゼラチンカプセル殻中に封入してもよい。組成物が軟ゼラチン殻の形態である場合、分散物または懸濁液の調製に通常使用されるいずれの医薬担体を用いてもよく、例えば、水性ゴム、セルロース、シリケートまたは油脂であってもよく、軟ゼラチンカプセル殻中に充填される。典型的な非経口組成物は、非経口的に許容される油脂、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油を含有していてもよい滅菌水性担体または滅菌非水性担体中の本発明化合物または塩の溶液または懸濁液からなる。吸入用の典型的な組成物は溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であり、乾燥粉末として、あるいはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な推進剤を用いてエアロゾルの形態として投与してもよい。典型的な坐薬処方は、坐薬として投与された場合に活性のある本発明化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマー性グリコール類、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物ロウまたは油脂または合成アナログを含んでなる。典型的な経皮処方は、慣用的な水性または非水性担体、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはパスタを含んでなり、あるいは膏薬、パッチまたは膜の形態である。好ましくは、組成物は１回分の剤形、例えば錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルであり、患者は自分で１回分を服用することができるものである。経口投与用の各１回分は、適当には、０.１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇの本発明化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）を含有し、非経口投与用の各１回分は、適当には、０.１ｍｇないし１００ｍｇの本発明化合物またはその医薬上許容される塩(遊離酸として計算)を含有する。鼻腔内投与用の各１回分は、適当には、１人あたり１ないし４００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇを含有する。局所処方は、適当には、０.０１ないし１.０％の本発明化合物を含有する。経口投与の１日の投与規則は、適当には、約０.０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。非経口投与の１日の投与規則は、適当には、約０.００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物またはその医薬上許容される塩（遊離酸として計算）である。鼻腔内投与および経口吸入の１日の投与規則は、適当には、約１０ないし約５００ｍｇ／人である。所望活性を示すに十分な有効成分を１日ないし６回投与してもよい。本発明化合物を本発明に従って投与する場合、許容されない毒物学的効果は考えられない。本発明化合物の生物学的活性を下記試験により示す。Ｉ.結合アッセイＡ）膜の調製ラット・小脳または腎臓を素早く切除し、即座に液体窒素中で凍結するかまたは新鮮なうちに使用した。小脳組織１ないし２ｇまたは腎臓皮質３ないし５ｇを、２０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌおよび５ｍＭＥＤＴＡを含有するバッファー（ｐＨ７.５）中、４℃においてモーター駆動ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートをチーズ布で濾過し、２００００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上清を取り、４００００ｘｇ、４℃で３０分間遠心分離した。得られたペレットを少量のバッファー（５０ｍＭＴｒｉｓ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂，ｐＨ７.５）に再懸濁した。小バイアルに分取し、液体窒素中で凍結した。膜を希釈して、結合アッセイに用いる小脳および腎臓皮質の各チューブにつき１ないし５ｍｇの蛋白とした。新たに単離したラット・および側副血管床を氷冷セイラインで洗浄し(氷上で) 、リンパ節を大きい方のベッセルに沿って切除した。次いで、腸間膜動脈床６ｍｇ未満につき、２０ｍＭＴｒｉｓおよび５ｍＭＥＤＴＡを含有するバッファー（ｐＨ７.５）１５ｍｌ中でポリトロンを用いて組織をホモジナイズした。ホモジネートをチーズ布で濾し、２０００ｘｇ、４℃で１０分間遠心分離した。上清を取り、４００００ｘｇ、４℃で３０分間遠心分離した。得られたペレットを、小脳および腎臓について上で説明したように再懸濁した。約１０ｍｇの膜蛋白を結合実験の各チューブに使用した。Ｂ）［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合プロトコールラット・小脳由来の膜（蛋白２ないし５ｍｇ／アッセイチューブ）または腎臓皮質由来の膜（蛋白３ないし８ｍｇ／アッセイチューブ）への［¹²⁵Ｉ］ＥＴ− １の結合を、全体積１００ｍｌの５０ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ₂ 、０.００５％ＢＳＡ,ｐＨ７.５バッファー中、３０℃で６０分インキュベーションした後測定した。バッファーまたは指示された濃度の化合物を入れたチューブに膜蛋白を添加した。ＢＳＡを含有する同じバッファーで［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を希釈して最終濃度０.２ないし０.５ｎＭのＥＴ− １とした。全結合量および非特異的結合量を、１００ｎＭの未標識ＥＴ−１の不存在下および存在下で測定した。インキュベーション後、５０ｍＭＴｒｉｓおよび１０ｍＭＭｇＣｌ₂を含有する３.０ｍｌの冷バッファー（ｐＨ７.５）で反応を停止した。Brandelセルハーベスターを用いてWhatman GF/C濾紙で濾過し、３ｍｌの冷バッファーで濾紙を５回洗浄することにより膜結合放射活性を遊離リガンドから分離した。効率７５％のガンマカウンターで濾紙をカウントした。ＩＩ.インビトロ平滑筋活性ラット・大動脈から結合組織および付着組織をはずし、約３ないし４ｍｍの長さに輪切りにする。下記組成（ミリモラー）のクレブス−重炭酸塩溶液を入れたオーガンバスチャンバ（organ bath chamber）（１０ｍｌ）中に輪切り血管を懸濁する：ＮａＣｌ，１１２.０；ＫＣｌ，４.７；ＫＨ₂ＰＯ₄，１.２；ＭｇＳＯ₄ ，１.２；ＣａＣｌ₂，２.５；ＮａＨＣＯ₃，２５.０；およびデキストロース，１１.０。組織バス溶液を３７℃に維持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を連続的に通気する。大動脈の静止張力を１ｇに維持し、２時間放置して平衡にする。その間、浸している溶液を１５ないし２０分ごとに交換する。Grass FT03フォース− ディスプレイスメント（force-displacement）変換器を装備したBeckman R-611 ダイノグラフにより等大張力を記録する。アゴニストをステップ−ワイズ（step -wise）的に添加する方法により、ＥＴ−１または他の収縮性アゴニストに対する積算濃度−応答曲線を描く。前の濃度が定常状態の収縮応答を生じさせた後にのみ、ＥＴ−１濃度を増加させる。各組織についてＥＴ−１に対する１の濃度− 応答曲線を得る。収縮アゴニストに対する濃度−応答試験を開始する３０分前にＥＴ受容体アンタゴニストを一対の組織に添加する。各実験の開始時に決定された、各組織について６０ｍＭＫＣｌにより誘導された応答に対するパーセンテージとして、ＥＴ−１により誘導された収縮を表す。データを平均値±標準偏差として表す。ArunlakshanaおよびSchildの標準的方法により競争アンタゴニストの解離定数（Ｋｂ）を決定した。実施例１（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−( ２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル］−２−プロペン酸ａ）２,４−ジメトキシニトロベンゼンメタノール中のナトリウムメトキシドの溶液(０℃において１.５リットルのメタノールに５０.０ｇ（２.１７ｍｏｌ）のナトリウムを少しずつ添加することにより調製)に、メタノール(１００ｍｌ)中の２,４−ジクロロニトロベンゼン(９５.０ｇ,０.４９５ｍｏｌ)を添加した。３日間還流後、反応混合物を氷浴で冷却し、濾過し、沈殿を水洗し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。標記化合物を黄色固体として集めた（８３.０ｇ,９１％）。ｂ）２−ヒドロキシ−４−メトキシニトロベンゼン９９％メタンスルホン酸（３００ｍｌ）中のジメトキシニトロベンゼン（３０ .０ｇ，０.１６３ｍｏｌ）の溶液に、ｄｌ−メチオニン（３１.８ｇ，０.２１２ｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、水（１.５リットル）とともに撹拌した。沈殿を濾別し、水洗した。標記化合物を黄色固体として集めた（２３.１ｇ,８４％）。ｃ）２−メトキシメトキシ−４−メトキシニトロベンゼンＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のヒドロキシニトロベンゼン（２１.２ｇ,０.１２５ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４.５ｇ,０.１８８ｍｏｌ）をアルゴン下、０℃において添加した。０℃で１時間混合物を撹拌し、次いで、ブロモメチルメチルエーテル（２２ｍｌ,０.１５０ｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、反応を水で不活性化した。混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒の減圧除去により標記化合物を褐色油状物質として得た（２３.４ｇ,８８％）。ｄ）２−メトキシメトキシ−４−メトキシアニリンエタノール（５０ｍｌ）中のニトロベンゼン（１０.０ｇ,０.０４７ｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１.０ｇ）を添加し、５５ｍｍＨｇの水素下、室温で混合物を２４時間震盪した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去して標記化合物を褐色油状物質として得た（８. ２ｇ,９５％）。ｅ）１−メトキシベンタイミデート塩酸塩メタノール（７５ｍｌ）中のバレロニトリル（７２.３ｇ,０.８７２ｍｏｌ）の溶液に、気体ＨＣｌを飽和するまで吹き込んだ。次いで、溶液をフリーザーに３日間入れた。沈殿を濾別し、エーテルで数回すすいだ。標記化合物を白色固体として集めた（１３０.０ｇ,９９％）。ｆ）１−メトキシペンタイミデート無水エーテル（５０ｍ１）中のＨＣｌ塩（１６.５ｇ,０.１０８ｍｏ１）の懸濁液にトリエチルアミン（１５.５ｍｌ,０.１１０ｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下、室温で１８時間撹拌し、次いで、沈殿を濾別した。濾液を濃縮して８０％乾燥とし、粗生成物を精製せずに次の反応に使用した。ｇ）Ｎ−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−ペンタンアミジンジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−メトキシペンタイミデート（１１.３ｇ, ０.１０９ｍｏｌ）の溶液に、新たに調製した実施例１（ｄ）の２−メトキシメトキシ−４−メトキシアニリン（１０.０ｇ,０.０５５ｍｏ１）を添加し、混合物を３日間還流し撹拌した。溶媒除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて標記化合物を暗色固体として得た（１１.７ｇ,８５％）。ｈ）２−ブチル−１−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ −イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドイソプロパノール（５０ｍｌ）中のＮ−（２−メトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−ペンタンアミジン（５.１０ｇ,０.０１９ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３.２０ｍｌ,０.０２３０ｍｏｌ）、酢酸（１.４ｍｌ,０.０２５ｍｏｌ）および２−ブロモ−１,３−ジカルボキシアルデヒドプロパン（３.２０ｇ,０.０２１１ｍｏｌ）をそれぞれ添加した。混合物を５時間還流し、次いで、室温まで冷却した。濾過および濃縮後、粗残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を減圧除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、標記化合物を暗黄色油状物質（３.８５ｇ,６３％）として得た。ｉ）１−メトキシ−３,４−メチレンジオキシベンゼンＤＭＦ（５０ｍｌ）中のセサモール（１０.０ｇ,０.０７２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２.０８ｇ,０.０８７ｍｏｌ）をアルゴン下、室温で添加した。１時間撹拌後、混合物をヨードメタン（１３.５ｍｌ,０.２１６ｍｏｌ）で処理し、さらに１８時間処理した。溶媒の除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、水洗し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して標記化合物を暗褐色油状物質として得た（１０.５ｇ,９６％）。ｊ）２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒドＤＭＦ（１０ｍｌ）中の五酸化リン（３.０ｍｌ,０.０３３ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−メトキシ−３,４−メチレンジオキシベンゼン（２. ０ｇ,０.０１３ｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。６０℃で１８時間撹拌後、混合物を０℃まで冷却し、次いで、水（５００ｍｌ）中に注いだ。沈殿を濾過し、乾燥した。標記化合物を黄色固体として集めた（２.２０ｇ,９２％）。ｋ）２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチルベンゼン（７５ｍｌ）中の２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（１６.０ｇ,０.０８９ｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１５.０ｍ１,０．０９０ｍｏｌ）、ピペリジン（４.４ｍｌ,０.０４４ｍｏｌ）および酢酸(２.５ｍｌ,０.０４５ｍｏｌ)の溶液を、Dean-Stark装置を装備して２４時間還流し撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標記化合物を黄色固体として得た（２６.０ｇ,９１％）。ｌ）２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジル）マロン酸ジエチルエタノール（１００ｍ１）中の２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジリデン）マロン酸ジエチル（２３.４ｇ,０.０７３ｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２.８ｇ,０.０７３ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応を水で不活性化し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物を油状物質として得た（２０.３ｇ,８６％）。ｍ）エチルヒドロゲン２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジル）マロネートエタノール（５０ｍｌ）中の２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジル）マロン酸ジエチル（２０.０ｇ,０.０６６ｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍｌ）中の水酸化カリウム（３.５ｇ,０.０６６ｇ）の溶液を添加した。溶液を６時間還流して撹拌した。水層を濃縮後、エーテルで洗浄し、濃ＨＣｌで酸性にしｐＨ１として、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して標記化合物を黄色固体として得た（１７.３ｇ,８９％）。ｎ）エチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−（メトキシメトキシ）−４ −メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノエートベンゼン（５０ｍｌ）中の実施例３（ｂ）の１−（２−メトキシメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（１.００ｇ,２.９７６ｍｍｏｌ）、エチルヒドロゲン２−（４,５−メチレンジオキシ−１−メトキシベンジル）マロネート（２.６４ｇ,８.９３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０.１５ｍｌ,１.４８８ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０８５ｍｌ, １.４８８ｍｍｏｌ）の溶液を、Dean-Stark装置を装備して２４時間還流し加熱した。溶媒を除去し、粗残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標記化合物を褐色油状物質として得た（１.０３ｇ,６３％）。元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₈）計算値：Ｃ,６５.１８；Ｈ,６.５８；Ｎ,５.０７、実測値：Ｃ,６４.８５；Ｈ,６.２０；Ｎ,４.９３。ｏ）エチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４, ５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエートエタノール（２５ｍｌ）中のエチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２− （メトキシメトキシ）−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５− イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］ −２−プロペノエート（１.００ｇ,１.８１１ｍｍｏｌ）の溶液に触媒量の濃ＨＣｌを添加した。５時間還流後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて標記化合物を褐色油状物質として得た（０.８５６ｇ,９３％）。元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₇）計算値：Ｃ,６６.１０；Ｈ,６.３６；Ｎ,５.５１、実測値：Ｃ,６５.９２；Ｈ,６.０１；Ｎ,５.１２。ｐ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］− ２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエートＤＭＦ（１０ｍｌ）中のエチル−（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート（０.３８０ｇ,０．７７６ｍｍｏｌ）および臭化２−ヒドロキシメチルベンジル（０.１９０ｇ,０.９３１ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム(０.０２４ｇ,０.９９６ｍｍｏｌ)を添加し、アルゴン雰囲気下で混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を水で不活性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を完了して標記化合物を油状物質として得た（０.４０２ｇ,８３％）。¹ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）７.４９（ｍ,１Ｈ）,６.７０（ｓ,１Ｈ）,６.５２(ｓ,１Ｈ),６.４２（ｓ,１Ｈ）,５.７８（ｓ,２Ｈ）,５.１０（ｄ,２Ｈ）,４.５１（ｓ,２Ｈ）,４.１０（ｑ,２Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,３.８０（ｓ,３Ｈ）,２.３８（ｔ,２Ｈ）, １.５０（６重線,２Ｈ）,１.１８（６重線,２Ｈ）,０.７５（ｔ,３Ｈ）。ｑ）（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２ −(２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル)メチル］−２−プロペン酸メタノール（１０ｍ１）中のエチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−( ２−ヒドロキシメチルフェニル)メトキシ−４−メトキシ］フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート（０.５００ｇ,０.９２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０.０６５ｇ,１.１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間還流し撹拌し、有機溶媒を除去し、水層をエーテルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて白色固体を得た。メタノールから結晶化して標記化合物を白色固体として得た（０.４８６ｇ,８８％）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤ₃ＯＤ）７.４９（ｓ,１Ｈ）,７.４１（ｄ,１Ｈ）,７.３８−７.０８（ｍ,３Ｈ）,７.００（ｓ,１Ｈ）,６.８２（ｄ,１Ｈ）, ６.６１（ｓ,１Ｈ）,６.４２（ｓ,１Ｈ）,５.７９（ｓ,２Ｈ）,４.５８（ｓ,２Ｈ）,３.９１（ｓ,３Ｈ）,３.８５−３.６０（ｍ,５Ｈ）,２.７３（ｔ,２Ｈ）, １.５８（６重線,２Ｈ）,１.２０（６重線,２Ｈ）,０.８０（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０１.２［Ｍ＋Ｈ］＋；融点１６５ないし１７０℃；元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₈）計算値：Ｃ,６７.９２；Ｈ,６.０５；Ｎ,４.６６、実測値：Ｃ,６７.６３；Ｈ,５.９０；Ｎ,４.６０。実施例２（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ −２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸ａ）２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒドＤＭＦ（５０ｍ１）中の２−ニトロ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６ .１９ｇ,０.０９７ｍｏｌ）（Hornig,J.Amer.Chem.Soc.,1952,74,4572の方法により調製）の溶液に、アルゴン下、室温において水素化ナトリウム（２.７９ｇ, ０.１１６ｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌後、混合物をヨードメタン（４１.２５ｇ,０.２９ｍｏｌ）で処理し、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチル間に懸濁し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、濃縮して標記化合物を黄褐色固体として得た（１５.３５ｇ,８７％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ１０.５（ｓ,１Ｈ）,８.１８（ｄ ,１Ｈ）,７.３３（ｄ,１Ｈ）,７.１５（ｄｄ,１Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８２［Ｍ＋Ｈ］。ｂ）２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒドエチレンアセタール２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒド（１５.３４ｇ,０.０８５ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０.９０２ｇ,０.００４７ｍｏｌ）、ベンゼン（４００ｍｌ）、およびエチレングリコール（９１ｍｌ）の溶液を、Dean-Sta rk装置を装備してアルゴン下で一晩撹拌還流した。反応物を室温まで冷却し、激しく撹拌しながら１Ｌの１０％Ｋ₂ＣＯ₃中に注いだ。有機層を１０％炭酸カリウム（２ｘ５００ｍｌ）、次いでブライン（５００ｍｌ、５０ｍｌの１０％Ｋ₂ ＣＯ₃を含有）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮して標記化合物をオレンジ色油状物質として得た（１６.８１ｇ,８８％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ８.０５（ｄ,１Ｈ）,７.３（ｄ,１Ｈ）,７.４３（ｄｄ,１Ｈ）,６.５８（ｓ,１Ｈ）,４.０５（ｍ,４Ｈ）,３.９（ｓ, ３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２２６［Ｍ＋Ｈ］。ｃ）２−アミノ−５−メトキシベンズアルデヒドエチレンアセタール酢酸エチル（７５ｍ１）中の２−ニトロ−５−メトキシベンズアルデヒドエチレンアセタール（１０.０３ｇ,０.０４５ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３２６ｍｇ,５０％ｗ／ｗＰｔＯ₂負荷）の溶液に酸化白金（６５２ｍｇ,６.５％ｗ／ｗ）を添加し、水素バルーン下で混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトのパッドで濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色を帯びた油状物質を得て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｅｔ₂Ｏ）を行って標記化合物を黄色油状物質として得た（５.８９ｇ,６８％）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ６.９５（ｄ,１Ｈ）,６.７８（ｄｄ, １Ｈ）,６.６５（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｓ,１Ｈ）,４.１５−４.０５（ｍ,４Ｈ） ,３.９１（ｂｓ,２Ｈ）,３.７７（ｓ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９６［Ｍ＋Ｈ］。ｄ）Ｎ−（２−（２−１,３−エチレンジオキシ）−４−メトキシフェニル）ペンタンアミジン実施例１（ｇ）に記載の方法により、２−アミノ−５−メトキシベンズアルデヒドエチレンアセタールから標記化合物を無色油状物質として調製した（５.０６ｇ,６０％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣ１３）δ７.１５（ｄ ,１Ｈ）,６.８８（ｄｄ,１Ｈ）,６.７５（ｄ,１Ｈ）,５.８５（ｓ,１Ｈ）, ４.１２（ｍ,２Ｈ）,４.０（ｍ,２Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）,２.３２（ｔ,２Ｈ）,１.７（ｍ,２Ｈ）,１.４５（ｍ,２Ｈ）,０.９５（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７９［Ｍ＋Ｈ］。ｅ）２−ブチル−１−（２−（２−１,３−エチレンジオキシ）−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド実施例１（ｈ）記載の方法により、Ｎ−（２−（２−１,３−エチレンジオキシ）−４−メトキシフェニル）ペンタンアミジンから標記化合物をオレンジ色油状物質として調製した（５.３９ｇ,９０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ９.４８（ｓ,１Ｈ）,７.８５（ｓ,１Ｈ）,７.２２（ｄ，１Ｈ）,７.１２（ｄ,１Ｈ）,７.０３（ｄｄ,１Ｈ）,５.３６（ｓ,１Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ） ,３.８８−３.８０（ｍ,４Ｈ）,２.５２（ｄｔ,１Ｈ）,２.４０（ｄｔ,１Ｈ）, １.７（ｍ,２Ｈ）,１.３（ｍ,２Ｈ）,０.８７（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３１［Ｍ＋Ｈ］。ｆ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−（２−１,３−エチレンジオキシ）−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシ）フェニルメチル］−２−プロペノエート実施例１（ｎ）記載の方法により、２−ブチル−１−（２−（２−１,３−エチレンジオキシ）−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドから標記化合物を黄色固体として調製した（４.６７ｇ,６３％）。¹ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.２５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ）,７. １４（ｓ,１Ｈ）,７.１３（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.０３（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９Ｈｚ,３Ｈｚ）,６.５５（ｓ,１Ｈ）,６.４６（ｓ,１Ｈ）,５ .８４（ｍ,２Ｈ）,５.２３（ｓ,１Ｈ）,４.１３（ｑ,２Ｈ）,３.９４（ｍ,２Ｈ）,３.９１（ｓ,３Ｈ）,３.９−３.８（ｍ,４Ｈ）,３.８４（ｓ,３Ｈ）,２.５（ｄｔ,１Ｈ）,２.３（ｄｔ,１Ｈ）,１.６５（ｍ,２Ｈ）,１.３（ｍ,２Ｈ）,１.１５（ｔ,３Ｈ）,０.８５（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６５［Ｍ＋Ｈ］。ｇ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−エトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート実施例２（ｆ）の化合物（２.２４ｇ,３.９６ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（３１. ０ｍｌ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。１０％ＮａＨＣＯ₃をゆっくりと滴下することにより反応物を中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）次いで、濃縮して標記化合物を黄色油状物質として得た（１.９２ｇ,９３％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ９.４（ｓ, １Ｈ）,７.５７（ｄ,１Ｈ）,７.３３（ｄｄ,１Ｈ）,７.２５（ｓ,１Ｈ）,７.２２（ｄ,１Ｈ）,７.１（ｓ,１Ｈ）,６.５７（ｓ,１Ｈ）,６.４５（ｓ,１Ｈ）,５. ８９（ｓ,２Ｈ）,４.１２（ｑ,２Ｈ）,３.９８（ｓ,３Ｈ）,３.８５（ｓ,３Ｈ） ,３.８４（ｍ,２Ｈ）,２.４３（ｍ,２Ｈ）,１.６（ｍ,２Ｈ）,１.２５（ｍ,２Ｈ）,１.１８（ｔ,３Ｈ）,０.８２（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２１［Ｍ＋Ｈ］。ｈ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ− ４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエートエタノール（２５ｍｌ）中のエチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−エトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート（１.００ｇ,１.９３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０.１４６ｇ,３.８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１.０時間撹拌した。５％ＨＣｌで反応を不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃縮して標記化合物を白色固体として得た（０. ９６ｇ,９６％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.２７（ｄ,１Ｈ）,７.１８（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ）,７.０８（ｓ,１Ｈ）,６.９５（ｄｄ,１Ｈ）,６.５７（ｓ,１Ｈ）,６.４４（ｓ,１Ｈ）,５.８５（ｓ,２Ｈ）,４.２（ｄｄ,２Ｈ）,４.１（ｑ,２Ｈ）,３.９（ｓ,３Ｈ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）, ３.８（ｍ,２Ｈ）,３.０（ｂｒｓ,１Ｈ）,２.３９（ｍ,２Ｈ）,１.５５（ｍ,２Ｈ）,１.２５（ｍ,２Ｈ）,１.１６（ｔ,３Ｈ）,０.８１（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２３［ＭｆＨ］。ｉ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール− ５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエートベンゼン（２.０ｍｌ）中の実施例２（ｈ）の化合物（０.２１６ｇ,０.４１３ｍｍｏｌ）の溶液に,ベンゼン（０.５ｍｌ）中のイソシアン酸ベンゼンスルホニル（０.２２７ｇ,１.２４ｍｍｏ１）の溶液を添加し、アルゴン下室温でで混合物を１.０時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水間に分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４％１ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ₃）により精製して標記化合物を白色泡状物質として得た（０.２５ｇ,８６％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.９８（ｍ,２Ｈ）,７.６１（ｍ,１Ｈ）,７.５２（ｍ,２Ｈ）,７. ２２（ｓ,１Ｈ）,７.１６（ｓ,１Ｈ）,７.０７（ｄ,２Ｈ）,７.０６（ｄ,１Ｈ） ,７.００（ｄｄ,１Ｈ）,６.５４（ｓ,１Ｈ）,６.４５（ｓ,１Ｈ）,５.８６（ｓ, ２Ｈ）,４.８０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）,４.５６（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１２Ｈｚ）, ４.１８（ｍ,２Ｈ）,３.８５（ｓ,３Ｈ）,３.８３（ｍ,２Ｈ）,３.８１（ｓ,３Ｈ）,２.３（ｔ,２Ｈ）,１.４８（ｍ,２Ｈ）,１.２０（ｔ,３Ｈ）,１.１８（ｍ, ２Ｈ）,０.７７（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７０６［Ｍ＋Ｈ］。ｊ）（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２ −プロペン酸実施例１（ｑ）記載の方法により、エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエートから標記化合物をうす黄色固体として調製した（０.１３０ｇ,５６％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ ,ＣＤＣｌ₃）δ７.９１（ｄ,２Ｈ）,７.５７（ｍ,１Ｈ）,７.４６（ｍ,２Ｈ）, ７.２２（ｓ,１Ｈ）,７.１５（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ）,７.０１（ｄ,１Ｈ）,６.９８（ｄｄ,１Ｈ）,６.５０（ｓ,１Ｈ）,６.４４（ｓ,１Ｈ）,５.８０（ｄ,２Ｈ）,４.６３（ｑ,２Ｈ）,３.８３（ｓ,３Ｈ）,３.７９（ｍ,２Ｈ）,３. ７６（ｓ,３Ｈ）,２.４５（ｍ,１Ｈ）,２.２２（ｍ,１Ｈ）,１.４６（ｍ,２Ｈ） ,１.１６（ｍ,２Ｈ）,０.７５（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６７８［Ｍ＋Ｈ］；融点１０８ないし１１０℃。実施例３（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸ａ）エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２− ［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペノエートジメチルホルムアミド（１.０ｍｌ）中のエチル（Ｅ）−３−［２−ブチル− １−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）］−１−イミダゾール− ５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート（０.１２２７ｇ０.２３５ｍｍｏｌ）（実施例２ｈ）の溶液に、メチル−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（０.０８１ｇ,０.３５３ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（０.００８５ｇ,０.３５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１.０時間撹拌した。反応を水で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して標記化合物を黄色固体として得た（０.０７０ｇ,４５％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.９２（ｄ,１Ｈ）,７.５７（ｍ,１Ｈ）,７.４５（ｍ,１Ｈ）,７.３１（ｄ,１Ｈ）,７.２６（ｄ,１Ｈ）,７.１５（ｓ,１Ｈ）,７.０９（ｄ,１Ｈ）,７.０８（ｓ,１Ｈ）,６.９８（ｄｄ,１Ｈ）,６. ５５（ｓ,１Ｈ）,６.４０（ｓ,１Ｈ）,５.８３（ｓ,２Ｈ）,４.８１（ｄｄ,２Ｈ）,４.２０（ｑ,２Ｈ）,４.１０（ｑ,２Ｈ）,３.９０（ｓ,３Ｈ）,３.８５（ｓ, ３Ｈ）,３.８３（ｓ,３Ｈ）,３.８０（ｍ,２Ｈ）,２.３８（ｍ,２Ｈ）,１.６（ｍ,２Ｈ）,１.２５（ｍ,２Ｈ）,１.１５（ｔ,３Ｈ）,０.８（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６７１［Ｍ＋Ｈ］。ｂ）（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸実施例１（ｑ）記載の方法により、エチル（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペノエートから標記化合物を黄色固体として調製した（０.０５１ｇ,８２％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ４. ８９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４.６８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４.２３（ｄ , １Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,４.１０（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,３.８２（ｓ,３Ｈ）, ３.７６（ｓ,３Ｈ）,０.７６（ｔ,３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６２９［Ｍ＋Ｈ］；融点１２８ないし１３０℃。実施例４（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２, ４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］ −１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸ａ）ｏ−クロロアセチルアミノベンゼンスルホンアミド１,２,４−べンゾチアジアジン−１,１−ジオキシドを合成するためのRaffa e tal.,II Farmaco,Ed.Sci,1962,17,532による方法を用いた。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｏ−アミノベンゼンスルホンアミド（１.７ｇ,１０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｇＯ（０.２ｇ）の存在下、１０ないし１２℃においてジエチルエーテ（１０ｍｌ）中の塩化クロロアセチル（１.７ｇ,１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をその温度で３０分撹拌した。有機相をデカンテーションし、残渣を５％重炭酸ナトリウム水溶液で処理してｐＨ７.５とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発を行って標記化合物を得た（１.１ｇ,４４％）。融点１３７ないし１３８℃。ｂ）３−クロロメチル−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−１,１−ジオキシドメタノール（１０ｍｌ）中の実施例４（ａ）の化合物（１７０ｍｇ,０.７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１００ｍｇ,２.５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分撹拌した。混合物を水で希釈し、塩酸で酸性にして標記化合物を白色結晶物質として得た（１００ｍｇ）。融点２３０℃。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ７.８３（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ）,７.７１（ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.４９（ｔ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ）,７.４０（ｄ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ）,４.５１（ｓ,２Ｈ）。ｃ）エチル（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５− メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエートＤＭＦ（８ｍ１）中のエチル（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２ −メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペノエート（２５４ｍｇ,０.１ｍｍｏｌ）および３−クロロメチル−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−１,１−ジオキシド（３４５ｍｇ,１.５ｍｍｌ）の溶液に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６２５ｍｇ,１.６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４５ｍｇ,２.５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７０℃で２. ５時間加熱した。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発させた。得られた油状物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）により精製して標記化合物を得た（２４０ｍｇ,６８％）。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃）δ７.９０（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈｚ,１Ｈ）,６.６７（ｄ,Ｊ＝２. ４Ｈｚ,１Ｈ）,６.３９（ｓ,１Ｈ）,６.３２（ｓ,１Ｈ）,５.６４（ｓ,１Ｈ）, ５.５７（ｓ,１Ｈ）,４.８２（ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.７８（ｄ, Ｊ＝１２.５Ｈｚ,１Ｈ）,４.１３（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,１Ｈ）,３.９４（ｓ,３Ｈ）,３.８２（ｓ,２Ｈ）,３.７８（ｓ,３Ｈ）,２.４２（ｔ,Ｊ＝７.６Ｈｚ,２Ｈ）,１.１８（ｑ,Ｊ＝７.０Ｈｚ,３Ｈ）,０.７６（ｑ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ）。ｄ）（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１,１−ジオキソ−２Ｈ−１, ２,４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸１０：１のメタノール／水（２２ｍｌ）中の実施例４（ｃ）の化合物（２４０ｍｇ,０.３３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２５２ｍｇ,４.５ｍｍｏ１）の溶液をアルゴン下で５時間還流した。混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄し、塩酸で水層を酸性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、次いで、再結晶を行って標記化合物を得た（１５７ｍｇ）。融点２６３ないし２６４ ℃。元素分析Ｃ₃₄Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₉Ｓ・１.２５Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ,５８.５６；Ｈ,５.２８；Ｎ,８.０４、実測値：Ｃ,５８.４４；Ｈ,５.２０；Ｎ,７.７９。実施例５（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸融点２２５ないし２２７℃ 実施例６（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシフェノキシメチル）− ４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸融点＞２８５℃。実施例７多くの賦形剤を用いて、本発明化合物を含有する医薬用途の処方を種々の形態に製造することができる。かかる処方の例を以下に示す。吸入処方本発明化合物（１ｍｇないし１００ｍｇ）を計量吸入器からエアロゾル化させて１回の使用に必要な薬剤量を送達する。錠剤／成分１錠あたり１．有効成分４０ｍｇ（本発明化合物）２．コーンスターチ２０ｍｇ３．アルギン酸２０ｍｇ４．アルギン酸ナトリウム２０ｍｇ５．ステアリン酸マグネシウム１.３ｍｇ計２.３ｍｇ錠剤製造手順工程１成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダー中で混合する。工程２注意深く混合しながら工程１の混合物に十分な水を少しずつ添加する。物質が均一になり、湿顆粒への変換が可能になるまで、かかる水の添加および混合を続ける。工程３８番のふるい（２．３８ｍｍ）を用いてオシレーティンググラニュレーターに通すことにより湿物質を顆粒に変換する。工程４次いで、湿顆粒を１４０゜Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥する。工程５乾顆粒を成分５で滑沢化する。工程６滑沢顆粒を適当な打錠機で打錠する。非経口処方適当量の本発明化合物をポリエチレングリコールに加熱しながら溶解することにより非経口投与用医薬組成物を製造する。次いで、この溶液を注射用水（欧州薬局方）で希釈する（１００ｍｌとする）。次いで、０.２２ミクロンの膜フィルターでの濾過により溶液を滅菌し、滅菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 25/06 ６２６Ａ 43/00 ６４３ＤＡ６１Ｋ 31/4178 31/415 ６１２ 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 417/14 ３１９Ｃ０７Ｄ 417/14 ３１９

Claims

【特許請求の範囲】１．（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（２−ヒドロキシメチルフェニル）メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ −２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［Ｎ−（フェニルスルホニル）］メチレンカルバモイル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２− プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシベンジルメチルエーテル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［( ２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル」−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［［２−ブチル−１−［２−［（１，１−ジオキソ−２Ｈ−１, ２,４−ベンゾチアジアジン）−３−イル）］メトキシ−４−メトキシ］フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル）メチル］−２−プロペン酸；（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−［［［（フェニルスルホニルアミノ）カルボニル］メチルアミノ］メチル］−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸；および（Ｅ）−３−［２−ブチル−１−［２−（２−カルボキシフェノキシメチル） −４−メトキシフェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−［（２−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルメチル］−２−プロペン酸からなる群より選択される化合物。２．請求項１の化合物および医薬上許容される担体を含んでなる医薬組成物。３．エンドセリン受容体アンタゴニストとして使用される請求項１の化合物。４．治療を必要とする対象に有効量の請求項１のエンドセリン受容体アンタゴニストを投与することを含む、エンドセリン過剰により引き起こされる疾病の治療方法。５.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、高血圧、腎不全または脳血管系の疾病の治療方法。６.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、放射線造影により誘導される腎不全の予防および治療方法。７.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、良性前立腺肥大の治療方法。８.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、うっ血性心不全の治療方法。９.治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、偏頭痛の治療方法。１０．治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、再狭窄の予防または治療方法。１１．治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む、肺の高血圧の治療方法。