JP2000502663A - ヘテロシクリル―縮合ベンゾイルグアニジン、それらの製造及び細胞内Ｎａ＋／Ｈ＋―アンチポーターの阻害剤としての使用 - Google Patents

ヘテロシクリル―縮合ベンゾイルグアニジン、それらの製造及び細胞内Ｎａ＋／Ｈ＋―アンチポーターの阻害剤としての使用

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Abstract

(57)【要約】 式Ｉの環状スルホン； 式中、R1及びR2は、それぞれの場合互いに独立であってH、A、CF3、CH2F、C2F5、C2F5、Hal、OH、 OA、NH2、MHA、NA2、NO2又はCNであり、Xは、CR4R5、C=Z、O、S、NH、NA又はNR3であり、Yは、CR6R7、C=Z、O、NH、NA又はNR3であり、Zは、O、S、NH、NA、NOH、N0A、CH2、CHA、又はCA2であり、R4、R5、R6及びR7は、それぞれの場合互いに独立であってH、A、R3、Hal、OH、OA、SH、SA、NH2、MHA又はNA2又はそれ以外のR5及びR6又はR7及びR8は、それぞれの場合共に結合もしており、それぞれの分子でこの種の結合は最大一つしか存在せず、R4及びR5は、共にO-(CH2)2-O又はO-(CH2)3-Oであり、R8及びR9は、それぞれの場合互いに独立であってH又はAであり、Aは、１から６個の炭素原子をもつアルキル基であり、Halは、F、Cl、Br又はＩでありさらにR3は、フェニル又は未置換か、A、OA、NH2、MHA、NA2、F、Cl、Br 及び／又はCF3による単、２又は３置換されたベンジルであり、及びｎは、０又は１であり、これらの化合物の生理学的に許容される塩も開示される。これらの化合物及びそれらの塩は、抗不整脈活性を示し、細胞内 Na+/H+-アンチポーターとして働く。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロシクリル−縮合ベンゾイルグアニジン、それらの製造及び細胞内 Na+/H+− アンチポーターの阻害剤としての使用 本発明は式Ｉの環状スルホンに関する。 式中、 R1及びR2は、 それぞれの場合互いに独立であってH、A、CF3、CH2F、CHF2、C 2F5、Hal、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2又はCNであり、 Xは、 CR4R5、C=Z、O、S、NH、NA又はNR3であり、 Yは、 CR6R7、C=Z、O、NH、NA又はNR3であり、 Zは、 O、S、NH、NA、NOH、NOA、CH2、CHA、又はCA2であり、 R4、R5、 R6及びR7は、 それぞれの場合互いに独立であってH、A、R3、Hal、OH、OA、SH 、SA、NH2、NHA又はNA2又はそれ以外の R5及びR6 又は R7及びR8は、 それぞれの場合共に結合もしており、それぞれの分子でこの種 の結合は最大一つしか存在せず、 R4及びR5は、 共にO-(CH2)2-O又はO-(CH2)3-Oであり、 R8及びR9は、 それぞれの場合互いに独立であってＨ又はＡであり、 Aは、 １から６個の炭素原子をもつアルキル基であり、 Halは、 F、Cl、Br又はＩでありさらに R3は、 フェニル又は未置換か、A、OA、NH2、NHA、NA2、F、Cl、Br 及び／又 はCF3による単、２又は３置換されたベンジルであり、及び nは、 ０又は１であり、 さらにそれらの生理学的に許容される塩である。 本発明は有用な性質をもつ、特に薬剤の製造に使用することが可能である新規 化合物の発見に基づいている。 式Ｉの化合物とそれらの生理学的に許容される塩が、良好な許容度をもつ有用 な薬理学的性質をもつことが見い出された。 新規化合物は細胞内アンチポーター阻害剤、すなわち細胞の Na+/H+交換機構を してそれ故に酸素欠乏を結果として生じる不整脈の治療に特に好適である、良好 な抗不整脈剤である。 アシルグアニジン類の最も知られた活性化合物は、アミロライドである。しか しながら、この物質は第一に特に心臓性不整脈の治療には好ましくない降圧的、 塩類排出的作用を示し、また、その抗不整脈的性質はの特徴は非常に弱いもので しかないからである。 ベンゾイルグアニジンは、例えば DE 44 04 184 に記載されている。先行技術 として記載されたその化合物は、ここで請求されるものとは構造的にはっきりと 異なっている。 本発明は、式Ｉの化合物とそれらの生理学的に許容される塩に関する。 本願の発明による物質は、良好な心臓保護作用を示し、それゆえに特に梗塞の 治療及び梗塞の予防、狭心症の治療に好適である。その物質はさらにすべての病 理学的な低酸素と虚血性障害を緩和する。そしてそれにより一次的、二次的に引 き起こされる症状を治療することが可能である。その活性な化合物は、予防的使 用にさらに又好適である。 病理学的な低酸素と虚血状態における、これらの物質の保護的作用により外科 的処置時に一時的に供給不足となった臓器を保護するため、臓器移植時の切除さ れた臓器を保護するため、血管又は心臓の血管形成処置時、神経系虚血時、ショ ック状態の治療時、そして本質的な高血圧の予防的治療などに、さらなる使用の 可能性が生じる。 さらにその化合物は、動脈硬化、糖尿病の晩発合併症、発ガン、繊維性の疾 病特に肺、肝臓及び腎臓における臓器肥大と過形成のような細胞増殖により引き 起こされる疾病の治療にも使用することが可能である。さらにその物質は、例え ば赤血球、血小板又は白血球において、Na+/H+-アンチポーターの活性増加に付 随する疾病を認識するための診断的使用に好適である。 その化合物の作用は、自体公知の方法により決定することが可能であり、例え ばN.EscobalesとJ.FigueraによるJ.Membrane Biol．120，41-49(1991)又はL.Cou nillon,W.Scholz,H.J.LangとJ.PouyssegurによるMol.Pharmacol,44,1041-1045(1 993)に示されている。 好適な実験動物は、例えばマウス、ラット、ギニアブタ、イヌ、ネコ、サル又 はブタである。 その化合物は、それゆえにヒト及び獣医薬における薬剤活性化合物として使用 することが可能である。 それらはさらに他の薬剤活性化合物開発の中間体として使用することが可能で ある。 その式において、Ａは１個から６個、好ましくは１個から４個、特に１、２又 は３個の炭素原子をもつ、分枝状鎖であるか直鎖のアルキル基であり、特に好ま しくはメチル、加えて好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ ソブチル、さらに好ましくは sec-ブチル、ペンチル、イソペンチル（３-メチル ブチル）、ヘキシル又はイソヘキシル（４-メチルペンチル）である。 R1は、好ましくはＡ、特にメチル又はエチル、又は水素である。 R2は、好ましくは水素、そのとき R3は好ましくはフェニル又はベンジルであ る。 Ｘ及びＹは、それぞれ互いに独立であって特に好ましくは−CH2−、−CH(CH3) −、−C(＝CH2)−、−C(CH3)2−、−CH(OH)−、−COH(CH3)−、−C(OH)R3−、−C(OC H3)CH3−、−CH(OCH3)−、−C(OCH3)R3−、−CHCl−、−CH(NH2)−、−CH(NA2)−、 −CH(CN)−、−CO−、−C(＝NOH)−、−C(＝NOA)−−C(O−CH2−CH2−O)−、−S−、 −O−、−NH−、−NA−又それ以外の好ましいＸ及びＹは、共に−CH＝CH−、−C(CH3 )＝CH−、−CH＝C(CH3)−、＝CH−CH2−、＝(CH3)−CH2−又は＝CH−CH(CH3)−であ る。 R8及びR9は、好ましくは互いに独立であってＨ、メチル又はエチルである。 R5及びR6又はR7及びR8は、それぞれの場合共に結合することも可能であるが、 その場合この種の結合は１分子あたり１つのみしか存在することができない。 Halは、好ましくはF、Cl又はBrである。 例えばＡのようなすべての基が分子中に数回現れる場合は、同一又は異なる、 すなわち互いに独立であるということが一般的に可能である。 従って、本発明は上で示した好ましい意味の１つをもつ上述の基の少なくとも １つをもつ、特に式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好適な基は、下記 の式Ia からIg により表され、これらは式Ｉに対応しており詳細には示されない 基は式Ｉに示された意味をもつ。しかし式中、 Iaにおいて、 Ｘ及びＹは、それぞれCH2及びｎ＝０であり、 Ibにおいて、 ｎ＝０及びＸ又はＹは、CH(CH3)及び他の基はそれぞれの場合C H2であり、 Icにおいて、 Ｘ及びＹは、共に−CH＝CH−、−CH＝C(CR3)−、−C(CH3)＝CH− 、−CH2-C(＝CH2)−、−C(＝CH2)−CH2−、−C(CH3)2＝CH2− 又は−CH2-C(CH3)2−及びｎ＝０であり、 Idにおいて、 Ｙは、CH2及びＸは、CHOH、C(CH3)OH、COR3OH、CHOCH3、CA(OC H3)、CR3(OCH3)、CHCl、CH(NH2)、CH(NHA)、CH(NA2)、CH(CN) 、C＝O、C(O-CH2-CH2-O)、C(＝NOH)又はC(＝NOA)及びｎ＝０で あり、 Ieにおいて、 Ｘ＝０、ｎ＝０及びＹはCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であり、 Ifにおいて、 Ｘ＝NH、NA 又は NR3、Ｙは CH2、CH(CH3)又は C(CH3)2及びｎ ＝０であり、 Igにおいて、 −(CR8R9)−Y−X単位は、−CH2-CH＝CH−又は−CH＝CH-CH2− である。 さらに、それらの化合物は、式Ia から式If のもとで示された好適な意味をも ち、ｎ＝１で-CR8R9-はCH2、CH(CH3)又はC(CH3)2であるものが特に好ましい。 本発明はさらに、請求項１に記載の式Ｉの化合物及びそれらの塩の製造方法に 関し、式II； 式中、R1、R2、R8、R9、X、Y及びｎは前述のとおりである。 及び Ｑは Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH 又は他の反応性エステル化 OH 基又は 容易に求核置換除去される基であり、 グアニジンと反応させるか、 又は１又は２以上の水素原子のかわりに、１又は２以上の還元できる基及び/又 は付加的に１又は２以上の付加的な C-C-及び／又は C-N 結合を含むこと以外は 式Ｉに対応する化合物を、還元試薬で処理しするか、 又は１又は２以上の水素原子のかわりに、１又は２以上の加溶媒分解できる基含 むこと以外は式Ｉに対応する化合物を、加溶媒分解試薬で処理するか、 及び/又は得られた式Ｉの塩基を酸で処理することによりその塩のひとつに転化 することを特徴とする。 式Ｉの化合物は、その他、刊行物（例えば、Houben-Weyl，Methoden derOrgan ischen Chemie[有機化学の方法]、Georg-thieme-Verlag，Stuttgart; 有機反応 ，John Wiley & Sons，Inc.,New York：のような標準的な学術書及び上記の特許 公報）のような自体公知の方法により、すなわち、公知及び記載された反応に好 適な反応条件下で製造される。この場合、詳細には触れないが自体公知の別法の 使用も可能である。 所望ならば、出発物質を反応混合物から分離しないで、直ちに次の反応をさせ て、式Ｉの化合物を得ることも可能である。 好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｑ が特に好ましくは Cl 又は−O−CH3である 式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンを反応させることにより調製する。 特に好適な誘導体は、遊離カルボン酸II(Q=OH)を自体公知の方法で反応させ、そ れぞれの活性化された誘導体を得、これを中間で分離することなしに、グアニジ ンと直接反応させて得られる。中間の分離が不要な方法とは、例えばカルボニル ジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はムカヤマ誘導体(Angew.C hem．91，778-812(1979))による活性化が挙げられる。 中間体として使用される式IIのカルボン酸とその誘導体は、例えば、 (a)3−メチルスルホニル安息香酸又は４−位にカルボニル又はシアノ基をもつそ れらの誘導体の塩基触媒分子間環化によって、例えば (b)好適な 3−アルケニルスルホニル−4−ブロモ安息香酸誘導体のヘック反応に よって、例えば (ヘック反応については、例えばOrg．React．27，345(1982)参照) (c)例えば好適なヒドロキシル、アミノ又はメルカプトアルキルスルホニル基(R) を３−位でもつ４−ハロ安息香酸又はその誘導体の分子間求核置換によって、例 えば(d)一般式の環状硫化物の酸化によって、 (e)メルカプトフェノール又は−アニリンへのカルボニル化合物の付加及び逐次 酸化によって、 又は (R=OH又はNH2であり、R1及びＱは定義されたとおりである) 調製することが可能である。 このような反応は、有機化学の標準的な反応であり、例えばJ.March,Adv.Org. Chemistry，3rd．Ed.，John Wiley & Sons(1985)に記載されている。 環状スルホンは、さらに誘導又は従来の方法による環化されることが可能であ る。 式IIの反応性カルボン酸誘導体とグアニジンの反応は、公知の方法で好ましく はプロトン性又は非プロトン性極性又は非極性不活有機溶媒中で行われる。 好適な誘導体は、しかしながら溶媒の付加なしに互いに直接反応する反応成分 からなる。 IIの調製又はIIとグアニジンの反応において、塩基の存在下又は塩基性成分の 過剰な使用により反応させることが同様に好適である。適当な塩基は、好ましく は例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩及びアルコキシド 又はトリエチルアミン又はピリジンのような有機塩基であり、過剰条件下で使用 され、溶媒として同時に加えることが可能である。 適当な不活溶媒は、特にメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタ ノール又は tert-ブタノールのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソ プロピルエーテル、THF 又はジオキサンのようなエーテル類、エチレングリコー ル、モノメチル又はモノエチルエーテル、（メチルグリコール又はエチルグリコ ール）、エチレングリコールジメチルエステル（ジグリーム）のようなグリコー ルエステル類、アセトン、ブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのような ニトリル、ニトロメタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物、酢酸エチル のようなエステル、ヘキサメチルホスホアミドのようなアミド、ジメチルスルホ キシド(DMSO)のようなスルホキシド、クロロメタン、クロロホルム、トリクロロ エチレン、1,2-ジクロロエタン又は四塩化炭素のような塩化炭化水素、ベンゼン 、トルエン又はキシレンのような炭化水素である。 特に好適な溶媒は、メタノール、THF、ジメトキシエタン、ジオキサン、水又 はそれらを調製した混合物も可能である。好適な反応温度は、例えば 20°から その溶媒の沸点の間である。反応時間は、５ 分間から 12 時間の間である。反 応 中に酸除去剤を使用することが好適である。これらは反応自体を阻害しないすべ ての種の塩基を含む。しかしながら炭酸カリウムのような無機塩基又はトリエチ ルアミンのような有機塩基又はピリミジン又は過剰のピリミジン以外の使用は特 に好適である。 さらに式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分解又は水素分解によりそれら の官能基誘導体から分離することによって得ることが可能である。 加溶媒分解又は水素分解のための好適な出発物質は、１つ又は２以上の遊離ア ミノ基及び／又はヒドロキシル基のかわりに、アミノ保護基及び／又はヒドロキ シル基をもち、好ましくはＮ原子に結合するＨ原子のかわりに、アミノ保護基を もち、特に HN 基のかわりに、R'がアミノ保護基である R'−N 基をもち、及び ／又はヒドロキシル基のＨ原子のかわりにヒドロキシル保護基をもつものを除き 式Ｉに対応するものであり、例えば OH 基のかわりに R"がヒドロキシル保護基 である OR"基をもつものを除き式Ｉに対応する。 それらの２つ以上が、同一又は異なる出発物質分子中のアミノ保護基及び／又 はヒドロキシル基であることが可能である。もし、その保護基の存在が、互いに 異なっているとき、多くの場合それらは選択的に分離することが可能である。 “アミノ保護基”という表現は、一般的に化学反応からアミノ基を保護(及び ブロック)するために好適な基として知られ、説明されているが、分子中の他の 部位では所望の化学反応を起こした後、容易に除去することが可能である。この 種の典型的な基は、特に未置換か又は置換されたアシル、アリール（例えば 2,4 −ジニトロフェニル（DNP））、アルアルコキシメチル（例えばベンジルオキシ メチル（BOM））又はアルアルキル基（例えばベンジル、４−ニトロベンジル、 トリフェニルメチル）である。アミノ保護基は、所望の反応（又は反応系）後に 分離されるが、それらの性質と大きさは一定ではない。しかしながら、１個から ２０個の炭素原子、特に１個から８個の炭素原子をもつことが好ましい。 “アシル基”という表現は、該方法に関連した広い意味で解釈すべきである。 それは脂肪酸、芳香族脂式酸、芳香族又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸、 及び特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及び特にアルアルコ キシカルボニル基から分離されるアシル基を含む。この種のアシル基の例は、ア セチル、プロピオニル、ブチリルのようなアルカノイル、フェニルアセチルのよ うなアルアルカノイル、ベンゾイル又はトルオイルのようなアロイル、フェノキ シアセチルのようなアリールオキシアルカノイル、メトキシカルボニルのような アルコキシカルボニル、エトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカ ルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（BOC）、２− ヨードエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）、４−メトキシ ベンジルオキシカルボニル、９−フルオエニルメトキシカルボニル（FMOC）のよ うなアルキルオキシカルボニルである。好適なアミノ保護基は、BOC、DNP及びBOM、 及びさらにCBZ、ベンジル及びアセチルである。 ヒドロキシル保護基という表現は、化学反応からヒドロキシル基を保護するた めに好適な基として一般的に知られ、説明されている。しかし分子中の他の部位 で、所望の化学反応が行われた後、容易に除去される。この種の典型的な基は、 上述のように未置換か又置換されたはアリル、アルアルキル又はアシル基、及び さらにアルキル基である。そのヒドロキシル保護基の性質と大きさは一定ではな ク、それらは所望の化学反応又は反応系が行われた後再び除去されるが、１個か ら20個、特に好ましくは１個から10個の炭素原子をもつ。ヒドロキシル保護基と しては、特に、tert-ブチル、ベンジル、p-ニトロベンジル、p-トルエンスルホニ ル及びアセチルであり、ベンジル及びアセチルが特に好ましい。 出発物質として使用される式Ｉの化合物の官能基誘導体は、標準的学術書、特 許出願中に記載されるような従来の方法により調製することが可能である。しか し、これらの化合物の少なくとも１つは、Ｈ原子のかわりに保護基を含む。 それらの官能基誘導体から化合物Ｉへの平衡は−使用した保護基に依存して− 、例えば強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸又は過塩素酸の使用によりおこる。 しかし、塩酸、硫酸のような無機強酸、トリクロロ酢酸のような強有機カルボン 酸又はベンゼン−又は p-トルエンスルホン酸のような硫酸も使用することが可 能である。付加的不活溶媒の存在は、可能ではあるが必ずしも必要ではない。好 適な不活溶媒は好ましくは有機的であり、例えば酢酸のようなカルボン酸、テト ラヒドロフラン（THF）又はジオキサンのようなエステル、ジメチルホルムアミ ド（DMF）のようなアミド、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、及び さ らにメタノール、エタノール又はイソプロパノールのようなアルコール、同様に 水もである。さらに上述の溶媒も好適である。トリフルオロ酢酸は、他の溶媒を 添加することなしに過剰に使用することが好ましく、過塩素酸は、酢酸と 70％ 過塩素酸を９：１の比率で混合し調製する。分解のための反応温度は、正確に0 °から 50°、好ましくは 15°から 30°（室温）である。 BOC 基は、例えばジクロロメタン中への 40％トリフルオロ酢酸の使用、15° から 60°でのジオキサン中への正確に３から 5N HCl の使用であり、FMOC 基 では15°から 50°での DMF 中へのジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリ ジンの正確に５％から20％溶液の使用である。DNP 基の除去は、例えば 15°から 30°で DMF/水中に正確に３％から 10％の 2-メルカプトエタノール溶液を使用 することでも行われる。 水素分解可能な保護基（例えば BOM、CB2 又はベンジル）は、例えば触媒（例 えばパラジウムのような貴金属触媒を、特に炭素のような担体上で）の存在下、 水素で処理することにより除去することができる。この場合好適な溶媒は、上述 のとおりである。特に、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール又 は DNF のようなアミドである。水素分解は、一般的におよそ0°と 100°の間、 気圧は、およそ１ミリバールから 200 ミリバールであり、好ましくは 20°から 30°で１バールから 10 バールである。CBZ 基の水素分解は、例えば 20°から 3 0°でメタノール中に５％から 10％ pd−C を加えることでよく起こる。 式Ｉの塩基は、さらに酸を用いて酸を会合させて塩に転化することが可能であ る。好適な酸は、生理学的に許容される塩になるものである。それ故に無機酸、 例えば硫酸、硝酸、塩酸又は臭素酸のようなハロゲン化水素酸、オルトニトリン 酸、サルファミン酸のようなリン酸、及びさらに有機酸、特に脂肪族、脂肪族環 式、芳香族脂式、芳香族又は複素環式 モノ−又はポリ塩基カルボン、スルホン 又は硫酸、例えばホルマリン、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸 、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、酪酸、酒石酸、リ ンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２ 又は ３−フェニルプロピオン酸、クエン酸 、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン又はエタ ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、 ２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベン ゼンス ルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−及び−ジスルホン酸及び ラウリルスルホン酸である。 式Ｉの化合物は、１ つ以上のカイラル中心をもち、それ故にラセミ体又は光 学活性体をもつことが可能である。得られたラセミ体は自体公知の方法により、 機械的、化学的に光学異性体に分離することが可能である。好ましくはジアステ レオマーを光学的活性化分解試薬を加えて反応させることにより、ラセミ体混合 物から生成する。好適な分解試薬は、例えば酒石酸、ジアセチル酢酸、、ジベン ゾイル酒石酸、マンデリン酸、リンゴ酸、酪酸の D−体、L−体のように光学的 に活性な酸又はβ−カンフルスルホン酸のようなさまざまな光学的に活性なカン フルスルホン酸である。光学的に活性な分解試薬（例えばジニトロベンゾイルフ ェニルグリシン）を充填したカラムを使用する光学異性体の分解も有利である。 もちろん、すでに光学活性をもつ出発物質（例えば式IIの物質）を用いて、上 述の方法により式Ｉの光学的に活性な化合物を得ることも可能である。 式Ｉの化合物及びそれらの生理学的に許容される塩は、薬剤の製造、特に非化 学的方法により使用することが可能である。この文脈中で、それらは１つ以上の 他の活性化化合物の組み合わせにおいて、もし適切ならば、少なくとも１つの固 体、液体及び／又は半液体の賦形剤又は補助剤と共に好適な投与形態をもたらす ことを可能にする。 本発明はさらに、特に薬剤製造について、少なくとも１つの式Ｉ及び／又はそ の生理学的に許容される塩の１つを含む構成に関する。 これらの製剤は、医薬品又は獣医薬として使用することが可能である。好適な 賦形剤は、腸管（例えば経口）及び腸管外投与又は局所使用に好適である有機又 は無機物質であり、新規化合物とは反応しない、例えば水、植物油、ベンジルア ルコール、ポリエチレングリコール、グリセロール３リン酸、ゼラチン、ラクト ース又はデンプンのような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、雲母、ラロリ ン及びペトロラタムである。特に錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュー ス又はドロップは経口投与に用いられ、直腸投与には座剤が用いられ、好ましく は油性又は水性の溶液、さらに懸濁液、乳液、インプラントは経口外投与が用い られ、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、スプレイ、フォーム、エ アロゾル、溶液（例えばエタノール又はイソプロパノールのようなアルコール、 アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、1,2-プロパンジオールを含む 溶液又はそれらを互いに及び/又は水で混合したもの）又はパウダーは局所使用 に用いられる。新規化合物は、凍結乾燥も可能であり、得られた凍結乾燥体は、 例えば注射用製品のために使用する。 特に、局所使用のためにリポソーマル製造法も好適である。その製造法は、滅 菌及び/又は潤滑剤、保存剤、安定剤及び/又は湿潤試薬、乳化剤、浸透圧を調整 するための塩類、緩衝物質、着色料、風味及び/又は芳香物質のような補助剤を 含有することが可能であることを示す。所望ならば、それらは１つ以上の活性物 質、例えば１以上のビタミン類を含むことも可能である。 式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容される塩は、ヒト又は動物、特にサ ル、イヌ、ネコ、ラット又はマウスのようなほ乳類に投与することが可能であり 、ヒト又は動物の体の治療的処置及び疾病の制御、特に心臓の血管系の異常の治 療及び/又は予防に使用できる。それらはそれ故に不整脈、特に酸素欠乏により 引き起こされる狭心症、梗塞の治療、例えば発作又は脳浮腫のような神経系虚血 の治療、ショック状態の治療、及び予防的治療のために好適である。 その物質は、さらに動脈硬化、糖尿病の晩発合併症、発ガン、繊維及び器官肥 大及び過形成、特に前立腺異常のような細胞増殖が担う異常の治療に使用するこ とが可能である。 この場合、本発明によるこの物質は一般的に、例えばアプリジンを、好ましく は約 0.01mg から５mg の用量、特に１用量単位あたり 0.02mg から 0.5mg で、 公知の抗不整脈剤と同様に投与する。１ 日あたりの用量は好ましくは約 0.0001 mg から 0.1mg、特に体重 1kg あたり 0.003mg から 0.01mg である。しかしな がら、それぞれ特定の患者における適用量は、要因のすべての種類に依存し、例 えば、使用している特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、 食事療法、投与の時間と経路、排出比率、薬剤の組み合わせ及び治療中の特定の 異常の程度である。経口投与が好適である。 次の例は“従来の仕上げ処理”を示す。 もし必要ならば、水を加え、混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で抽出して 有機相を分離する。有機相は硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して脱水し、残留物 はクロマトグラフィー及び/又は結晶化により精製する。 例１ ナトリウム1.9gを、窒素雰囲気下でドライメタノール40ml中に攪拌し水分を除 去しつつ加える。得られた溶液に室温でグアニジン塩化水素8.7gで処理し、30分 間攪拌する。懸濁液は濾過し、その濾過物は、メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒド ロキシ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシド［ナト リウムメトキシドの環化及び次にメチル 3−メチルスルホニル−4−シアノベン ゼンゾエートの酸処理及び得られたケトンのボロハイドライドナトリウム除去に より得られる］で処理し、３ 時間、50°で攪拌する。反応混合物は、氷で冷却 して水で処理し、塩化ナトリウムで飽和して酢酸エチルで抽出した。従来の仕上 げ処理後、N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1-ベンゾチ オフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点 240°−241°、が得ら れる。メタノール中でメタンスルホン酸処理し、対応するメタンスルホン酸塩: 融点204°−206°を得る。 以下を、同様にして得る。 メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−1−ベ ンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、メタンスルホン酸塩： 融点266°−267°（メタノールから）； メチル2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点243°−245° 、メタンスルホン酸塩：融点214°−216°； メチル2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−3−エチル−5−メチル−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−3−エチル−5−メ チル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点126° −128°、メタンスルホン酸塩：融点218°−220°； メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−5−エチル−1−ベ ンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2,5−トリメチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキサ−2,2,5−トリメチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点253°、メ タンスルホン酸塩：融点262°−263°； メチル 2,3−ジヒドロ−3−クロロ−3−メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−クロロ−3−メチル−5−エチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−クロロ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−クロロ−5−エチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−クロロ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−クロロ−3−1−ベンゾチオフェン−6 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−クロロ−3−メチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−シアノ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−シアノ−5−メチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−シアノ−3−メチル−５−エチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−シアノ−3−メチル−5−エチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−シアノ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−シアノ−5−エチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル2,3−ジヒドロ−3−シアノ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−シアノ−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル2,3−ジヒドロ−3−シアノ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−シアノ−3−メチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−アミノ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−アミノ−5−メチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−アミノ−3−メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−アミノ−3−メチル−5−エチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−アミノ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−アミノ−5−エチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−アミノ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−アミノ−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−アミノ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−アミノ−3−メチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−5−メチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−3−メチル−5−エチル−1−ベン ゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−3−メチル−5 −エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−5−エチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボ キシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−1−ベンゾチ オフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N−メチルアミノ−3−メチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−5−メチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−5−メチ ル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−3−メチル−5−エチル−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−3−メチ ル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−5−エチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−5−エチ ル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−1−ベン ゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−3−メチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−N,N−ジメチルアミノ−3−メチ ル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチル−5−エチル−1−ベンゾ チオフェン-6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−メチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N-ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−エチル−1−ベンゾチ オフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−フルオロ−1−ベン ゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−5−トリフルオロメチル −１−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−メチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点242°、メ タンスルホン酸塩：融点285°−287°； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−エチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−エチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−フルオロ−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−フルオ ロ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−トリフルオロメチル−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−エチレンジオキシ−5−トリフ ルオロメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−5−メチル−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−5−メチル− 1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点 250°（メ タンスルホン酸塩）； メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−5−エチル−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−5−エチル− 1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−5−フルオロ−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−5−フルオロ −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−2,2,5−トリメチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−2,2,5−トリ メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点237 °−238°（メタンスルホン酸塩）； メチル 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−5−トリフルオロメチル−1−ベ ンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−25−トリフ ルオロメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−メチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点284°（メタ ンスルホン酸塩）； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−エチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド メチル 2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−フルオロ− 1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボ キシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−トリフルオロメチル−1−ベン ゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシイミノ−5−トリフルオ ロメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メトキシ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラ ート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシ−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点 193°−194°、メタンスルホン 酸塩：融点234°−236°； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシ−5−メチル−1−ベンゾチ オフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点、224°、メタンスルホ ン酸塩:融点249°−251° 例２ ナトリウム 1.24g をドライメタノール 20ml に加え、窒素雰囲気下で攪拌し な がら水分を除去する。溶液に室温でグアニジン塩化水素5.64gを加えて調製し、 さらに30分間攪拌する。それを濾過し、濾過物はバキュオ(Vacuo)で濃縮する。 残留物をエチレングリコールジメチルエーテル(EDME)で処理し、再び溶媒から分 離する。残留物を、EDME8ml と 2,3−ジヒドロ−3,5−ジメチル−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボニルクロライド−1,1−ジオキシド［2,3−ジヒドロ−3,5−ジ メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボン酸 1,1−ジオキシド 1.9g をチオニ ルクロライド 10ml に水分を除去し、沸騰する熱で４時間攪拌しながら加えるこ とで得る］2.1g を EDME10ml に５°から 10°で 45 分間攪拌しながら滴下する 。そして反応混合物は、室温に冷却してもよく、１時間攪拌する。そして冷却し 60mlの水で処理してその沈殿を濾過する。ジクロロメタン／メタノールから再結 晶した後、N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,5−ジメチル−1−ベンゾチ オフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点 237−238°を得る。40 ℃で２時間、メタノール 30ml 中でメタンスルホン酸を処理することにより、対 応するメタンスルホン酸塩を得る：融点245°−248°。 以下を同様に得る。 メチル 2,3−ジヒドロ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−5−メチル−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点 299°−301°（メタンスルホン酸 塩）； メチル 2,3−ジヒドロ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−5−エチル−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド メチル 2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド、融点、223°、メタンスルホン酸塩：融点 264°−26 5°； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチル−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチル−5−フルオロ−1−ベン ゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−イソプロピル−５−メチル−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−イソプロピル−5−メチル−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点、194°−196° ； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチル−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6 −カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−5−フルオロ−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−3,3,5−トリメチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3,5−トリメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボ キシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−5−フルオロ−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチ オフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−5−トリフルオロメ チル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシ ラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,3−ジメチル−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6 −カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−フルオロ−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−エチル−1−ベ ンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−2,2,5−トリメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボ キシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−5−フルオロ−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−2,2,5−トリメチル−3−メトキシ−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2,2,5−トリメチル−3−メトキシ− 1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点245°、メタ ンスルホン酸塩：284°−285°； メチル 2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシ ラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2,2−ジメチル−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−2,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシ ラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェ ン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−エチル−1−ベンゾ チオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド メチル 2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフ ェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2−メチル−5−トリフルオロメチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−2−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−2−メチル−1−ベンゾチオフェン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド 例３ ナトリウム 213mg を撹拌して水分を除去しながら窒素大気化でメタノール５m lに加える。得られた溶液を室温でグアニジン塩化水素 975mg で処理し、30 分 間撹拌する。その懸濁液を濾過する。この後濾過物をメチル 4−アセチル-2−メ チル−5−メチルスルホニルベンゾエート 500mg で処理し、１時間環流する。さ らに室温で１時間撹拌した後、混合物は氷冷しながら水で処理し、塩化ナトリウ ムで飽和して酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥して濃縮する。メ タノール/酢酸エチルで再結晶後、N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒ ドロキシ−3,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジ オキシド、融点、243°−245°を得る。メタノール中にメタンスルホン酸処理し 、メタノール/アセトンから再結晶後、対応するメタンスルホン酸塩：融点214° −216°を得る。 以下を同様にして得る。 メチル4−ベンゾイル−5−メチルスルホニルベンゾエートから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−フェニル−3−ヒドロキシ−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル4−ベンゾイル−2−メチル−5−メチルスルホニルベンゾエートから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−フェニル−3−ヒドロキシ−5− メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド 例４ 例３で示したように、ナトリウム 547mg、メタノール 12ml、グアニジン塩化 水素 2.5g を調製したグアニジン溶液をメチル 2,3−ジヒドロ−5−メチル−3− メチレン−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシド[メチ ル4−アセチル−2−メチル−5−メチルスルホニル−ベンゾエートによる環化と 、脱水により調製される]、そして混合物を１時間煮沸し、室温で１時間以上撹 拌し従来の方法で処理する。N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキ シ−3,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシ ドを得る。メタノール中にメタンスルホン酸で処理し、対応するメタンスルホン 酸塩：融点214°−215°を得る。 以下を同様にして得る。 メチル 3−フェニル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−フェニル−3−メトキシ−1−ベ ンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 5−メチル−3−フェニル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−フェニル−3−メトキシ−5−メ チル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； 例５ 例２と同様にグアニジンと3,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボ ニルクロライド−1,1−ジオキシド[3,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボン酸−1,1−ジオキシド 1.9g と塩化チオニル 10ml をで４時間撹拌しな がら煮沸し、水分を除去する反応で得られる]を新たに調製する反応により N− ジアミノメチレン−3,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド −1,1−ジオキシドを得る。メタノール中でメタンスルホン酸処理して対応する メ タンスルホン酸塩を得る。 以下を同様にして得る。 メチル 5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート− 1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジ オキシド； メチル 3−メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボ キシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−フェニル−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−フェニル−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−フェニル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−フェニル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−フェニル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−3−フェニル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 2,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−2,5−ジメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 2-メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1, 1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボ キシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−メチル−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−メチル−1−ベン ゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点、208°−212°（メ タンスルホン酸塩：230°−235°）； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−エチル−1−ベンゾチオフェン−6−カ ルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−エチル−1−ベン ゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−オキソ−2,2,5−トリメチル−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−2,2,5−トリメチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点、250°−251 °（メタンスルホン酸塩）； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−フルオロ−1−ベンゾチオフェン−6− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−フルオロ−1−ベ ンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−トリフルオロメチル−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチレン−5−トリフルオロメチ ル−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロ−3−メチレン−1−ベンゾチオフェン−6−カルボキシラ ート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メチレン−1−ベンゾチオフェン −6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド 例６ 例１と同様にして以下を得る。 メチル６−メチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシラート−3,3−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−6−メチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキ サミド−3,3−ジオキシド； メチル1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシラート−3,3−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキサミド−3,3 −ジオキシド； メチル 6−エチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシラート−3,3−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−6−エチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキ サミド−3,3−ジオキシド メチル 2,6−ジメチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシラート−3,3 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,6−ジメチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カル ボキサミド−3,3−ジオキシド； メチル 2−メチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシラート−3,3−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキ サミド−3,3−ジオキシド； メチル 2−メチル−6−エチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシラー ト−3,3−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−6−エチル−1,3−ベンゾキサチオール− 5−カルボキサミド−3,3−ジオキシド； メチル 2,2,6−トリメチル−1,3-ベンゾキサチオール−5−カルボキシラート−3 ,3−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2,6−トリメチル−1,3−ベンゾキサチオール−5− カルボキサミド−3,3−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシラート−3,3 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カル ボキサミド−3,3−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−6−エチル−1,3−ベンゾキサチオール−5−カルボキシ ラート−3,3−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−6−エチル−1,3−ベンゾキサチオー ル−5−カルボキサミド−3,3−ジオキシド； メチル 2,5−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−6−カルボキシラート −3,3−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,5−ジメチル−2,3−ジヒドロベン ゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキシラート−1, 1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2−メチル−2,3−ジヒドロベンゾチ アゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−6−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2−メチル−6−エチル-2,3−ジヒ ドロベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,3,5−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−6−カルボキシラ ート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,3,5−トリメチル−2,3−ジヒドロ ベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,3−ジメチル−2,3−ジヒドロベン ゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジメチル−5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,3−ジメチル−5−エチル−2,3− ジヒドロベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−6−カルボキシラート−1, 1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−5−メチル−2,3−ジヒドロベンゾチ アゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキシラート−1,1−ジオキシ ドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−1 ,1−ジオキシド； メチル−6−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−6−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾ ール−1,1−ジオキシド； メチル 3,5−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−6−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,5−ジメチル−2,3−ジヒドロベン ゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキシラート−1, 1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3−メチル−2,3−ジヒドロベンゾチ アゾール−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3−メチル−5−エチル−2,3−ジヒ ドロベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,5−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−6−カルボキシラ ート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,2,5−トリメチル−2,3−ジヒドロ ベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,2−ジメチル−2,3−ジヒドロベン ゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−6−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,2−ジメチル−6−エチル−2,3− ジヒドロベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,3,5−テトラメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−6−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,2,3,5−テトラメチル−2,3−ジヒ ドロベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,3−トリメチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5−カルボキシラ ート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,2,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ ベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,3−トリメチル−5−エチル−2,3−ジヒドロベンゾチアゾール−5− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 6−N−ジアミノメチレンカルバモイル−2,2,3−トリメチル−5−エチル−2, 3−ジヒドロベンゾチアゾール−1,1−ジオキシド； 例７ 例１と同様に以下を得る。 メチル6−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−6−メチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレンチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド ； メチル6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−6−エチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチル 2,6−ジメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−2,6−ジメチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド； メチル2−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチル 2−メチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,6−トリメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシ ドから N−ジアミノメチレン−2,2,6−トリメチルチオクロマン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3,6−ジメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−3,6−ジメチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド； メチル3−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチル 3−メチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル 4,6−ジメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−4,6−ジメチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド、融点204°−205°、メタンスルホン酸塩：248°−250°； メチル4−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−メチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチル 4−メチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−4−メチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル 3,3,6−トリメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシ ドから N−ジアミノメチレン−3,3,6−トリメチルチオクロマン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 3,3−ジメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−3,3−ジメチルチオクロマン−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド； メチル 3,3−ジメチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,3−ジメチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4,4,6−トリメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシ ドから N−ジアミノメチレン−4,4,6−トリメチルチオクロマン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 4,4−ジメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレンチオクロマン−4,4−ジメチル−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド； メチル 2,2,4,6−テトラメチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレンチオクロマン−2,2,4,6−テトラメチルチオクロマン− 7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド、融点 256°（メチレンスルホン酸塩）； メチル 4,4−ジメチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4,4−ジメチル−6−エチルチオクロマン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 6−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−6−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキサミド−1,1 −ジオキシド； メチル 6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,6−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,6−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン− 7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,6−トリメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート− 1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2,6−トリメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシ ラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラ ン−7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3,6−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,6−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン− 7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4,6−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4,6−ジメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−4−メチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−メチル−6−エチル−2H−1−ベンゾチオピラン− 7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 6−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−6−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 6−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキサミド−1,1 −ジオキシド； メチル 6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,6−ジメチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,6−ジメチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン− 7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3,6−ジメチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,6−ジメチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン− 7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4,6−ジメチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4,6−ジメチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−4−メチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−メチル−6−エチル−4H−1−ベンゾチオピラン− 7−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−ヒドロキシ−6−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−ヒドロキシ−6−メチルチオクロマン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−ヒドロキシチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−3−ヒドロキシチオクロマン−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド； メチル 3−ヒドロキシ−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−ヒドロキシ−6−エチルチオクロマン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−ヒドロキシ−6−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−ヒドロキシ−6−メチルチオクロマン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−ヒドロキシチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドか ら N−ジアミノメチレン−4−ヒドロキシチオクロマン−7−カルボキサミド−1 ,1−ジオキシド； メチル 4−ヒドロキシ−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−ヒドロキシ−6−エチルチオクロマン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−オキソ−6−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−3−オキソ−6−メチルチオクロマン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル3−オキソチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−オキソチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチル 3−オキソ−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−3−オキソ−6−エチルチオクロマン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−オキソ−6−メチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−4−オキソ−6−メチルチオクロマン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル4−オキソチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−オキソチオクロマン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチル 4−オキソ−6−エチルチオクロマン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−4−オキソ−6−エチルチオクロマン−7−カルボキサ ミド−1.1−ジオキシド； 例８ 例１と同様に、以下を得る。 メチル 7−メチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−7−メチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキサ ミド−4,4−ジオキシド； メチル 7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキサ ミド−4,4−ジオキシド； メチル1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキサミド−4,4− ジオキシド； メチル 2,7−ジメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,7−ジメチル−1,4-ベンゾキサチアン−6−カルボ キサミド−4,4−ジオキシド； メチル 2−メチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート −4,4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6 −カルボキサミド−4,4−ジオキシド； メチル 2−メチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−1,4−ベンゾキサチアン−2−メチル−6−カルボキサ ミド−4,4−ジオキシド； メチル 3,7−ジメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,7−ジメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボ キサミド−4,4−ジオキシド； メチル 3−メチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート −4,4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6 −カルボキサミド−4,4−ジオキシド； メチル 3−メチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキサ ミド−4,4−ジオキシド； メチル 2,2,7−トリメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4, 4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2,7−トリメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カ ルボキサミド−4,4−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラ ート−4,4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン −6−カルボキサミド−4,4−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボ キサミド−4,4−ジオキシド； メチル 3,3,7−トリメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4, 4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,3,7−トリメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カ ルボキサミド−4,4−ジオキシド、融点 243°−244°（メタンスルホン酸塩）； メチル 3,3−ジメチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラ ート−4,4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,3−ジメチル−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン −6−カルボキサミド−4,4−ジオキシド； メチル 3,3−ジメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,3−ジメチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボ キサミド−4,4−ジオキシド； メチル 2−オキソ−7−メチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート −4,4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−オキソ−7−メチル−1,4−ベンゾキサチアン−6 −カルボキサミド−4,4−ジオキシド； メチル 2−オキソ−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート −4,4−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−オキソ−7−エチル−1,4−ベンゾキサチアン−6 −カルボキサミド−4,4−ジオキシド； メチル 2−オキソ−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキシラート−4,4−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−2−オキソ−1,4−ベンゾキサチアン−6−カルボキサ ミド−4,4−ジオキシド； 例９ 例１と同様に、以下を得る。 メチル 6−メチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−6−メチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル 6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキサミド−1,1− ジオキシド； メチル 2,6−ジメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,6−ジメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボ キサミド−1.1−ジオキシド； メチル 2−メチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−3,1−ベンゾキサチアン−2−メチル−7 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4,6−ジメチル−3,1-ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−4,6−ジメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−メチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオ キシドから N−ジアミノメチレン−3,1−ベンゾキサチアン−4−メチル−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,6−トリメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1, 1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2,6−トリメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カ ルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラ ート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン −6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4,4,6−トリメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1, 1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4,4,6−トリメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カ ルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4.4−ジメチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラ ート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4,4−ジメチル−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン −6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4,4−ジメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1− ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4,4−ジメチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボ キサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−オキソ−6−メチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−オキソ−6−メチル−3,1−ベンゾキサチアン−7 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−オキソ−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート −1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−4−オキソ−6−エチル−3,1−ベンゾキサチアン−7 −カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 4−オキソ−3,1-ベンゾキサチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−4−オキソ−3,1−ベンゾキサチアン−7−カルボキサ ミド−1,1−ジオキシド； 例10 例１と同様にして、以下を得る。 メチル 6−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−6−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキサミド−1,1−ジ オキシド； メチル 2,6−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−2,6−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−2−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 3,6−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−3,6−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−6−エチル−1,4-ベンゾジチアン−7−カ ルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−3−メチル−1,4-ベンゾジチアン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2,6−トリメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2,6−トリメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2,2−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−2,2−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 3,3,6−トリメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1 −ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,3,6−トリメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カル ボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3,3−ジメチル−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラー ト−1,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3,3−ジメチル−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン− 6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3,3−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジ オキシドから N−ジアミノメチレン−3,3−ジメチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキ サミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−オキソ−6−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−オキソ−6−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−オキソ−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−2−オキソ−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 2−オキソ−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−2−オキソ−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキサミ ド−1,1−ジオキシド； メチル 3−オキソ−6−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−オキソ−6−メチル−1,4−ベンゾジチアン−7− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−オキソ−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから N−ジアミノメチレン−3−オキソ−6−エチル−1,4−ベンゾジチアン−7− カルボキサミド−1,1−ジオキシド； メチル 3−オキソ−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキ シドから N−ジアミノメチレン−3−オキソ−1,4−ベンゾジチアン−7−カルボキサミド −1,1−ジオキシド； 例11 例１と同様に、以下を得る。 メチル 6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジ チアジン−1,1−ジオキシド； メチル 4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−4,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7 −カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−4−メチル−6−エチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H −1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7 −カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3−メチル−6−エチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,4,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,4,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ −2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,4−ジメチル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジ ン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,4−ジメチル−6−エチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H −1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,3,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,3,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ −2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,3−ジメチル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジ ン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,3−ジメチル−6−エチル−3,4− ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H −1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,3,4,6−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン− 7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,3,4,6−テトラメチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,3,4−トリメチル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチ アジン−7−カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,3,4−トリメチル−6−エチル−3, 4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,3,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジチアジン−7− カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,3,4−トリメチル−3,4−ジヒドロ −2H−1,4−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； 例12 例１と同様にして、以下を得る。 メチル 6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7−カルボキシラート−1 ,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジ チアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7−カル ボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7 −カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3−メチル−6−エチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7−カルボキ シラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−3−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1, 3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 4−オキソ−6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7 −カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−4−オキソ−6−メチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル 4−オキソ−6−エチル−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7 −カルボキシラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−4−オキソ−6−エチル−3,4−ジヒ ドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド； メチル4-オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾジチアジン−7−カルボキシ ラート−1,1−ジオキシドから 7−N−ジアミノメチレンカルバモイル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1, 3−ベンゾジチアジン−1,1−ジオキシド 以下の例は医薬品に関する。 例A：注射用バイアル 式Ｉの活性化合物100g及びリン酸水素ニナトリウム5gを２回蒸留水３リットル に、2Nの塩酸を用いてpH6.5 に調製し、濾過滅菌し、注射用バイアルに充填し、 滅菌状態下で凍結乾燥して無菌的に密封する。それぞれの注射用バイアルは活性 混合物 5mg を含有する。 例B：坐剤 式Ｉの活性化合物20gの混合物を、大豆レシチン100g及びココアバター1400ｇ に溶解し型に注いで冷却する。それぞれの坐剤は活性物質20ｍｇを含有する。 例C：溶液 式Ｉの活性化合物 1g、NaH2PO4・2H2O9.38g、NaHPO4・12H2O28.48g及び塩化ベン ズアルコニウム0.1ｇを、２回蒸留水 940ml に加えた溶液を調製する。PH6.8に 調整し、１リットルにして放射線照射により滅菌する。この溶液は点眼用に使用 する。 例D：軟膏 式Ｉの活性化合物500mgを、無菌状態で石油ゼリー99.5gに混合する。 例E：錠剤 式Ｉの活性化合物1kg、ラクトース4kg、ジャガイモデンプン1.2kg、タルク0.2 kg及びステアリン酸マグネシウム 0.1kg を従来の方法で加圧して、それぞれの 錠剤に活性化合物 10mg を含有する錠剤を得る。 例F：被覆錠 例Eと同様に、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントゴム及び 着色料被覆を従来の方法で行う。 例G：カプセル 式Ｉの活性化合物2kgを、それぞれのカプセルが活性化合物 20mg を含有する ように、従来の方法で硬ゼラチンカプセル中に充填する。 例H：アンプル 式Ｉの活性化合物 1kg を、２回蒸留水 60 リットルに加えて濾過滅菌し、ア ンプルに満たし、無菌条件下で凍結乾燥し無菌的に密封する。それぞれのアンプ ルは活性化合物10mgを含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/38 ６０１ 31/382 ６０２ 31/39 31/39 31/428 31/425 ６０３ 31/548 31/54 ６０５ Ｃ０７Ｄ 277/62 Ｃ０７Ｄ 277/62 277/64 277/64 285/00 285/00 327/04 327/04 327/06 327/06 333/54 333/54 333/62 333/62 333/66 333/66 333/68 333/68 335/06 335/06 339/08 339/08 495/10 495/10 (72)発明者 ミンク，クラウス―オットー ドイツ連邦共和国 デー―64372 オベー ル―ラムシュタット、ビューヒェシュトラ ーセ ８ (72)発明者 バイエル，ノルベルト ドイツ連邦共和国 デー―64354 ライン ハイム、ゲオルゲンホイザー シュトラー セ 19

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉの環状スルホン； 式中、 R1及びR2は、 それぞれの場合互いに独立であってH、A、CF3、CH2F 、 CHF2、C2F5、Hal、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CNであり、 Xは、 CR4R5、C=Z、O、S、NH、NA又はNR3であり、 Yは、 CR6R7、C=Z、O、NH、NA又はNR3であり、 Zは、 O、S、NH、NA、NOH、NOA、CH2、CHA、又はCA2であり、 R4、R5、 R6及びR7は、 それぞれの場合互いに独立であってH、A、R3、Hal、OH 、OA、SH、SA、NH2、NHA又はNA2又はそれ以外の R5及びR6 又は R7及びR8は、それぞれの場合共に結合もしており、それぞれの分子でこの種 の結合は最大一つしか存在せず、 R4及びR5は、 共にO-(CH2)2-O又はO-(CH2)3-Oであり、 R8及びR9は、 それぞれの場合互いに独立であってＨ又はＡであり、 Aは、 １から６個の炭素原子をもつアルキル基であり、 Halは、 F、Cl、Br又はＩでありさらに R3は、 フェニル又は未置換か、A、OA、NH2、NHA、NA2、F、Cl、Br及び／又は CF3による単、２又は３置換されたベンジルであり、かつ nは、 ０又は１である、 及びそれらの生理学的に許容される塩。 ２．請求項１に記載の (a)N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； (b)N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−5−メチル−1− ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； (c)N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−3,5−ジメチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； (d)N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシ−3,5−ジメチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； (e)N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3,5−ジメチル−1−ベンゾチオ フェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； (f)N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−3,5−ジメチル −1−ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； (g)N−ジアミノメチレン−2,3−ジヒドロ−3−メトキシ−3,5−ジメチル−1 −ベンゾチオフェン−6−カルボキサミド−1,1−ジオキシド； 及びこれらの生理学的に許容される塩。 ３.請求項１に記載の式Ｉの環状スルホン及びそれらの塩類の製造方法であって 、 式IIの化合物； 式中R1、R2、R8、R9、X、Y及びｎは前記のとおりであり 及び Ｑは Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH 又は他の反応性エステル化 OH 基 又は容易に求核置換除去される基であり をグアニジンと反応させるか、 又は１又は２以上の水素原子のかわりに、１又は２以上の還元できる基及び /又は付加的に１又は２以上の付加的なC-C-及び／又はC-N結合を含むこと 以外は式Ｉに対応する化合物を、還元剤で処理しするか、 又は１又は２以上の水素原子のかわりに、１又は２以上の加溶媒分解できる 基含むこと以外は式Ｉに対応する化合物を、加溶媒分解剤で処理するか、 及び/又は得られた式Ｉの塩基を酸で処理することによりその塩のひとつに 転化することを特徴とする、前記製造方法。 ４．請求項１に記載の化合物及び／又はその生理学的に許容される塩が、少なく とも１つの固体、液体、又は半液体賦形剤及び補助剤と共に好適な投与形態 にすることを特徴とする、医薬製剤の製造方法。 ５．請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少なくとも１つ及び／又はその生理学 的に許容される塩の１つを含有することを特徴とする、医薬製剤。 ６．請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される塩の薬剤の製 造のための使用。 ７．請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその生理学的に許容される塩の疾病を制 御するための使用。 ８．請求項１に記載の式Ｉの化合物の不整脈、狭心症、梗塞の治療及び該症状の 予防的処置のための薬剤の製造のための使用。
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