JP2000502690A - タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、サブスタンスＰアンタゴニストとしての、式（Ｉ）の化合物、これらのＮ−オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれらの立体化学的異性体に関し、上記式中、ｎは０、１または２であり、ｍは１または２であり、ｍが２である場合、ｎが１であり、ｐは０、１または２であり、＝Ｑは＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、Ｘは共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の二価の基であり、Ｒ¹はＡｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、オキソまたは−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、Ｒ²はＡｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ_1-6アルキルであり、Ｒ³は水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₄は水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、ヒドロキシＣ_1-4アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルまたはＡｒ³であり、Ｒ⁵は水素；ヒドロキシ；Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルオキシ；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキルオキシ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルチオ；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキルチオ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルスルホキシ；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキルスルホキシ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルスルホニル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキルスルホニル；−ＮＲ⁷Ｒ⁸；−ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル；または式（ａ−１）もしくは（ａ−２）の基であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒にしてもよく、Ｒ⁶は水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ³Ｃ_1-6アルキルであり、Ａｒ¹、Ａｒ²及びＡｒ³はフェニルまたは置換されたフェニルであり、Ａｒ²はナフタレニルでもあり、そしてＨｅｔは場合によっては置換された単環式または二環式複素環であり、そして本発明は、これらの製造、これらを含んでいる組成物、及びこれらの医薬品としての使用にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニ ル）−４−置換ピペリジン誘導体 本発明は、タキキニンアンタゴニスト活性、特にサブスタンスＰアンタゴニス ト活性を有する１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導 体及びこれらの製造に関し、さらに、これらを含んでなる組成物及びこれらの医 薬品としての使用に関する。 サブスタンスＰは、天然に見いだされるタキキニン族の神経ペプチドである。 サブスタンスＰ及び他のタキキニン類が様々な生物学的作用に関与し、それ故、 様々な疾患においてきわめて重要な役割を果たしていることを示す多数の研究が ある（Ｒｅｇｏｌｉ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ４ ６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｎ ｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅ ｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。タキキニンアンタゴニストの開発により、現在まで 一連のペプチド化合物がもたらされており、これらは、製薬学的に有効な物質と して用いるには代謝的にあまりにも不安定であると予想される（Ｌｏｎｇｍｏｒ ｅ Ｊ．等、ＤＮ＆Ｐ ８（１）、１９９５年 ２月、ｐ５−２３、「Ｎｅｕｒ ｏｋｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」）。本発明は、非ペプチドのタキキニンア ンタゴニスト、特に非ペプチドのサブスタンスＰアンタゴニストに関し、一般的 に、これらは代謝的により安定であり、従って、製薬学的に有効な物質としてよ り適切である可能性がある。 当該技分野において、いくつかの非ペプチドタキキニンアンタゴニストが開示 されている。例えば、１９９３年３月１７日に開示されたＥＰ −０，５３２，４５６−Ａ（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）は、１−アシルピペリジン 化合物、特に２−アリールアルキル−１−アリールカルボニル−４−ピペリジン アミン誘導体及びこれらのサブスタンスＰアンタゴニストとしての使用を開示し ている。 ＥＰ−０，１５１，８２４−Ａ（ＪＡＢ４３５）及びＥＰ−０，１５１，８２ ６−Ａ（ＪＡＢ４３６）は、ヒスタミン及びセロトニンアンタゴニストとして構 造的に関連した１−（１−（カルボニルまたはイミノ）−４−ピペリジニル）− ４−ピペリジンアミン誘導体を開示している。 本発明の化合物は、構造及び有益な薬理学的特性によりこれらの当該技術分野 の化合物と異なる。 本発明は、式 の化合物、これらのＮ−オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる酸または塩 基付加塩及びこれらの立体化学的異性体に関し、上記式中、 ｎは、０、１または２であり、 ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合、ｎは１であり、 ｐは、０、１または２であり、 ＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、 Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の二価の基であり、 Ｒ¹は、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場 合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、オキソ または式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは −Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−のケタール化オキソ置換基で置換され、 Ｒ²は、Ａｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ_1-6アルキルであり 、 Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-4アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルまたはＡｒ³で あり、 Ｒ⁵は、水素；ヒドロキシ；Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルオキシ；ジ（Ａｒ³）Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルチオ；ジ（Ａ ｒ³）Ｃ_1-6アルキルチオ ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルスルホキシ；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキルスルホキシ；Ａｒ³ Ｃ_1-6アルキルスルホニル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキルスルホニル；−ＮＲ⁷Ｒ⁸ ；−ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル；または式 の基であり、 上記式中、 Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ピリジニルまたはＡｒ³であり、 Ｒ⁸は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル ；Ａｒ³、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒ³Ｃ_1-6ア ルキルで置換されたイミダゾリル；ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリル であり、 Ｒ⁹は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；Ａｒ³；Ａｒ³ Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；アミノ：モノ−もしくはジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノ；イミダゾリル；Ａｒ³、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒ³Ｃ_1-6 アルキルで置換されたイミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジニル；ホモピペリ ジニル；モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、 Ｒ¹⁰は、水素またはＣ_1-6アルキルカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、水素；ハロまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルであり、 Ｙは、Ｙ¹またはＹ²であり、 ここで、Ｙ¹は、共有結合、Ｃ_1-6アルカンジイル；−ＮＲ⁷−もしくは−Ｃ_1-6ア ルカンジイル−ＮＲ⁷−であり、または Ｙ²は、Ｒ⁹がヒドロキシもしくはＣ_1-6アルキルオキシ以外である場合、−Ｏ− であり、 Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ³ −ＣＨ₂−ＮＲ⁷−の２価の基を形成してもよく、 Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ³Ｃ_1-6 アルキルであり、 Ａｒ¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、シアノ、アミ ノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシもしくはハロＣ_1-4アルキルオキシから各々 独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ²は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロＣ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_{1- 4} アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置 換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ³は、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ ル、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6アルキルオキシから選択 された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、そして Ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサ ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミ ジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリ ニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル 、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ フラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によって は、各単環式及び二環式複素環は、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまた はモノ、ジもしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換基で 置換されていてもよい。 Ｈｅｔの定義における複素環は、好ましくは、分子の残りの部分、すなわち、 Ｘ、−Ｃ（＝Ｑ）−またはＣ_1-6アルキルに炭素原子により結合する。 前記の定義及び以下に用いる場合、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨ ードの総称であり、Ｃ_1-4アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブ チル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル等のような１から４個までの炭素 原子を有する直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_1-6アルキルは、Ｃ_{1 -4} アルキル及び例えば、ペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペ ンチル等のような５ないし６個の炭素原子を有するこれらの高級同族体を含むこ とを意図し、Ｃ_1-4アルカンジイルは、例えば、メチレン、１，２−エタンジイ ル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル等のような１から４個まで の炭素原子を有する二価の直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基を定義し、Ｃ_1-6ア ルカンジイルは、Ｃ_1-4アルカンジイル及び例えば、１，５−ペンタンジイル、 １，６−ヘキサンジイル等のような５から６個までの炭素原子を有するこれらの 高級同族体を含むことを意図する。 前述の定義及び以下に用いる場合、ハロＣ_1-4アルキルは、モノまたはポリハ ロ置換されたＣ_1-4アルキル、特に１ないし６個のハロゲン原子で置換されたＣ_{1 -4} アルキル、より具体的にはジフルオロ−またはトリフルオロメチルとして定義 される。 前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することがで きる治療に有効な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意図する。例えば、ハ ロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸等のよう な無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン 酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸 、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ− トルエンスルホン酸、 シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、ｐａｍｏｉｃ酸等のような 有機酸のような適当な酸で式（Ｉ）の化合物の塩基形態を処理することにより、 該塩を都合よく得ることができる。 前記の製薬学的に受容しうる付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することがで きる治療に有効な無毒の塩基、特に、金属またはアミン付加塩形態を含んでなる ことも意図する。例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩 、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有 機塩基との塩、例えばｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒ ドラバミン塩、並びに例えば、アルギニン、リジン等のようなアミノ酸との塩の ような適当な有機及び無機塩基で酸性水素原子を保有する式（Ｉ）の化合物を処 理することにより、該塩を都合よく得ることができる。 逆に、適当な塩基または酸との処理により該塩形態を遊離の酸または塩基形態 に転化することができる。 上に用いた付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩が形成する ことができる溶媒和物も含んでなる。かかる溶媒和物は、例えば、水和物、アル コラート等である。 単離及び精製のために、製薬学的に受容できない塩を用いることも可能である 。製薬学的に受容しうる無毒の塩のみが治療的に用いられ、従って、これらの塩 が好ましい。 上に用いた「立体化学的異性体」という用語は、化合物（Ｉ）がとることので きる可能な異性体及び立体配座形の全てを意味する。別に記載したり、または示 さないかぎり、化合物の化学名は、全ての可能な立体化学的及び立体配座的異性 体の混合物、より具体的にはラセミ混合物を 意味し、該混合物は、基本分子構造の全てのジアステレオマー、鏡像異性体及び ／または配座異性体を含む。より具体的には、ステレオジェン中心はＲ−または Ｓ−配置をとる可能性があり、二価の環式飽和基の置換基はシス−またはトラン ス−配置のいずれかをとる可能性があり、＞Ｃ＝ＮＲ³及びＣ_3-6アルケニル基は Ｅ−またはＺ−配置をとる可能性がある。２個のステレオジェン中心を有する化 合物には、ケミカルアブストラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ） 規則（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｎａｍｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｍａｎｕａｌ（ＣＡ）、１９８２年版、第III巻、第２０章）に従って相対的 立体記述記号Ｒ＊及びＳ＊を用いる。純粋形態またはこれらの混合物の両方の式 （Ｉ）の化合物の全ての立体化学的異性体は、本発明の範囲内に含まれると解釈 される。 式（Ｉ）の化合物のいくつかは、それらの互変異性体で存在する可能性もある 。そのような形態は上記の式に明確には示されないけれども、本発明の範囲内に 含まれると解釈される。例えば、Ｘが−ＮＨ−であり、そして＝Ｑが＝Ｏである 、またはＲ⁵が式（ａ−１）もしくは（ａ−２）の基である式（Ｉ）の化合物は 、それらの対応する互変異性体で存在する可能性がある。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形は、１または数個の窒素原子がいわゆるＮ −オキシド、特に１個以上のピペリジン窒素がＮ−酸化されているＮ−オキシド に酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意図する。 以下に用いる場合いつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、これらのＮ −オキシド形、これらの製薬学的に受容しうる付加塩及びこれ らの立体化学的異性体も含むことを意図する。 特定の群の化合物は、Ｒ⁸が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル、ジ（ Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、Ｒ⁹ が水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ³、Ａｒ³Ｃ_{1 -6} アルキル、ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6ア ルキル）アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニ ルまたはチオモルホリニルであり、そしてＨｅｔがピロリル、ピラゾリル、イミ ダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル 、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルか ら選択された単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキ サゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル 、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合 によっては、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アル キルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２ 個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。 目的の化合物の第一群は、以下の限定、すなわち、 ａ）Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルである、または ｂ）Ｒ²がピリミジニル、ナフタレニル、ピロリル、フラニル、キノキサリニル 、ピリジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、チ エニル、ピラジニルであり、場合によっては、該単環式及び二環式複素環の各々 が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ ハロ）メ チルから選択された１または２個の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ² がハロ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロＣ_1-4アルキルオ キシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル及びハロＣ_1-4アルキルから各々独立して 選択された、特に、メチル及びトリフルオロメチルから選択された１、２もしく は３個の置換基で置換されたフェニル、または場合によってはハロ及びＣ_1-4ア ルキルオキシから選択された１、２もしくは３個の置換基でフェニルが置換され ているフェニルＣ_1-6アルキルである、または ｃ）ｎが１である、または ｄ）ｍが１である、または ｅ）＝Ｑが＝Ｏである、または ｇ）Ｘが共有結合または式−Ｓ−もしくは−ＮＲ³−の２価の基であり、特に共 有結合である、 の一つ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物からなる。 目的の化合物の第二群は、ｐが１であり、Ｒ⁴が水素、Ａｒ³またはＣ_1-4アル キルオキシＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁵が水素；Ａｒ³；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキ ルオキシ；−ＮＲ⁷Ｒ⁸；−ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル；または式（ａ −１）もしくは（ａ−２）の基であり、Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒に式−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ Ｈ₂−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁷−ＣＨ₂−ＮＲ⁷−の２価の基を形成し、Ｒ⁶ が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。 特に目的のものは、Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²が、メチルまたはト リフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニ ルであり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物であ る。 さらに特に目的のものは、ｎ及びｍが１であり、そしてｐが１である式（Ｉ） の化合物である。 化合物の特定の群は、Ｒ¹がフェニルメチルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリ フルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ及びｍ が１であり、Ｘが共有結合であり、そして＝Ｑが＝Ｏである式（Ｉ）の化合物か らなる。 化合物の別の特定の群は、ｐが１であり、Ｒ⁴が水素；Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4 アルキル；フェニル；またはハロで置換されたフェニルであり、Ｒ⁵がフェニ ル；フェニルもしくは置換されたイミダゾリルで置換されたアミノ；またはハロ で置換されたフェニルであり、あるいはＲ⁵が式（ａ−１）の基であり、この式 中、ＹがＹ¹またはＹ²であり、この場合Ｙ¹が共有結合、−ＮＲ⁷−、または−Ｃ Ｈ₂−ＮＲ⁷−であり、ここでＲ⁷が水素または場合によってはハロで置換された フェニルであり、Ｙ²が−Ｏ−であり、Ｒ⁹がＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキ シ；ピロリジニル；フェニルＣ_1-6アルキル；フェニルＣ_1-6アルキルで置換され たイミダゾリルまたはＡｒ³であり、あるいはＲ⁵が式（ａ−２）の基であり、こ の式中、Ｒ¹⁰が水素またはＣ_1-6アルキルカルボニルであり、Ｒ¹¹が水素であり 、あるいはＲ⁴及びＲ⁵が一緒に式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ³−ＣＨ₂−ＮＲ⁷−の２価 の基を形成し、この場合、各Ｒ⁷が独立して水素またはフェニルから選択され、 そしてＲ⁶が水素である式（Ｉ）の化合物からなる。 好ましい化合物は、Ｒ¹がフェニルメチルであり、Ｒ²が、メチルまた はトリフルオロメチルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、ｎ 、ｍ及びｐが１であり、Ｘが共有結合であり、＝Ｑが＝Ｏであり、Ｒ⁴が水素、 フェニルまたはハロで置換されたフェニルであり、Ｒ⁵がフェニル、ハロで置換 されたフェニルであり、またはＲ⁵が式（ａ−１）の基であり、この式中、Ｙが Ｙ¹もしくはＹ²であり、この場合Ｙ¹が共有結合、−ＮＲ⁷−もしくは−ＣＨ₂− ＮＲ⁷−であり、ここでＲ⁷が水素もしくは場合によってはハロで置換されたフェ ニルであり、Ｙ²が−Ｏ−であり、Ｒ⁹がＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、 ピロリジニル、フェニルＣ_1-6アルキルもしくはＡｒ³であり、またはＲ⁵が式（ ａ−２）の基であり、この式中、Ｒ¹⁰が水素もしくはＣ_1-6アルキルカルボニル であり、Ｒ¹¹が水素であり、またはＲ⁴及びＲ⁵が一緒に、Ｒ⁷がフェニルである 式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−ＮＲ⁷−の２価の基を形成し、そしてＲ⁶が水素 である式（Ｉ）の化合物である。 最も好ましいものは、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリ ジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチ ル）−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリ ジニル］ピペリジン、 Ｎ−［［１−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］ メチル］アセトアミド、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４− オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク（ｄｅｃ） −８−イル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−フェニル −４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−［［４−（ トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン、及び １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジ フルオロフェニル）メチル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカ ルボニル）−１−ピペリジニル］ピペリジンから選択される化合物、並びにこれ らの製薬学的に受容しうる酸付加塩及びこれらの立体異性体である。 式（II）の中間体と式（III）の中間体を還元的にＮ−アルキル化することに より式（Ｉ）の化合物を製造することができる。該還元的Ｎ−アルキル化を例え ば、ジクロロメタン、エタノール、トルエンまたはこれらの混合物のような反応 不活性溶媒中で、そして例えば、ホウ水素化物、例えばホウ水素化ナトリウム、 シアノ−ホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化トリアセトキシのような還元剤 の存在下で実施してもよい。還元剤としてホウ水素化物を使用する場合、例えば 、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９０、５５、２５５２−２５５４に記述されたチ タン（IV）イソプロピラート（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｔｅ）のような触媒を都合 よく用いてもよい。該触媒を用いると、トランス異性体優位で改善されたシス／ トランス比率を生じる可能性もある。また、例えば、木炭上パラジウムまたは木 炭上白金のような適当な触媒と組み合わせて水素を還元剤として都合よく用いて もよい。還元剤として水素を使用する場合、例え ば、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような脱水剤を反応混合物に都合よく 加えてもよい。反応物及び反応生成物中のある種の官能基の不適切なさらなる水 素化を防ぐために、反応混合物に適当な触媒毒、例えばチオフェンまたはキノリ ン−硫黄を都合よく加えてもよい。撹拌並びに場合によっては高い温度及び／ま たは圧力は、反応の速度を増大する可能性がある。 この及び以下の製造において、例えば、抽出、結晶化、研和及びクロマトグラ フィーのような当該技術分野で一般的に知られている方法論に従って、反応媒質 から反応生成物を単離し、そして必要な場合、さらに精製してもよい。 Ｗ¹が例えば、ハロゲン、例えばクロロもしくはブロモ、またはスルホニルオ キシ脱離基、例えばメタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシ のような適当な脱離基である式（IV）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させる ことにより、式（Ｉ）の化合物を製造することもできる。例えば、塩素化炭化水 素、例えばジクロロメタン、アルコール、例えばエタノール、またはケトン、例 えばメチルイソブチルケトンのような反応不活性溶媒中で、そして例えば、炭酸 ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはトリエチルアミンのような適当な塩基の 存在下でこの反応を実施することができる。撹拌は、反応の速度を増大する可能 性がある。ＲＴ及び還流温度の間の範囲の温度でこの反応を都合よく実施 してもよい。 式（VI）のピペリジノン誘導体をＲ⁴’がＲ⁴と同じであるが水素以外であり、 そしてＭが例えば−ＭｇＢｒのような有機金属部分である式（VII）の適当な有 機金属試薬と反応させることにより式（Ｉ）の化合物を製造することもでき、Ｒ⁵ が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物を生じ、該化合物を式（Ｉ−ａ）で表す。 以下に説明するように、当該技術分野で知られている転化を用いて式（Ｉ）の 化合物を互いに転化してもよい。 例えば、Ｒ⁵が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物をＲ⁵がＡｒ³Ｃ_1-6アルキルオキ シ、ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキルオキシまたはＹがＯである式（ａ−１）の基であ る式（Ｉ）の化合物に転化することができる。 また、Ｒ⁵が−ＮＲ⁷Ｈである式（Ｉ）の化合物をＲ⁵が−ＮＲ⁷Ｒ⁸で、Ｒ⁸が水 素以外である、またはＲ⁵が式（ａ−１）の基で、式中Ｙが−ＮＲ⁷である式（Ｉ ）の化合物に転化することもできる。 さらに、Ｒ⁵が式（ａ−２）の基で、式中Ｒ¹⁰が水素である式（Ｉ）の化合物 をＲ⁵が式（ａ−２）の基で、式中Ｒ¹⁰がＣ_1-6アルキルカルボ ニルである式（Ｉ）の化合物に転化することができる。 ３価の窒素をそのＮ−オキシド形に転化する当該技術分野で知られている方法 に従って、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形に転化してもよい。通例 、式（Ｉ）の開始物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより 、該Ｎ−酸化反応を実施することができる。適当な無機過酸化物は、例えば、過 酸化水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナト リウム、過酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物は、例えば、ベンゼ ンカルボペルオキシ酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ ）またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼ ンカルボペルオキシ酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘ ｏｉｃ ａｃｉｄ）のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペル オキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペル オキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノ ール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブ タノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、及びこのような溶媒の混 合物である。 開始物質及びいくつかの中間体は既知の化合物であり、市販されており、また は当該技術分野で一般的に知られている通例の反応工程によりこれらを製造して もよい。例えば、式（III）、（IV）、（VII）及び（XI）の中間体を当該技術分 野で知られている方法により製造することができる。 ＥＰ−第０，５３２，４５６−Ａ号に記述された方法と同様にして式（IV）の 中間体を式（VIII）の中間体と縮合することにより、式（II）の 中間体を製造することができる。 式（VIII）の中間体の製造もＥＰ−第０，５３２，４５６−Ａ号に記述されて いる。しかしながら、Ｒ¹が場合によっては置換されたＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルまた はジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルである式（VIII）の中間体で、該Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^{1 a} ）₂で表され、そして該中間体が式（VIII−ａ）で表されるものを、図１に表し たように製造することもできる。 図１ 図１で、式（IX−ａ）の中間体を式（Ｘ）のアルデヒドまたはケトンと反応さ せることにより、式（IX−ｂ）の中間体を製造することができる。式（IX−ｂ） の中間体のＣ_1-6アルキル−カルバミン酸エステル部分を縮合したオキサゾロン に転化することができ、これを次に式（IX− ｄ）の中間体に還元することができる。次に、該中間体（IX−ｄ）を脱保護する ことができ、このようにして式（VIII−ａ）の中間体を形成する。続いて、式（ VIII−ａ）の中間体を式（IV）の中間体と反応させて、Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^1a）₂と して定義される式（II）の中間体を製造することができ、該中間体を式（II−ａ ）で表す。図１で実施されたこれらの反応を全て当該技術分野で一般的に知られ ている常法に従って実施ことができる。 前記の還元的Ｎ−アルキル化法により、例えばＣ_1-6アルキルオキシカルボニ ル基のような保護基Ｐ¹で保護された式（VIII）の中間体である式（VIII−１） の中間体を式（III）の中間体と反応させ、続いてこのようにして形成された中 間体を脱保護することにより、式（Ｖ）の中間体を都合よく製造することができ る。 特に、Ｒ¹が−ＣＨ（Ｒ^1a）₂である式（Ｖ）の中間体で、該中間体が式（Ｖ− ａ）で表されるものを、図２に表したように製造することができる。図２ ケタール化された式（IX−ｃ）の中間体を対応する式（IX−ｅ）のケトンに転 化することができ、続いてこれを式（III）のピロリジン、ピペリジン−または ホモピペリジン誘導体で還元的にアミノ化することができる。次に、このように して得られた中間体を適当な還元剤で式（Ｖ−ａ）の中間体に還元することがで きる。 前記のＮ−アルキル化法により式（II）の中間体を式（XI）の中間体と反応さ せ、続いて脱保護することにより、式（VI）のピペリジノン誘導体を製造するこ とができる。 式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を当該技術分野で知られている方 法を適用して得ることができる。選択結晶化及びクロマトグラ フィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等のような物理的方法に よりジアステレオマーを分離することができる。 前記の工程で製造された式（Ｉ）の化合物は、通例、鏡像異性体のラセミ混合 物であり、当該技術分野で知られている分離方法によりこれらを互いに分離する ことができる。それぞれ適当なキラル酸、キラル塩基との反応により、十分に塩 基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物を対応するジアステレオマー塩形 態に転化することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態を例えば、選択 または分別結晶化により分離し、そしてアルカリまたは酸によりそれから鏡像異 性体を遊離させる。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代わりの方法は、 液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーを 含む。反応が立体特異的に起こる場合、該純粋な立体化学的異性体を適当な開始 物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導してもよい。好ましくは、特定 の立体異性体が所望される場合、該化合物を立体特異的な製造方法により合成す ることができる。これらの方法は、鏡像異性体として純粋な開始物質を都合よく 用いる。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニンレセプターと相互作用し、インビトロ及びイ ンビボの両方でタキキニンが誘導する効果、特にサブスタンスＰが誘導する効果 を中和するという点で有益な薬理学的特性を有し、従って、タキキニンが介在す る疾病、特にサブスタンスＰが介在する疾病の治療に有用である。 ニューロキニンとも呼ばれるタキキニンは一群のペプチドあり、この中にはサ ブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫ Ｂ）及びニューロペプチドＫ（ＮＰＫ）を同定するこ とができる。これらは、ヒトを初めとする哺乳類において天然に見いだされ、そ して中枢及び抹消神経系にわたって分布し、そしてそこでこれらは神経伝達物質 または神経調節物質として作用する。これらの作用は、例えば、ＮＫ₁、ＮＫ₂及 びＮＫ₃レセプターのようないくつかのサブタイプのレセプターを介してもたら される。サブスタンスＰはＮＫ₁レセプターに最も高い親和性を示し、一方、Ｎ ＫＡはＮＫ₂レセプターに優先的に結合し、そしてＮＫＢはＮＫ₃レセプターに優 先的に結合する。しかしながら、これらのタキキニン類の選択性は比較的乏しく 、生理的条件下ではこれらのいずれのタキキニンの作用も１種以上のレセプター 型の活性化によりもたらされている可能性がある。 サブスタンスＰ及び他のニューロキニンは、痛みの伝達（侵害）、神経性の炎 症、平滑筋収縮、血漿タンパク質浸出、血管拡張、分泌、肥満細胞の脱顆粒のよ うな様々な生物学的作用に、そして免疫系の活性化にも関与している。消化管の 神経叢の細胞、無髄一次感覚求心性神経細胞、交感及び副交感神経細胞並びに非 神経細胞型のような特定の細胞におけるサブスタンスＰ及び他のニューロキニン の過剰な放出による、ニューロキニンレセプター、特にＮＫ₁レセプターの活性 化により多数の疾病が引き起こされると考えられている（ＤＮ＆Ｐ ８（１）、 １９９５年２月、ｐ５−２３、Ｌｏｎｇｍｏｒｅ Ｊ．等による「Ｎｅｕｒｏｋ ｉｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉ ｅｗｓ ４６（４）、１９９４、ｐ５５１−５９９、Ｒｅｇｏｌｉ等による「Ｒ ｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ Ｓｕｂｓｔａｎ ｃｅ Ｐ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」）。 本発明の化合物は、以下に記述するブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩 の拮抗作用によりインビトロで示すように、ニューロキニンが介在する効果、特 にＮＫ₁レセプターを介してもたらされるものの有効なインヒビターであり、そ れ故、タキキニンアンタゴニスト、特にサブスタンスＰアンタゴニストとして記 述することができる。放射性リガンドとして³Ｈ−サブスタンスＰを用いたレセ プター結合試験において、ヒト、モルモット及びスナネズミのニューロキニンレ セプターに対する本発明の化合物の結合親和性をインビトロで測定することがで きる。本発明の化合物は、例えば、モルモットでサブスタンスＰが誘導する血漿 浸出の拮抗作用またはフェレットで薬剤が誘導する嘔吐の拮抗作用（Ｗａｔｓｏ ｎ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５、８４−９４、１９９５）により 立証することができるように、インビボでのサブスタンスＰアンタゴニスト活性 も示す。 タキキニンレセプターを塞ぐことによりタキキニンの作用と拮抗する、特にＮ Ｋ₁レセプターを塞ぐことによりサブスタンスＰの作用と拮抗する本発明の化合 物の能力のために、これらは、例えば、 ‐痛み、特に、手術後の痛みのような外傷性の痛み；腕神経叢のような外傷性捻 除の痛み；変形性関節症、慢性関節リウマチもしくは乾癬性関節炎で起こる関節 炎の痛みのような慢性の痛み；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性もしくは 肋間神経痛、繊維筋痛、カウザルギー、抹消ニューロパシー、糖尿病性ニューロ パシー、化学療法誘導性ニューロパシー、エイズ関連ニューロパシー、後頭神経 痛、ハント症候群、舌咽神経痛、反射性交感神経性萎縮症、幻肢痛のような神経 病性の痛み；偏頭痛、急性もしくは慢性の緊張性頭痛、顎関節痛、上顎洞痛、群 発頭痛の ような様々な型の頭痛；歯痛；癌の痛み；内蔵起源の痛み；胃腸痛；神経絞扼性 痛；スポーツの外傷痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；例 えば脊髄狭窄症のような腰痛；脱出盤（ｐｒｏｌａｐｓｅｄ ｄｉｓｃ）；座骨 神経痛；アンギナ；強直性脊椎関節炎；痛風；熱傷；傷痕痛；痒み；及び脳卒中 後の視床痛のような視床痛、 ‐呼吸性及び炎症性疾患、特に、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎及び慢性 関節リウマチにおける炎症；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患及び非ス テロイド性抗炎症薬誘導性損傷のような消化管の炎症性疾患；疱疹及び湿疹のよ うな皮膚の炎症性疾患；膀胱炎及び衝動失禁のような膀胱の炎症性疾患；並びに 目及び歯の炎症、 ‐急性嘔吐、遅発嘔吐及び周期的な嘔吐を初めとする嘔吐、すなわち、悪心、レ ッチング及び嘔吐、どのようにして嘔吐が引き起こされようとも、例えば、アル キル化剤、例えばシクロホスファミド、カルマスティン、ロマスティン及びクロ ラムブシルのような癌の化学療法剤のような薬剤；細胞障害抗体、例えば、ダク チノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃ及びブレオマイシン；代謝 阻害薬、例えば、シタラビン、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル；ビ ンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチン及びビンクリスチン； 並びにシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン及びヒドロキシウレアのよ うなもの；並びにこれらの組み合わせ；放射線宿酔；癌の治療でのような放射線 療法、例えば、胸部または腹部の照射；毒；代謝性疾患もしくは感染、例えば胃 炎により生じる、またはバクテリアもしくはウイルスの胃腸感染中に放出される 毒素のような毒素；妊娠；動揺病、眩暈（ｖｅｒｔｉｇｏ）、眩暈（ｄｉｚｚｉ ｎｅｓｓｚ）及びメニエール病のよう な前庭性疾患；術後疾患；胃腸閉塞症；減少した胃腸運動；内蔵痛、例えば、心 筋梗塞または腹膜炎；偏頭痛；頭蓋内圧亢進；頭蓋内圧低下（例えば、山岳病） ；モルヒネのようなオピオイド鎮痛薬；並びに胃食道逆流疾患、酸消化不良、食 物もしくは飲料の過剰摂取（ｏｖｅｒ−ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ）、酸性胃（ａｃ ｉｄ ｓｔｏｍａｃｈ）、酸性胃（ｓｏｕｒ ｓｔｏｍａｃｈ）、反芻症、一時 的な胸やけ、夜間の胸やけ及び食事が引き起こす胸やけのような胸やけ並びに消 化不良により嘔吐が引き起こされる可能性がある、 ‐中枢神経系疾患、特に、精神分裂病のような精神病、躁病、痴呆または他の認 知疾患、例えば、アルツハイマー病；不安；エイズに関連した痴呆；糖尿病性ニ ューロパシー；多発性硬化症；鬱病；パーキンソン病；及び乱用薬物または物質 への依存、 ‐アレルギー性疾患、特に、蕁麻疹のような皮膚のアレルギー性疾患及び鼻炎の ような気道のアレルギー性疾患、 ‐過敏性腸症候群のような胃腸疾患、 ‐乾癬、痒み及び日焼けのような皮膚疾患、 ‐アンギナ、血管性頭痛及びレノー病のような血管痙攣性疾患、 ‐クモ膜下出血後の脳血管攣縮のような脳の虚血、 ‐脳卒中、てんかん、頭部損傷、脊髄損傷及び虚血性神経損傷、 ‐強皮症及び好酸球性肝蛭症のような繊維化性疾患及び膠原病、 ‐全身性エリテマトーデスのような免疫増大または抑制に関連した疾患、 ‐結合組織炎のようなリウマチ性疾患、 ‐腫瘍性疾患、 ‐細胞増殖、並びに ‐咳 のようなタキキニンが介在する疾病の予防及び治療処置に有用である。 本発明の化合物は有益な代謝安定性を有し、そして優れた経口での有用性を示 す。また、これらは好都合な作用の開始及び期間も有する。式（Ｉ）の化合物は 、スナネズミにおいて脳心室内に投与したサブスタンスＰで誘導される行動の変 化に対する阻害効果によりインビボで示すことができるように、中枢神経系に浸 透する能力も有する。 式（Ｉ）の化合物の有用性のために、前記のようなタキキニンが介在する疾患 、特に、痛み、嘔吐または喘息を患っているヒトを初めとする温血動物を治療す る方法が提供される。該方法は、式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形、製薬 学的に受容しうる付加塩または可能な立体異性体のタキキニンと拮抗する有効量 をヒトを初めとする温血動物に全身投与することを含んでなる。従って、医薬品 、特に、痛み、嘔吐または喘息を治療する医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使 用が提供される。 投与を容易にするために、本発明の化合物を投与目的のための様々な製薬学的 形態に調合することができる。本発明の製薬学的組成物を製造するために、場合 によっては付加塩形態で、有効成分として治療的に有効量の特定の化合物を、投 与に適切な製造形態により種々多様な形態をとる可能性がある製薬学的に受容し うる担体とよく混ぜ合わせる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、 直腸、経皮または非経口注入による投与に適した望ましくは単位服用量の形態に ある。例えば、経口服用量形態の組成物を製造するには、懸濁剤、シロップ剤、 エリキシル剤及び溶剤のような経口液状製造物の場合、例えば、水、グリコール 、油、アルコール等のようなあらゆる通常の製薬学的媒質を用いてもよく、 または散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、潤沢剤 、結合剤、崩壊剤等のような固形の担体を用いてもよい。錠剤及びカプセル剤は 投与が容易であるので、最も好都合な経口服用量単位形態の典型であり、これら の場合、固形の製薬学的担体を明らかに用いる。非経口組成物では、担体は、例 えば可溶性を促進するための他の成分を含む可能性があるけれども、通常、少な くとも大部分に滅菌水を含んでなる。例えば、担体が食塩溶液、グルコース溶液 または食塩及びグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶剤を製造する ことができる。式（Ｉ）の化合物を含む注入可能な溶剤を長く作用させるために 油中に調合してもよい。この目的のために適当な油は、例えば、落花生油、ゴマ 油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステ ル及びこれらの混合物等である。注入可能な懸濁剤を製造してもよく、この場合 、適当な液状担体、懸濁剤等を用いてもよい。経皮投与に適した組成物では、担 体は、場合によっては、微量の割合であらゆる性質の適当な添加剤と場合によっ ては組み合わせて、浸透増大剤及び／または適当な湿潤剤を含んでなり、これら の添加剤は皮膚に対するどのような顕著で有害な影響も生じない。該添加剤は皮 膚への投与を容易にすることができ、そして／または適切な組成物を製造するた めに役立つ可能性がある。これらの組成物を様々な方法で、例えば、経皮傷当て として、ｓｐｏｔ−ｏｎとして、または軟膏剤として投与することができる。式 （Ｉ）の化合物の酸または塩基付加塩は、対応する塩基または酸形態より高い水 溶性のために水性組成物の製造に明らかにより適している。 製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／または安定性を高 めるために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはこれらの誘導体 、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキ シプロピル−β−シクロデキストリンを都合よく用いることができる。また、ア ルコールのような共溶媒は、製薬学的組成物の式（Ｉ）の化合物の可溶性及び／ または安定性を向上する可能性がある。 投与を容易にし、服用量を均一にするために、前記の製薬学的組成物を服用量 単位形態に調合することが特に有益である。本明細書及び本明細書の請求に用い る服用量単位形態は、単位服用量として適した物理的に分離した単位をいい、各 単位は、必要な製薬学的担体と会合して、所望する治療効果を生じるように計算 された有効成分の前もって決定された量を含んでいる。そのような服用量単位形 態の例は、（刻み目をつけた（ｓｃｏｒｅｄ）、または被覆した錠剤を初めとす る）錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤の包み、ウエファー、注入可能な溶剤もしく は懸濁剤、小さじ一杯量、大さじ一杯量等、並びに分離されたこれらの倍量であ る。 タキキニンが介在する疾病の治療の従事者は、以下に示された試験結果から有 効な治療日量を決定することができるはずである。有効な治療日量は、約０．０ ０１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重まで、より好ましくは約０．０１ｍｇ ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重までである。治療効果のある服用量を毎日一回ま たは一日を通して適当な間隔で２、３もしくは４以上の副用量として都合よく投 与してもよい。該副服用量を例えば、単位服用量形態当たり０．０５ｍｇないし ５００ｍｇ、特に０．５ｍｇないし５０ｍｇの有効成分を含む単位服用量形態と して調合してもよい。 正確な服用量及び投与の頻度は、当該技術分野の当業者によく知られているよ うに、用いる式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態 の重度、特定の患者の年齢、体重及び一般的な体調、並びに患者が受けている可 能性がある他の投薬により決定される。さらに、治療される患者の反応により、 そして／または本発明の化合物を処方する医師の評価により、該有効日量を減少 または増加してもよいことは明らかである。従って、上記の有効日量は、ガイド ラインとしてのみである。 以下の実施例は具体例を挙げて説明するためであり、本発明の範囲を限定する ことを意図するものでない。実験部分 以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロ ピルエーテルを意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミドを意味する。いくつかの式（Ｉ）の化合物の絶対立体化学 配置を実験で決定しなかった。これらの場合、実際の立体化学配置をさらに言及 せずに、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」と、そして二番目のものを 「Ｂ」と命名する。中間体化合物の 製造実施例Ａ１ ａ） ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）及びＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチル−エ チレンジアミン（３３．２ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル １，４−ジオキ ソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（０．１ｍｏｌ）の混合 物をＮ₂流動下で２−プロパノール／ＣＯ₂浴で冷却した。−６０℃以下の温度で ｓｅｃ．ブチルリチウム（１．３Ｍ ；０．１１ｍｏｌ）を滴下しながら添加し、この混合物を３時間撹拌した。ジエ チルエーテル（７５ｍｌ）中の３，５−（ジフルオロ）ベンズアルデヒド（０． １２ｍｏｌ）の混合物を滴下しながら添加した。この混合物をゆっくりと一晩撹 拌し、そしてＲＴまで温めた。この混合物を水で分解し、その層に分離した。水 層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を留去し、 ３８．５ｇの１，１−ジメチルエチル ７−［（３，４−ジフルオロフェニル） −ヒドロキシメチル］−１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カ ルボキシラート（中間体１０）を得た。 ｂ） トルエン（２００ｍｌ）中の中間体１０（０．１ｍｏｌ）及び２−メチル −２−プロパノール、カリウム塩（１ｇ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。 溶媒を留去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／水に溶解した。有機層を分離し、乾燥し、 濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め 、溶媒を離去した。残留物を石油エーテルに懸濁し、沈殿物を濾過して分離し、 乾燥し、１０ｇ（３２％）の（±）−１’−（３，４−ジフルオロフェニル）テ トラヒドロスピロ［１，３−ジオキソラン−２，７’（１’Ｈ）−［３Ｈ］−オ キサゾロ［３，４−ａ］ピリジン］−３−オン（中間体１１）を得た。 ｃ） ＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０３２ｍｏｌ）の混合物 を活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）と５０℃で水素化した。水素の取り込み 後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮し、９ｇ（１００％）の７−［（３，４ −ジフルオロフェニル）メチル］−１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５ ］デカン（中間体１２）を得た。 ｄ） ＨＣｌ（６Ｎ；９０ｍｌ）中の中間体１２（０．０３２ｍｏｌ）の混合物 を７５℃で撹拌し、次に冷却した。ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加し、この混合物を２０℃以 下の温度でＮａＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒 を留去した。残留物を乾燥し、７．２ｇの２−［（３，４−ジフルオロフェニル ）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１３）を得た。 工程ｄ）に記述したものと同様の方法で、 （±）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体１）、 （±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４−オキソ− １−ピペリジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（中間体２、ｍｐ．１ ０８．４℃）、 （±）−シス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４−オキソ−１− ピペリジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（中間体３）、及び ２−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４− ピペリジノン（中間体１４） を製造した。 ｅ） ＣＨ₂Ｃｌ₂中の中間体１、３，５−ジメチルベンゾイル クロリド（７． ４ｇ）及びトリエチルアミン（１１ｍｌ）の混合物をＲＴで一晩撹拌した。希Ｎ ａＯＨを添加した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物 をＤＩＰＥから結晶化し、７．４４ｇ（５８％）の（±）−１−（３，５−ジメ チルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間体４）を 得た。 工程ｅ）に記述したものと同様の方法で、 （±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［［４ −（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジノン（中間体１５ ）、 （±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３ ，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−ピペリジノン（中間体１６）及び （±）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［［（ ３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−４−ピペリジ ノン（中間体１７） を製造した。実施例Ａ２ 実施例Ａ１．ａ）からＡ１．ｃ）に記述した方法手順の代わりに、以下の方法 を用いてもよい。（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（１０００ｍｌ）中の１，１−ジメチルエチル １，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４．５］−８−カルボキシラート（０．５ ７ｍｏｌ）及びＮ、Ｎ、Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（１．１４ｍｏ ｌ）の溶液に、Ｎ₂流動下−７８℃でｓｅｃ−ブチルリチウム（０．６３ｍｏｌ ）を添加した。添加を完了した１時間後、（Ｃ₂Ｈ₅）₂Ｏ（２００ｍｌ）中の３ −（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．５７ｍｏｌ）の混合物を添加 した。この混合物をＲＴまで温め、次にＲＴで１６時間撹拌した。溶媒を留去し た。トルエン（５００ｍｌ）中の２−メチル−２−プロパノール、カリウム塩（ ０．２ｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶 媒を留去した。残留物をＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液と加熱し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。 有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を 留去した。残留物をＤＩＰＥに懸濁し、濾過して分離し、乾燥した。この画分を ＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、この混合物を活性炭上パラジウム（１０％ 、３ｇ）を触媒として水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾 過液を濃縮した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶離剤 ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。こ の画分をＨＣｌ（６Ｎ、１００ｍｌ）及びＣＨ₃ＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、 この混合物を５０℃で８時間撹拌した。有機溶媒を留去した。この濃縮物をＫ₂ ＣＯ₃飽和溶液で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾 過し、溶媒を留去した。残留物ガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を留去し、 ４８．５ｇ（７０％）の（±）−２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル ］メチル］−４−ピペリジノン（中間体１８）を得た。実施例Ａ３ ＨＣｌ（６Ｎ：２５０ｍｌ）中の（±）−８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −７−（フェニルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］−デ カン（３３．３４ｇ）の混合物を７０℃で１時間３０分間撹拌した。この混合物 を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）を添加し、この混合物をＲＴまで冷却しな がらＮａＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した 。トリエチルアミン（２０．２ｇ）、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンゾイル クロリド（２７．７ｇ）を添加し、この混 合物を２時間撹拌した。水を添加し、これらの層を分離した。有機層を乾燥し、 濾過し、濃縮した。残留物をＤＩＰＥから結晶化し、沈殿物を濾過して分 離し、乾燥した。母層を濃縮し、残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾 過して分離し、乾燥した。これら２つの固形画分を水及びＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した 。ＮａＯＨを添加し、この混合物を抽出した。有機層を乾燥し、濾過して分離し 、濃縮し、１６．１４ｇ（３８％）の（±）−１−［３，５−ビス−（トリフル オロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（中間 体５、ｍｐ．１０２．５℃）を得た。実施例Ａ４ ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）中の中間体１（１７ｇ）の混合物にジ−ｔｅｒｔ− ブチル二炭酸塩（２１．８ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで４８時間撹拌した 。この混合物を濃縮し、残留物を水及びトルエンに溶解し、有機層を分離した。 水層をトルエンでもう一度抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮し 、３８ｇ（１００％）の（±）−１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−２−（ フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（中間体６）を得た。実施例Ａ５ ＣＨ₃ＯＨ（１００ｍｌ）中の（±）−１，１−ジメチルエチル （シス＋トラ ンス）−４−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾー ル−１−イル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジ ンカルボキシラート（１２ｇ）の混合物に２−プロパノール中の塩酸（１０ｍｌ ）を添加し、この混合物を撹拌し、２時間３０分間還流した。溶媒を留去し、残 留物をＣＨ₂Ｃｌ₂及び希ＮａＯＨを含む水に溶解した。有機層を分離し、水で洗 浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラ フィー（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９３／７）により精製した。最初の 画分を集め、濃縮し、２．１ｇの（±）−シス−１，３−ジヒドロ−１−［１− ［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ− ベンゾイミダゾール−２−オン（中間体７）を得た。２番目の画分を集め、濃縮 し、０．９ｇの（±）−トランス−１，３−ジヒドロ−１−［１−［２−（フェ ニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］−２Ｈ−ベンゾイミダ ゾール−２−オン（中間体８）を得た。実施例Ａ６ 活性炭上パラジウム（１０％；３ｇ）を触媒として、ＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍｌ ）中で４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニル−１−（フェニルメチル）−４− ピペリジンアミン（１５ｇ）を水素化した。Ｈ₂の取り込み後、触媒を濾過して 除いた。濾過液を濃縮し、残留物を２−プロパノール（３００ｍｌ）に溶解し、 酢酸中、臭化水素酸で臭化水素酸塩（１：２）に転化した。この混合物を１時間 撹拌した。ＤＩＰＥ（２００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した 。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、エタノール／ＤＩＰＥ ３／１ から再結晶化した。これらの結晶を濾過して分離し、乾燥し、１２．９ｇ（７０ ％）の４−（メトキシメチル）−Ｎ−フェニル−４−ピペリジンアミン二臭化水 素酸塩（中間体９、ｍｐ．２２０．０℃）を得た。実施例Ａ７ ａ） チタン（IV）イソプロポキシド（２８．５ｇ）及びチオフェン（４％；１ ｍｌ）の存在下で白金（４ｇ）を触媒として、２−プロパノール（５００ｍｌ） 中の（±）−１，１−ジメチルエチル ４−オキソ−２ −（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（０．１ｍｏｌ）及び Ｎ−（４−フェニル−４−ピペリジニル）アセトアミド（０．１ｍｏｌ）の混合 物を５０℃で水素化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃 縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃ ｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去し 、４０ｇ（７４．１％）の（±）−１，１−ジメチルエチル ４−［４−（アセ チルアミノ）−４−フェニル−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）− １−ピペリジンカルボキシラート（中間体１９）を得た。 ｂ） ＣＨ₃ＯＨ（３００ｍｌ）中の中間体１９（０．０８１ｍｏｌ）及びＨＣ ｌ中の２−プロパノール（３０ｍｌ）の混合物を撹拌し、２時間還流した。溶媒 を留去した。残留物を水／ＤＩＰＥに溶解し、この混合物をその層に分離した。 水層をＮａＯＨでアルカリ化し、ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。合わせた有機層を水で 洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロ マトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）によ り精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去し、３ｇの画分１、 ２ｇの画分２、及び２．５ｇの（±）−Ｎ−［１−［２−（フェニルメチル）− ４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］アセトアミド（中間体 ２０）を得た。画分１を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノール で塩酸塩（１：２）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．２４ｇ の（±）−シス−Ｎ−［１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］− ４−フェニル−４−ピペリジニル］アセトアミド二塩酸塩二水和物（中間体２１ ）を得た。中間体２０をシ リカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ ＮＨ₃） ９５／５）により再精製した。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残 留物を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２ ）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．４４ｇの（±）−トラン ス−Ｎ−［４−フェニル−１−［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］ −４−ピペリジニル］アセトアミド二塩酸塩二水和物（中間体２２）を得た。よ り純度の低い画分（２０ｇ）をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ （ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）により再精製した。２つの純粋な画分群を集 め、これらの溶媒を留去し、６．５ｇの（±）−シス−Ｎ−［４−フェニル−１ −［２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］アセト アミド（中間体２３）及び７．２ｇの（±）−トランス−Ｎ−［１−［２−（フ ェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］アセ トアミド（中間体２４）を得た。 同様にして、 （±）−トランス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４ −ピペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル］ピロリジン （Ｅ）−２− ブテン二酸塩（１：２）（中間体２５）、 （±）−シス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル］ピロリジン（Ｅ）−２−ブテン 二酸塩（１：２）（中間体２６）、 （±）−シス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル］ピロリジン（中間体２７）及び （±）−トランス−１−［［１−［４−フェニル−２−（フェニルメチル）−４ −ピペリジニル］−４−ピペリジニル］カルボニル］ピロリジン（中間体２８） を製造した。実施例Ａ８ ａ） ４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸 １，１−ジメチルエチルエステ ル（０．０５３ｍｏｌ）、１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イ ミダゾール−２−アミン及びチタン（IV）イソプロポキシド（０．０５５ｍｏｌ ）を５０℃で２時間撹拌した。エタノール（３５０ｍｌ）及びホウ水素化ナトリ ウム（０．５３ｍｏｌ）を添加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、水を添加 した。この混合物をデカライト（ｄｅｃａｌｉｔｅ）で濾過し、エタノール／Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂で洗浄し、溶媒を留去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、乾燥し、濾 過し、溶媒を留去した。残留物をガラスフィルター上のシリカゲルで精製した（ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０、９９／１、９８／２、９７／３、 ９６／４及び９４／６）。純粋な画分を集め、溶媒を留去した。残留物をＤＩＰ Ｅから結晶化し、沈殿物を濾過して分離、乾燥し、１１．３ｇ（５７％）の１， １−ジメチルエチル ４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ −イミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジンカルボキシラート（中間 体２９）を得た。 ｂ） ２−プロパノール中のＨＣｌ（１５ｍｌ）及びＣＨ₃ＯＨ（１１０ｍｌ） の溶液中の中間体２９（０．０２６ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１時間還流した 。溶媒を留去した。残留物をＨ₂Ｏ／ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。この混合物をＮａ ＯＨでアルカリ化した。有機層を分離し、乾燥 し、濾過し、溶媒を留去し、４．９５ｇ（６９％）のＮ−［１−［（４−フルオ ロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピペリジンアミ ン（中間体３０）を得た。式（Ｉ）の化合物の製造 実施例Ｂ１ ａ） ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の４−ヒドロキシピペリジン（５ｇ）及び中間 体４（１６ｇ）にチタン（IV）イソプロポキシド（１８ｇ）を添加し、この混合 物をＲＴで３時間撹拌した。エタノール（５０ｍｌ）に溶解したシアノホウ水素 化ナトリウム（２ｇ）を添加し、この混合物をＲＴで一晩撹拌した。水（５０ｍ ｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂（１０００ｍｌ）を添加し、この混合物をセライト（ｃｅｌ ｉｔｅ）で濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲ ルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９６／４） により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、８．３ｇ（４１％）の（±）−シ ス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリ ジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物３０）及び４．１ｇ（２ ０％）の（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−（４− ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物 ３１）を得た。 ｂ） ２−プロパノール（５ｍｌ）中の中間体５（０．０１ｍｏｌ）、４−［［ １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イ ル］メチル］−４−ピペリジノール（０．０１ｍｏｌ）及びチタン（IV）イソプ ロポキシド（０．０１１ｍｏｌ）の混合物を４０℃で２．５時間撹拌し、次に冷 却した。エタノール（１００ｍｌ）及 びホウ水素化ナトリウムを添加した。この混合物を５０℃に加熱し、ホウ水素化 ナトリウム（０．０５ｍｏｌ）を３時間にわたって添加した。この混合物をＲＴ で一晩撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、この混合物を３０秒間撹拌し、次に デカライトで濾過した。このデカライトをＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、乾燥し、濾過し 、混合物１を得た。濾過液を濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、乾燥し、濾 過し、混合物２を得た。混合物１及び２を合わせ、溶媒を留去した。残留物をＲ Ｐ１８でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸アンモニウム（Ｈ₂Ｏ中０ ．５％）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ ７０／１５／１５ないしＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃Ｃ Ｎ ５０／５０ないしＣＨ₃ＣＮ １００％）により精製した。２つの純粋な画分 を集め、これらの溶媒を留去し、２．９ｇの（±）−シス−１−［３，５−ビス （トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（４−フルオロフ ェニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］−４−ヒド ロキシ−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（３９％）（ 化合物７４）及び３ｇ（４０％）の（±）−トランス−１−［３，５−ビス（ト リフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニ ル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル］−４−ヒドロキ シ−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物７５）を 得た。 ｃ） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１５（０．０１ｍｏｌ）、１−（４−フェ ニル−４−ピペリジニルカルボニル）ピロリジン塩酸塩（０．０１ｍｏｌ）及び トリエチルアミン（０．０１５ｍｏｌ）の溶液並びにチタン（IV）イソプロポキ シド（３．７２ｍｌ）をＲＴで４時間撹拌した。 エタノール（１０ｍｌ）及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．０１ｍｏｌ）を 添加した。この混合物を数時間撹拌した。氷及びエタノール（１０ｍｌ）を添加 し、この混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次にデカライトで濾過した。溶媒を留 去し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒 を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ ９５／５）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去 した。残留物をＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、４ ．０７ｇの（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイ ル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリ ジニル］−２−［［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］メチル］ピペリジ ン（５５％）（化合物１１１）及び１．３ｇの（±）−トランス−１−［３，５ −ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−フェニル−４−（１− ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−［［４−（トリフルオロ メチル）フェニル］メチル］ピペリジン（１８％）（化合物１１２）を得た。実施例Ｂ２ 活性炭上パラジウム（１０％；２ｇ）を触媒として、ＣＨ₃ＯＨ(２５０ｍｌ） 及びチオフェン（４％；１ｍｌ）中の中間体２（１４．６ｇ）及びベンゼンメタ ンアミン（３．９ｇ）の混合物を５０℃で一晩水素化した。触媒を濾過して除き 、濾過液を濃縮した。残留物をＣＨ₃ＯＨ（２５０ｍｌ）に溶解し、活性炭上パ ラジウム（１０％；２ｇ）を触媒としてＲＴで一晩さらに水素化した。水素の取 り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのカ ラムクロマトグラフィ ー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）により精製した。 純粋な画分を集め、濃縮し、９．１ｇ（６２％）の（±）−トランス−４−（４ −アミノ−１−ピペリジニル）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（ フェニルメチル）ピペリジン（化合物２２)を得た。実施例Ｂ３ チオフェン（４％溶液；１ｍｌ）の存在下で活性炭上パラジウム(１０％；１ｇ ）を触媒として、ＣＨ₃ＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体２（２ｇ）及び２−メト キシベンジルアミン（０．７ｇ）の混合物を５０℃で一晩水素化した。水素の取 り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルでのＨ ＰＬＣ（溶離剤：１２５ｍｌ／分で２０分で１００％ ＣＨ₂Ｃｌ₂から１００％ ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ （９０／１０）まで）により精製した。所望する画分を 集め、溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．１ｇ（３．９％）の（±）−トラ ンス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［４−［［（２−メトキシフ ェニル）メチル］−アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピ ペリジン（化合物３５、ｍｐ．７１．２℃）を得た。実施例Ｂ４ エタノール（５０ｍｌ）中の化合物３（２ｇ）、メタンスルホン酸フェニルエ チル（１ｇ）及び炭酸ナトリウム（０．７５ｇ）の混合物を撹拌し、一晩還流し た。溶媒を留去し、残留物を水に溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を乾燥 し、濾過し、濃縮した。残留物、をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ 溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）により精製した。純粋な画分を集め 、溶媒を留去した。残留物を乾 燥し、０．６１ｇ（２４％）の（±）−トランス−１−（３，５−ジメチルベン ゾイル）−４−［４−［（２−フェニルエチル）アミノ］−１−ピペリジニル］ −２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物２７、ｍｐ．６７．８℃）を得た 。実施例Ｂ５ ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の化合物３１（２ｇ）及びトリエチルアミン（０．５ ｇ）の混合物に３，５−ジクロロベンゾイルクロリド（１ｇ）を添加し、この混 合物をＲＴで１時間撹拌した。この混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾 過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶 離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９７／３）により精製した。純粋な画分を集め、 これらの溶媒を留去した。残留物を乾燥し、０．３４ｇ（１１．７％）の（±） −トランス−１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチ ル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル３，５−ジクロロ安息香酸塩（化 合物３３、ｍｐ．８３．３℃）を得た。実施例Ｂ６ 実施例Ｂ５に記述したものと同じ反応方法を用いて、３，５−ビス（トリフル オロメチル）ベンゾイルクロリドを中間体８と反応させて、（±）−トランス− １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリ ジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（化合物４３、ｍｐ．１５６．１ ℃）を形成した。実施例Ｂ７ 実施例Ｂ６に記述したものと同じ反応方法を用いて、３，５−ジメチ ルベンゾイルクロリドを化合物２２と反応させて、（±）−トランス−Ｎ−［１ −［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピペ リジニル］−４−ピペリジニル］−３，５−ジメチルベンズアミド（化合物２１ 、ｍｐ．１２０．１℃）を形成した。実施例Ｂ８ 実施例Ｂ６に記述したものと同じ反応方法を用いて、プロピオニルクロリドを （±）−シス−４−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミ ダゾール−１−イル）−１−ピペリジニル］−１−（３，５−ジメチルベンゾイ ル）−２−（フェニルメチル）ピペリジンと反応させて、（±）−シス−１−［ １−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−３−（１−オキソプロ ピル）−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（化合物３４）を形成した。実施例Ｂ９ ＴＨＦ中のマグネシウムｔｕｒｎｉｎｇｓ（０．２５ｇ）を撹拌し、還流した 。ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解した２−ブロモアニソール（０．９ｇ）を滴下しな がら添加し、この混合物を撹拌し、３時間還流した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解 した中間体２（２．７ｇ）を添加し、この混合物を撹拌し、一晩還流した。この 混合物を水で洗浄し、これらの層を分離し、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。合わ せた有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を乾燥し、ＨＰＬＣ（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ １００／０ないし９８／２）によりさらに精製した。純 粋な画分を集め、濃縮した。残留物を水／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ ３０／４０／ ４０に懸濁し、濾過して分離し、乾燥し、０．２ｇ（５．８％）の（±） −トランス−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−４−［４−ヒドロキシ−４ −（２−メトキシフェニル）−１−ピペリジニル］−２−（フェニル−メチル） ピペリジン（化合物１７、ｍｐ．２１３．１℃）を得た。実施例Ｂ１０ ＮａＯＨ（２０ｍｌ）及びジオキサン（５０ｍｌ）中の（±）−エチルシス− １−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）−４−ピ ペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジンカルボキシラート（２．９６ｇ） の溶液を撹拌し、３０時間還流した。この混合物を濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ；２０ ｍｌ）を添加した。沈殿物を濾過して分離し、水（１００ｍｌ）及びＣＨ₂Ｃｌ₂ （１０ｍｌ）を添加し、再び濾過した。沈殿物を水に溶解し、加熱し、冷却し、 濾過して分離し、乾燥した。この生成物をＨＰＬＣ（溶離剤：酢酸アンモニウム 及びＣＨ₃ＣＮ）により精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、乾燥し、１．０ ９ｇ（３９％）の（±）−シス−１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル）− ２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジン カルボン酸（化合物３８、ｍｐ．２５９．１℃）を得た。実施例Ｂ１１ ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の（±）−シス−４−（４−アミノ−１−ピペリジニ ル）−１−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２−（フェニルメチル）ピペリジ ン（４ｇ）及び２Ｈ，３Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，６−ジオン（１． ６ｇ）の混合物を撹拌し、８０℃で４時間加熱した。この混合物を濃縮し、残留 物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ ９８／２）により精製し た。純粋な画分を集め、濃縮した。残留物を乾燥し、１．３４ｇ（２５．５％） の（±）−シス−２−アミノ−Ｎ−［１−［１−（３，５−ジメチルベンゾイル ）−２−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−ピペリジニル］ベンズ アミド（化合物２４、ｍｐ．１２１．１℃）を得た。実施例Ｂ１２ ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の中間体２２（０．１００ｇ）に２，４−ジメチル− ５−ｔｈｉａｚｏｉｃ ａｃｉｄ及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール（ ０．０６０ｇ）を添加した。この混合物を撹拌し、Ｎ₂流動下、氷浴上で冷却し た。トリエチルアミンを滴下しながら添加した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）中の（Ｃ Ｈ₃）₂−Ｎ−（ＣＨ₂）₃−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₃（０．０８０ｇ）の溶液を滴下 しながら添加し、この反応混合物をＮ₂流動下でＲＴまで温めた。この反応混合 物を一晩撹拌した。次に、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：（Ｈ₂Ｏ中０． ５％の酢酸アンモニウム）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ＣＮ ７０／１５／１５、０／０ ／１００まで上げる）により、化合物を単離し、精製した。所望する画分を集め 、溶媒を留去し、０．０７０ｇの（±）−トランス−Ｎ−［１−［１−［（２， ４−ジメチル−５−チアゾリル）カルボニル］−２−（フェニルメチル）−４− ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］アセトアミド（化合物１２ １）を得た。実施例Ｂ．１３ チオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で活性炭上白金 ５％（２ｇ）を触媒とし て、２−プロパノール（１５０ｍｌ）中の（±）−１−［３，５−ビス（トリフ ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチル） −４−ピペリジノン（０．０１８ｍｏｌ）、中間体３０（０．０１８ｍｏｌ）及 びチタン（IV）イソプロポキシド（０．０１８ｍｏｌ）の混合物を５０℃で水素 化した。水素の取り込み後、触媒を濾過して除き、濾過液を濃縮した。残留物を Ｈ₂Ｏ及びＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、デカライトで濾過し、Ｈ₂Ｏで数回洗浄した。有 機層を分離し、乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルでのＨＰ ＬＣ（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／４．５／ ０．５）により精製した。２つの純粋な画分を集め、これらの溶媒を留去した。 残留物を乾燥し、１．０２ｇの（±）−シス−１−［３，５−ビス（トリフルオ ロメチル）ベンゾイル］−４−［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチ ル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（ フェニルメチル）−ピペリジン（化合物７２）及び０．７７ｇ（６％）の（±） −トランス−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゾイル］−４− ［４−［［１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２ −イル］アミノ］−１−ピペリジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン（ 化合物７３）を得た。実施例Ｂ１４ ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の中間体２３（０．００２５ｍｏｌ）及び３，５− ジ（トリフルオロメチル）−１−イソシアナトベンゼン（０．００２５ｍｏｌ） の混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を留去し、残留物をＣＨ₃ＣＮから結晶化 した。沈殿物を濾過して分離し、乾燥し、０．８８ｇ（５４％）の（±）−シス −４−［４−（アセチルアミノ）−４−フェニル−１−ピペリジニル］−Ｎ−［ ３，５−ビス（トリフルオロ メチル）フェニル］−２−（フェニルメチル）−１−ピペリジンカルボキサミド （化合物１２７）を得た。 以下の表に、上記の実施例のいずれかにより製造された式（Ｉ）の化合物を列 挙する。 ^*d.b.は、直接結合を意味する ^*d.b.直接結合を意味する薬理学的実施例 実施例Ｃ．１：ブタ冠状動脈のサブスタンスＰ誘導性弛緩の拮抗活性 （過剰服用量のペントバルビタールナトリウム塩の注入により屠殺した）ブタ から取った冠状動脈の部分を逆にし、等尺性張力の記録のために外側に内皮がつ いた器官容器（ｏｒｇａｎ ｂａｔｈｓ）（容量２０ｍｌ）中に置いた。製造物 をクレブス−ヘンゼライト溶液につけた。この溶液を３７℃に保ち、Ｏ₂／ＣＯ₂ （９５／５）の混合物を通した。製造物が安定した後、プロスタグランジンＦ_2a （１０^-5Ｍ）を投与し、収縮を誘導した。収縮反応が安定するまで、これを繰り 返した。次にプロスタグランジンＦ_2aを再び投与し、そしてサブスタンスＰ（漸 加的に３ｘ １０^-10Ｍ及び１０^-9Ｍ）を添加した。サブスタンスＰは、内皮依存 性弛緩を誘導した。アゴニストを洗浄して除いた後、既知の濃度の式（Ｉ）の化 合物を添加した。３０分間インキュベーションした後、試験化合物の存在下でプ ロスタグランジンＦ_2a（１０^-5Ｍ）及び上記と同じ濃度のサブスタンスＰを再び 投与した。サブスタンスＰにより引き起こされる弛緩をコントロール条件下での 弛緩として表し、そして１０^-9ＭのサブスタンスＰに対する反応のパーセント阻 害（％阻害）を試験化合物のアンタゴニスト活性の尺度とした。表６に、ある試 験濃度での本発明の化合物の結果を列挙する。 実施例Ｃ．２：モルモットでサブスタンスＰが誘導する血漿浸出の拮抗作用 メスのモルモットの大腿動脈でサブスタンスＰ（２ｍｇ／ｋｇ）の注入により 血漿浸出を誘導した。エバンスブルー色素（３０ｍｇ／ｋｇ）を同時に注入した 。サブスタンスＰ注入の１時間前に試験化合物または溶媒を投与した。チャレン ジの１０分後に、鼻、前脚及び結膜の青色着色（血漿浸出の直接の尺度）に関し てこれらの動物を調べた。チャレンジの３０分後に、ＣＯ₂ガス吸入により動物 を屠殺し、これらの気管及び膀胱の青色着色に関して調べた。サブスタンスＰ誘 導性血漿浸出を有効に阻害する服用量を、鼻、前脚、結膜、気管または膀胱の全 表面積の１／３以下のみが激しい浸出により青色に着色する服用量として定義す る。表７に、試験化合物の最も少ない有効服用量（ＬＡＤ）をｍｇ／ｋｇ単位で 列挙する。 Ｄ．組成物実施例 これらの実施例で用いる「有効成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、製 薬学的に受容しうる付加塩、その立体化学的異性体またはそのＮ−オキシド形に 関する。実施例Ｄ．１：経口溶剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル （１ｇ）を沸騰している精製水（４１）に溶解した。この溶液の３１に、まず２ ，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）を、そして その後Ａ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と 合わせ、これに１，２，３−プロパントリオール（１２１）及びソルビトール７ ０％溶液（３１）を添加した。サッカリンナトリウム塩（４０ｇ）を水（５００ ｍｌ）に溶解し、ラズベリー（２ｍｌ）及びスグリエキス（２ｍ１）を添加した 。後者の溶液を前者と合わせ、水を２０１の容量まで適量添加し、小さじ（５ｍ ｌ）当たり５ｍｇの有効成分を含んでなる経口溶剤を得た。得られた溶剤を適当 な容器に入れた。実施例Ｄ．２：フィルム被覆錠剤 錠剤コアの製造 Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合 物をよく混合し、その後、水（２００ｍ１）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で湿らせた。この湿った粉末混合 物をふるいにかけ、乾燥し、再びふるいにかけた。次に、微晶質セルロース（１ ００ｇ）及び水素化した植物油（１５ｇ）を添加した。この全部をよく混合し、 錠剤に圧縮し、各々１０ｍｇの有効成分を含んでいる１０．０００錠剤を得た。 被覆 変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を添加した。次に、 ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２５ｍｌ）を添 加した。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を溶解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７５ｍｌ） に溶解した。後者の溶液を前者に添加し、次にオクタデカン酸マグネシウム（２ ．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）及び濃縮した色懸濁液（３０ｍｌ）を 加え、この全部を 均質にした。このようにして得られた混合物で錠剤コアを被覆装置中で被覆した 。実施例Ｄ．３：注入可能な溶剤 ４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロ ピル（０．２ｇ）を沸騰している注入用水（５００ｍｌ）に溶解した。約５０℃ まで冷却した後、撹拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ ｇ）及びＡ．Ｉ．（４ｇ）を添加した。この溶液を室温まで冷却し、注入用水を 適量加えて１ｌにし、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶剤を得た。この溶 剤を濾過により滅菌し、滅菌容器に入れた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/47 ６０３ 31/497 31/495 ６０３ 31/498 ６０４ 31/506 31/505 ６０１ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０７ ２０９ ２０９ ２１１ ２１１ ２３３ ２３３ ２３５ ２３５ ２３９ ２３９ ２４１ ２４１ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 409/14 ２１１ 409/14 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ 491/113 491/113 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 シユールルロ，ドミニク・ルイス・ネスト ル・ジスレーヌ ベルギー・ビー−1830マシユラン・デイー ゲムストラート48 (72)発明者 バン・ロースブローク，イブ・エミール・ マリア ベルギー・ビー−2220ハイスト−オプ デ ン−ベルク・ツオンデルスホートセステー ンベーク26

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 上記式中、 ｎは、０、１または２であり、 ｍは、１または２であり、ただしｍが２である場合、ｎは１であり、 ｐは、０、１または２であり、 ＝Ｑは、＝Ｏまたは＝ＮＲ³であり、 Ｘは、共有結合または式−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ³−の二価の基であり、 Ｒ¹は、Ａｒ¹、Ａｒ¹Ｃ_1-6アルキルまたはジ（Ａｒ¹）Ｃ_1-6アルキルであり、場 合によっては、各Ｃ_1-6アルキル基がヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、オキソ または式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ− のケタール化オキソ置換基で置換され、 Ｒ²は、Ａｒ²、Ａｒ²Ｃ_1-6アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔＣ_1-6アルキルであり 、 Ｒ³は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁴は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-4アルキル、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニルまたはＡｒ³で あり、 Ｒ⁵は、水素；ヒドロキシ；Ａｒ³；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルオキシ；ジ（Ａｒ³）Ｃ_{1 -6} アルキルオキシ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルチオ；ジ（Ａ ｒ³）Ｃ_1-6アルキルチオ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルスルホキシ；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6ア ルキルスルホキシ；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキルスルホニル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル スルホニル；−ＮＲ⁷Ｒ⁸；−ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換されたＣ_1-6アルキル；または式の基であり、 上記式中、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ピリジニルまたはＡｒ³であり、 Ｒ⁸は、水素；Ｃ_1-6アルキル；Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル ；Ａｒ³、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒ³Ｃ_1-6アルキルで置換されたイミダゾリル ；ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、 Ｒ⁹は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルオキシ；Ａｒ³；Ａｒ³ Ｃ_1-6アルキル；ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_{1- 6} アルキル）アミノ；イミダゾリル：Ａｒ³、Ｃ_1-6アルキルもしくはＡｒ³Ｃ_1-6 アルキルで置換されたイミダゾリル；ピロリジニル；ピペリジニル；ホモピペリ ジニル；モルホリニルまたはチオモルホリニルであり、 Ｒ¹⁰は、水素またはＣ_1-6アルキルカルボニルであり、 Ｒ¹¹は、水素；ハロまたはモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルであり、 Ｙは、Ｙ¹またはＹ²であり、この場合、 Ｙ¹は、共有結合、Ｃ_1-6アルカンジイル、−ＮＲ⁷もしくは−Ｃ_1-6アルカ ンジイル−ＮＲ⁷−であり、または Ｙ²は、Ｒ⁹がヒドロキシもしくはＣ_1-6アルキルオキシ以外である場合、 −Ｏ−であり、 Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒に、式−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ³ −ＣＨ₂−ＮＲ⁷−の２価の基を形成してもよく、 Ｒ⁶は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ｃ_1-6アルキルまたはＡｒ³Ｃ_1-6 アルキルであり、 Ａｒ¹は、フェニル；ハロ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、シアノ、アミ ノカルボニル、Ｃ_1-4アルキルオキシもしくはハロＣ_1-4アルキルオキシから各々 独立して選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ²は、ナフタレニル；フェニル；ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミ ノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、ハロＣ_1-4アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_{1- 4} アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びモノ−もしくはジ（Ｃ_1-4ア ルキル）アミノカルボニルから各々独立して選択された１、２もしくは３個の置 換基で置換されたフェニルであり、 Ａｒ³は、フェニルまたはハロ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニ ル、Ｃ_1-6アルキル、ハロＣ_1-6アルキルもしくはＣ_1-6 アルキルオキシから選択された１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニ ルであり、そして Ｈｅｔは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサ ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミ ジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選択された単環式複素環またはキノリ ニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル 、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ フラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によって は、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまた はモノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１または２個の置換 基で置換されていてもよい、 の化合物、Ｎ−オキシド形、製薬学的に受容しうる付加塩またはその立体化学的 異性体。 ２． Ｒ⁸が、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキル、ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6 アルキル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、Ｒ⁹が、水素、 ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、Ａｒ³、Ａｒ³Ｃ_1-6アルキ ル、ジ（Ａｒ³）Ｃ_1-6アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル） アミノ、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモ−ピペリジニル、モルホリニルまた はチオモルホリニルであり、そしてＨｅｔが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ リル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ ソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから選 択され た単環式複素環またはキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、 ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾフ ラニル及びベンゾチエニルから選択された二環式複素環であり、場合によっては 、各単環式及び二環式複素環が、炭素原子においてハロ、Ｃ_1-4アルキルまたは モノ−、ジ−もしくはトリ（ハロ）メチルから選択された１もしくは２個の置換 基で置換されていてもよい、請求の範囲１に請求された化合物。 ３． Ｒ¹がＡｒ¹Ｃ_1-6アルキルであり、Ｒ²が、メチルまたはトリフルオロメ チルから選択された２置換基で置換されたフェニルであり、Ｘが共有結合であり 、そして＝Ｑが＝Ｏである請求の範囲１または２に請求された化合物。 ４． ｍ、ｎ及びｐが１である請求の範囲１ないし３のいずれかに請求された 化合物。 ５． ｐが１であり、Ｒ⁴が水素；Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_1-4アルキル；フェ ニル；またはハロで置換されたフェニルであり、Ｒ⁵がフェニル；フェニルもし くは置換されたイミダゾリルで置換されたアミノ；またはハロで置換されたフェ ニルであり、あるいはＲ⁵が式（ａ−１）の基であり、この式中、ＹがＹ¹または Ｙ²であり、この場合、Ｙ¹が共有結合、−ＮＲ⁷または−ＣＨ₂−ＮＲ⁷−であり 、ここでＲ⁷が水素または場合によってはハロで置換されたフェニルであり、Ｙ² が−Ｏ−であり、Ｒ⁹がＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルオキシ、ピロリジニル、 フェニルＣ_1-6アルキル、フェニルＣ_1-6アルキルで置換されたイミダゾリルまた はＡｒ³であり、あるいはＲ⁵が式（ａ−２）の基であり、この式中、Ｒ¹⁰が水素 またはＣ_1-6アルキルカルボニルであり、Ｒ¹¹が水素であり、 あるいはＲ⁴及びＲ⁵が一緒に、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ³−ＣＨ₂−ＮＲ⁷−の２価 の基を形成し、この式中、各Ｒ⁷が独立して水素またはフェニルから選択され、 そしてＲ⁶が水素である請求の範囲１ないし４のいずれかに請求された化合物。 ６． 化合物が、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−（２，３ −ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１−ピペリ ジニル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（フェニルメチ ル）−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリ ジニル］ピペリジン、 Ｎ−［［１−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２− （フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−４−フェニル−４−ピペリジニル］ メチル］アセトアミド、または １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−オキソ− １−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デク（ｄｅｃ）−８−イ ル］−２−（フェニルメチル）ピペリジン、 １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４−［４−フェニル −４−（１−ピロリジニルカルボニル）−１−ピペリジニル］−２−［［４−（ トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ピペリジン、及び １−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−［（３，４−ジ フルオロフェニル）メチル］−４−［４−フェニル−４−（１−ピロリジニルカ ルボニル）−１−ピペリジニル］ピペリジン、立体異性 体またはその製薬学的に受容しうる酸付加塩である請求の範囲１に請求された化 合物。 ７． 医薬品としての使用のための請求の範囲１ないし６のいずれかに請求さ れた化合物。 ８． 製薬学的に受容しうる担体及び有効成分として治療的に有効量の請求の 範囲１ないし６のいずれかに請求された化合物を含んでなる製薬学的組成物。 ９． 製薬学的に受容しうる担体を治療的に有効量の請求の範囲１ないし６の いずれかに請求された化合物とよく混合することを特徴とする、請求の範囲８に 請求された組成物の製造方法。 １０． ａ）反応不活性溶媒中、還元剤の存在下で、そして場合によっては適 当な触媒の存在下で、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が請求の範囲１に定義したとおりである 式（III）の中間体をＲ¹、Ｒ²、Ｘ、＝Ｑ、ｎ、ｍ及びｐが請求の範囲１に定義 したとおりである式（II）の中間体と還元的にＮ−アルキル化し、 ｂ）反応不活性溶媒中、適当な塩基の存在下で、Ｒ²、Ｘ及び＝Ｑが請求の範囲 １に定義したとおりであり、そしてＷ¹が適当な脱離基である式（IV）の中間体 をＲ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ、＝Ｑ、ｎ、ｍ及びｐが請求の範囲１に定義したとお りである式（Ｖ）の中間体と反応させ、 ｃ）Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｘ、＝Ｑ、ｎ、ｍ及びｐが請求の範囲１に定義したとおり である式（VI）のピペリジノン誘導体をＭが適当な有機金属部分であり、そして Ｒ⁴’が請求の範囲１に定義したＲ⁴と同じであるが水素以外である式（VII）の 中間体と反応させ、 そして、適切な場合、当該技術分野で知られている転化により式（Ｉ）の化合物 を互いに転化し、そしてさらに、適切な場合、酸との処理により式（Ｉ）の化合 物を治療に有効な無毒の酸付加塩に転化し、または逆に、アルカリとの処理によ り酸付加塩形態を遊離塩基に転化し、そして適切な場合、これらの立体化学的異 性体もしくはＮ−オキシド形を製造することを特徴とする請求の範囲１に請求さ れた化合物の製造方法。