JP2000502707A

JP2000502707A - ＲＡＲα受容体特異的または選択的活性を有する化合物による処置方法

Info

Publication number: JP2000502707A
Application number: JP09524502A
Authority: JP
Inventors: テン，ミン; ドゥオン，ティエン・ティ; チャンドララトナ，ロシャンタ・エイ
Original assignee: ビジョン・ファーマシューティカルズ・リミテッド・パートナーシップ
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1996-12-16
Publication date: 2000-03-07
Also published as: HUP0001643A2; MX9805282A; NZ326155A; PL327627A1; WO1997024116A2; HUP0001643A3; CA2241758A1; CN1211180A; EP0869782A2; IL125121A0; CZ206998A3; US20020077360A1; AU710483B2; WO1997024116A3; US6610744B2; US20020085615A1; RU2191009C2; KR19990076814A; US6508585B2; US5965606A

Abstract

(57)【要約】ＲＡＲβおよびＲＡＲΓ受容体サブタイプよりもＲＡＲα受容体サブタイプに特異的または選択的に作用するレチノイド化合物は、レチノイドに関連する望ましい薬学的性質を有し、特に、腫瘍、例えば急性単球白血病、頸管癌、骨髄腫、卵巣癌、頭部および頸部癌の処置に適当であり、レチノイドの１種またはそれ以上の望ましくない副作用、例えば体重減少、粘膜皮膚毒性、皮膚剌激および催奇を起こさない。

Description

【発明の詳細な説明】ＲＡＲα受容体特異的または選択的活性を有する化合物による処置方法発明の背景１．発明の分野本発明は、ＲＡＲαレチノイド受容体に対し特異的または選択的作動剤様活性を有する化合物を、そのようなレチノイドによる処置に応答する疾病および症状の処置に使用することに関する。本発明は、とりわけ、ＲＡＲα受容体特異的または選択的薬剤を腫瘍の処置に使用することに関する。２．従来技術レチノイド様活性を有する化合物は当分野でよく知られており、米国および他の多くの特許、並びに科学文献に記載されている。当分野では一般に、レチノイド様活性は、ヒトを包含する哺乳動物を処置するため、多くの疾病および病態の徴候および症状を治療または軽減するために有用であることが知られ、認識されている。換言すれば、レチノイド様化合物を活性成分として含有する薬剤組成物は、細胞増殖および分化の調整剤として、特に、皮膚関連疾患、例えば化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬および他の角化および皮膚の過剰増殖性疾患、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬の処置剤として、グルココルチコイド傷害(ステロイド萎縮)の予防および治療剤として、局所用殺菌剤として、皮膚の抗色素沈着剤として、並びに皮膚の老化および光傷害の処置および回復剤として有用であることが、当分野で一般に認識されている。レチノイド化合物はまた、癌および前癌状態、例えば前悪性および悪性過剰増殖性疾患、例えば乳、皮膚、前立腺、頸、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液およびリンパ系の癌、化生、異形成、新形成、粘膜の白斑および乳頭腫の予防および治療、並びにカポジ肉腫の処置にも有用である。更に、レチノイド化合物は、眼疾患、例えば増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常(ただし、それらに限定されない)の処置剤として、並びに種々の心臓血管疾患、例えば脂質代謝に関連する疾患(例えば脂血症)(ただし、これに限定されない)の治療および予防、血管形成後再狭窄の予防、および循環組織プラスミノーゲン活性剤(ＴＰＡ)レベル向上剤としても使用し得る。レチノイド化合物の他の用途は、次のものを包含する：ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)に関連する症状および疾患(イボおよび性器イボを包含する)、種々の炎症性疾患、例えば肺線維症、回腸炎、大腸炎およびクローン(Krohn)病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病および発作、下垂体機能異常( 成長ホルモン分泌低下を包含する)の予防および治療、アポトーシスの調節(アポトーシス誘導、およびＴ細胞活性化アポトーシス抑制を包含する)、毛髪成長の回復(本発明化合物と、Minoxidil(商標)のような他の剤との組み合わせ処置を包含する)、免疫系に関連する疾患の処置(本発明化合物の、免疫抑制剤および免疫刺激剤としての使用を包含する)、臓器移植拒絶の処置、並びに創傷治癒の促進[ ケローシス(chelosis)の調節を包含する]。米国特許４,７４０,５１９(Shrootら)、４,８２６,９６９(Maignanら)、４,３２６,０５５(Loeligerら)、５,１３０,３３５(Chandraratnaら)、５,０３７,８２５(Klausら)、５,２３１,１１３(Chandraratnaら)、５,３２４,８４０(Chandr aratna )、５,３４４,９５９(Chandraratna)、５,１３０,３３５(Chandraratnaら )、公開された欧州特許出願０１７０１０５(Shudo)、０１７６０３４Ａ (Wuestら)、０３５０８４６Ａ(Klausら)、０１７６０３２Ａ(Frick el ら)、０１７６０３３Ａ(Frickelら)、０２５３３０２Ａ(Klausら) 、０３０３９１５Ａ(Bryceら)、英国特許出願ＧＢ２１９０３７８Ａ(Klaus ら)、ドイツ国特許出願ＤＥ３７１５９５５Ａ１(Klausら)、ＤＥ３６０２４７３Ａ１(Wuestら)、Ｊ．Amer．Acad．Derm．１５: ７５６−７６４( １９８６)(Spornら)、Chem．Pharm．Bull．３３: ４０４−４０７(１９８５)(Sh udo ら)、Ｊ．Med．Chem．１９８８３１，２１８２−２１９２(Kagechikaら)、 Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids ＣＲＣPress Inc．１９９０ｐ３３４−３３５、３５４(Dawsonら)には、テトラヒドロナフチル部分を有する、レチノイド様または関連の生物学的活性を有する化合物が記載されている。米国特許４,９８０,３６９、５,００６,５５０、５,０１５,６５８、５,０４５,５５１、５,０８９,５０９、５,１３４,１５９、５,１６２,５４６、５,２３４,９２６、５,２４８,７７７、５,２６４,５７８、５,２７２,１５６、５,２７８,３１８、５,３２４,７４４、５,３４６,８９５、５,３４６,９１５、５,３４８,９７２、５,３４８,９７５、５,３８０,８７７、５,３９９,５６１、５,４０７,９３７（本出願の譲受人に譲渡されている）並びにその中に引用された特許および文献には、レチノイド様生物学的活性を有するクロマン、チオクロマンおよび１,２,３,４−テトラヒドロキノリン誘導体が記載されている。米国特許４,７２３,０２８(Shudo)、公開された欧州特許出願０１７０１０５(Shudo)、ドイツ国特許出願ＤＥ３５２４１９９Ａ１(Shudo)、ＰＣＴＷＯ９１／１６０５１(Spadaら)、ＰＣＴＷＯ８５／０４６５２(Polus)、Ｊ．Med．Ch em．１９８８３１，２１８２−２１９２(Kagechikaら)には、レチノイド様または関連の生物学的活性を有する、アリールおよびヘテロアリールまたはジアリール置換オレフィンまたはアミドが記載されている。米国特許４,９９２,４６８、５,０１３,７４４、５,０６８,２５２、５,１７５,１８５、５,２０２,４７１、５,２６４,４５６、５,３２４,８４０、５,３２６,８９８、５,３４９,１０５、５,３９１,７５３、５,４１４,００７、５,４３４,１７３（本出願の譲受人に譲渡されている）並びにその中に引用された特許および文献には、フェニルとヘテロアリール、またはフェニルと第２のフェニル基が、オレフィンまたはアセチレン結合を介して結合した構造を有する、レチノイド様生物学的活性を有する化合物が記載されている。更に、本出願の譲受人に譲渡されたいくつかの同時係属出願および最近発行された特許も、レチノイド様活性を有する化合物に関する。哺乳動物（および他の生物）において二つの主要なタイプのレチノイド受容体が存在することが、現在当分野で一般に認められている。この主要な二つの受容体タイプまたはファミリーはそれぞれ、ＲＡＲおよびＲＸＲと称される。各タイプにサブタイプが存在する：ＲＡＲファミリーにおけるサブタイプはＲＡＲα、ＲＡＲβおよびＲＡＲΓと称され、ＲＸＲファミリーにおけるサブタイプはＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲΓと称される。また、この二つの主要レチノイド受容体タイプおよび複数のサブタイプの分布が、哺乳動物の組織および器官によって一様でないことも、当分野で確立されている。種々の疾病および症状の処置にレチノイド様化合物を使用すると、問題または副作用が生じないわけではない、ということも、当分野で知られている。処置用量レベルでの副作用は、頭痛、催奇、粘膜皮膚毒性、筋骨格毒性、脂血症、皮膚刺激、頭痛、肝毒性などを包含する。このような副作用の故に、疾病処置のためのレチノイドの受容性および有用性が制限されている。ＲＡＲまたはＲＸＲファミリーのどちらが、また各ファミリー内のどのサブタイプがある種の処置効果を中介し、どのタイプまたはサブタイプが１種もしくはそれ以上の望ましくない副作用を中介するのかを調べるための研究が、当分野で依然進められている。すなわち、レチノイド受容体に結合し得る化合物において、主要タイプまたはファミリーの１種に対する特異性または選択性、および受容体ファミリーの１種もしくはそれ以上のサブタイプに対する特異性または選択性が、望ましい薬理学的性質であると考えられる。そのような選択性または特異性は、生物学的系においてレチノイドの種々の作用を中介する複数の受容体タイプおよびサブタイプの役割を見出すための研究手段として有用であり、また、特異的処置効果を有し、および／または副作用や毒性の小さいレチノイド薬物を設計するための補助手段として有用である。このような観点から、米国特許５,３２４,８４０には、皮膚毒性および催奇性の低いレチノイド様活性を有する化合物群が記載されている。米国特許５,３９９,５８６には、腫瘍に患された哺乳動物を処置するための、ＲＸＲレチノイド受容体作動剤活性を有する化合物の使用が記載されている。米国特許５ ,４５５,２６５には、ＲＸＲ受容体に対し作動剤様活性を示す化合物で哺乳動物を処置する方法が記載されている。公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５も、選択的ＲＸＲ受容体作動剤である化合物の使用に関する。本発明は、ＲＡＲα受容体に特異的または選択的な化合物で腫瘍を処置する方法を提供する。発明の概要ＲＡＲβおよびＲＡＲΓ受容体サブタイプよりも優先的にＲＡＲα受容体サブタイプに選択的に、または好ましくは特異的に作用するレチノイド様化合物は、レチノイドに関連する望ましい薬理活性を有し、腫瘍、例えば急性単球白血病、頸管癌、骨髄腫、卵巣癌並びに頭部および頸部癌の処置に特に適当であり、１種またはそれ以上の望ましくないレチノイド副作用(例えば、体重減少、粘膜皮膚毒性、皮膚剌激および催奇)をもたらさない、ということが、本発明によってわかった。すなわち、本発明は、ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物を、そのような化合物による処置に応答する疾病および症状を処置するために使用すること、並びに特に、ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物で、腫瘍、主として急性単球白血病、頸管癌、骨髄腫、卵巣癌、頭部および頸部癌を処置することに関する。本発明によると、ＲＡＲα選択的化合物は、増殖性硝子体網膜症( ＰＶＲ)および老人性黄斑変性(ＡＭＤ)の処置に使用するのにも、特に有益である。本発明の説明の目的のために、トランス活性化アッセイ(後述)において、ある化合物がＲＡＲβおよびＲＡＲΓ受容体よりもＲＡＲα受容体を顕著な低濃度でトランス活性化した場合、その化合物をＲＡＲα特異的または選択的とみなす。トランス活性化測定の代わりに、３種のＲＡＲ受容体サブタイプ各々に対する化合物の結合性を測定することも適当である。結合アッセイ(後述)において得られる結合性データ(Kd値で表わす)も、ＲＡＲβおよびＲＡＲΓ受容体に優先してＲＡＲα受容体に特異的または選択的に作用する化合物の活性を示唆するものである。ＲＡＲα受容体に対する結合のKd値が、ＲＡＲβおよびＲＡＲΓ受容体への親和性のKd値の約５００分の１である化合物は、本発明の目的のためにＲＡＲα 特異的または選択的であると見なす。図面の簡単な説明図１は、オールトランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ)と本発明による２種のＲＡＲ α選択的化合物とを用いて行ったＲＰＭＩ８２２６細胞培養アッセイの結果を示すグラフである。図２は、本発明による２種のＲＡＲα選択的化合物と、ＲＡＲα選択的でない２種の化合物とを用いて行ったＡＭＬ１９３細胞培養アッセイの結果を示すグラフである。図３は、本発明による３種のＲＡＲα選択的化合物と、オールトランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ)とを用いて行ったＡＭＬ１９３細胞培養アッセイの結果を示すグラフである。図４は、種々の濃度の本発明による化合物２の存在下の細胞培養アッセイ(ＥＤＲアッセイ)における、卵巣腫瘍細胞の増殖を示すグラフである。図５は、オールトランスレチノイン酸または化合物４２の存在下の、培地中におけるＲＰＥ細胞増殖を示すグラフである。図６は、本発明によるＲＡＲα選択的化合物を種々の用量で３日間投与した実験用ラット群の体重を示すグラフである。図７は、４日間の期間(そのうち３日間は、本発明による化合物１８を種々の用量でラットに投与した)の終了時における、実験用ラット群の体重を示す棒グラフである。図８は、種々の用量の化合物４２で処理したモルモットの１５日間にわたる体重を示すグラフである。発明の詳細な説明一般的な態様本発明において使用する化合物に関する定義アルキルとは、直鎖アルキル、分枝鎖アルキルおよびシクロアルキルとして知られる全ての基を包含する。アルケニルとは、１個またはそれ以上の不飽和部分を有する直鎖アルケニル、分枝鎖アルケニルおよびシクロアルケニル基を包含する。同様に、アルキニルとは、１個またはそれ以上の三重結合を有する直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニル基を包含する。低級アルキルは、上記の広範なアルキル基のうち、直鎖低級アルキルの場合は炭素数１〜６のものを意味し、低級の分枝鎖およびシクロアルキル基の場合は炭素数３〜６のものを意味する。同様に、低級アルケニルは、直鎖低級アルケニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖およびシクロ低級アルケニル基の場合は炭素数３〜６のものと定義する。低級アルキニルも同様に、直鎖低級アルキニルの場合は炭素数２〜６のもの、分枝鎖低級アルキニル基の場合は炭素数４〜６のものと定義する。本発明において「エステル」とは、有機化学における従来のエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する。エステルは、有機および無機エステルを包含する。本発明において使用する好ましい化合物の式中、Ｂが−ＣＯＯＨの場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチオアルコール、好ましくは炭素数１〜６の脂肪族アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが−ＣＨ₂ＯＨである化合物からエステルを誘導する場合は、エステルとは、エステルを形成し得る有機酸（リン含有酸およびイオウ含有酸を包含する）から誘導する化合物、または式: −ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁[Ｒ₁₁は置換または不置換の脂肪族、芳香族、複素環または脂肪族芳香族基(好ましくは、脂肪族部分の炭素数１〜６)である。] で示される化合物を包含する。本発明において特記しない限り、好ましいエステルは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族アルコールもしくは酸、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族環式アルコールもしくは酸から誘導したものである。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル酸またはアルコールから誘導したものである。フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好ましい。アミドとは、有機化学における従来のアミドの意義を有する。アミドには、不置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ−およびジ置換アミドが含まれる。本発明において特記しない限り、好ましいアミドは、炭素数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基、または炭素数５〜１０の環式もしくは飽和脂肪族−環式基から誘導するモノ−およびジ置換アミドである。特に好ましいアミドは、置換および不置換低級アルキルアミンから誘導したものである。置換および不置換フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導したモノ−およびジ置換アミドも好ましい。不置換アミドも好ましい。アセタールおよびケタールは、式: −ＣＫ[Ｋは(−ＯＲ)₂で、Ｒは低級アルキルであるか、Ｋは−ＯＲ₇Ｏ−であり、Ｒ₇は炭素数２〜５の直鎖または分枝状低級アルキルである。]で示される基を有する。薬学的に許容し得る塩は、そのような塩を形成し得る官能基(例えば酸官能基) を有する、本発明において使用するいずれの化合物に対しても形成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対して有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。薬学的に許容し得る塩は、有機または無機塩基から誘導し得る。このような塩は、一価または多価イオンから生成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンである。有機塩は、例えばモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミンから得られ、特にアンモニウム塩である。カフェイン、トロメタミンなどの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、いずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤(例えばヨウ化メチル)と酸付加塩を形成してもよい。塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩が好ましい。多くの単純な有機酸、例えば一塩基性、二塩基性または三塩基性酸のいずれかを使用することもできる。本発明において使用する化合物のいくつかは、トランスおよびシス(ＥおよびＺ)異性体を有し得る。更に、本発明において使用する化合物は１個またはそれ以上のキラル中心を有し得、それ故、エナンチオマーおよびジアステレオマーの形態で存在し得る。本発明の範囲は、そのような個々の異性体、並びにシスおよびトランス異性体混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物のいずれの使用をも包含することを意図する。本発明の方法において使用するのに好ましい化合物の説明本発明の処置方法において使用するレチノイド様化合物は、ＲＡＲα受容体に特異的または選択的である。化合物がＲＡＲα受容体に特異的または選択的であることは、後述のトランス活性化アッセイにおいて確認し得る。このアッセイにおいて、ＲＡＲα特異的または選択的化合物は、ＲＡＲα受容体をＲＡＲβまたはＲＡＲΓ受容体よりも顕著な低濃度でトランス活性化する。それら受容体サブタイプへの化合物の結合能を調べる結合アッセイにおいて、ＲＡＲβまたはＲＡＲΓ受容体よりもＲＡＲα受容体に少なくとも約５００倍強力に結合する化合物は、本発明の目的のためにＲＡＲα特異的または選択的であるとみなす。また、その結合アッセイにおいて、ＲＡＲαに対するKd値が約１０^-1ないし５×１０² ｎＭ範囲にあり、ＲＡＲβまたはＲＡＲΓ受容体に対するKd値が１０００ｎＭを越える化合物を、ＲＡＲα特異的または選択的とみなす。後者の値は、本発明の例示化合物の結合データ（Kd値）を示す後記の表において、０.００と表す。本発明に従って使用するのに好ましいＲＡＲα選択的化合物の例は、式１および式２で示される：［式中、Ｘ₁はＯであるか、または［Ｃ(Ｒ₁)₂]n（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；Ｒ₁はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ₂はそれぞれ、水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、またはＦであり；ｍは０〜５の整数であり；ｏは０〜４の整数であり；ｐは０〜２の整数であり；ｒは０〜２の整数であり；Ｘ₂はＮまたはＣＨであり；Ｙはフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は場合により、１個または２個のＲ₂置換基を有し；Ｗ₁はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、（ｉ）化合物が式１で示され、ＺがＯである場合は、ｐとｒの合計が少なくとも１であり、Ｗ₁はテトラヒドロナフタレン環の３位に存在するフルオロ基ではなく、（ii）化合物が式１で示され、ｒが０で、ｐが１であり、Ｗ₁がＯＨである場合は、このＯＨ基は基Ｌに対しα位に存在し；Ｗ₂はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり；Ｗ₃はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、化合物が式２で示され、Ｘ₂がＣＨで、ｒが０である場合は、ｐは０でなく、基Ｗ₃の少なくとも１個はアルキルではなく；Ｌは−(Ｃ＝Ｚ)−ＮＨ−、または−ＮＨ−(Ｃ＝Ｚ)−であり；ＺはＯまたはＳであり；ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀ 、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ₁₂)₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂）₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏである（ここで、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁ は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である）。］。式１の基Ｘ₁に関しては、本発明の方法において、Ｘ₁が［Ｃ(Ｒ₁)₂]nで、ｎが１である化合物（テトラヒドロナフタレン誘導体）およびＸ₁がＯである化合物（クロマン誘導体）が好ましい。式２の基Ｘ₂に関しては、Ｘ₂がＣＨである化合物も、Ｘ₂がＮである化合物も、同様に好ましい。Ｘ₂がＣＨである場合、べンゼン環が基Ｌ（１位）と基Ｗ₃および／またはＲ₂（３および５位）とで１,３,５置換されていることが好ましい。Ｘ₂がＮである場合は、ピリジン環が基Ｌ（４位）と基Ｗ³および／またはＲ²（２および６位）とで２,４,６置換されていることが好ましい。式１の基Ｒ₁は、好ましくはＨまたはＣＨ₃である。式１基Ｒ₃は、好ましくはＨである。好ましい本発明化合物の基Ｂは、ＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、またはＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀(Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₀は前記と同意義)である。式１の基Ｗ₁およびＷ₂について述べると、これらの基は通例、電子求引基で、本発明化合物中において、縮合環系の芳香族部分に存在するか、またはアリールもしくはヘテロアリール基Ｙの置換基として存在する。好ましくは、基Ｗ2が基Ｙに存在し、基Ｗ₁も縮合環系の芳香族部分に存在する。基ＺがＳである場合（チオアミド）、基Ｗ₁またはＷ₂は式１で示される本発明化合物中に必ずしも存在する必要はないが、少なくとも１個の基Ｗ₁またはＷ₂が存在することが好ましい。式１および式２の化合物のアリールまたはヘテロアリール部分Ｙにおいては、基Ｗ2は基Ｂに隣接する位置に存在することが好ましい；好ましくは、基Ｂがフェニル環上で「アミド」部分に対してパラ位に存在し、すなわち基Ｗ₂は好ましくはアミド部分に対してメタ位に存在する。基Ｗ₁が式１の化合物の縮合環系の芳香族部分に存在する場合は、好ましくはクロマン核の８位に存在し、基Ｚ＝Ｃ −ＮＨ−が６位に存在する。式１のテトラヒドロナフタレン化合物においては、基Ｚ＝Ｃ−ＮＨ−が２位に、基Ｗ₁が４位に存在することが好ましい。しかし、式１の化合物の基Ｗ₁がＯＨである場合は、このＯＨは、テトラヒドロナフタレン環の３位に存在することが好ましい。好ましい基Ｗ₁およびＷ₂はＦ、ＮＯ₂、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｃｌ、Ｎ₃、およびＯＨである。基Ｙ上に１個または２個のフルオロ置換基（Ｗ₂）が存在することが特に好ましい。基Ｙがフェニルの場合、フルオロ置換基は好ましくは基Ｂ（好ましくはＣＯＯＨまたはＣＯＯＲ₈）に対してオルトおよびオルト’位に存在する。式２の基Ｗ₃も通例、電子求引基またはアルキル基、特に好ましくはＦ、ＮＯ₂ 、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ₃、Ｎ₃およびＯＨである。また、フェニルまたはピリジル環において、Ｗ₃（式２中、置換基「(Ｗ₃)ｐ」として示される）はアルキル基、好ましくは分枝鎖アルキル（例えばｔ−ブチル）であり、ｐは好ましくは２である。式１および式２中のＹに関しては、Ｙがフェニル、ピリジル、２−チアゾリル、チエニルまたはフリル、とりわけＹがフェニルの化合物を本発明の方法において使用することが好ましい。Ｙ(フェニル)およびＹ(ピリジル)基上の置換に関しては、基Ｌおよび基Ｂによって、フェニル基が１,４(パラ)置換されている化合物、およびピリジン環が２,５置換されている化合物が好ましい。(「ピリジン」命名法の２,５位置換は、「ニコチン酸」命名法の６位置換に対応する。)好ましい本発明化合物においては、基Ｙ上に置換基Ｒ₁（Ｈ以外）が存在しない。式１および式２の基Ｌは、好ましくは−(Ｃ＝Ｚ)−ＮＨ−で、Ｚは好ましくはＯである。換言すれば、本発明によると、基Ｙに−ＮＨ−部分が結合したアミドまたはカルバモイル化合物が好ましい。本発明の処置方法に使用する、現在最も好ましい化合物を、式３および４に関して表１に示し、式５に関して表２に示す。式５投与様式本発明の方法において使用するＲＡＲα特異的または選択的化合物は、症状、器官特異的処置の必要性、投与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し得る。皮膚病の処置においては、通例、薬剤を局所的に投与することが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネまたは乾癖の処置のような場合には、経口投与を行ってもよい。局所投与用の通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などのいずれを使用してもよい。このような局所投与用製剤の調製は、薬剤の分野における文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Science、第１７版(Mack Publishin g Company、イーストン、ペンシルベニア)に詳細に説明されている。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプレー(とりわけエアロゾル形のもの) として投与することもできる。本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、経口投与に適した、散剤、丸薬、錠剤など、またはシロップ剤もしくはエリクシル剤の形態に調製することができる。静脈内または腹腔内投与を行うには、化合物を、注射によって投与し得る溶液または懸濁液に調製し得る。坐剤の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤の形に調製することが有用である場合もある。皮膚乾燥を処置し；遮光し；他の手段により皮膚病を処置し；感染を防止し、剌激や炎症を緩和する、などの副次的な目的で、前記のような局所投与用製剤に他の薬物を加えることができる。本発明の化合物１種またはそれ以上の処置有効量を投与することによって、レチノイン酸様化合物によって処置できることがわかっている皮膚病または他の症状を処置することができる。処置濃度は、特定の症状を軽減するか、または病状の進行を遅延させる濃度であり得る。場合によっては、本発明の化合物は、特定の症状の発現を防止するために予防的に使用し得る可能性もある。有効な治療または予防濃度は症状によって様々であり、処置しようとする症状の重さ、および処置に対する患者の感受性によっても異なり得る。従って、一つの濃度が常に有効なのではなく、処置する疾病に応じて濃度を変化することが必要であり得る。そのような濃度は、ルーチン試験によって決定し得る。例えばアクネまたは同様の皮膚病の処置においては、０.０１〜１.０mg／mlの濃度の製剤が適用に有効であると考えられる。全身的に投与する場合は、０．０１〜５mg／ kg体重／日の量が、多くの場合有効であり得る。腫瘍を処置する場合は、処置用量は約０.５〜５mg／kg体重／日と考えられる。また、悪性腫瘍の処置においてしばしば行われるように、患者への初期用量を１mg／kg体重／日とし、その後、許容最高用量に達するまで用量を増すこともできる。ＲＡＲα受容体選択的生物学的活性のアッセイ、並びに副作用および毒性の低下におけるその意義本特許出願において前記のように、哺乳動物(および他の生物)には二つの主要なタイプのレチノイン酸受容体(ＲＡＲおよびＲＸＲ)がある。各タイプにはサブタイプ(ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲΓ、ＲＸＲα、ＲＸＲβおよびＲＸＲΓ)があり、その分布は哺乳動物の組織および器官によって一様ではない。哺乳動物の組織または器官によりサブタイプの分布が異なる故に、一つのレチノイド受容体ファミリーの中で、一つまたは二つのレチノイド受容体サブタイプにのみ選択的に結合するということが、有益な薬理学的性質をもたらし得る。上記理由の故に、レチノイド受容体のいずれかまたは全ての結合、並びにある受容体ファミリーにおける特異的もしくは選択的結合、または受容体サブタイプのいずれかにおける選択的もしくは特異的活性は、いずれも望ましい薬理学的性質であると考えられる。上記従来知見に照らして、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲΓ、ＲＸＲα、ＲＸＲ βおよびＲＸＲΓ受容体サブタイプにおける化合物の作動剤様活性を試験するためのアッセイ方法が開発されている。例えば、キメラ受容体トランス活性化アッセイは、ＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲΓおよびＲＸＲα受容体サブタイプにおける作動剤様活性を試験するもので、Feigner Ｐ．Ｌ．およびHolm Ｍ．（１９８９)Focus、１１２の研究に基づくものであるが、これは米国特許５４５５２６５に詳細に記載されている。該特許明細書を引用により本発明の一部とする。ホロ受容体トランス活性化アッセイおよびリガンド結合アッセイは、それぞれ複数のレチノイド受容体サブタイプへの化合物の結合能を調べるものであるが、１９９３年６月２４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９３／１１７５５(特に第３０〜３３頁および第３７〜４１頁)に記載されている。該明細書も引用により本発明の一部とする。リガンド結合アッセイの説明は、次にも行う。結合アッセイ結合アッセイは全て、同じ様式で行った。６タイプの受容体はいずれも、Bacu lovirusにおいて発現した発現受容体タイプ(ＲＡＲα、β、ΓおよびＲＸＲα、 β、Γ)から誘導した。いずれの化合物も、原液を１０mMエタノール溶液として調製し、ＤＭＳＯ:エタノール(１:１)で連続希釈した。アッセイ緩衝液は、６受容体アッセイのいずれにおいても、次の成分から成っていた：８％グリセロール、１２０mM ＫＣｌ、８mMトリス、５mM ＣＨＡＰＳ、４mM ＤＴＴおよび０．２４mM ＰＭＳＦ、pH７．４@室温。受容体結合アッセイは全て、同一方法で行った。最終アッセイ体積は２５０μ 1で、試験する受容体に応じた抽出物タンパク質１０〜４０μgと共に、５nM[³Ｈ ]オールトランスレチノイン酸または１０nM[³Ｈ］９−シスーレチノイン酸および種々の濃度の競合リガンド(濃度範囲０〜１０^-5Ｍ)を含有していた。アッセイは、９６ウェルミニチューブ系用に構成した。平衡に達するまで４℃でインキュベートした。適当な非ラベルレチノイン酸異性体１０００nMの存在下の結合として、非特異的結合を定義した。インキュベート時間終了後、適当な洗浄緩衝液中の６．２５％ヒドロキシアパタイト５０μlを加えた。この洗浄緩衝液は、１００mM ＫＣｌ、１０mMトリスおよび５mM ＣＨＡＰＳ(ＲＸＲα、β、Γ)または０．５％トリトンＸ−１００(ＲＡＲα、β、Γ)から成っていた。混合物を撹拌し、４℃で１０分間インキュベートし、遠心し、上清を除去した。適当な洗浄緩衝液で、ヒドロキシアパタイトを更に３回洗った。受容体−リガンド複合体は、ヒドロキシアパタイトに吸着された。ヒドロキシアパタイトペレットの液体シンチレーションカウンティングによって、受容体−リガンド複合体量を測定した。非特異的結合を補正後、ＩＣ₅₀値を求めた。ＩＣ₅₀値は、特異的結合を５０％低下するのに必要な競合リガンドの濃度と定義する。データのログロジットプロットのグラフからＩＣ₅₀値を求めた。Cheng−Prussofの式を、ＩＣ₅₀値、ラベルリガンド濃度およびラベルリガンドのKdに適用することによって、Kd値を求めた。リガンド結合アッセイの結果をKd値で表す。(Chengら、Biochemical Pharmac ology、第２２巻、第３０９９〜３１０８頁参照。これを特に引用により本発明の一部とする。) 本発明の例示化合物によるリガンド結合アッセイの結果を表３に示す。表３リガンド結合アッセイ０．００は、１０００nM(ナノモル)よりも高い値を意味する。¹ ＴＴＮＰＢは、よく知られた従来のレチノイド(４−(Ｅ)−２−(５,６,７,８ -−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン −１−イル)安息香酸であり、これはＲＡＲα選択的でない。上記データから明らかなように、本発明にしたがって使用する化合物は、ＲＡＲα受容体に特異的または選択的に結合する。本発明により、そのような化合物はその独特の選択性の故に、有益なレチノイド様作用を有すると共に、ある種の副作用および毒性を低下することがわかった。とりわけ、ある種のインビトロ細胞培養アッセイを以下説明するが、それにおいて、ＲＡＲα特異的または選択的化合物が癌細胞増殖を顕著に抑制することが示される。癌細胞系アッセイ材料と方法ホルモンオールトランス−レチノイン酸（t-RA）（Sigma Chemicals Co．（ミズーリ州セントルイス）製）は−７０℃で保存した。それを各実験に先立って１００％エタノール中に１mMの濃度で溶解し、使用直前に培地で希釈した。いずれの実験も照明を抑えて行なった。実験プレートと同じ濃度のエタノールを用いて対照をアッセイした。この濃度はどちらのアッセイにも影響を与えなかった。細胞と細胞培養細胞系ＲＰＭＩ８２２６、ＭＥ-１８０およびＡＭＬ-１９３はいずれもアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ATCC,メリーランド州ロックビル）から入手した。ＲＰＭＩ８２２６は多発性骨髄腫患者の末梢血から得られたヒト造血細胞系である。この細胞は他のヒトリンパ球細胞系のリンパ芽球様細胞と似ており、免疫グロブリンのα型軽鎖を分泌する。ＲＰＭＩ-８２２６細胞は、１０％ウシ胎児血清、グルタミンおよび抗生物質を添加したＲＰＭＩ培地(Gib co製)中で増殖する。この細胞は、空気中５％ＣＯ₂の加湿雰囲気下に３７℃で増殖する懸濁培養物として維持した。週に２回、この細胞を１×１０⁵／mlの濃度に希釈した。ＭＥ-１８０は頚管に由来するヒト類表皮癌細胞系である。この腫瘍は侵襲性の高い偏平上皮癌で、不規則な細胞クラスターを持ち、あまり角質化しない。ＭＥ-１８０細胞は、１０％ウシ胎児血清、グルタミンおよび抗生物質を添加したマッコイ（McCoy）５ａ培地（Gibco製）中で増殖・維持した。この細胞は、空気中５％ＣＯ₂の加湿雰囲気下に３７℃で増殖する単層培養物として維持した。週に２回、この細胞を１×１０⁵／mlの濃度に希釈した。ＡＭＬ-１９３はＭ５急性単球白血病に分類される芽球から樹立された。この細胞系を樹立するには増殖因子である顆粒球コロニー剌激因子（GM-CSF）が必要だった。また化学的に特定された培地におけるその継続的増殖にも増殖因子類が必要である。ＡＭＬ-１９３細胞は、１０％ウシ胎児血清、グルタミンおよび抗生物質と５μg／mlインスリン（Sigma Chemical Co.製）および２ng／ml rh GM- CSF（R and D Systems製）を添加したアイスコーヴ（Iscove）改良ダルベッコ培地で増殖・維持した。週に２回、この細胞を３×１０⁵／mlの濃度に希釈した。³ Ｈ-チミジンの取り込み放射能標識チミジンの取り込みの測定に使用した方法は、Shrivastavらが記述した方法を改良したものである。ＲＰＭＩ-８２２６細胞を、９６ウェル丸底マイクロタイタープレート（Costar製）に１０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。適当なウェルに、１５０μl／ウェルの最終体積で所定の最終濃度になるようレチノイド被検化合物を加えた。そのプレートを空気中５％ＣＯ₂の加湿雰囲気下に３７℃で９６時間インキュベートした。次に、培地２５μl中の[ ５'−³Ｈ]-チミジン（英国Amersham製，比活性４３Ci／mmol）１μCiを各ウェルに加え、細胞をさらに６時間インキュベートした。さらにその培養物を後述のように処理した。トリプシン処理によって収集したＭＥ-１８０細胞を９６ウェル平底マイクロタイタープレート（Costar製）に２０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。その培養物の処理は、次に挙げる点以外は、ＲＰＭＩ８２２６について上述したのと同様に行なった。チミジンと共にインキュベートした後、上清を注意深く除去し、リン酸緩衝食塩水中の０.５mMチミジン溶液で細胞を洗浄した。ＭＥ１８０細胞を５０μlの２.５％トリプシンで短時間処理することにより、細胞をプレートから剥がした。ＡＭＬ-１９３細胞は、９６ウェル丸底マイクロタイタープレート（Costar製）に１０００細胞／ウェルの密度でプレーティングした。適当なウェルに、１５０ μl／ウェルの最終体積で所定の最終濃度になるようレチノイド被検化合物を加えた。そのプレートを空気中５％ＣＯ₂の加湿雰囲気下に、３７℃で９６時間インキュベートした。次に、培地２５μl中の[５'-³Ｈ]-チミジン(英国Amersham製，比活性４３Ci／mmol）１μCiを各ウェルに加え、その細胞をさらに６時間インキュベートした。次に、細胞系を次のように処理した：SKATRONマルチウェル細胞収集器（Skatr on Instruments（ヴァージニア州スターリング）製）を用いて、細胞ＤＮＡを１０％トリクロロ酢酸でガラス繊維フィルターマット上に沈澱させた。ＤＮＡ中に取り込まれた放射能を、細胞増殖の直接的指標として、液体シンチレーション計数によって測定した。数値は、３ウェルずつ測定した取り込まれたチミジンの１分間あたりの平均崩壊数±ＳＥＭを表わす。添付の図１のグラフは、前記ＲＰＭＩ８２２６細胞(悪性骨髄腫)培養アッセイにおいて、化合物４および１２(本発明に従って使用する化合物２例)が、比較化合物であるオールトランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ)と実質的に同程度に、悪性細胞の増殖を抑制したことを示す。図１のグラフはまた、オールトランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ)が低濃度範囲(１０^-12ないし約１０^-9)では前記細胞の増殖を実際には促進するのに対し、本発明のＲＡＲα選択的化合物４および１２は増殖を促進せず、むしろ上記低濃度で悪性細胞増殖を抑制することを示している。図２のグラフは、前記ＡＭＬ１９３(急性単球白血病)細胞培養アッセイにおいて、本発明による化合物２２および４２が、この悪性細胞の増殖を抑制したことを示す。このグラフにデータを示す他の２化合物は、ＡＧＮ１９３０９０およびＡＧＮ１９３４５９と称される。（ＡＧＮ番号は、本発明の法人譲受人が独自に使用する番号である。）化合物ＡＧＮ１９３０９０およびＡＧＮ１９３４５９は、ＲＡＲα選択的ではない。これら化合物はそれぞれ、４−[(８−シアノ−５, ６−ジヒドロ−５,５−ジメチルナフタ−２−イル)エチニル]安息香酸、および４−[５,６−ジヒドロ−５,５−ジメチルナフタ−７(６Ｈ)−８−(１−２,２− ジメチルプロピリデン)ナフタ−２−イル)エチニル]安息香酸であり、それらのＲＡＲα、ＡＧＮβおよびＲＡＲΓ受容体に対するKd値は、それぞれ、１０９、３４、７７および６、２、７である。図２のグラフは、ＲＡＲα選択的または特異的化合物は低濃度で悪性細胞増殖を抑制するが、汎作動剤ＡＧＮ１９３０９０およびＡＧＮ１９３４５９化合物は、そのような低濃度では細胞増殖を抑制するよりもむしろ促進することを示している。図３も、ＡＭＬ−１９３細胞培養アッセイの結果を示すグラフで、本発明による化合物４、１２および１８とオールトランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ)を試験した結果を示すものである。このデータによると、ＲＡＲα選択的化合物は低濃度で細胞増殖を抑制するが、そのような低濃度でＡＴＲＡは細胞増殖を実際上促進する。他系統のアッセイにおいて、患者の固形腫瘍から得た細胞に対するレチノイド化合物の効果を試験する。このＥＤＲアッセイを以下説明する: 手術から２４時間以内に、新たに切除した固形腫瘍生検標本を入手した。腫瘍の一部をパラフィン包埋、並びに標本生存度および組織診断の組織病理学的確認のために保存した後、標本をアッセイ用に加工した。この残部の標本を滅菌ハサミで小片に切断した。次いで、組織小片に、ＣＯ₂インキュベーターで撹拌しながらコラゲナーゼおよびＤＮＡアーゼを２時間作用させることによって、結合組織間質から腫瘍細胞を外した。得られた細胞懸濁液を洗い、サイトスピンプレパレーションから細胞数を測定した。腫瘍細胞を、１５％ＦＣＳ、グルタミンおよび抗生物質を補足したＲＭＰＩ１６４０中の０.３％アガロースに、４００００細胞／mlの量で再懸濁させ、その０.５mlを、２４ウェルプレートの各ウェルの、０.５％アガロース０.５ml層上にプレーティングした。この培養条件では細胞付着が防止されるので、癌化細胞のみが増殖する。更に、細胞は立体球塊状に増殖し、そのインビボ形態を再現する。輸送および加工の影響を受けた標本が増殖環境中で確実に再平衡化するように、プレーティングから２４時間経てから、レチノイド薬物を加えた。薬物と、細胞採集４８時間前に(増殖細胞の充分な標識を確実にするため)加えた³Ｈ−チミジン（５μCi／ml）との存在下、細胞を４日間培養した。アガロース−細胞懸濁液を９０℃で液化した後、ガラス繊維フィルター上に細胞を採集し、それを、 Beckman６５００液体シンチレーションカウンターを用いてシンチレーション液５ml中で計数に付した。結果を、未処置対照細胞増殖に対する割合として示す。処置群は２または３組、対照は４組行った。図４のグラフは、４患者から得た卵巣腫瘍に対する化合物２の作用を示すもので、この化合物は腫瘍細胞増殖を濃度に相関して抑制することがわかる。当業者は理解するであろうが、ＲＡＲα選択的化合物が上記アッセイにおいて悪性細胞の増殖を顕著に抑制することは、そのような化合物を、腫瘍を持つ哺乳動物(ヒトを包含する)に、腫瘍(特に、急性単球白血病、頸管癌、骨髄腫、卵巣癌並びに頭部および頚部癌)の処置のために投与して有益な作用をもたらし得ることを示唆するものである。本発明によると、ＲＡＲα選択的化合物によって、網膜色素上皮細胞の増殖が抑制されることもわかった。従来、網膜剥離後に網膜色素上皮（ＲＰＥ）が逆分化し、増殖し、網膜下空間に移動するということがわかっている(Campochiaroら、Invest．Ophthal ＆ Vis．Sci．３２:６５−７２(１９９１))。従って、そのような過程は、網膜再付着の達成に悪影響を及ぼす。オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）のようなＲＡＲ作動剤は、初代ヒトＲＰＥ培養の増殖速度に対し、抗増殖作用を示し（Campochiaroら、前掲書)、ヒトの研究において網膜再付着手術後の網膜剥離発生率を低下することが示されている(Fekratら、Opthamolo gy １０２:４１２−４１８(１９９４))。図５のグラフは、下記アッセイ法において、オールトランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ)および化合物４２が、ＲＰＥ増殖に対し濃度相関性の抑制作用を有することを示している。初代ＲＰＥ培養の分析前記のように、眼からのヒト網膜色素上皮（ＲＰＥ）の初代培養を行った(Cam pochiaroら、Invest．Ophthal ＆ Vis．Sci．３２:６５−７２(１９９１))。２４ウェルマルチウェルプレートの１６−mmウェル中の、１０％ウシ胎児血清( ＦＢＳ)含有ダルベッコ改良イーグル培地(ＤＭＥＭ Gibco)に、５×１０⁴細胞をプレーティングした。細胞を、エタノールのみ(対照)、エタノール中のＡＴＲＡ(１０^-10〜１０^-6Ｍ)、およびエタノール中の化合物４２(１０^-10〜１０^-6Ｍ)で処理した。これらの化合物を適当な濃度で含有する新鮮な培地を２日毎に細胞に供給し、全部で６日間の処理を行った。トリプシン処理によってプレートから細胞を採り、電気的細胞計数器で細胞数を数えた。図５からわかるように、初代ＲＰＥ細胞をＡＴＲＡおよび化合物４２のいずれで処理した場合も、ＲＰＥ細胞増殖の化合物用量相関性抑制が見られた。局所皮膚剌激アッセイにおいて、本発明のＲＡＲα選択的化合物１８を用いて、本発明によるＲＡＲα選択的レチノイド化合物を無毛の実験用マウスに局所投与した場合の効果をも評価した。とりわけ、皮膚の薄片化（flaking）および剥離（abrasions）の毎日の主観的評価による半定量的尺度に基づいて、皮膚剌激を評価した。一つの数値である局所剌激評点は、実験期間中に動物に誘発された皮膚剌激を総合するものである。局所剌激評点は下記のように計算される。局所剌激評点は、複合薄片化評点および複合剥離評点の代数的合計である。薄片化および剥離に関する複合評点は、それぞれ０〜９および０〜８であり、最大重度(m aximum severity)、開始時間、および観察される薄片化および剥離の平均重度を考慮に入れる。薄片化の重度は、５点尺度で評点付けし、剥離の重度は、４点尺度で評点付けし、評点が高いほど重度が高いことを示す。複合評点の最大重度成分は、観察中に動物に与えられた日々の重度評点の最も高いものである。複合評点の開始時間成分に関しては、０〜４の評点が下記のように与えられる。重度２またはそれ以上の薄片化または剥離の出現時間（日数）開始時間評点８０６〜７１５２３〜４３１〜２４複合評点の平均重度成分は、毎日の薄片化または剥離評点の合計を観察日数で割ったものである。薬剤化合物が初回処置時には効力を生じる場合が無かったので、処置の第一日目は数えない。複合の薄片化および剥離評点を計算するために、平均重度および開始時間評点を合計し、２で割る。この結果を最大重度評点に加える。次に、複合薄片化および剥離評点を合計して、総合局所剌激評点を得る。各動物が局所剌激評点を与えられ、その値を、動物群の個々の評点の平均±ＳＤとして表す。値は、最も近い整数で表す。雌無毛マウス[Crl:ＳＫＨ１−hrBR](８〜１２週齢、n＝４)を、ナノモル／２５gで表す用量（表４に示す）の化合物１８によって、５日連続して局所的に処置した。４ml／kg(〜０．１ml)の全容量で、背側の皮膚に処置を施す。最後の処置以後３日間(３日目を含む)(すなわち８日目まで)、マウスを毎日観察し、薄片化および剥離に関して評点を付けた。表４無毛マウスにおける８日間局所アッセイ化合物１８用量死亡数体重％増薄片化剥離複合（４匹中）（または減）評点評点評点１０００８±７０１１±１１００００４±１１１２±０ＴＴＮＰＢ０.９０５±２５３８±２２.７０（４±３）６３９±２９０（１１±３）７５１１±２これらのデータからわかるように、ＲＡＲα選択的化合物は、試験モデルにおいて、１０００ナノモル／２５gまでの用量で、皮膚剌激も体重減少も実質的に起こさない。比較のために、ＲＡＲα選択的でない、よく知られた従来のレチノイド化合物４−(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)プロペン−１−イル)安息香酸(ＴＴＮＰＢ)は、上記試験において表４に示すような、はるかに重度の皮膚剌激を起こすことに注目すべきである。哺乳動物にＲＡＲα選択的レチノイド化合物を投与することによる、もう一つの重要な利点は、ＲＡＲα選択的化合物は多くの他のレチノイドと比較して催奇性が顕著に低いということである。これは、軟骨形成抑制バイオアッセイによって示される。このアッセイは、次のようにして行う: バイオアッセイとして軟骨形成分化を抑制する種々の濃度の試験薬物活性を比較するために、肢芽間充織細胞の高密度「スポット」培養物を使用する。妊娠第１２日のマウス胚(５４±２原節)の前肢芽を、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液中で解離し、得られた単細胞懸濁液を、プラスチック培養皿上に２０μlスポット(２０００００細胞／スポット)としてプレーティングする。初期プレーティングの２４時間後に、培地(イーグルのＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清、ＧＩＢＣＯ)にレチノイドを０.３ng／mlないし３μg／ml(１nMないし１０μＭ)の濃度範囲で加える。対照培養物には、賦形剤(エタノール、濃度≦１容量％)のみを加える。もう一つの培養群においては、正の対照としてレチノイン酸を使用する。プレーティングから９６時間後に培養を停止し、培地を除去し、０.５％セチルピリジニウムクロリドを含有する１０％ホルマリン中に、細胞を１時間固定する。培養物を酢酸で濯ぎ、pH１.０の０.５％アルシアンブル−溶液中で１時間染色し、３％酢酸中で分化させ、エタノール中で脱水し、検鏡によって軟骨形成を評価する。対照培養物と比較して、染色培養物中に軟骨節が存在しないか、またはその数が少ないことを、軟骨形成抑制の指標とする。１種の処理につき４つの同型培養に関して、全スポット中の染色された軟骨節数、平均節数、および標準偏差を求める。対照に対して軟骨形成を５０％抑制する濃度中央値(ＩＣ₅₀)の、用量応答データの対数曲線から求める。ＩＣ₅₀を、ng／ml単位で表す。このアッセイにおいて、ＩＣ₅₀値が大きいほど、催奇性が小さいことを意味する。本発明による化合物１０、１８および４２、並びに比較のためのオールトランスレチノイン酸(ＡＴＲＡ)および４−(Ｅ)−２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８ ,８−テトラメチルナフタレン−２−イル)−プロペン−１−イル)安息香酸(ＴＴＮＰＢ)を用いて行ったアッセイ結果を、表５に示す。表５化合物ＩＣ₅₀(ng／ml) １０２５０１８２２０４２６５ＡＴＲＡ５５ＴＴＮＰＢ０.０１このように、本発明に従って使用する化合物の催奇性は、オールトランスレチノイン酸よりも低く、従来の化合物ＴＴＮＰＢよりも顕著に(１０⁴オーダー分) 低いことがわかる。薬物毒性のもう一つの試験は、レチノイド化合物投与による実験動物の体重減少または増加である。比較的低い用量で顕著な体重減少が見られた場合は、レチノイドの毒性副作用が大きいということである。一実験においては、種々の濃度 (コーン油中)の試験レチノイドで、ラット５匹の群を３日間処理した。最終投与の２４時間後にラットを安楽死させた。図６のグラフには、化合物４２を１０、３０および９０μmol／kg／日の用量で毎日投与した各群のラットの平均体重と、レチノイドを投与しなかった対照ラット群の平均体重とを示す。ＲＡＲα選択的化合物４２は、非常に高い用量(９０μmol／kg／日)で投与しない限り、対照と比較して実質的に体重減少をもたらさないことがわかる。図７のグラフは、同様の試験において化合物１８を種々の用量で投与した場合の、４日目(レチノイド最終投与から２４時間後)のラット体重を示す。用量ゼロは対照である。このＲＡＲα選択的レチノイドは、９０μmol／kg／日の高用量でも、実質的な体重減少を引き起こさないことがわかる。ＲＡＲ受容体の３サブタイプすべてに結合するＴＴＮＰＢ(表３参照)は、同様の試験において非常に顕著な体重減少を起こすことに注目すべきである。この試験において、化合物４２を投与したラットに、顕著な粘膜皮膚毒性は見られなかった。もう一つの実験においては、３週齢の雄Hartleyモルモットに、２０％ＤＭＳ０／８０ポリエチレングリコール(賦形剤)または化合物４２(賦形剤中の濃度４. ４、１３.３または４０mg／ml)を含有する浸透ポンプを、腹腔内移植した。初期体重と、既知のポンプ流速とから、化合物４２の用量はおよそ０、２、６および１８mg／kg／日と算出される。移植後１４日間、少なくとも隔日に、体重および臨床的所見を記録した。１４日後にモルモットを安楽死させ、ポンプに異常がないか調べた。図８のグラフは、１５日間にわたって実験した動物の体重を示す。グラフからわかるように、ＲＡＲα選択的レチノイド化合物(化合物４２)は、低および中用量では、対照動物と比較して、体重増加抑制を起こさなかったか、または統計学的に有意な体重増加抑制を起こさなかった。化合物４２を高用量(１８mg／kg／日)で投与した場合にのみ、有意な体重増加抑制が見られた。しかし、この実験において、化合物４２はいずれの用量でも粘膜皮膚毒性の兆候を起こさなかったことに、注目すべきである。このように、本発明によってＲＡＲα選択的化合物で処置した動物において見られる粘膜皮膚毒性が顕著に低いということは、非常に有益である。なぜなら、粘膜皮膚毒性が、ヒト患者において主要な最も不快なレチノイド副作用または毒性であるからである。本発明のＲＡＲα選択的化合物の好ましい例の合成方法本発明の処置方法において使用するのに好ましい化合物の構造を、前記のように式１および式２に示した。このような化合物は、ここに例示されている合成化学経路によって製造することができる。合成化学者は、ここに記載されている条件が、前記式で示される化合物のどれにでも、および全てに対して、普遍化することができる特定の実施態様であることを、容易に理解するであろう。概して言えば、本発明の方法において使用するのに好ましい式１の化合物の製造方法は、式６の化合物と式７の化合物との反応、または式６ａの化合物と式７ａの化合物との反応による、アミド生成を包含する。同様に、式２の化合物の製造方法も、式８の化合物と式７の化合物との反応、または式８ａの化合物と式７ａの化合物との反応による、アミド生成を包含する。式６の化合物は、テトラヒドロナフタレン（Ｘ₁＝[Ｃ(Ｒ₁)₂]_nであり、ｎは１である）、ジヒドロインデン（［Ｃ(Ｒ₁)₂]n、式中ｎは０である）、またはクロマン(Ｘ₁はＯである)核の、芳香族部分に結合したカルボン酸、またはその「活性化形態」である。カルボン酸またはその「活性化形態」は、テトラヒドロナフタレンの２位または３位、およびクロマン部分の、６位または７位に結合している。本発明に従って使用するのに好ましい化合物においては、その結合は、テトラヒドロナフタレンの２位であり、クロマンの６位である。カルボン酸の「活性化形態」という語は、式７の第１級アミンと反応したときにアミドを生成することができるカルボン酸の誘導体として、これに関して理解すべきものとする。「逆アミド」の場合は、カルボン酸の活性化形態は、式６ａの第１級アミンと反応したときにアミドを生成することができる誘導体（式７ａ）である。概して言うならば、これは、アミンとのアミド結合を形成するのに、当分野において既知であり使用されているカルボン酸の誘導体を意味する。この目的のための誘導体の好適な形態の例は、酸塩化物、酸臭化物、およびカルボン酸のエステル、特に、エステルのアルコール部分が良好な脱離基を形成する活性エステルである。現在、式６（または式７ａ）による試薬として最も好ましいのは、酸塩化物（Ｘ₃はＣｌ）である。式６（または式７ａ）の酸塩化物は、対応するエステル（Ｘ₃は例えばエチル）から、加水分解および塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）を用いる処理によって、従来法によって製造することができる。式６（または式７ａ）の酸塩化物は、塩化チオニルを用いるカルボン酸の直接処理によっても製造することができ、これは、そのエステルよりもむしろカルボン酸のほうが、商業的に、または既知の合成法によって、入手可能な場合である。式６（または式７ａ）の酸塩化物が一般に、塩化メチレンのような不活性溶媒中で、ピリジンのような酸受容体の存在下に、式７のアミン（または式６ａのアミン）と反応する。式６（または式７ａ）によるカルボン酸自体も、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、より好ましくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）のような脱水剤の存在下において、アミン、触媒（４−ジメチルアミノピリジン）と反応する場合に、アミド形成に適している。概して言えば、式６のカルボン酸または対応するエステルは、化学技術文献または特許文献に記載されているように製造され、必要であれば、それらを製造する文献方法を、当分野においてそれ自体既知である化学反応または方法によって改良してもよい。例えば、一般に、２,２、４,４および／または２,２,４,４− 置換クロマン６−カルボン酸およびクロマン７−カルボン酸は、本発明の開示の一部を構成する米国特許５００６５５０、５３１４１５９、５３２４７４４、および５３４８９７５の開示によって入手可能である。５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸は一般に、本発明の開示の一部を構成する米国特許５１３０３３５の開示によって入手可能である。式１のアミドを生成する反応に関する前記説明は概ね、式２のアミド生成にも適用できる。式２のアミド化合物の生成のために、上記一般原理に従って使用する試薬は、式８および式７ａのカルボン酸の活性化形態、並びに式７および式８ａのアミンである。式８のカルボン酸または対応するエステルは概して、化学文献または特許文献の記載に従って合成し、文献記載の合成方法には、要すれば、当分野で知られた化学反応または工程によって変更を加え得る。反応式１反応式２反応式２（続き）式６の範囲に含まれ、式７のアミンと反応して、式１の範囲に含まれる（５, ６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−イル）カルバモイル誘導体を生成する５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−カルボン酸の誘導体の合成例を、反応式１および２が示している。従って、反応式１に示されるように、エチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ａ）がニトロ化されて、対応する３−ニトロ化合物（化合物Ｂ）を生成する。化合物Ｂのニトロ基が還元されて、Lehmannらの公表物、Cancer Research,1991, 51,4804に記載の、対応する３−アミノ化合物（化合物Ｃ）を生成する。エチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ）を臭素化して、対応する４−ブロモ誘導体（化合物Ｄ）を得、これを、亜硝酸イソアミルを用いる処理、およびＨ₃ＰＯ₂ を用いる還元によって、エチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−ブロモナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｅ）に変換する。化合物Ｅの鹸化によって、式６による試薬として使用される５,６,７,８− テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−ブロモナフタレン−２−カルボン酸（化合物Ｆ）を生成する。エチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８, ８−テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ）はまたジアゾ化され、ＨＢＦ₄と反応して、それ自体で、または鹸化後に、式６による試薬として作用するエチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−３−フルオロナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｇ）を生成する。５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ヒドロキシナフタレン（化合物Ｈ、公表物Krause Synthesis 1972 140によって入手可能）は、反応式２に示される例における出発物質である。化合物Ｈが臭素化されて、対応する３−ブロモ化合物（化合物Ｉ）を生成し、その後に、塩化メトキシメチル（ＭＯＭＣ１）を用いる処理によってヒドロキシル官能基において保護されて、５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−３−メトキシメトキシ −２−ブロモナフタレン（化合物Ｊ）を生成する。化合物Ｊが、ｔ−ブチルリチウムおよび二酸化炭素と反応して、対応するカルボン酸（化合物Ｋ）を生成し、このカルボン酸からメトキシメチル保護基が酸によって除去されて、５,６,７, ８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−２−ヒドロキシナフタレン− ３−カルボン酸（化合物Ｌ）を生成する。化合物Ｌが臭素化されて、５,６,7,８ −テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレン−３−カルボン酸（化合物Ｍ）を生成する。化合物Ｌおよび化合物Ｍは、式６による試薬として作用する。化合物Ｍのヒドロキシ基が、塩基の存在下に、塩化メトキシメチル（ＭＯＭＣ１）を用いてさらに変換するために保護されて、５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−１−ブロモ−２− メトキシメトキシナフタレン−３−カルボン酸（化合物Ｎ）を生成する。反応式３反応式４反応式５本発明の範囲に含まれるカルバモイル（アミド）化合物の合成のための、式６による試薬として作用し得る、２,２,４,４および４,４−置換クロマン−６−カルボン酸の誘導体の合成例を、反応式３、４、および５が示している。従って、反応式３を参照すると、２,２,４,４−テトラメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｏ、米国特許５００６５５０を参照）が、酢酸中で臭素を用いて臭素化されて、対応する８−ブロモ誘導体（化合物Ｐ）を生成する。化合物Ｐが塩化チオニルを用いて酸塩化物に変換され、得られる酸塩化物は、式３のアミンと反応して本発明のカルバモイル（アミド）化合物を生成するのに適している。酸塩化物は、また、塩基の存在下にアルコール（メタノール）と反応して、対応するエステル、メチル２,２,４,４−テトラメチル−８−ブロモクロマン−６−カルボキシレート（化合物Ｒ）を生成する。化合物Ｒのブロモ官能基が、ヨウ化第一銅触媒および１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）の存在下におけるトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いる処理によって、トリフルオロメチル官能基に変換され、カルボキレートエステル基が鹸化されて、２,２,４,４−テトラメチル−８ −トリフルオロメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｓ）を生成する。化合物Ｓは、式６の範囲に含まれ、それ自体で、または酸塩化物として、あるいは他の「活性化」形態において、式７のアミンと反応して本発明のカルバモイル（アミド）化合物を生成するのに適している。２,２,４,４−テトラメチルクロマン６−カルボン酸（化合物Ｏ）はまた、メチルエステル（化合物Ｔ）にも変換され、次にこれがニトロ化されて、式６の範囲内の他の試薬である２,２,４,４−テトラメチル−８−ニトロクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｖ）を生成する。さらに、反応式３に示される例において、２,２,４,４−テトラメチルクロマン− ６−カルボン酸（化合物Ｏ）がエチルエステルに変換され、その後にニトロ化されて、エチル２,２,４,４−テトラメチル−８−ニトロクロマン−６−カルボキシレート（化合物Ｗ）を生成する。さらに、化合物Ｏが、ＩＣＩと反応して、２ ,２,４,４−テトラメチル−８−ヨードクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｘ）を生成する。反応式４に示される例によれば、２−メチルフェノールが、米国特許５０４５５５１の開示（本発明の開示の一部を構成する）に従って、一連の反応に掛けられて、２,２,４,４,８−ペンタメチルクロマン（化合物Ｙ）を生成する。化合物Ｙが、酢酸中で臭素によって臭素化されて、２,２,４,４,８−ペンタメチル−６ −ブロモクロマン（化合物Ｚ）を生成し、これがｔ−ブチルリチウム、その後に二酸化炭素と反応して、２,２,４,４,８−ペンタメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ａ₁）を生成する。反応式５は、本発明の開示の一部を構成する米国特許５０５９６２１の開示によって入手可能な４,４−ジメチルクロマン−６−カルボン酸の臭素化による、４,４−ジメチル−８−ブロモクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｂ₁）の合成を例示している。２,２,４,４,８−ペンタメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ａ₁）および４,４−ジメチル−８−ブロモクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｂ₁）が、それら自体で、または、式６による対応する酸塩化物として（または他の「活性化形態」として）、本発明のカルバモイル（アミド）化合物の合成のための試薬として作用する。式６の試薬と式７のアミン化合物との反応に再び言及すると、アミン化合物は一般に、科学および特許文献に記載されている当分野の現状に従って入手可能である。特に、式７のアミン化合物は、科学および特許文献に記載のように、または文献の既知の化合物から、従事している有機化学者の技術の範囲内の化学反応または変換によって、製造することができる。反応式６は、商業的に入手可能な出発物質（Aldrich Chemical Company、または Research Plus，Inc.）から、式７（Ｙはフェニルである）のアミン化合物を製造する例を示している。例示されている式７の化合物は、本発明の方法において使用するいくつかの好ましい化合物の合成に使用される。反応式６従って、反応式６によって、３−ニトロ−６−メチルーフルオロベンゼン（Al drich）が、酸化、得られるカルボン酸の酸塩化物およびその後のエチルエステルへの変換、それに続くニトロ基の還元に掛けられて、エチル２−フルオロ−４ −アミノ−ベンゾエート（化合物Ｃ₁）を生成する。３−ニトロ−６−メチル− ブロモベンゼン（Aldrich）および３−ニトロ−６−メチル−クロロベンゼン（A ldrich）が、本質的に同じ一連の反応に掛けられて、エチル２−ブロモ−４−アミノ−べンゾエート（化合物Ｄ₁）およびエチル２−クロロ−４−アミノ−ベンゾエート（化合物Ｅ₁）をそれぞれ生成する。２−ニトロ−４−アミノ安息香酸（Research Plus）が、対応する酸塩化物を経て、それのメチルエステル（化合物Ｆ₁）に変換される。２,３,５，６−テトラフルオロ−４−アミノ−安息香酸（Aldrich）が、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジンの存在下において、エタノールを用いる処理によってエステル化されて、エチル２,３,５,６−テトラフルオロ−４−アミノ−ベンゾエート（化合物Ｇ₁）を生成する。２,４,６−トリフルオロ安息香酸（Aldrich）が、酸塩化物を経てメチルエステルに変換され、４−フルオロ原子が、アジ化ナトリウムとの反応、続いて水素化によって置換されて、メチル２,６−ジフルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｈ₁）を生成する。化合物Ｃ₁、Ｄ₁、Ｅ₁、Ｆ₁，Ｇ₁、およびＨ₁が、式７のアミン試薬として作用する。式７による試薬の他の例は、エチル２−アミノ−４−クロロピリジン２−カルボキシレート、エチル５−アミノ−３−クロロピリジン５−カルボキシレート、および３,４−ジブロモ−５−アミノチオフェン−２−カルボン酸のような、アミノ置換ヘテロアリールカルボン酸またはそれらの低級アルキルエステルの、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびトリフルオロメチル誘導体である。後者の例は、２−アミノピリジン−５−カルボン酸またはそのエステル、３−アミノピリジン−６−カルボン酸またはそのエステル（ＷＯ９３/０６０８６に記載）、および２−アミノチオフェン−５−カルボン酸（ＰＣＴ/ＵＳ９２/０６４８５に記載）のそれぞれの塩素化または臭素化によって製造することができる。前記のような、式６と式７の化合物間、または式６ａと式７ａの化合物間の反応は、本発明のカルバモイル（アミド）の実際的合成を含んで成る。この反応の多くの例が、下記の実験部分において、詳細に記載されている。２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン−２,４−ジスルフィド（Lawessonの試薬）と反応させることによって、本発明のカルバモイル（アミド）化合物を、式１においてＺがＳである本発明のチオカルバモイル（チオアミド）化合物に変換することができる。この反応が、本発明の方法において使用する化合物の２つの特定の例に関する反応式７に、例示されている。反応式７反応式７において、１つの出発物質であるエチル４−［（５',６',７',８'− テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｉ₁）は、Kagechikaら、J.Med.Chem.1988 31,218 2-2192の記載によって得られる。他の出発物質であるエチル２−フルオロ−４− ［５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン −２−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１）は、本発明によって得られる。反応式８反応式９反応式１０初めに式６の化合物と式７の化合物とのカップリング反応によって、続いて、カップリング反応において初めに直接的に得られるカルバモイル（アミド）化合物に関して行われる１つまたはそれ以上の反応によって、本発明のカルバモイル（アミド）化合物を製造する例を、反応式８、９、および１０が示している。従って、反応式８に示されるように、５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル−３−メトキシメトキシナフタレン−２−カルボン酸（化合物Ｋ）が、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下に、ＣＨ₂ Ｃｌ₂中でエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁）と結合して、エチル２−フルオロ−４−［５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５', ８',８'−テトラメチル−２'−メトキシメトキシナフタレン−３'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｋ₁）を生成する。チオフェノールおよび三フッ化ホウ素エーテレートを用いる反応によって、メトキシメチル保護基が化合物Ｋ₁から除去されて、エチル２−フルオロ−４−［５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチル−２'−ヒドロキシナフタレン−３'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物５）を生成する。化合物５のヒドロキシ官能基が、緩酸の存在下におけるヨウ化ヘキシルを用いる処理によってｎ−ヘキシルエーテルに変換される。反応式９よって、５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル− １−ブロモ−２−メトキシメトキシナフタレン−３−カルボン酸（化合物Ｎ）が、エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）およびＤＭＡＰの存在下において、ＣＨ₂Ｃｌ₂溶剤中でメチル４−アミノ−２,６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁）と結合して、メチル２,６−ジフルオロ−４−［（５',６',７',８ '−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチル−１'−ブロモ−２'−メトキシメトキシナフタレン−３'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｍ₁）を生成し、エステル化メチル基およびメトキシメチル保護基が、それぞれ塩基および酸を用いる処理によってこれから除去されて、２,６−ジフルオロ−４−［( ５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチル−１'−ブロモ− ２'−ヒドロキシナフタレン−３'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３２）を生成する。反応式１０は、２,２,４,４−テトラメチル−８−ニトロクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｖ）を、塩化チオニルを用いる処理によって対応する酸塩化物に変換し、続いて、エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁）とのカップリング、および水素化によって、エチル２−フルオロ−４−［（２', ２',４',４'−テトラメチル−８'−アミノ−６'−クロマニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｎ₁）を生成する例を示している。化合物Ｎ₁は、硝酸イソアミルおよびＮａＮ₃での処理によって、対応する８−アジド化合物であるエチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−アジド−６' −クロマニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１３）に変換される。反応式１１式６ａの第一級アミンが公表文献法によって入手できない場合、式６の酸塩化物（Ｘ₃＝Ｃｌ）または他の活性化酸形態からの、式６ａの第一級アミン化合物を合成する例を、反応式１１に示す。従って、実質的にクルチウス転位の工程によって、式６の酸塩化物が、アセトン中でアジ化ナトリウムと反応して、式９のアジ化化合物を生成する。式９のアジドが、ｔ−ブタノールのような極性高沸点溶媒中で加熱されて、式１０の中間体イソシアネートを生成し、これが加水分解されて式６ａの化合物を生成する。反応式１２式７ａの化合物が商業的または公表文献法によって入手できない場合のために、反応式１２は、式７ａの化合物の製造例を示している。従って、一例として、２,５−ジフルオロ−４−ブロモ安息香酸（Sugawaraら、Kogyo Kagaku Zasshi 1 970,73,972-979の文献法によって入手可能）が初めに、エチルアルコールおよび酸を用いる処理によってエステル化されて、対応するエステルを生成し、その後に、ブチルリチウム、続いて二酸化炭素と反応して、２,５−ジフルオロテレフタル酸のモノエステル（化合物Ｔ₁）を生成する。２,３,５,６−ジフルオロ−４ −ブロモ安息香酸（Reumanら、J.Med.Chem.1995,38,2531-2540の文献法によって入手可能）において行われる同様の反応手順によって、２,３,５,６−テトラフルオロテレフタル酸のモノエステル（化合物Ｖ₁）を生成する。式７ａの化合物が既知の文献法によって入手できない場合、例示された反応手順が一般に、当業者に容易に明らかな改質を加えて、式７ａの全ての化合物の合成に使用される。本発明のいくつかの好ましい化合物の製造に使用される式８に従う一試薬2,6 -ジ-tert-ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃）の製造例を、反応式１３に示す。すなわち、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン（Aldrich Chemical Co.から市販されている）をN-ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルと反応させて、4-ブロモメチル-2,6-ジ-tert-ブチルピリジン（化合物Ａ₃）を得る。化合物Ａ₃を塩基（水酸化ナトリウム）と反応させて対応するヒドロキシメチル化合物（化合物Ｂ₃）を得た後、それをジョーンズ（Jones）酸化反応で酸化することにより、2,6-ジ-tert-ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃）を得る。反応式１３本発明のカルバモイル（またはアミド）化合物を製造するための試薬として役立つ化合物のもう１つの例を反応式１３に示す。2,4-ジ-tert-ブチルフェノール（Aldrich製）を氷酢酸中で臭素化することにより、2-ブロモ-4,6-ジ-tert-ブチルフェノール（化合物Ｄ₃）を得た後、それを塩化メトキシメチル（ＭＯＭＣｌ）と反応させて、0-メトキシメチル-2-ブロモ-4,6-ジ-tert-ブチルフェノール（化合物Ｅ₃）を得る。化合物Ｅ₃をt-ブチルリチウムで処理した後、二酸化炭素で処理すると、0-メトキシメチル-3,5-ジ-tert-ブチルサリチル酸（化合物Ｆ₃）が得られる。化合物Ｆ₃は、この化合物のヒドロキシル官能基がメトキシメチル（ＭＯＭ）基で保護されているという点だけが式８に広く包含される化合物と異なる試薬である。しかし、例えば反応式１４に例示するように、このメトキシメチル保護基はカルバモイル（アミド）結合の形成後に除去される。芳香族ブロモ化合物（例えば化合物Ｄ₃）をt-ブチルリチウムと反応させた後、二酸化炭素と反応させる方法は、本願に記載の式８および式７ａに従ういくつかの芳香族カルボン酸を製造する方法として好ましい。式８ａの第一級アミンが市販されていないか、公表された文献法で得られない場合に、式８の酸塩化物（Ｘ₃＝Ｃｌ）または他の形態の活性化酸から、反応式１１に関して説明した反応工程と同様に、実質上クルチウス転位の方法に従って合成し得る。反応式１４反応式１４（続き）反応式１４は、式８の試薬と式７の試薬の反応による式２のカルバモイル（アミド）化合物の製造例を示している。すなわち、2,6-ジ-tert-ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃）を塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）と反応させて酸塩化物中間体にし、それを酸受容体（ピリジン）の存在下にエチル2-フルオロ-4-アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁）と反応させて、エチル2-フルオロ-4-［（2',6-ジ-tert -ブチルピリダ-4'-イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４１）を得る。もう１つの例として、3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸（Kagechikaら，J.Med．Chem ．1988，31，2182（これは参考文献として本明細書の一部を構成する）の文献法で得ることができる）を塩化チオニルと反応させた後、エチル2-フルオロ-4-アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁）と反応させて、エチル2-フルオロ-4-［（3',5' −ジ-tert-ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４５）を得る。さらなる例として、0-メトキシメチル-3,5-ジ-tert-ブチルサリチル酸（化合物Ｆ₃）を4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）触媒および1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）の存在下にエチル2-フルオロ-4-アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁）と反応させて、エチル2-フルオロ-4-［（2'−メトキシメチル-3',5'-ジ-tert-ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｇ₃）を得る。そのメトキシメチル保護基を、三フッ化ホウ素エーテレートおよびチオフェノールで処理することにより化合物Ｇ₃から除去すると、エチル2-フルオロ-4-［（2'−ヒドロキシ-3',5−ジ−tert-ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４７）が得られる。反応式１４に示すもう１つの例では、2,6-ジ-tert-ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃）を塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）と反応させ、得られた酸塩化物中間体をメチル2,6-ジフルオロ-4-アミノベンゾエート（化合物Ｈ₁）と反応させ、次にそのエステル基を鹸化することにより、2,6-ジフルオロ-4-［（2',6-ジ-tert-ブチルピリダ-4'-イル）カルバモイル］安息香酸（化合物５０）を得る。3,5-ジ-t ert-ブチル安息香酸をこれと同じ一連の反応に付すと、2,6-ジフルオロ-4-［（3 ',5'-ジ-tert-ブチルフェニル）カルバモイル］安息香酸（化合物５２）が得られる。反応式１４に示すもう１つの例として、2,6-ジ-tert-ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃）を塩化チオニル（ＳＯＣｌ₂）と反応させた後、メチル2-ニトロ−4- アミノベンゾエート（化合物Ｆ₁）と反応させ、そのエステル官能基を鹸化することにより、2-ニトロ-4-［（2',6-ジ-tert-ブチルピリダ-4'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物５４）を得る。本発明の化合物の製造、式１および／または式２の化合物の本発明の処置方法において使用し得るさらに他の化合物への変換、ならびに式６、式７、式８、式６ａ、式７ａおよび式８ａの試薬の製造に、好適な多くの他の反応が、本発明の開示に鑑みて当業者に容易に明らかである。これに関して、式１および／または式２の化合物の、他の同族体および／または誘導体への変換、ならびに式６、式７および式８（ならびに式６ａ、７ａおよび８ａ）の試薬の製造に、適用可能な下記の一般的合成法が示される。カルボン酸をエステル化するには、通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触媒の存在下に、適当なアルコールの溶液中で酸を還流する。また、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に、カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エステルは、常套の方法で回収および精製する。アセタールおよびケタールは、March、”Advanced Organic Chem istry”、第２版、McGraw-Hill Book Company、第８１０頁に記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデヒドおよびケトンは、例えばMcOmie、Pl enum Publishing Press、１９７３およびProtecting Groups、Greene編、John Wiley ＆ Sons、１９８１に記載されているような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル、アセタールまたはケタールを形成することによって保護し得る。式１および式２の化合物から誘導する酸および塩は、対応するエステルから容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化することにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活性ガス雰囲気中、室温で、約３モル過剰の塩基(例えば水酸化カリウムまたは水酸化リチウム)と共に、エステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解し得る。この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、常套の方法で加水分解物を回収する。アミド（式１または式２中、ＢがＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀）は、対応するエステルまたはカルボン酸から、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよい。このような化合物を調製する一方法においては、酸を酸クロリドに変換し、次いで水酸化アンモニウムまたは適当なアミンで処理する。アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手段によって酸クロリドに変換し（J．March、”Advanced Organic Chemistry”、第２版、McGraw−Hill Book Company）、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナトリウムで還元する（M arch、前掲書、第１１２４頁）ことによって得られる。また、低温において、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって、対応するエーテルが得られる(March、前掲書、第３５７頁)。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に適当な酸と反応させることによって、エステルに変換し得る。アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中のピリジニウムジクロメート（Corey，Ｅ．J.、Schmidt，Ｇ.、Tet．Lett.、３９９、１９７９）または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル（Omura，Ｋ.、Swer n，Ｄ．、Tetrahedron、１９７８、３４、１６５１）を用いて、対応する第一級アルコールから調製することができる。ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによって調製し得る。アセタールまたはケタールは、March、前掲書、第８１０頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケトンから得られる。実施例エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁）１３.７ｍＬのＨＯＡｃ中の、２−フルオロ−４−ニトロトルエン（１.０ｇ、６.４mmol、Aldrich）およびＮａ₂Ｃｒ₂Ｏ₇（２.７４ｇ、８.４mmol）の混合物に、６.８３ｍＬのＨ₂ＳＯ₄をゆっくりと加えた。この混合物を１時間で９０℃ にゆっくり加熱して、緑色をおびた不均質溶液を得た。混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで稀釈した。ＮａＯＨ（水溶液）を用いて、溶液のｐＨを４に調節した。さらに酢酸エチルを用いて、混合物を抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ₃ （飽和）、次にブラインで洗浄し、ＮａＳＯ₄上で乾燥した。濾過した後に、溶液を濃縮乾固し、これを次に６ｍＬのＳＯＣｌ₂中に溶解し、８０℃で１時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に除去し、残留物を５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂、２ｍＬのＥｔＯＨ、および２ｍＬのピリジン中に溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固した。酢酸エチル/ヘキサン（１/９）を用いて残留物をカラムクロマトグラフィーにかけた後に、エチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾエートを白色固形物として得た。この固形物を次に、１０ｍＬの酢酸エチル中に溶解し、Ｐｄ/Ｃ（５０mg）を加えた。水素バルーンを用いた水素化によって、エチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾエートを標記化合物に変換した。¹ ＨＮＭＲ δ ７.７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６.４１（ｄｄ，Ｊ₁ ＝８.６，Ｊ₂＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、６.３３（ｄｄ，Ｊ₁＝１３.０，Ｊ₂＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、４.３（ｂ，２Ｈ）、１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。メチル４−アミノ−２,６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁）０.５ｍＬのＳＯＣｌ₂中のトリフルオロ安息香酸（１５０mg、０.８５mmol、A ldrich）の溶液を、還流下に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に除去した。残留物を、１ｍＬのピリジンおよび０.２ｍＬのメタノール中に溶解した。室温で３０分間攪拌した後に、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/１０）によって精製して、メチルトリフルオロベンゾエートを無色油状物として得た。次に、この油状物を１ｍＬのＣＨ₃ＣＮ中に溶解し、水０.５ｍＬ中のＮａＮ₃（１００mg）１. ５４mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を２日間還流した。塩を濾過し、残留溶液を濃縮して油状物を得た。次に、この油状物を、１ｍＬのメタノールに溶解し、続いて触媒量のＰｄ/Ｃ（１０％、ｗ/ｗ）を加えた。反応混合物を水素バルーン下に１２時間水素化した。触媒を除去し、溶液を濃縮して油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/３）にかけた後に、標記生成物を無色結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ６.１７（ｄ，Ｊ＝１０.４４Ｈｚ，２Ｈ）、４.２（ｂ，２Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）。８−ブロモ−２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｐ）０.５ｍＬのＡｃＯＨ中の２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマン酸（２００mg、０.８５mmol）の溶液に、Ｂｒ₂（０.０７ｍＬ、１.２８mmol）を加えた。得られる濃いオレンジ色の溶液を、室温で一夜攪拌した。過剰の臭素を、減圧下に除去した。次に、溶液を水５ｍＬに注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチルの層を、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/３）によって精製して、所望の生成物（１７０mg）を、白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.１１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２ .２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）、１.３９（ｓ，６Ｈ）。８−ヨード−２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｘ）０.８ｍＬのＡｃＯＨ中の２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマン酸（６６ mg、０.２８mmol）の溶液に、ＩＣｌ（０．０７ｍＬ、１.４mmol）を加えた。得られる着色溶液を、室温で一夜攪拌した。８−ブロモ−２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｐ）の合成と同様の手順に従って、標記化合物（１０７ｍｇ）を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.３５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２ .２Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７（ｓ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）、１.３８（ｓ，６Ｈ）。２,２,４,４−テトラメチル−８−トリフルオロメチルクロマン−６−酸（化合物Ｓ）１ｍＬのＳＯＣｌ₂中の８−ブロモ−２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｒ）１５０mg、０.４８mmol）の溶液を、２時間還流した。室温に冷ました後に、過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に除去し、残留物を、１ｍＬのピリジンおよび０.２ｍＬのメタノール中に溶解した。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/１０）に通して、メチル８−ブロモ−２,２,４,４−テトラメチルクロマノエート（１５８mg）を無色油状物として得た。３ｍＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中の、このメチルエステルの溶液に、ＮａＣＯ₂ＣＦ₃（５０２mg、３.７mmol ）およびＣｕＩ（３５０mg、１.８４mmol）を加えた。得られる混合物を、２時間１７５℃（浴温）に加熱した。得られる混合物を室温に冷まし、氷水に注いだ。生成物を酢酸エチル（３ｘ３ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム１/１０）によって精製して、標記化合物を無色油状物（１２０mg）として得た。これを標準条件下に加水分解して、標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９２（ｓ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，１２Ｈ）。エチル８−ニトロ−２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマノエート（化合物Ｗ）エチル２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマノエート（１５０mg、０．５７mmol）を、０.３ｍＬの濃Ｈ₂ＳＯ₄に、０℃でゆっくり加えた。この混合物に、０.０３ｍＬのＨＮＯ₃を非常にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、氷水に注いだ。生成物を、５ｍＬの酢酸エチル中に抽出し、ＮａＨＣＯ₃ （飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後に、生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/１０）によって精製して、７４mgの淡黄色油状物を得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.２４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝２ .１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５（ｓ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，６Ｈ）、１.４２（ｓ，６Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。２−オキソ−４,４,８−トリメチルクロマン（化合物Ｐ₁）５００ｍＬの丸底フラスコ中において、ＮａＨ（１．６６ｇ、油中の６０％懸濁液、０.０４６mol）を乾燥ヘキサンで洗浄した。次に、乾燥ＴＨＦ（２２ｍＬ）を加え、続いて１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のｏ−クレゾール（５ｇ、０.０４６m ol）を加えた。反応混合物を０℃で３０時間攪拌し、続いて、１ＯｍＬ(1)ＴＨＦ中の３,３−ジメチルアクリロイルクロリドを加えた。得られる白色スラリーを室温で１２時間攪拌し、次に、水を用いて反応をゆっくりと静めた。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、黄色油状物を得た（１０．４４ｇ）。次に、この油状物を５０ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中に溶解し、１０ｍＬのＣＨ₂ Ｃｌ₂中のＡｌＣｌ₃（１０_.８ｇ、０.０６９mmol）の溶液中にカニューレで加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次に、氷水を注意深く加え、有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブライン、水で洗浄し、最後にＭｇＳＯ₄上で乾燥した。乾燥剤および溶媒を除去した後に、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/９）によって精製して、標記化合物（４.４０８ｇ）を油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７．１（ｍ，３Ｈ）、２.６２（ｓ，２Ｈ）、２.３３（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｓ，６Ｈ）。２，４−ジメチル−４−（２'−ヒドロキシ−３'−メチルフェニル）ぺンタン− ２−オール（化合物Ｒ₁）乾燥エチルエーテル４０ｍＬ中の２−オキソ−４,４,８−トリメチルクロマン（化合物Ｐ₁、２．2０ｇ、１１.５mmol）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（１２.６７ｍＬ、３８mmol、ＴＨＦ中の３Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次に、全ての沈殿物が溶解するまでＮＨ₄Ｃｌ（飽和）を用いて反応を静めた。混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を分離し、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、標記化合物を黄褐色固形物（２．２１５ｇ）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.１６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７.００（ｄ，Ｊ＝６.７２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、５.８９（ｂ，１Ｈ）、２.２１（ｓ，３Ｈ）、２.１７（ｓ，２Ｈ）、１.４８（ｓ，６Ｈ）、１.１０（ｓ，６Ｈ）。２,２,４,４,８−ペンタメチル−６−ブロモクロマン（化合物Ｚ）３０ｍＬの１５％Ｈ₂ＳＯ₄中の２,４−ジメチル−４−（２'−ヒドロキシ−３ '−メチルフェニル）ぺンタン−２−オール（化合物Ｒ₁、２.２１５ｇ、９.９８ mmol）の溶液を、１１０℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブライン、および水で洗浄した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物をカラム（シリカゲル、純粋ヘキサン）に通して、標記化合物を清澄な油状物（１.６３６ｇ）として得た。次に、この油状物を１.５ｍＬのＨＯＡｃに溶解し、次にＢｒ₂（０.４１１３ｍＬ、７.９８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に酢酸エチルを加え、得られる混合物をＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物をカラム（シリカゲル、純粋ヘキサン）に通して、標記化合物を白色固形物（２.２２７ｇ）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｓ，１Ｈ）、２.１４（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｓ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.３１（ｓ，６Ｈ）。２,２,４,４,８−ペンタメチル−６−クロマン酸（化合物Ａ₁）１８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２,２,４,４,８−ペンタメチル−６−ブロモクロマン（化合物Ｚ）（１.２ｇ、４.２４mmol）の溶液に、−７８℃において、アルゴンガス下に、５.４８ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.７Ｍ、９.３３mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、溶液中にＣＯ₂ を１時間泡立たせた。ＣＯ₂流を除去した後に、反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。次に、１０％ＨＣｌを加えた。室温に温めた後に、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をさらにブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン５/９５）によって精製して、標記化合物を白色固形物（７７４mg）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｓ，２Ｈ）、１.３９（ｓ，６Ｈ）。８−ブロモ−４,４−ジメチル−６−クロマン酸（化合物Ｂ₁）８−ブロモ−２,２,４,４−テトラメチルクロマン酸（化合物Ｐ）の合成と同様の手順を用いるが、４,４−ジメチルクロマン酸（１００mg、０.４９mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.１０（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２ .１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３９（ｔ，Ｊ＝５.４４Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，６Ｈ）。エチル２−アミノ−１−ブロモ−５,５,８,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン−３−カルボキシレート（化合物Ｄ）２ｍＬ(!)ＨＯＡｃ中のエチル５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８,８ −テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ、５８mg、０.２１mmol）の溶液に、Ｂｒ₂（０．０２ｍＬ、０.４２mmol）を加えた。オレンジ色の溶液を、室温で２日間攪拌した。過剰のＢｒ₂およびＨＯＡｃを減圧下に除去し、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/１０）に通して、標記化合物を淡いオレンジ色の油状物（５９mg、７９.５％）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.９０（ｓ，１Ｈ）、６.４１（ｂ，２Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.５８（ｓ，６Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.２８（ｓ，６Ｈ）。エチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−４−ブロモナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｅ）エチル２−アミノ−１−ブロモ−５,５,８,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチルナフタレン−３−カルボキシレート（化合物Ｄ、５９mg、０.１７m mol）を、２ｍＬのＥｔＯＨ中に０℃で溶解した。この溶液に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸および１ｍＬの亜硝酸イソアミルを加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次にＨ₃ＰＯ₂（０．３２５ｍＬ、３.１４mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、１２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ₃（飽和）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/１０）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.０２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２ .０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１（ｍ，４Ｈ）、１.５６（ｓ，６Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，６Ｈ）。エチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−３−フルオロナフタレン−２−イル−カルボキシレート（化合物Ｇ）氷浴中において、エチル５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−３−アミノナフタレン−２−カルボキシレート（化合物Ｃ、１５０mg、０．５５mmol）に、０.２４ｍＬのＨＢＦ₄（４８％水溶液）を加え、続いて水１ｍＬ中のＮａＮＯ₂(８１mg、１.１６mmol）の溶液を加えた。スラリーを冷蔵庫に３時間入れた。ＴＬＣが基線においてＵＶ可視スポットを示さなくなるまで、反応混合物を酢酸エチルで連続的に洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶液を濃縮して油状物を得た。この油状物を、１ｍＬのトルエンにさらに溶解し、混合物を還流下に２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させ、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/１０）に通し、標記化合物を油として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.８５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，４Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，６Ｈ）。２−ブロモ−３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン（化合物Ｉ）８−ブロモ−２,２,４,４−テトラメチル−６−クロマン酸（化合物Ｐ）の合成と同様の手順を用いるが、１.５ｍＬのＨＯＡｃ中の２−ヒドロキシ−５,５, ８,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルテトラリン（７００mg、３. ４３mmol）およびＢｒ₂（０．１７７ｍＬ、３.４３mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物（７４７mg）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.３６（ｓ，１Ｈ）、6.９６（ｓ，２Ｈ）、5.３２（ｂ,１Ｈ）、１.６６（ｓ，４Ｈ）、１.２５（ｓ，１２Ｈ）。５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル−３−メトキシメトキシ−２−ブロモナフタレン（化合物Ｊ）２０ｍＬの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂中の２−ブロモ−３−ヒドロキシ−５,５,８,８− テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン（化合物Ｉ、６００mg、２.１２mmol）および触媒量のＢｕ₄ＮＢｒの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１.１３８ｍＬ、１２.７５mmol）、続いて塩化メトキシメチル（０.４８４ｍＬ、６.３９mmol）を、０℃において加えた。反応混合物を４５℃で１２時間加熱した。反応混合物を、１０％クエン酸、次にＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/へキサン１/９）によって精製して、標記化合物（７２２mg）を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.４３（ｓ，１Ｈ）、7.０６（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、１.６６（ｓ，４Ｈ）、１.２６（ｓ，６Ｈ）、１.２５（ｓ，６Ｈ）。３−メトキシメトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボン酸（化合物Ｋ）２,２,４,４,８−ペンタメチル−６−クロマン酸（化合物Ａ₁）の合成と同様の手順を用いるが、５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチル− ３−メトキシメトキシ−２−ブロモナフタレン（化合物Ｊ、７２２mg、２.２１m mol）および２.８６ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（４.８７mmol、ヘキサン中１.７Ｍ溶液）を用いて、標記化合物を、白色固形物（１４３mg）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、５.４０（ｓ，２Ｈ）、３.５８（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８', ８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］べンゾエート（化合物１）５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸（４６mg、０.２mmol）に、１ｍＬの塩化チオニルを加えた。この混合物を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残留物を２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂ に溶解した。この溶液に、エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、３７mg、０.２mmol）、続いて０.５ｍＬのピリジンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/１０）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.０６（ｂ，１Ｈ）、7.９３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ₁＝２.０Ｈｚ，Ｊ₂ ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ)、７.５５（ｄｄ，Ｊ₁＝２.０Ｈｚ，Ｊ₂＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、7.３２（ｄｄ，Ｊ₁＝２.０２Ｈｚ，Ｊ₂＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，４Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−４'−ブロモ− ５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物３）エチル２−フルオロ−４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８' ,８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１）と同様の手順を用いるが、５,６,７,８−テトラヒドロ−５,５,８,８− テトラメチル-４−ブロモナフタレン−２−カルボン酸（化合物Ｆ）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.３０（ｂ，¹Ｈ）、７.９２（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，ＩＨ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ₁＝２.１Ｈｚ，Ｊ₂＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５(ｄｄ，Ｊ₁＝２.０Ｈｚ，Ｊ₂＝８.４Ｈｚ，１Ｈ)、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.６７（ｍ，４Ｈ）、１.５５（ｓ，６Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（３'−メトキシメトキシ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｋ₁）エチル２−フルオロ−４−［(３'−メトキシメトキシ−４'−ブロモ−５',６' ,７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル)カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁）の合成と同様の手順を用いるが、３−メトキシメトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボン酸（化合物Ｋ、１４３mg、０.４９mmol）、および４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、９８.５mg、０.５４mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ １０.１（ｂ，１Ｈ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１３.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.４１（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.５９（ｓ，３Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）、１.２６（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（３'−ヒドロキシ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物５）２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中のエチル２−フルオロ−４−[（３'−メトキシメトキシ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル]ベンゾエート（化合物Ｋ₁、５０.７mg、０.１１m mol）の溶液に、チオフェノール（０.０６１ｍＬ、０.５５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０.０２７ｍＬ、０.２２mmo1）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次に、ＮａＨＣＯ₃（飽和）を加えた。有機層を分離し、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および溶媒の除去の後に、残留物をカラム（シリカゲル、酢酸エチル/ ヘキサン１/３）に通して、標記化合物を白色固形物（４４.２mg）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.６１（ｂ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝８.４２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７１（ｄｄ，Ｊ＝１０.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｓ，１Ｈ）、７ .３５(ｄｄ，Ｊ＝６.４，２.０Ｈｚ，１Ｈ)、６.９６（ｓ，１Ｈ）、４.３９（ｑ,Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.６９（ｓ，４Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.２９（ｓ，６Ｈ）、１.２７（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（４',４'−ジメチル−８'−ブロモクロマン−６' −イル）カルバモイル］べンゾエート（化合物７）１０ｍＬの丸底フラスコ中において、４,４−ジメチル−８−ブロモ−６−クロマン酸（化合物Ｂ₁、１３９mg、０.４８５mmol）に、ＳＯＣｌ₂（１ｍＬ、大過剰）を加えた。得られる溶液を９０℃で２時間加熱し、室温に冷ました。過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃ１₂（３ｍＬ）中に溶解した。エチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、９０mg、０.４９mmol）を加え、続いてピリジン（０.５ｍＬ、大過剰）を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、次に濃縮乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/５）によって精製して、標記化合物を白色固形物（１９０ mg）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.９５（ｔ，Ｊ＝８.３１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｂ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝１２.８９，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄｄ，Ｊ＝８ .５５，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｍ，５Ｈ）、１.８９（ｔ，Ｊ＝５.４９Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ブロモクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）エチル２−フルオロ−４−［(４',４'−ジメチル−８'−ブロモクロマン−６' −イル)カルバモイル］ベンゾエート（化合物７）と同様の手順を用いるが、２, ２,４,４−テトラメチル−８−ブロモ−６−クロマン酸（化合物Ｐ、７０mg、０ .２２mmol）およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、３８mg、０.２２mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物（８０mg、７６％）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.２５（ｂ，１Ｈ）、７.９２（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，２Ｈ）、７.７４（ｄｄ，Ｊ₁＝２.０，Ｊ₂＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄｄ，Ｊ₁＝２.０，Ｊ₂＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｓ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，６Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−トリフルオロメチルクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１１）エチル２−フルオロ−４−［(４',４'−ジメチル−８'−ブロモクロマン−６' −イル)カルバモイル］ベンゾエート（化合物７）と同様の手順を用いるが、２, ２,４,４−テトラメチル−８−トリフルオロメチル−６−クロマン酸（化合物Ｓ、５７mg、０.１９mmol）およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、３５mg、０.１９mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｂ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８ .５５，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３（ｓ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，１２Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−アミノクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｎ₁）８−ニトロ−２,２,４,４−テトラメチルクロマン−６−カルボン酸（化合物Ｖ）を用い、エチル２−フルオロ−４−［（４',４'−ジメチル−８'−ブロモクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物７）の合成と同様の手順によって、エチル２−フルオロ−４−［２',２',４',４'−テトラメチル− ８'−ニトロクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエートを、白色固形物として得た。この化合物（５０ｍｇ、０.１２mmol）を、２ｍＬのメタノール中に溶解した。触媒量のＰｄ/Ｃを溶液に加え、溶液をＨ₂雰囲気（水素バルーン）下に、一夜、維持した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発させて、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ７.９３（ｔ，Ｊ＝８.４３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｂ，１Ｈ）、７.７３（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９(ｄｄ，Ｊ＝８. ４３，１.９６Ｈｚ，１Ｈ)、７.２３（ｄ，Ｊ＝２.１４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｓ,２Ｈ）、１.３９（ｓ，６Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１ .３７（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−アジドクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１３）３ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−アミノクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｎ１、３２mg、０.０７７mmol）の溶液に、０.５ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および０.５ｍＬの亜硝酸イソアミルを、０℃において加えた。水０.２ｍＬ中のＮａＮ₃（５mg）の溶液を加えて、反応物を２時間攪拌した。反応混合物を室温に温め、一夜、攪拌した。溶媒を除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/１０）によって精製して、標記化合物を無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.０（ｂ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４. ３７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）、１.３９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，６Ｈ）、１.４０（ｓ，６Ｈ）。メチル２,６−ジフルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−トリフルオロメチルクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１５）エチル２−フルオロ−４−［(４',４'−ジメチル−８'−ブロモクロマン−６' −イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物７）と同様の手順を用いるが、２ ,２,４,４−テトラメチル−８−トリフルオロメチルクロマン酸（化合物Ｓ、１１.２mg、０.０３７mmol）およびメチル４−アミノ−２,６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁、６.６mg、０.０３５mmol）を用いて、標記化合物を白色結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.２１（ｂ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝１０.２０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１. ９２（ｓ，２Ｈ）、１.４０（ｓ，１２Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ヨードクロマン−６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１７）エチル２−フルオロ−４−［(４',４'−ジメチル−８'−ブロモクロマン−６' −イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物７）と同様の手順を用いるが、２ ,２,４,４−テトラメチル−８−ヨードクロマン酸（化合物Ｘ、８１mg、０.２５ mmol）およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、５５m g、０.３０mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.０５（ｂ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝１２.８８，２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８ .８，２.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９（ｓ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，６Ｈ）、１.３８（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２',２',４',４',８'−ベンタメチルクロマン− ６'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１９）エチル２−フルオロ−４−［(４',４'−ジメチル−８'−ブロモクロマン−６' −イル)カルバモイル］ベンゾエート（化合物９）と同様の手順を用いるが、２, ２,４,４,８−ペンタメチル−６−クロマン酸(化合物Ａ₁、９２mg、０.３７mmol ) およびエチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（化合物Ｃ₁、７５mg、０．４１mmol）を用いて、標記化合物を白色固形物（１００mg）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.３１（ｂ，１Ｈ）、７.９０（ｔ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１４.２９，１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.６７，１.７Ｈｚ，１Ｈ）、４ .３２（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.１８（ｓ，３Ｈ）、１.８４（ｓ，２Ｈ）、１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３５（ｓ，６Ｈ）、１.３４（ｓ，６Ｈ）。エチル４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチル−２−ナフタレニル）チオカルバモイル］ベンゾエート（化合物２１）２ｍＬの無水ベンゼン中のエチル４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ− ５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｉ₁、６１mg、０.１６mmol）の溶液に、Lawessonの試薬（４５mg 、０.１１２mmol）を加えた。得られる黄色溶液を、Ｎ₂下で２時間還流した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン１/５）によって精製して、標記化合物を黄色固形物（５５ｍｇ、８７％）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ９.０４（ｂ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝８.７０Ｈｚ，２Ｈ）、７.８５（ｂ，２Ｈ）、７.７５（ｂ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.２，１ .９Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｑ，Ｊ＝７ .１Ｈｚ，２Ｈ）、１.７１（ｓ，４Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［(５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８ '−テトラメチルナフタレン−２'−イル）チオカルバモイル］ベンゾエート（化合物２３）エチル４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチル−２−ナフタレニル）チオカルバモイル］ベンゾエート（化合物２１）の合成と同様の手順を用いるが、８ｍＬのベンゼン中のエチル２−フルオロ−４− ［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物１、１６７mg、０.４２mm ol）、およびLawenssonの試薬（２２０mg、０.５４４mmol）を用いて、標記化合物を鮮黄色固形物（１２７.５mg）として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ９.３０（ｂ，１Ｈ）、８.０５（ｂ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝１.８９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝８.２４，２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｂ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.２４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７１（ｓ，４Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）。３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボン酸（化合物Ｌ）１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の２−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５,５,８,８ −テトラヒドロ−５,５,８,８−テトラメチルナフタレン（化合物Ｊ、７２２mg 、２.２１mmol）の溶液に、２.８６ｍＬのｔ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.７Ｍ）４.８mmol）を、−７８℃において、アルゴン下にゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、ＣＯ₂を溶液中に１時間泡立たせた。ＣＯ₂流を除去した後に、反応混合物を−７８℃で、さらに１時間攪拌した。次に、１０％のＨＣｌを加えた。室温に温めた後に、反応混合物を一夜置き、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後に、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/３）によって精製して、標記化合物を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲｄ７.８５（ｓ，１Ｈ）、６.９３（ｓ，１Ｈ）、１.６８（ｓ，４Ｈ）、１.２８（ｓ，１２Ｈ）。４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボン酸（化合物Ｍ）３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｌ、１５５mg、０.６２mmo1）を、１ｍＬのＨＯＡｃに溶解した。この溶液に、Ｂｒ₂（０.０３３ｍＬ、０.６２mmol）を加えた。反応混合物を室温で一夜置いた。空気流を反応混合物中に通して、未反応Ｂｒ₂を除去した。残留固形物を、少量のＴＨＦ中に溶解し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/１）によって精製して、所望生成物をクリーム色の固形物として得た。¹ ＨＮＭＲｄ７.９１（ｓ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.６２（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）。４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８ −テトラヒドロナフタレン−２−イルカルボン酸（化合物Ｎ）６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−ブロモ−３−ヒドロキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｍ、２３３mg 、０.７１mmol）の溶液に、クロロメチルメチルエーテル（０.１６２ｍＬ、２. １mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（０.７６４ｍＬ、４.２mmol）および触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応混合物を２時間で４５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/９）によって精製して、標記化合物のメトキシメチルエステルを白色固形物（２００mg）として得た。この白色固形物をさらに、２０ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。ＮａＯＨの水溶液（０.５ｍＬ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。ＥｔＯＨを除去し、残留物に、酢酸エチル２ｍＬおよび水３ｍＬを加えた。この混合物を１０％ＨＣｌを用いて非常にゆっくり酸性にして、ｐＨ＝７とした。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。乾燥剤の濾過および溶媒の除去の後に、標記化合物を白色固形物（１５５mg）として得た。¹ ＨＮＭＲｄ７.９９（ｓ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、３.６６（ｓ，３Ｈ）、１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，６Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（３'−メトキシメトキシ−４'−ブロモ−５',６', ７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁）４ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５,５,８,８− テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｎ、８０mg、０.２２mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（６０mg、０.２６mmo1）、エチル２− フルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁、４３mg、０.２４mmol）、およびＥＤＣ（５０mg、０.２６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一夜、攪拌し、次に濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/３）によって精製して、標記化合物を清澄な油状物（４５mg）として得た。¹ ＨＮＭＲｄ９.９２（ｂ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄｄ，Ｊ＝１２.９，１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７ .３５（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.８Ｈｚ，１Ｈ）、５.２０（ｓ，２Ｈ）、４.３９（ｑ，Ｊ＝７.１，２Ｈ）、３.６１（ｓ，３Ｈ）、１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，６Ｈ）、１.４０（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，６Ｈ）。メチル２,６−ジフルオロ−４−［（３'−メトキシメトキシ−４'−ブロモ−５' ,６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２' −イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｍ₁）エチル２−フルオロ−４−［(３'−メトキシメトキシ−４'−ブロモ−５',６' ,７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁）の合成と同様の手順を用いるが、４−ブロモ−３−メトキシメトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７, ８−テトラヒドロナフタレン−２−酸（化合物Ｎ、８０mg、０.２２mmol）、ＤＭＡＰ（６０mg、０.２６mmol）、メチル２，６−ジフルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｈ₁、５２mg、０.２４mmol）およびＥＤＣ（５０mg、０.２６m mol)を用いて、標記化合物を清澄な油状物として得た。¹ ＨＮＭＲｄ１０.０１（ｂ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｄ ,Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ）、５.２（ｓ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.６３（ｓ，３Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）、１.３５（ｓ，６Ｈ）。４−ブロモメチル-２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（化合物Ａ₃）乾燥ＣＣｌ₄ ２５mlと混合した２,６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン（A1drich製，２.０g，９.７３mmol）に、過酸化べンゾイル（２４mg，０.０９７mmol）とＮＢＳ（１.９g，１０.７mmo1）を加えた。その反応混合物を１６時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン）で精製することにより、油状物（１.９５７g）を得た。この油状物は８２％の所望の生成物を含有し、18%は出発物質だった。¹ ＨＮＭＲδ７.０９（ｓ，２Ｈ），４.３９（ｓ，２Ｈ），１.３５（ｓ，１８Ｈ）。４−ヒドロキシメチル−２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（化合物Ｂ₃）１２％ＮａＯＨ水溶液２０mlと１,４−ジオキサン１０ml中の４−ブロモメチル−２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（化合物Ａ₃，１.７４３ｇ，純度８２％）の不均一溶液を１２時間還流した。その溶液は、室温に冷却すると自発的に二層に分離した。その上層を分離し、酢酸エチルを加えた。次に、この有機層をブラインと水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル/ヘキサン1/9）で精製することにより、白色固体を得た。¹ ＨＮＭＲδ７.０９（ｓ，２Ｈ），４.６７（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，２Ｈ），２ .３（ｂ，１Ｈ），１.３６（ｓ，１８Ｈ）。２,６−ジ−ｔ−ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃）アセトン５mlに溶解した４−ヒドロキシメチル−２,６−ジ−ｔ−ブチルピリジン（化合物Ｂ₃、３０２mg，１.３７mmol）に、その溶液が淡黄色から橙色に変わるまでジョーンズ試薬を滴下した（５５滴のジョーンズ試薬を要した）。５分後、その反応混合物に２mlのイソプロパノールを加えると、Ｃｒ³⁺塩の緑色の沈澱が生じた。その沈澱を濾過によって除去し、溶液を酢酸エチルで希釈した後、ブラインと水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過後、溶媒を除去して所望の生成物を白色固体（２２７mg）として得た。¹ ＨＮＭＲδ７.７１（ｓ，２Ｈ），１.３４（ｓ，１８Ｈ）。２−ブロモ−４,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（化合物Ｄ₃）ＨＯＡｃ２mlに溶解した２,４−ジ−ｔ−ブチルフェノール（Aldrich製，２ .０g，９.７mmol）に、Ｂｒ₂（０.５ml，９.７mmol）を加えた。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 1/20）で精製することにより、所望の生成物（２.５４g）を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲδ７.３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１.４１（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｓ，９Ｈ）。Ｏ−メトキシメチル−２−ブロモ−４,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（化合物Ｅ₃) ０℃の乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂２０mlに溶解した２−ブロモ−４,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール(化合物Ｄ₃、２.５４g，８.８８mmol)と触媒量のＢｕ₄ＮＩに、ジイソプロピルエチルアミン（９.５１ml，５３mmol）を加え、次に塩化メトキシメチル（２.０２ml，２６.６mmol）を加えた。その反応混合物を４５℃に１２時間加熱した。次に、その反応混合物を１０％クエン酸で洗浄した後、ＮａＨＣＯ₃ （飽和）とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過し、溶媒を減圧下で除去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（純粋なヘキサン）で精製することにより、標題の化合物（２.７９ｇ）を無色の油状物として得た。¹ ＨＮＭＲδ７.４０（ｄ，Ｊ＝２.２４Ｈｚ，１Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝２. ４Ｈｚ，１Ｈ），５.２２（ｓ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），１.４３（ｓ，９Ｈ），１.２９（ｓ，９Ｈ）。Ｏ−メトキシメチル−３',５'−ジ−ｔ−ブチルサリチル酸 ( 化合物Ｆ₃ ) アルゴン下−７８℃の乾燥ＴＨＦ３０mlに溶解したＯ−メトキシメチル−２ −ブロモ−４,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール( 化合物Ｅ₃，２.７９g，８.５mmo l）に、１１mlのｔ−ＢｕＬｉ（1.7Ｍヘキサン溶液，１８.７mmol）を加えた。その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。次に、その溶液に、ＣＯ₂（気体）を −７８℃で１時間吹き込んだ。ＣＯ₂流を除いた後、その反応混合物を−７８℃ でさらに１時間攪拌した。次に、１０％のＨＣｌを加え、その混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 1/1）で精製することにより、標題の化合物を白色固体（４９２mg）として得た。¹ ＨＮＭＲδ７.７５（ｄ，Ｊ＝２.８１Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２. ８Ｈｚ，１Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），３.６２（ｓ，３Ｈ），１.３３（ｓ，９Ｈ），１.２６（ｓ，９Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２'，６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４１）ＳＯＣｌ₂ ２mlに溶解した２,６−ジ−ｔ−ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃ 、４７.３mg，０.２０mmol）を還流下に２時間加熱した。過剰のＳＯＣｌ₂を減圧下に除去し、その残渣を２mlの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、エチル２−フルオロ −４−アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁，４０.２mg，０.２２mmol）とピリジン（０.０８３５ml，０.６９mmol）を加えた。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 1/9）で精製することにより、標題の化合物（７１.２mg）を白色結晶として得た。¹ ＨＮＭＲ δ ８.５６（ｂ，１Ｈ），７.９１（ｔ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ），７.５３（ｄｄ，Ｊ＝１２.８２，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ=８. ７，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），１.３５（ｓ，１８Ｈ）。エチル４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４３）エチル２−フルオロ−４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'-イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４１）の合成法と同じ方法で、ただし２, ６−ジ−ｔ−ブチルイソニコチン酸（化合物Ｃ₃，１０１mg，０.４３mmol）とエチル４−アミノベンゾエート（７８mg，０.４７mmol）を使用することにより、標題の化合物を白色固体（１３５mg）として得た。¹ ＨＮＭＲδ８．４３（ｂ，１Ｈ），８.０２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.４８（ｓ，２Ｈ），４.３３（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），１.３８（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），１.３５（ｓ，１８Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（３'，５'−ジ−ｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４５）エチル２−フルオロ−４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４１）の合成法と同じ方法で、ただし３, ５−ジ−ｔ−ブチル安息香酸（６０mg，０.２６mmol，文献法で得ることができる，Kagechikaら，J．Med．Chem．198831，2182-2192を参照のこと）とエチル２ −フルオロ−４−アミノベンゾエート( 化合物Ｃ₁，５１.５mg，０.２８mmol)を使用することにより、標題の化合物を白色固体（６６mg）として得た。¹ ＨＮＭＲδ８.２１（ｂ，１Ｈ），７.９３（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７ .７９（ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ），７.６５（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.１Ｈｚ，１Ｈ），４.３６（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３９(ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ)，１.３６（ｓ，１８Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２'−メトキシメチル−３',５'−ジ−ｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｇ₃）乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂５ml中のＯ−メトキシメチル−３',５'−ジ−ｔ−ブチルサリチル酸（化合物Ｆ₃，１５０mg，０_.５１mmo1）、４−ジメチルアミノピリジン（１４２mg，０.６１mmol）およびエチル２−フルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｃ₁，１０２mg，０.５６mmol）の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１７mg，０.６１mmol）を加えた。その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、その残渣を酢酸エチルに溶解した後、ブラインと水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。濾過した後、溶媒を除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ ヘキサン 1/3）で精製することにより、標題の化合物（５８mg）を得た。¹ ＨＮＭＲ δ８.９７（ｂ，１Ｈ），７.９４（ｔ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），３.５３（ｓ，３Ｈ），４.３８(ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ)，１.４７（ｓ，９Ｈ），１.３９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.３３（ｓ，９Ｈ）。エチル２−フルオロ−４−［（２'−ヒドロキシ−３',５'−ジ−ｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物４７）ＴＨＦ１mlに溶解したエチル２−フルオロ−４−［（２'−メトキシメチル −３',５'−ジ−ｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｇ₃ ,３４mg，０.０７mmol）に、１０滴のＨＯＡｃを加えた。その反応混合物を１２時間加熱還流した。溶媒を除去し、酢酸エチルを加えた。その溶液をＮａＨＣＯ₃ （飽和）、ブライン、水で洗浄し、MgSO₄で乾燥した。溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。その油状物を大気に１２時間さらしたところ、その間に結晶が生成した。その結晶を集め、ヘキサンで数回洗浄することにより、標題の化合物を白色固体（１３.５mg）として得た。１ＨＮＭＲδ１０.７３（ｓ，１Ｈ），７.９８（ｄ，Ｊ＝２.５６Ｈｚ，１Ｈ），７.８８（ｂ，１Ｈ），７.７５（ｔ，Ｊ＝８.２６Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.４４Ｈｚ，１Ｈ），７.３２（ｄｄ，Ｊ＝１２.３，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.０２（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.３５（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），１.３９（ｓ，９Ｈ），１.３７（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），１.５（ｓ，９Ｈ）。２,６−ジフルオロ−４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物５０）２,６−ジ−ｔ−ブチルイソニコチン酸( 化合物Ｃ₃，２０mg，０.０８５mmol) に１mlのＳＯＣｌ₂を加えた。その混合物を還流下に２時間加熱した。室温に冷却した後、過剰のＳＯＣｌ₂を除去し、その残渣を２mlのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。その溶液に、メチル２,６−ジフルオロ−４−アミノベンゾエート（化合物Ｈ₁ , １６mg，０.０８５mmol）とトリエチルアミン（０.０１５ml，０．１mmol）を加えた。その反応混合物を2時間室温に保った後、蒸発乾固した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン 1/10）で精製することにより、標題の化合物のメチルエステルを得た。それを一般的方法（下記参照）で鹸化することにより、標題の化合物を無色の固体として得た。¹ ＨＮＭＲδ７.４４（ｓ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，２Ｈ），１.３７（ｓ，１８Ｈ）。２,６−ジフルオロ−４−［（３',５'−ジ−ｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］安息香酸（化合物５２）２,６−ジフルオロ−４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物５０）の製造法と同じ方法で、ただし３,５ージ−ｔ−ブチル安息香酸（３７mg，０.１６mmol）とメチル２,６−ジフルオロ− ４−アミノベンゾエート（化合物Ｈ₁，２９ｍｇ，０.１６mmo1）を使用することにより、標題の化合物を無色の結晶として得た。¹ ＨＮＭＲδ７.９２（ｂ，１Ｈ），７.６０（ｍ，３Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，２Ｈ），１.３８（ｓ，１８Ｈ）。２−ニトロ−４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物５４）２,６−ジフルオロ−４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物５０）の製造法と同じ方法で、ただし２,６− ジ−ｔ−ブチルイソニコチン酸（４０mg，０.１７mmol）とメチル２−ニトロ− ４−アミノベンゾエート（化合物Ｆ₁，３３mg，０.１７mmol）を使用することにより、標題の化合物を淡黄色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲδ（アセトン-ｄ⁶）１０.２５（ｂ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ），７.９７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｂ，１Ｈ），７.７０（ｓ，２Ｈ），１.３６（ｓ，１８Ｈ）。メチル２−ニトロ−４−［（４'−ブロモ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５ ',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物２５）化合物１の製造法と同じ方法で、ただし化合物Ｆおよび化合物Ｆ₁ を使用することにより、標題の化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲδ ９.２４（ｂ，１Ｈ），９.２３（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），７ .９２（ｄｄ，Ｊ＝８.４，２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｄ，３＝２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｓ，３Ｈ），１.７５（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｍ，２Ｈ），１.５８（ｓ，３Ｈ），１.３３（ｓ，３Ｈ）。対応するメチルまたはエチルエステルを加水分解することによって、安息香酸誘導体を合成する一般手順２０ｍＬのＥｔＯＨ中のエステル（３.０mmol）の溶液に、５ｍＬの１ＮＮａＯＨ水溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜、攪拌し、１０％ＨＣｌを用いて中和し、ｐＨ＝５とした。蒸発によってアルコールを除去し、水性層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ＮａＨＣＯ₃（飽和）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮した後に、所望の酸を得、これを酢酸エチルまたはアセトニトリルで再結晶することもできた。２−フルオロ−４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物２）¹ ＨＮＭＲ δ（アセトン−Ｄ₆）９.８６（ｂ，１Ｈ）、７.９５（ｍ，３Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ＝７.９，２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７３（ｓ，４Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.３０（ｓ，６Ｈ）。２−フルオロ−４−［(４'−ブロモ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５' , ８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物４）¹ ＨＮＭＲ δ（アセトン−Ｄ₆）９.９７（ｂ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝１ .８９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝１.９０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｔ，Ｊ＝８.５５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄｄ，Ｊ＝１２.２８，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.６７，１.５０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７６（ｍ，４Ｈ）、１ .５８（ｓ，６Ｈ）、１.３５（ｓ，６Ｈ）。２−フルオロ−４−［(３'−ヒドロキシ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５' ,５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物６）¹ ＨＮＭＲ（アセトン−Ｄ₆）δ １１.３（ｂ，１Ｈ）、１０.２（ｂ，１Ｈ）、７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１.９５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝６.５９，２.０８Ｈｚ，１Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、２ .８５（ｂ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、１.２９（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，１２Ｈ）。２−フルオロ−４−［（８'−ブロモ−４',４'−ジメチルクロマン−６'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物８）¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ ９.８７（ｂ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２ .¹Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝８. ６６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝１３.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝５.４４Ｈｚ，２Ｈ）、１.９２（ｔ，Ｊ＝５.４４Ｈｚ，２Ｈ）、１.４０（ｓ，６Ｈ）。２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ブロモクロマン −６'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１０）¹ ＨＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆）９.８７（ｂ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｔ，Ｊ＝８.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝１４.０，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７. ５９（ｄｄ，Ｊ＝８.５，２.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９６（ｓ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，６Ｈ）、１.４１（ｓ，６Ｈ）。２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−トリフルオロメチルクロマン−６'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１２）¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ１０.０２（ｂ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.５６（ｄ，Ｊ＝７.６９Ｈｚ，１Ｈ）、２.００（ｓ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，６Ｈ）、１.４１（ｓ，６Ｈ）。２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−アジドクロマン −６'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１４）¹ ＨＮＭＲ δ ８.０３（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｂ，１Ｈ）、７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１３，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２（ｄｄ，Ｊ＝８.６６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，２Ｈ）、１.４５（ｓ，６Ｈ）、１.４１（ｓ，６Ｈ）。２,６−ジフルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−トリフルオロメチルクロマン−６'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１６）¹ ＨＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ ８.３０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８. ０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝１０.３２Ｈｚ，２Ｈ）、１.９５４（ｓ，２Ｈ）、１.４４（ｓ，６Ｈ）、１.４１（ｓ，６Ｈ）。２−フルオロ−４−［（２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ヨードクロマン −６'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物１８）¹ ＨＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆）１０.０（ｂ，１Ｈ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.６７Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５（ｓ，２Ｈ）、１.４１（ｓ，１２Ｈ）。２−フルオロ−４−［（２',２',４',４',８'−ペンタメチルクロマン−６'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物２０）¹ ＨＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆）９.７７（ｂ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，３Ｈ）、７.６５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.６１，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.１９（ｓ，３Ｈ）、１.９０（ｓ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，６Ｈ）、１.３７（ｓ，６Ｈ）。４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）チオカルバモイル］安息香酸（化合物２２）¹ ＨＮＭＲ δ ９.０８（ｂ，１Ｈ）、８.１７（ｄ，Ｊ＝８.６１，２Ｈ）、７.９５（ｂ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.１，２. １Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，４Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.３１（ｓ，６Ｈ）。２−フルオロ−４−［（５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）チオカルバモイル］安息香酸（化合物２４）¹ ＨＮＭＲ δ（アセトン−ｄ₆）１１.１（ｂ，１Ｈ）、８.２７（ｂ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.３７Ｈｚ，１Ｈ）、１.７２（ｓ，４Ｈ）、１.３０（ｓ，１２Ｈ）。２−フルオロ−４−［（３'−ヒドロキシ−４'−ブロモ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３０）１ｍＬのＥｔＯＨ中のエチル２−フルオロ−４−［（３'−メトキシメトキシ −４'−ブロモ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］ベンゾエート（化合物Ｓ₁、４５mg 、０.０８４mmol）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液１ｍＬを加えた。反応混合物を室温で一夜、攪拌し、１０％ＨＣｌを用いてｐＨ＝１の酸性にした。ＥｔＯＨを除去し、酢酸エチルおよび追加の水を、溶液に加えた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃、ブラィンで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および濃縮の後に、２−フルオロ−４−［(３'−メトキシメトキシ−４'−ブロモ−５',６',７' ,８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸を、白色固形物として得た。２ｍＬのＭｅＯＨおよび３滴の濃ＨＣｌ中に白色固形物を溶解させることによって、メトキシメチル基を除去した。一夜攪拌した後に、反応混合物を濃縮乾固した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濾過および濃縮の後に、残留固形物を、ミニ（ピペット）カラム（酢酸エチル/ヘキサン 1/１）で精製して、標記化合物を白色固形物（５.０mg）として得た。¹ ＨＮＭＲｄ（アセトン−ｄ⁶）１０.１９（ｂ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，２ .０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）。２,６−ジフルオロ−４−［（３'−ヒドロキシ−４'−ブロモ−５',６',７',８' −テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３２）２−フルオロ−４−［（３'−ヒドロキシ−４'−ブロモ−５',６',７',８'− テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３０）の合成と同様の手順を用いて、標記化合物を白色固形物として得た。¹ ＨＮＭＲｄ（アセトン−ｄ⁶）１０.２３（ｂ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，２Ｈ）、４.８（ｂ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｓ，６Ｈ）、１.３１（ｓ，６Ｈ）。２,６−ジフルオロ−４−［(５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８' −テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物３４）５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸（４３mg、０.１９mmol）に、１ｍＬの塩化チオニルを加えた。この混合物を２時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下に除去し、残留物を２ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。この溶液に、メチル４−アミノ−２,６−ジフルオロベンゾエート（化合物Ｈ₁、７mg、０.２mmol）、続いて０.５ｍＬのピリジンを加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン１/５）によって精製して、所望生成物のメチルエステルを無色油状物として得た。¹ ＨＮＭＲｄ８.１１（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｂ，１Ｈ）、７.８６（ｄｄ，Ｊ＝６.２，２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｍ，３Ｈ）、３. ９３（ｓ，３Ｈ）、１.６９（ｓ，４Ｈ）、１.２９（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，６Ｈ）。この無色油状物を、一般手順によって、ＮａＯＨ／Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＨを用いて加水分解して所望生成物とした。¹ ＨＮＭＲｄ（アセトン−ｄ⁶）９.７４（ｂ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，３Ｈ）、１.７１（ｓ，４Ｈ）、１.２９（ｓ，６Ｈ）、１.２８（ｓ，６Ｈ）。２−ニトロ−４−［（４'−ブロモ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５', ８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物２６）¹ ＨＮＭＲ δ（アセトン−ｄ⁶）１０.１６（ｂ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.６，２.１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）。２−フルオロ−４−［（２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物４２）¹ ＨＮＭＲδ（ＣＤ₃ＯＤ）７.９２（ｔ，Ｊ＝８.３６Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｄｄ，Ｊ＝１２.８２，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｓ，２Ｈ），７.５５（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.１Ｈｚ，１Ｈ），１.３９（ｓ，１８Ｈ）。４-［（２'，６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル）カルバモイル］安息香酸（化合物４４）¹ ＨＮＭＲδ（ＣＤ₃ＯＤ）８.０２（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，２Ｈ），７.８５（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，２Ｈ），７.６３（ｓ，２Ｈ），１.４０（ｓ，１８Ｈ）。２−フルオロ−４−［（３',５'−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル］安息香酸（化合物４６）¹ ＨＮＭＲδ（ＣＤ₃ＯＤ）７.９２（ｔ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄｄ，Ｊ＝１２.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，２Ｈ），７.６９（ｔ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.１Ｈｚ，１Ｈ），１.３７（ｓ，１８Ｈ）。２−フルオロ−４−［（２'−ヒドロキシ−３',５'−ジ−ｔ−ブチル）フェニルカルバモイル］安息香酸（化合物４８）¹ ＨＮＭＲδ（アセトン−ｄ₆）１２.３（ｂ，１Ｈ），１０.０７（ｂ，１Ｈ），７.９８（ｔ，Ｊ＝８.４８，１Ｈ），７.８０（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄｄ，Ｊ＝８.８，２.０Ｈｚ，１Ｈ），１.４４（ｓ，９Ｈ），１.３１（ｓ，９Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１７ 17/06 ６１７Ｅ 17/14 ６１７Ｈ 17/02 ６１７Ｃ 25/00 ６２５ 27/02 ６２７Ａ 29/00 ６２９ 31/12 ６３１Ｈ 35/00 ６３５ 35/02 ６３５Ａ 37/00 ６３７Ａ６１Ｋ 31/19 31/19 31/245 31/245 31/27 31/27 31/353 31/35 ６０３ 31/44 31/44 31/495 31/495 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者チャンドララトナ，ロシャンタ・エイアメリカ合衆国92691カリフォルニア州ミッション・ビエホ、エンプレサ25841番

Claims

【特許請求の範囲】１．ＲＡＲβおよびＲＡＲΓレチノイド受容体よりもＲＡＲαレチノイド受容体に特異的または選択的に結合するレチノイド化合物を、ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド作動剤による処置に応答する疾病または症状を治療または予防する目的で哺乳動物に投与する方法。２．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物が、ＲＡＲβおよびＲＡＲ Γレチノイド受容体よりもＲＡＲαレチノイド受容体に約５００倍強力に結合する請求項１記載の方法。３．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物を、急性単球白血病、頸管癌、骨髄腫、卵巣癌、頭部および頸部癌、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)並びに老人性黄斑変性(ＡＭＤ)から選択する疾病または症状を治療または予防するために哺乳動物に投与する請求項１記載の方法。４．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物を、約０.５〜５mg／kg体重／日の用量で投与する請求項３記載の方法。５．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物を、化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬、グルココルチコイド傷害、局所微生物感染、皮膚色素沈着、皮膚の老化および光傷害、前悪性および悪性過剰増殖性疾患、カポジ肉腫、眼疾患、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常、心臓血管疾患、脂血症、血管形成後再狭窄、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ)に関連する疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、下垂体機能不全、毛髪成長不全、免疫系に関連する疾患、並びに創傷から選択する疾病または症状を治療または予防するために哺乳動物に投与する請求項１記載の方法。６．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は、式（ｉ）または式（ii ）で示される請求項１記載の方法：［式中、Ｘ₁はＯであるか、または[Ｃ(Ｒ₁)₂]_n（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；Ｒ₁はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ₂はそれぞれ、水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、またはＦであり；ｍは０〜５の整数であり；ｏは０〜４の整数であり；ｐは０〜２の整数であり；ｒは０〜２の整数であり；Ｘ₂はＮまたはＣＨであり；Ｙはフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は場合により、１個または２個のＲ₂ 置換基を有し；Ｗ₁はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、（ｉ）化合物が式（ｉ）で示され、ＺがＯである場合は、ｐとｒの合計が少なくとも１であり、Ｗ₁はテトラヒドロナフタレン環の３位に存在するフルオロ基ではなく、（ii）化合物が式（ｉ）で示され、ｒが０で、ｐが１であり、Ｗ₁がＯＨである場合は、このＯＨ基は基Ｌに対しα位に存在し；Ｗ₂はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり；Ｗ₃はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、化合物が式（ii）で示され、Ｘ₂がＣＨで、ｒが０である場合は、ｐは０でなく、基Ｗ₃の少なくとも１個はアルキルではなく；Ｌは−(Ｃ＝Ｚ)−ＮＨ−、または−ＮＨ−(Ｃ＝Ｚ)−であり；ＺはＯまたはＳであり；ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀ 、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ₁₂)₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂)₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏである（ここで、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁ は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である）。］。７．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は式（ｉ）で示される請求項６記載の方法。８．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物の式中、Ｘ₁が[Ｃ(Ｒ₁)₂]_n で、ｎが１である請求項７記載の方法。９．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物の式中、Ｙがフェニルである請求項８記載の方法。１０．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は式（ii）で示される請求項６記載の方法。１１．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物の式中、Ｙがフェニルである請求項１０記載の方法。１２．ＲＡＲβおよびＲＡＲΓレチノイド受容体よりもＲＡＲαレチノイド受容体に特異的または選択的に結合するレチノイド化合物を、ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド作動剤による処置に応答する疾病または症状を治療または予防する目的で哺乳動物に投与する方法であって、該レチノイド化合物は、バイオアッセイにおいて、ＲＡＲα受容体に対する結合のＫｄ値がＲＡＲβおよびＲＡＲΓレチノイド受容体に対する結合のＫｄ値の約５００分の１であるように、ＲＡＲβおよびＲＡＲΓレチノイド受容体よりもＲＡＲαレチノイド受容体に特異的または選択的である方法。１３．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物を、化学性角化症、ヒ素角化症、炎症性および非炎症性アクネ、乾癬、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、ダリエー病、扁平苔癬、グルココルチコイド傷害、局所微生物感染、皮膚色素沈着、皮膚の老化および光傷害、前悪性および悪性過剰増殖性疾患、カポジ肉腫、眼疾患、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)、網膜剥離、ドライアイおよび他の角膜異常、心臓血管疾患、脂血症、血管形成後再狭窄、ヒト乳頭腫ウイルス(ＨＰＶ) に関連する疾患、炎症性疾患、神経変性疾患、下垂体機能不全、毛髪成長不全、免疫系に関連する疾患、並びに創傷から選択する疾病または症状を治療または予防するために哺乳動物に投与する請求項１２記載の方法。１４．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物を、急性単球白血病、頸管癌、骨髄腫、卵巣癌、頭部および頸部癌、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)並びに老人性黄斑変性(ＡＭＤ)から選択する疾病または症状を治療または予防するために哺乳動物に投与する請求項１３記載の方法。１５．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は、式（ｉ）または式（ ii）で示される請求項１３記載の方法：［式中、Ｘ₁はＯであるか、または[Ｃ(Ｒ₁)₂]_n（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；Ｒ₁はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ₂はそれぞれ、水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、またはＦであり；ｍは０〜５の整数であり；ｏは０〜４の整数であり；ｐは０〜２の整数であり；ｒは０〜２の整数であり；Ｘ₂はＮまたはＣＨであり；Ｙはフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は場合により、１個または２個のＲ₂ 置換基を有し；Ｗ₁はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、（ｉ）化合物が式（ｉ）で示され、ＺがＯである場合は、ｐとｒの合計が少なくとも１であり、Ｗ₁はテトラヒドロナフタレン環の３位に存在するフルオロ基ではなく、（ii）化合物が式（ｉ）で示され、ｒが０で、ｐが１であり、Ｗ₁がＯＨである場合は、このＯＨ基は基Ｌに対しα位に存在し；Ｗ₂はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり；Ｗ₃はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、化合物が式（ii）で示され、Ｘ₂がＣＨで、ｒが０である場合は、ｐは０でなく、基Ｗ₃の少なくとも１個はアルキルではなく；Ｌは−(Ｃ＝Ｚ)−ＮＨ−、または−ＮＨ−(Ｃ＝Ｚ)−であり；ＺはＯまたはＳであり；ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀ 、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ₁₂)₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂)₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏである（ここで、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁ は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である）。］。１６．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は式（ｉ）で示される請求項１５記載の方法。１７．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は式（ii）で示される請求項１５記載の方法。１８．ＲＡＲβおよびＲＡＲΓレチノイド受容体よりもＲＡＲαレチノイド受容体に特異的または選択的に結合するレチノイド化合物を、急性単球白血病、頸管癌、骨髄腫、卵巣癌、頭部および頸部癌、増殖性硝子体網膜症(ＰＶＲ)並びに老人性黄斑変性(ＡＭＤ)から選択する疾病または症状を治療または予防する目的で哺乳動物に投与する方法であって、該レチノイド化合物は、バイオアッセイにおいて、ＲＡＲα受容体に対する結合のＫｄ値がＲＡＲβおよびＲＡＲΓレチノイド受容体に対する結合のＫｄ値の約５００分の１であるように、ＲＡＲβおよびＲＡＲΓレチノイド受容体よりもＲＡＲαレチノイド受容体に特異的または選択的であり、該レチノイド化合物は、式（ｉ）または式（ii）で示される方法: ［式中、Ｘ₁はＯであるか、または[Ｃ(Ｒ₁)₂]_n（ここで、ｎは０〜２の整数）であり；Ｒ₁はそれぞれ、Ｈまたは炭素数１〜６のアルキルであり；Ｒ₂はそれぞれ、水素または炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ₃は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、またはＦであり；ｍは０〜５の整数であり；ｏは０〜４の整数であり；ｐは０〜２の整数であり；ｒは０〜２の整数であり；Ｘ₂はＮまたはＣＨであり；Ｙはフェニルもしくはナフチル基であるか、またはピリジル、チエニル、フリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成る群から選択するヘテロアリールであり、該フェニル、ナフチルおよびヘテロアリール基は場合により、１個または２個のＲ₂ 置換基を有し；Ｗ₁はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ，Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、（ｉ）化合物が式（ｉ）で示され、ＺがＯである場合は、ｐとｒの合計が少なくとも１であり、Ｗ₁はテトラヒドロナフタレン環の３位に存在するフルオロ基ではなく、（ii）化合物が式（ii）で示され、ｒが０で、ｐが１であり、Ｗ₁がＯＨである場合は、このＯＨ基は基Ｌに対しα位に存在し；Ｗ₂はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり；Ｗ₃はそれぞれ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ_1-6アルキル、フルオロ置換Ｃ_1-6アルキル、ＮＯ₂、およびＯＨから成る群から選択する置換基であり、化合物が式２で示され、Ｘ₂がＣＨで、ｒが０である場合は、ｐは０でなく、基Ｗ₃の少なくとも１個はアルキルではなく；Ｌは−(Ｃ＝Ｚ)−ＮＨ−、または−ＮＨ−(Ｃ＝Ｚ)−であり；ＺはＯまたはＳであり；ＢはＣＯＯＨもしくは薬学的に許容し得るその塩、ＣＯＯＲ₈、ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀ 、−ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂ＯＲ₁₁、ＣＨ₂ＯＣＯＲ₁₁、ＣＨＯ、ＣＨ(ＯＲ₁₂)₂、ＣＨＯＲ₁₃Ｏ、−ＣＯＲ₇、ＣＲ₇(ＯＲ₁₂)₂、ＣＲ₇ＯＲ₁₃Ｏである（ここで、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキル、シクロアルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ₈は炭素数１〜１０のアルキル、トリメチルシリルアルキル(アルキル基の炭素数１〜１０)、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれぞれ水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数５〜１０のシクロアルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₁ は低級アルキル、フェニルまたは低級アルキルフェニルであり、Ｒ₁₂は低級アルキルであり、Ｒ₁₃は炭素数２〜５の２価アルキル基である）。］。１９．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は式（ｉ）で示され、Ｙがフェニルである請求項１８記載の方法。２０．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は、エチル２−フルオロ−４−[(５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８', ８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル)カルバモイル]ベンゾエート；２−フルオロ−４−[(５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル)カルバモイル]安息香酸；エチル２−フルオロ−４−[(５',６',７',８'−テトラヒドロ−４'−ブロモ− ５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル)カルバモイル]ベンゾエート；２−フルオロ−４−[(４'−ブロモ−５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５ ',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル)カルバモイル]安息香酸；エチル２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ブロモクロマン−６'−イル)カルバモイル]ベンゾエート；２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ブロモクロマン −６'−イル)カルバモイル]安息香酸；エチル２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−トリフルオロメチルクロマン−６'−イル)カルバモイル]ベンゾエート；２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−トリフルオロメチルクロマン−６'−イル)カルバモイル]安息香酸；エチル２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−アジドクロマン−６'−イル)カルバモイル]ベンゾエート；２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−アジドクロマン −６'−イル)カルバモイル]安息香酸；エチル２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ヨードクロマン−６'−イル)カルバモイル]ベンゾエート；２−フルオロ−４−[(２',２',４',４'−テトラメチル−８'−ヨードクロマン −６'−イル)カルバモイル]安息香酸；エチル４−[(５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチル−２−ナフタレニル)チオカルバモイル]ベンゾエート；および４−[(５',６',７',８'−テトラヒドロ−５',５',８',８'−テトラメチルナフタレン−２'−イル)チオカルバモイル]安息香酸から成る群から選択する請求項１９記載の方法。２１．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は式（ii）で示され、Ｙがフェニルである請求項１８記載の方法。２２．ＲＡＲα特異的または選択的レチノイド化合物は、エチル２−フルオロ−４−[(２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル)カルバモイル]ベンゾエート、または２−フルオロ−４−[(２',６'−ジ−ｔ−ブチルピリダ−４'−イル)カルバモイル]安息香酸である請求項１９記載の方法。