JP2000502733A - ビタミンｄ類縁化合物を有する薬剤学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シクロデキストリンのクラスレートおよびビタミンＤ類縁化合物を含有することを特徴とする、有利には局所的適用のための薬剤学的製剤。該製剤は乾せんの治療に適している。

Description

【発明の詳細な説明】 ビタミンＤ類縁化合物を有する薬剤学的製剤 本発明は、シクロデキストリンのクラスレートおよび非天然のビタミンＤ類縁 化合物を含有する薬剤学的製剤に関する。 本発明は、特にこの種の局所的に適用可能な薬剤学的製剤に関する。この種の 薬剤学的製剤は、有利には乾せんの治療に適している。 ビタミンＤ類縁化合物を含有し、乾せんを治療するための局所的に適用可能な 製剤はすでに知られており、例えばカルシポトリオールを含有するＰｓｏｒｃｕ ｔａｎ（Ｒ）（Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ １９９４，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｖ ｅｒｚｅｉｃｈｎｉｓ ｄｅｓ ＢＤＩ，Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ，ＤＥ Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，Ｎｏ．３１２７１）が存在する。しかしながらこれらの製 剤は、発赤、かゆみまたは火傷のような皮膚の刺激を引き起こすことがあるだけ でなく、大きな表面に適用する場合に治療の中断を必要とする、高カルシウム血 症のような重大な、全身的な副作用を引き起こすことがあるという欠点を有する 。更にビタミンＤ類縁化合物がビタミンＤ列化合物と同様にそれ自体酸素および ／または露光により容易に分解し、従ってこれらの化合物を含有する薬剤学的製 剤はわずかの安定性しか有しないことが欠点である。 ビタミンＤ列化合物自体およびこれらの若干の代謝産物（例えばカルシフェロ ール＝ビタミンＤ₂、コレカルシフェロール＝ビタミンＤ₃および２５−ヒドロキ シビタミンＤ₃カルシフェジオール）において、これらの化合物とシクロデキス トリンとのクラスレートを製造することにより安定性および溶解性を改良するこ とが試みられた（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ３５，１９９３，７７９−７８７，Ａｃｔ ａ Ｐｈａｒｍ．Ｎｏｒｄ．２．１９９０．３０３−３１２，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ ．ａｎｄ ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１９，１９９３，８７５−８８５および英国特 許第２０３７７７３号明細書）。われわれの認識によれば、シクロデキストリン のクラスレートおよび非天然の純粋に合成により製造されるビタミンＤ類縁化合 物を含有する局所的に適用可能な製剤を製造し、その効果を試験することは従来 研究されていなかった。 この種の局所的に適用可能な薬剤が、特に一般的なおよびほかの症状の乾せん の治療にすぐれた効果を示し、同じ効果を有するすでに知られた薬剤と異なり重 大な好ましくない全身的な副作用を引き起こさないことが判明した。 本発明の薬剤の製造に適したビタミンＤ類縁化合物は、例えばカルシトリオー ル（１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃）、カルシフェジオール（２５−ヒ ドロキシビタミンＤ₃）、カルシポトリオール（ＣＡＳ−１１２８−００−９） 、コレカルシフェロール（ビタミンＤ₃）およびタカルシトール（ＣＡＳ−５７ ３３３−９６−７）である。更に例えば米国特許第５０９８８９９号明細書に記 載されたビタミンＤ類縁化合物も本発明の薬剤の製造に適している。 適当なビタミンＤ類縁化合物として、特にＷＯ９４／０７８５３号に記載され た化合物が挙げられ、この化合物において一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は互いに独立にそれぞれ水素原子、１個もしくは３〜９個 の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の飽和アルカノイル基またはアロイル基 を表し、ＯＨはα位またはβ位のヒドロキシル基を表し、 Ｒ⁴およびＲ^4aは同時にそれぞれ水素原子、塩素原子またはフッ素原子、トリ フルオロメチル基、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の、飽和ま たは不飽和の炭化水素基を表すか、または Ｒ⁴およびＲ^4aは炭素原子２５と一緒に３〜７員環のシクロアルキル基を表し 、 Ｙは基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶または−ＣＮを表し、この場 合にＲ⁵、Ｒ^5aおよびＲ⁶はそれぞれ水素原子を表すか、または１個もしくは３〜 ８個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表し、 Ｒ⁶は付加的に基 を表し、ｍは０または１であり、ｎは２、３、４、５または６であり、ｍが１で ある場合はｎは１である］で表されるビタミンＤ列中に２５−カルボン酸誘導体 が存在する。 例えば（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２４Ｒ）−１，３，２４−ト リヒドロキシ−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９），２２−テトラ エン−２５、−カルボン酸〜イソプロピルエステルである。 これらのビタミンＤ類縁化合物のクラスレートは知 られてなく、すでに知られたクラスレートに比べてビタミンＤ列がすぐれた特性 により際立っており、同様に本発明の対象である。シクロデキストリン中の包接 により、特に上側の皮膚層の局所的適用の際に作用物質の高めた生体適合性が達 成され、従って作用物質の用量の減少が可能である（遅延した遊離）。 これらのシクロデキストリン誘導体は局所的に適用可能な製剤の製造に適して いるだけでなく、有利には全身的に投与すべき薬剤の製造に使用することができ 、この場合に同様に遅延した作用物質の遊離という本発明の利点を生じる。従っ て強い全身的な作用物質群の副作用を低下することができ、該物質は同時に安定 する。 経口もしくは全身的適用のためのカルシトリオール類縁化合物を有するこの種 の少ない用量の薬剤を製造する場合に、ほとんど不可避的に用量単位中の作用物 質濃度の激しい変動が生じ（不足する含量の不均一性）、この変動が激しく生じ るほど、作用物質の配量は少なくなる。 更に、この種の製剤を保存する場合に、しばしば付加的に作用物質の酸化性分 解反応の結果として作用物質濃度の低下がなお観察される。 更に、この種の少ない用量中のそれぞれのカルシトリオール類縁化合物の生体 適合性が特徴的な初回通過効果に影響され、固体内部および相互の大きな変動を 有することが生じる。 経口適用のために、これらの作用物質の粉末状シクロデキストリン包接化合物 を含有する薬剤を製造する場合に、特に低い用量のカルシトリオール類縁化合物 を含有する薬剤の保存の際に認められる利点を少なくとも十分に回避できること が判明した。 これらのクラスレートの製造に適しているシクロデキストリンは、例えば一般 式ＩＩ ［式中、 Ｒ′は水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基または２−ヒドロキシプ ロピル基を表し、 Ｒ″は水素原子を表すか、またはＲ′がメチル基を表す場合は、メチル基を表 し、 ｒは４〜７の数である］で表されるシクロデキストリンである。 この種のシクロデキストリンは、有利にはα−シク ロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン 、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリンおよび特にβ−シクロデキストリンである（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ ａｎｄ Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．１７．１９９１，１５０３−１５４９， Ｊ．ＩＮｃｌ．Ｐｈｅｎｏｍ，１．１９８３，１３５−１５０およびＷＯ９３／ １３１１３８号）。クラスレートを製造するために、ビタミンＤ類縁化合物を場 合によりほかの製薬肋剤を添加してシクロデキストリンと緊密に混合する（例え ば撹拌、混練により）かまたはこれらの成分を水および／または適当な溶剤（例 えばＣ₁〜Ｃ₄−アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノ ールまたはＣ₂〜Ｃ₄−ケトン、たとえばアセトンまたはメチルエチルケトン）に 溶解し、引き続き溶剤を、例えば真空蒸留、凍結乾燥または噴霧乾燥により除去 することができる。他方で、適当な溶剤（例えば前記のアルコールまたはケトン ）に溶解したビタミンＤ類縁化合物を水性シクロデキストリン溶液に供給し、析 出したクラスレートを濾過し、乾燥することも可能である。 所望のビタミンＤ類縁化合物の包接にどのシクロデキストリンが最も適してい るかを決定するために、若干の予備実験が必要であることは当業者に周知である 。きわめて小さなビタミンＤ類縁化合物分子の場合は 、α−シクロデキストリンの使用が最もよいが、大きな分子の包接の際にはホス ト分子としてγ−シクロデキストリンまたはδ−シクロデキストリンを使用する ことが必要である。一般にはシクロデキストリンとビタミンＤ類縁化合物の比を 、１モル：１モル錯体が形成されるように選択し、若干の場合には、例えば２： １、３：１、３：２または１：２錯体が形成されるようにモル比を選択すること も排除されない。 局所的に適用可能な薬剤の製造は公知である。他方で新たな、皮膚の特別の要 求に適合した製剤を製造することも可能である。 これらの局所的製剤の製造は、常法により、作用物質を適当な添加物とともに 所望の適用形、例えば溶液、乳液、ローション、クリーム、軟膏、脂肪軟膏また はペーストに変えることにより実施する。こうして調製された製剤中で作用物質 濃度は適用形に依存する。有利には５〜３０重量％の作用物質濃度を使用する。 乳液、ローションまたはクリーム（油／水型エマルション）および軟膏（水／ 油型エマルション）は常法により常用の乳化剤を使用して製造することができる （Ｋｉｒｋ Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｚｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第３版 １９７９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌ．８，９００−９３０頁およびＤｒ．Ｏ ｔｔｏ−Ａｌｂｒｅｃｈｔ Ｎｅｕｍｕｅｌｌｅｒ，Ｒｏｅｍｐｐｓ Ｃｈｅｍｉｅ Ｌｅｘｉｋｏｎ，第 ７版 １９７３ Ｆｒａｎｋｈ’ｓｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｈａｎｄ ｌｕｎｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１００９−１０１３頁）。これらのエマルションに使用さ れるワックス、乳化剤およびその他の添加物は常法で使用されるのと同じもので ある（Ｄｒ．Ｏｔｔｏ−Ａｌｂｒｅｃｈｔ Ｎｅｕｍｕｅｌｌｅｒ，Ｒｏｅｍｐ ｐｓ Ｃｈｅｍｉｅ Ｌｅｘｉｋｏｎ 第７版 １９７３ Ｆｒａｎｋｈ’ｓｃ ｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｈａｎｄｌｕｎｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １４２７−１ ４２８頁）。 本発明の局所的製剤は１または２種の作用物質、親水性および／または親油性 添加物、脂肪相、油／水型乳化剤、水相および保存剤からなっていてもよい。 親水性および／または親油性添加物として、湿分保持成分（ヒドロ錯体）、例 えばプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、尿素、生体 錯体（例えば胎盤抽出物）、酵素、薬草エキス（例えばコラーゲン）を使用する ことができる。油／水型エマルション中の油相または脂肪相として、炭化水素、 例えばスクアレン、ワセリン、パラフイン、トリグリセリド、ステアリンまたは ワックス、例えば蜜蝋、または動物性油もしくは植物油、例えばオリーブ油、ピ ーナッツ油、骨油、ヘントウ油、ジョジョバ油、ラノリンまたはヒマワリ油が適 している。適当な油／水型 エマルションは、例えばステアリルアルコール、ポリオキシエチレンステアレー ト（例えばＭＹＲＪ（Ｒ））、複合乳化剤（例えばＡｍｐｈｏｔｅｒｉｎ（Ｒ） ）およびソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ８０（Ｒ））、カルボキ シビニルポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ））、脂肪アルコール、例えば セチルアルコール、ミリスチルアルコールまたは混合エステル（例えばＤｅｈｙ ｍｕｌｓ（Ｒ））である。水相は更に付加的に緩衝物質、例えばエチレンジアミ ン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸のニナトリウム塩および保存剤、例えば安 息香酸、クロロキナルドール、パラビーまたは塩化ベンザルコニウムを含有して もよい。 エマルションは、付加的に１または２個の作用物質および場合により更に香料 、例えばクレマデスト （Ｃｒｅｍａｔｅｓｔ）（Ｒ）シリーズと混合し、均一 に分配されるまで撹拌する。 こうして調製された薬剤中で作用物質濃度は投与形に依存する。ローションお よび軟膏の場合は、有利には０．０００１％〜３％の作用物質濃度を使用する。 本発明を以下の実施例により詳細に説明ナる。 例１ 水１．００ｍｌ中のジメチル−β−シクロデキストリン２００ｍｇ（０．１５ ミリモル）を、激しく撹拌して、ジオキサン０．５ｍｌ中の（５Ｚ，７Ｅ，２２ Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２４Ｒ）−１，３，２４−トリヒドロキシ−９，１０−セ コ−コレスタ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−カルボン酸〜イソプ ロピルエステル５０ｍｇ（０．１０ミリモル）の溶液に滴加した。更に１５分撹 拌し、ジオキサン１．２ｍｌを添加後、ドライアイス−メタノール浴中で透明な 溶液を凍結させ、引き続き３６時間凍結乾燥した。 溶液を製造するために、作用物質濃度５０μｇ／ｇを生じる量に錯体を計量し て供給し、水を加えて１００ｇにした。 例２ ジメチル−β−シクロデキストリン３．９３ｇおよび(５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ） −（１Ｓ，３Ｒ，２４Ｒ）−１，３，２４−トリヒドロキシ−９，１０−セコ− コレスタ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−２５−カルボン酸−イソ プロピルエステル０．２０９ｇを、少なくとも５分超音波を照射して水１００ｍ ｌ中で懸濁させた。懸濁液を４８時間撹拌し、引き続き濾過した。濾液をアセト ン／ドライアイス浴中で凍結させ、２４時間凍結乾燥した。 ヒドロゲルを製造するために、作用物質濃度８０μｇ／ｇを生じる量の錯体を 水９９．０ｇに溶解し、ゲル形成剤（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）Ｂ．Ｆ．Ｇ ｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍ．）で処理して塗りやすい製剤を生じた。 例３ 天然のβ−シクロデキストリン６８０ｍｇ（０．６ミリモル）を、３８℃の温 度で、超音波を用いて６０％水性エタノール４０ｍｌ中に溶解した。引き続き６ ０％水性エタノール１０ｍｌ中の（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２４ Ｒ）−１，３，２４−トリヒドロキシ−９，１０−セコ−コレスタ−５，７，１ ０（１９），２２−テトラエン−２５−カルボン酸−イソプロピルエステル１０ ０ｍｇの溶液を、恒常的に撹拌し、窒素でガス処理して３分以内に滴加した。３ ８℃で更に１５分撹拌し、１時間以内で１３℃に冷却した。 生じた沈殿物を濾過し、母液で洗浄し、真空下で乾燥した。 リパゲルを製造するために、作用物質濃度４０μｇ／ｇを生じる量の錯体を計 量して供給し、ワセリン２０ｇ中で磨砕した。引き続きワセリンを比例して添加 して１００ｇにした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．シクロデキストリンのクラスレートおよびビタミンＤ類縁化合物を含有する ことを特徴とする薬剤学的製剤。 ２．局所的に適用可能な請求の範囲１記載の薬剤学的製剤。 ３． 乾せんを治療するための請求の範囲２記載の局所的に適用可能な薬剤学的 製剤。 ４．ビタミンＤ類縁化合物としてカルシトリオールを含有する請求の範囲１から ３までのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。 ５． 一般式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は互いに独立にそれぞれ水素 原子、１個もしくは３〜９個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の飽和アル カノイル基またはアロイル基を表し、 ＯＨはα位またはβ位のヒドロキシル基であり、 Ｒ⁴およびＲ^4aは同時にそれぞれ水素原子、塩素原子もしくはフッ素原子 、トリフルオロメチル基、４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の、 飽和または不飽和の炭化水素基を表すか、または Ｒ⁴およびＲ^4aは炭素原子２５と一緒に３〜７員環のシクロアルキル基を 表し、 Ｙは基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5a、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁶または−ＣＮを表し、この 場合にＲ⁵、Ｒ^5aおよびＲ⁶はそれぞれ水素原子または１個もしくは３〜８個の炭 素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を表し、 Ｒ⁶は付加的に基： を表し、ｍは０または１であり、ｎは２、３、４、５または６であり、ｍが１の 場合は付加的にｎは１である］で表されるビタミンＤ類縁化合物を含有するシク ロデキストリンのクラスレート。 ６．（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）−（１Ｓ，３Ｒ，２４Ｒ）−１，３，２４−トリヒ ドロキシ−９，１０−セ ココレスタ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−２５−カルボン酸−イ ソプロピルエステルを含有する請求の範囲５記載のシクロデキストリンのクラス レート。 ７．一般式ＩＩ： ［式中、 Ｒ′は水素原子、メチル基、２−ヒドロキシエチル基または２−ヒドロキ シプロピル基を表し、 Ｒ″は水素原子を表すか、またはＲ′がメチル基を表す場合は、メチル基 を表し、 ｒは４〜７の数である］で表されるシクロデキストリンを含有する請求の 範囲１から６までのいずれか１項記載の薬剤学的製剤。