JP2000503308A

JP2000503308A - キノリン―２―（１ｈ）―オン類

Info

Publication number: JP2000503308A
Application number: JP9525656A
Authority: JP
Inventors: アカルマン，カールアウグスト; ゴットシュリヒ，ルドルフ; ヘルツェマン，グュンテル; ライブロック，ヨーアヒム; ラウテンベルク，ヴィルフリート; ゼイフリート，クリストフ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-10
Publication date: 2000-03-21
Also published as: PL327829A1; ZA97364B; MX9805700A; AU716230B2; US6028080A; SK93198A3; AU1311297A; CZ224098A3; KR19990077308A; NO983333L; CA2243474A1; HUP9900563A3; CA2243474C; EP0885196A1; CN1211974A; NO983333D0; WO1997026244A1; BR9707027A; DE19601782A1; AR005646A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記式(Ｉ)のキノリン−２−（１Ｈ）−オン誘導体に関するものである。式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は互いに独立に、Ｈ、ハロ、ＡまたはＯＡであり；Ｒ⁴はＨ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁵はＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁶はＨ、Ａであるか、またはＲ⁷とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成しており；Ｒ⁷はＨ、Ａであるか、あるいは同一の環または隣接する環ＢもしくはＤとの結合を有する−（ＣＨ₂）_m−であるか、あるいはＲ⁶とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成しており；Ｘは−ＣＨＲ⁵−、−ＮＲ⁵−、−Ｏ−、−Ｓ−であり；ＡはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり；ハロはＦ、Ｃｌ，ＢｒまたはＩであり；ｍは１〜３であり；ｎは０〜３であり；２つの基R’またはR゜の少なくとも一方が、−（ＣＨ。)m−ＮR゜Ｒ″またはー（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。本発明はさらに、前記誘導体の塩および溶媒和物、ならびに該化合物および生物学的に適合する塩の中枢神経系機能における神経変性性変化の治療への使用に関するものでもある。

Description

【発明の詳細な説明】キノリン−2−（１Ｈ）−オン類本発明は、下記式Ｉのキノリン−２−（１Ｈ）−オン誘導体、ならびにそれの塩および溶媒和物に関するものである。式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は互いに独立に、Ｈ、ハロ、ＡまたはＯＡであり；Ｒ⁴はＨ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁵はＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁶はＨ、Ａであるか、またはＲ⁷とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂ ）₅−を形成しており；Ｒ⁷はＨ、Ａであるか、あるいは同一の環または隣接する環ＢもしくはＤとの結合を有する−（ＣＨ₂）_m−であるか、あるいはＲ⁶とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成しており；Ｘは−ＣＨＲ⁵−、−ＮＲ⁵−、−Ｏ−、−Ｓ−であり；ＡはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり；ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；ｍは１〜３であり；ｎは０〜３であり；２つの基Ｒ ⁴ またはＲ⁵の少なくとも一方が、−（ＣＨ₂)_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷または− （ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。本発明はさらに、これら化合物およびそれの生理的に許容される塩の、ＣＮＳ機能における神経変性性変化の治療への使用に関するものでもある。特許出願ＷＯ９３／１１１１５Ａ１およびＥＰ０４８１６７６Ａ１には、グルタミン酸受容体、特にＮＭＤＡ受容体の拮抗薬として作用するキノリン−２− （１Ｈ）−オン誘導体が開示されている。そのような性質があることから、それらの化合物は、卒中もしくは低血糖、脳性（小児）麻痺、一過性脳虚血発作、外科的心肺介入もしくは心停止時の脳虚血、周産期仮死、癲癇、ハンチングトン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、小脳萎縮、溺水による酸素欠乏、骨髄および頭部の外傷、環境中に存在するものを含む外因性および内因性のＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは神経毒による中毒によって起こる急性の神経変性性障害の治療に好適であると記載されている。さらに、適切な化合物は、関連する神経変性性障害の予防にも好適であるか、あるいはそれのＮＭＤＡＡ受容体拮抗薬的性質からすると、鎮痙剤、鎮痛剤、鎮吐剤として使用可能であるか、あるいは鎮静剤依存性の防止もしくは軽減に好適でもあるはずである。しかしながら、ある種の適応症分野での利用においては今日まで、各種フェニル基によって３位が置換されたキノリン−２−（１Ｈ）−オン類の所望の活性を検出することはできなかった。それは特に、それら薬剤を液剤として使用する場合に当てはまり、注入液で投与する場合に特にそれが当てはまる。この種の投与は、治療対象の患者が意識を失っている場合に必要である。従って本発明の目的は、改善された神経保護作用を有する化合物を提供することにあった。本発明の別の目的は、適切な化合物を可能な限りの高収率および高純度で製造することができる方法を利用可能とすることにあった。その目的は、本発明によって達成される。Ｒ¹〜Ｒ⁷の基、Ａ、ハロ、Ｘ、ｍおよびｎが上記の意味を持つ式Ｉの化合物ならびにそれらの生理的に許容される塩が有用な薬理的性質を有することが認められた。特にこれら化合物は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体の選択的拮抗薬である（ＮＭＤＡ受容体拮抗薬）。本発明による化合物は特に、ＮＹＤＡ受容体を調節するストリキニン非感受性のグリシン受容体の選択的リガンドであることが明らかになっている。従ってそれらは、脳血管疾患などの神経変性性障害の治療に好適である。それら化合物は特に、卒中もしくは低血糖、脳性小児麻痺、一過性脳虚血発作、外科的心肺介入もしくは心停止時の脳虚血、周産期仮死、溺水による酸素欠乏、骨髄および頭部の外傷、外因性および内因性のＮＭＤＡ受容体作働薬もしくは神経毒による中毒によって、さらには癲癇発作によってまたはハンチングトン舞踏病によって起こる急性神経変性性障害の治療に非常に好適である。実験から、本発明による化合物が梗塞患者に特に有効であることが明らかになっている。従ってその化合物は、たとえば意識のない状態で、注入液の形で患者に投与することができる。しかしながら本発明による化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、小脳萎縮、筋萎縮性側索硬化症または環境毒物による中毒で起こるような該当する神経変性性障害の予防にも好適である。それら化合物はさらに、過度に高いアミノ酸レベルによって生じる精神病の治療にも好適である。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬的性質があることから本発明による適切な化合物は、鎮痙剤、特に偏頭痛の場合の鎮痛剤、抗鬱剤もしくは抗不安剤、鎮吐剤として有用であるか、あるいは麻酔剤の依存性の予防もしくは軽減に有用であり得る。概してそれは、本発明による化合物が、脳における細胞外グルタミン酸濃度の異常上昇と関連し、ＮＭＤＡ受容体およびＡＭＰＡ受容体のいずれの活性も上昇する全ての適応症に効果的に使用できることを意味している。従ってそれら化合物の使用は、ＮＭＤＡ受容体に対する直接の効果が望まれる状況、例えば血管の損傷もしくは閉塞の結果としてまたは脳におけるエネルギー欠乏に関連する酸素欠乏の結果としての脳機能障害において特に好ましい。そのような場合には、その状況で特に有利な本発明による化合物を、注射および／または注入によって投与する可能性がある。そのような場合には、治療上使える時間はごく限られていることから、活性化合物が作用部位に到達するのが迅速なほど、患者にとって、治癒して長期の障害に苦しまずに済むと期待できる可能性が高くなる。バロンらの方法（M.B.Baron et al.）によるＮＡＤＡのグリシン結合部位についての試験が報告されている（Eur.J.Pharmacol.（1991）206 149-154）。in vi troでのアミノ酸放出は、ロブナーらの方法（D.Lobner and P.Lipton, Neurosci.Lett.（1990）117,169-174）に従って検出することができる。パーキンソン病に対する作用、すなわち片側パーキンソン病ラットにおけるＬ−ドーパ誘発対側性回転（rotation）の促進は、ウンゲルシュテットらの方法（U.Ungers tedtand G.W.Arbuthnott,Brain Res.（1970）24，485）に従って検出することができる。上記の作用はさらに、以下の参考文献に記載のような方法によって検出またはチェックすることができる。 J.W.McDonald，F.S.Silverstein and M.v.Johnston,Eur.J.Pharmaco1.（1987 ）140，359; R.Gill,A.C.Foster and G.N.Woodruff,J.Neurosci.（1987）7,3343 ;S.M.Rothmann，J.H.Thurston，R.E.Hauhart，G.D.Clark and J.S.Sololnon,N eurosci.（1987）21，73 または M.P.Goldbert，P.-C.Pham and D.W.Choi,Neuro sci.Lett.（1987）80，11。従ってそれら化合物は、ヒトおよび動物の医療における薬理活性化合物として使用することができる。それらはさらに、有用な性質を有する他の化合物の製造用の中間体としても好適である。従って本発明は、式Ｉの化合物、それらの塩およびそれらの使用に関するものであり、さらには本発明による化合物の好適な製造方法に関するものでもある。式Ｉにおいて、基Ａは炭素数１、２、３、４、５または６のアルキル基であり、特にはメチルもしくはエチルであるが、さらにはプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであることができる。従って基ＯＡは好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、基−ＮＡ−は好ましくは−Ｎ−メチルであり、基−ＮＨＡはＮＨ−メチルである。Ｒ¹Ｃは好ましくはＨ、ハロまたはアルキルである。Ｒ¹は特に好ましくはＨまたはハロである。Ｒ²は好ましくはハロゲンまたはアルコキシ基ＯＡである。これは特にフッ素または塩素が好ましい。Ｒ³は好ましくはＨまたはＡである。Ｒ⁴は好ましくはＨまたは−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁶はＨ、Ａであるか、またはＲ⁷とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成しており；Ｒ⁷はＨ、Ａであるか、あるいは同一の環または隣接する環との結合を有する −（ＣＨ₂）_m−であるか、あるいはＲ⁶とともにｔ−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成している。Ｒ⁵は好ましくはＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁶はＨ、Ａであるか、またはＲ⁷とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成しており；Ｒ⁷ はＨ、Ａであるか、あるいは同一の環または隣接する環との結合を有する−（ＣＨ₂）_m−であるか、あるいはＲ⁶とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅ −を形成している。Ｘは好ましくは−ＣＨＲ⁵−、−Ｏ−または−ＮＲ⁵−であり；Ｒ⁴が−（ＣＨ₂ ）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷の場合、Ｒ⁵は好ましくはＨである。従って本発明は特に、上記の１以上の基が上記の好ましいもののいずれかである式Ｉの化合物に関するものである。一部の好ましい化合物群を以下の式によって示すことができるが、それらは式Ｉに属するものであり、詳細に記載されていない基は、式Ｉで示された意味を持つものとする。化合物Ｉａにおいて、Ｒ¹はＨまたはハロであり；Ｒ²はハロであり；Ｘは−Ｃは環Ｂとの結合を有する−（ＣＨ₂）_m−である。化合物Ｉｂにおいて、Ｒ¹はＨまたはハロであり；Ｒ²はハロであり；Ｘは−Ｃは環Ｄとの結合を有する−（ＣＨ₂）_m−である。化合物Ｉｃにおいて、Ｒ¹はＨまたはハロであり；Ｒ²はハロであり；Ｘは−Ｃチルであり；Ｒ⁷は環Ｂとの結合を有する−（ＣＨ₂）_m−である。化合物Ｉｄにおいて、Ｒ¹はＨまたはハロであり；Ｒ²はハロであり；Ｘは−Ｃチルであり；Ｒ⁷は環Ｄとの結合を有する−（ＣＨ₂）_m−である。化合物Ｉｅにおいて、Ｒ¹はＨまたはハロであり；Ｒ²はハロであり；Ｘは−Ｃチルであり；Ｒ⁷は環Ｄとの結合を有する−（ＣＨ²）_m−である。化合物Ｉｆにおいて、Ｒ¹はＨまたはハロであり；Ｒ²はハロであり；Ｘは−Ｃとで−（ＣＨ₂）_m−を形成しており、窒素とともに複素環を形成している。であり；Ｒ⁶とＲ⁷とで−（ＣＨ₂）_m−を形成しており、窒素とともに複素環を形成している。さらには、式ＩおよびＩｃ〜Ｉｆに相当するが、Ｘが０である式２ａ〜２ｄの化合物も好ましい。医薬活性物質として式Ｉの化合物を使用する場合、これら化合物自体とそれらの生理的に耐容される塩の両方を用いることができる。本発明による式Ｉの化合物の放出に、他の塩を使用することができる。しかしながらそれらは、生理的に耐容される塩に変換し得るか、あるいは他の活性化合物の製造用の中間体として使用することもできる。医薬的に使用可能な式Ｉの化合物の好適な塩は、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしくはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；あるいは４級アンモニウム化合物で形成される塩である。しかしながら本発明の文脈においては、式Ｉの化合物は、生理的に耐容される酸の塩として存在することもできる。それらは特に、塩酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、ギ酸またはリン酸の塩として存在することができる。その分子構造のため、本発明による式Ｉの化合物は不斉中心を持つことから、いくつかのエナンチオマーまたはジアステレオマーとして得られる場合がある。１以上のキラル中心があることから、それら化合物はラセミ体または光学活性体で存在する場合がある。それらの形およびそれらの混合物は全て、式Ｉに含まれる。個々の構造の医薬活性は異なっている可能性があることから、純粋な異性体またはエナンチオマーを用いることが望ましい場合がある。それらの個々の場合において、当業者には公知の化学的手段によって（特殊な場合には物理的手段によっても）、最終生成物をエナンチオマー的に純粋な化合物に分割することができる。好ましくはジアステレオマーは、光学活性分割剤との反応によって、ラセミ混合物から形成される。好適な分割剤としては例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、マレイン酸、乳酸のＤ体およびＬ体などの光学活性の酸、あるいはβ−カンファースルホン酸などの各種光学活性カンファースルホン酸類がある。光学活性分割剤（例：ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムを用いたエナンチオマーの分割も有利である。そのための好適な溶離液としては例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば８２：１５：３の比での混合物がある。しかしながら、特定の条件下では、合成時であっても、適切なエナンチオマー的に純粋な中間体を使用することも可能である。従って、以下に記載の中間体の全てのエナンチオマーまたはジアステレオマーも同様に、以下の一般式に含まれる。さらに本発明は、請求項１による式Ｉのキノリン−2−（１Ｈ）−オン誘導体およびその塩の製造に関するものでもある。そのような製造方法の一つによると、式Ｉの化合物は、好適な式ＩＩの化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ならびにＸは上記の意味を持ち、Ｇはシアノ基または反応性のカルボン酸基である）を、水素化ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下に反応させることで環化させて製造することができる。反応性カルボン酸基としては、エステル基、好ましくはアルキル部分の炭素数が１〜４であるアルキルエステル基、あるいは炭素数１〜４の酸の無水物などの混成無水物；例えば酸塩化物基などの酸ハライド基；オルトエステル基；または１級、２級または３級アミドなどがあり得る。好ましい反応性カルボン酸基としては、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。環化は、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下に、温和な条件してでそれ自体公知の方法によって行うことができる（J.Heterocycl.Chem.（1975）12，351）。後処理は、温和で弱酸性の条件下に行う。Ｇがシアノ基である好適な化合物の環化によつて、式Ｉのキノリン−２−（１Ｈ）−オン誘導体が得られるが、それは４位がアミノ基で置換されている。そのアミノ基は、その化合物にあるさらに別のアミノ基が保護基によって反応を受けない場合に、公知の方法によって所望の水酸基に変換することができる。一般式によれば、２個までの同一もしくは異なった保護アミノ基が、原料物質の分子に存在しても良い。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは選択的に外せる場合が多い。「アミノ保護基」という表現は、一般に知られており、化学反応からアミノ基を保護（ブロック）するのに好適であるが、所望の化学反応を分子の別の位置で行った後には容易に外すことができる基に関するものである。そのような基の代表的なものとしては特に、未置換または置換のアシル基、アリール基（例：ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、アラルコキシメチル基（例：ベンズオキシメチル（ＢＯＭ））またはアラルキル基（例：ベンジル、４−ニトロベンジル、トリフェニルメチル）がある。アミノ保護基は、所望の反応（または一連の反応）が終了した後に外されることから、その性質および大きさは別段の断りがない限り重要ではない。しかしながら、炭素数１〜２０、特には１〜８のものが好ましい。「アシル基」という表現は、本発明の方法に関しては最も広い意味で解釈すべきである。それには、脂肪族、芳香族置換脂肪族、芳香族または複素環のカルボン酸もしくはスルホン酸、詳細にはアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、特にはアラルコキシカルボニル基から誘導されるアシル基などがある。その種のアシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェナセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルもしくはトリルなどのアロイル；フェノキシアセチルなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；２，２，２ −トリクロロエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ)、２−ヨードエトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などのアラルキルオキシカルボニルがある。好ましいアミノ保護基はＢＯＣ、ＤＮＰおよびＢＯＭであり、さらにはＣＢＺ，ベンジルおよびアセチルもある。式ＩＩの化合物は、下記式ＩＩＩの化合物（式中、Ｇは上記の意味を持つ）および下記式ＩＶの化合物（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは上記の意味を持ち、Ｑは上記のような反応性カルボン酸基である）から、それ自体公知の方法によって製造することができる。好ましくは、Ｑは酸ハライド基であり、正確には酸クロライド基であることが好ましい。Ｑが酸クロライド基である式ＩＶの化合物は、Ｑが該当する酸基−ＣＯＯＨに相当する化合物から、塩化チオニルまたはオキサリルクロライドでの処理によって、当業者には公知に方法によって簡単に製造することができる。その反応は、例えばジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、好適な条件下に行われる。そのためには、反応混合物を加熱攪拌する。好ましくはその反応は還流条件下に行うことで、温度を使用溶媒の沸点とする。本発明による式Ｉの化合物の製造用の中間体として必要な式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、それらが市販されていない場合は、相当する化合物に関して当業者には公知の方法によって、または変法によって製造することができる。製造方法は例えば、ＥＰ−Ａ１−０４８１６７６号またはJ.Heterocycl.Chem.（1975）12 , 351および同(1988)25，857に記載されている。相当する化合物は、以下の実施例に記載の方法に従って、あるいは類似の方法によって製造することができる。式Ｉの化合物はさらに、下記式Ｖの化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ならびにＸは上記の意味を持ち；Ｑ¹は上記の意味を有する反応性カルボン酸基であるが、好ましくは例えば、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルなどのアルキル部分の炭素数が１〜４であるアルキルエステル基である）を環化させ、適宜にその後に加水分解することで式Ｉの所望の化合物に変換することで製造することもできる。Ｑ¹がアルキルエステル基である中間体として得られる化合物Ｖは、２つの置換基ＧおよびＱがそれぞれアルキル部分の炭素数が１〜４であるアルキルエステル基である式ＩＩＩおよびＩＶの化合物から、クライゼンエステル縮合によって得ることができる。その反応は、高温で、例えばカリウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基の存在下に行う。その反応は好ましくは還流条件下で行って、温度が溶媒の沸点近くとなるようにする。式Ｖの化合物の環化による式Ｉの化合物の製造は、それ自体当業者には公知の条件下で、あるいは若干異なる条件下で行うことができる。好ましくはその反応は、酸の存在下で行う。環化反応は、前段階で製造した化合物を単離せずに、同じ反応溶液で直接行うことができる。式Ｉの化合物はさらに、下記式ＶＩの化合物（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＸは上記の意味を持つ）から製造することができる。式ＶＩの化合物は、下記式Ｖｌlのマロン酸誘導体（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは上記の意味を持ち、Ｒは炭素数１〜６のアルキルである）と下記式ＶＩＩＩの好適な化合物（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記と同じ意味を持つ）とを、好適な条件下で反応させることで製造することができる。 J.Heterocycl.Chern.（1988），25，857 に記載されているような条件が特に好適である。その反応条件は、置換基に応じて容易に変えることができる。好ましくは、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物を、約１５〜２０時間、好適な溶媒中で一緒に加熱する。反応は好ましくは還流条件下で行い、従って反応温度は使用溶媒の沸点とする。式ＶＩの化合物の環化による式Ｉの化合物の製造は、J.Heterocycl.Chem.（19 88），25，857 に記載の方法に従って、溶媒としてのメタンスルホン酸中、五酸化リンの存在下に行うことができる。式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの化合物ならびにそれらに使用される前駆体は、市販されていない場合、以下の実施例に記載のような方法によって、あるいは当業者に公知のような変法によって製造することができる。さらに、上記の方法のいずれかによって製造された式Ｉの化合物は、必要に応じて、それ自体公知の方法によつて式Ｉの他の化合物に変換することができる。特に、環化反応の後に、好適な方法を用いてすでに導入されている保護基を外す必要がある場合が多い。式Ｉの化合物を製造することで立体異性体の混合物が生じる場合、当業者には公知の常法によって、相当する異性体を分離することができる。好ましくは、それら異性体の分離は、クロマトグラフィーで行うことができる。それら化合物は、前述のようにラセミ混合物として生成するか、個々のエナンチオマーとして特異的に合成するか、あるいは後段階で、特定の溶媒中での塩の溶解度差を利用することで純粋なエナンチオマーに分割することができる。それに関しては、本発明によるエナンチオマーおよび好適な光学活性酸を原料として、当業者には公知の方法によって相当する塩を製造し、それを分別結晶によって分割することができる。好ましくはそれについては、光学活性な天然物またはそれの誘導体を使用する。適切な光学活性酸としては例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｄ） −酒石酸および／または（＋）−Ｄ−Ｐ−トルオイル−（Ｄ）−酒石酸がある。次に、所望の塩基を簡単な方法によって再度遊離させることができる。クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマーエステルまたはアミドの生成も、エナンチオマー分割には好適である。分割を行った後、異性体的に純粋な化合物を再度遊離させることができる。従って、一般式Ｉの化合物およびそれらの生理的に許容される塩を用い、１以上の賦形剤もしくは補助剤および所望に応じて１以上の他の活性化合物とともに好適な製剤とすることで、医薬製剤を製造することができる。そうして得られた製剤は、ヒトまたは動物の医療における医薬品として使用することができる。可能な賦形剤としては、経腸投与（例：経口または経直腸）もしくは非経口投与に好適であって、当該新規化合物と反応しない有機物質もしくは無機物質であり、それには例えば、水、植物油、ベンジルアルコール類、ポリエチレングリコール類、三酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レシチン、乳糖もしくはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクあるいはセルロースなどがある。経口投与には特に、錠剤、コーティング錠、カプセル、シロップ、ジュースまたは滴剤を用いる。特に興味深いものとしては、腸溶性のコーティングまたはカプセル外皮を有するシェラック錠（lacquered tablets）およびカプセルである。経直腸投与には坐剤を用い、非経口投与には液剤、好ましくは油性もしくは水性の液剤、さらには懸濁液、乳剤もしくはインプラントを用いる。本発明によって特許請求される活性化合物は凍結乾燥することもでき、得られる凍結乾燥品を用いて、例えば注射製剤または注入液を製造することができる。上記の製剤は滅菌することができるか、ないしは保存剤、安定剤および／または湿展剤、乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝物質、着色剤および／または香味剤などの補助剤を含有させることができる。所望に応じてそれら製剤には、１以上の別の活性化合物、例えば１以上のビタミン類、利尿剤または抗炎症剤を含有させることもできる。１以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に耐容される塩を含む注入液は、常法によって製造される。しかしながら、使用直前に、好適な市販の注入液に、本発明による１以上の化合物を活性物質として加えることも可能である。本発明による式Ｉの化合物は、訴求される適応症に対する他の公知の市販製剤と類似の方法で投与され、好ましくはその用量は、投与単位当たり０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、特には５〜３００ｍｇである。１日用量は好ましくは、体重ｋｇ当り約０．０１〜２５０ｍｇ、特には０．０２〜１００ｍｇである。しかしながら、個々の患者に対しての具体的な用量は、あらゆる種類の要素、例えば使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の時間および経路、排泄速度、併用の医薬物質、ならびにその療法の対象となる特定の障害の重度によって決まる。注射液または注入液の形での投与が好ましい。以下の実施例においては、「常法による後処理」とは、必要に応じて、水を加えてジクロロメタンなどの有機溶媒によって抽出を行い、分液を行い、有機層を硫酸ナトリウムによって脱水し、濾過し、溶媒留去によって濃縮し、残留物をクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって精製することを指す。以上の記載および以下の実施例において、温度はいずれも摂氏（未補正）単位であり、「部」および「パーセント」はいずれも重量基準である。以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。実施例１７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）−１２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリル）フェニル］キノリン−２−オン原料ａ）３−（２−ブロモアセチル）フェニル酢酸メチル（３−アセチルフェニル酢酸メチルのラジカル臭素化によって取得可能）２．７ｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶かし、それをＮ−メチルベンジルアミン２．８ｇとアセトニトリル２０ｍｌからなる溶液に攪拌しながら滴下する。混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物をエーテルで処理する。溶液を常法によって後処理して、３ −メトキシカルボニルメチル−α−ベンジルメチルアミノ−アセトフェノンを油状物として得る。ａａ）溶媒としてジクロロメタンを用い、４−（２−ブロモアセチル）フェニル酢酸エチルおよびＮ−メチルベンジルアミンを原料とする以外は同様にして、４−エトキシカルボニルメチル−α−ベンジルメチルアミノ−アセトフェノンが得られる。ｂ）２−ベンジルメチルアミノ−１−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）エタノール３−メトキシカルボニルメチル−α−ベンジルメチル−アミノアセトフェノン３．２ｇをメタノール１５ｍｌに溶かす。攪拌および冷却下に、反応混合物にＮａＢＨ₄０．３９ｇを加える。反応液を約１時間攪拌し、溶媒を除去する。残留物をエーテルで処理し、水とともに振盪することで３回抽出する。有機層を脱水する。次に、エーテルを留去して、２−ベンジルメチルアミノ−１−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）エタノールが得られる。ｂｂ）４−エトキシカルボニルメチル−α−ベンジルメチルアミノアセトフェノンを原料として、同様にして２−ベンジルメチルアミノ−１−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）エタノールが得られる。ｃ）３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル酢酸メチル２−ベンジルメチルアミノ−１−（３−メトキシカルボニルメチルフェニル）エタノール１．５ｇをジクロロメタン１３ｍlに溶かす。冷却および攪拌下に、その溶液に濃硫酸３．７ｍｌを滴下する。それを室温で３時間攪拌する。反応液をジクロロメタンで希釈し、氷で処理する。その溶液のｐＨをＮａＯＨ溶液を用いて調節してアルカリ性とする。沈殿する有機相を分離する。水相を追加のジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を脱水し、溶媒を除去する。残留物をエーテルに取り、溶液を濾過する。溶媒を留去することで、３−［２−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロ−4−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル酢酸メチルが得られる。ｃｃ）原料として２−ベンジルメチルアミノ−１−（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）エタノールを用い、同様にして４−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−4−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル酢酸エチルが得られる。４−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ） −イソキノリニル］フェニル酢酸化合物をエーテルに溶かし、塩酸で処理することで、そのエステルからＨＣｌ塩を得ることができる。ｄ）３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ．Ｓ）−イソキノリニル］フェニル酢酸化合物前段階の反応で得られるエステル３．６ｇに、冷却・攪拌下、濃塩酸３６ｍｌをゆっくり加える。次に混合物を還流下にさらに３時間攪拌する。反応液を冷却し、水で希釈し、常法にて後処理して、当該酸が得られる。ｄｄ）４−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）− イソキノリニル］フェニル酢酸エチルを原料とし、同様にして４−［２−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル酢酸・ＨＣｌが得られる（融点：２７５〜２８０゜）。ｅ）３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニルアセチルクロライド３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル酢酸化合物３．４ｇを攪拌しながら、塩化チオニル１７．６ｍｌで処理する。混合物を還流温度まで加熱し、その温度に維持しながら１時間攪拌する。上澄を留去して乾固させて、３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニルアセチルクロライドが得られる。ｅｅ）４−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）− イソキノリニル］フェニル酢酸を原料として用い、同様にして４−［２−メチル −１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニルアセチルクロライドが得られる。ｆ）２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチル２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル２ｇをジクロロエタン３０ｍｌに溶かし、前段階で得られる３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４− （Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニルアセチルクロライド４．０ｇをジクロロエタン約２０ｍｌに溶かした液を加えた後、混合物を３時間加熱攪拌する。溶媒を留去し、得られる残留物をジクロロメタンに取り、溶液を常法によって後処理する。残留物をクロマトグラフィーによって分離する（シリカゲル／メタノールを１〜２％含むジクロロ、メタン）ことで、２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチルが油状物として得られる。ｆｆ）４−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）− イソキノリニル］フェニルアセチルクロライドおよび２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチルを原料とし、同様にして２−｛４−［２−メチル−１，２，３，４ −テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド− ４−クロロ安息香酸メチルが得られる。ｇ）２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，S ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチルエナンチオマーの分割：前段階の反応からの２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ −４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチル５００ｍｇを、セルロース誘導体に基づくエナンチオマーの分割用の担体（Chiracel−OD）を充填したカラム（２５ｃｍ×５ｃｍ）に加え、ヘキサン／イソプロパノール（９：（１）からなる溶離液を用い、流量４０ｍｌ／分に設定して分割を行う（検出：ＵＶ２２０ｎｍ）。既に２つのエナンチオマーを高純度で含有する分画について再度クロマトグラフィーを行う。エナンチオマーの純度: （−）−２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチル；約１００％（＋）−２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチル；約９８％ｈ）７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｒ，Ｓ） −１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］キノリン−２−オン水和物２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）− イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチル１．２ｇを脱水ＴＨＦに溶かし、冷却して約５℃とする。保護ガスとしてのアルゴン下に攪拌しながら、１ＭのＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂のＴＨＦ溶液６ｍｌを温度一定としつつ滴下する。混合物をさらに１時間攪拌する。反応混合物を水で処理し、エーテルで抽出する。次に、アルカリ性の水相を２５％ＨＣｌで酸性とすると、粘稠性沈殿物が生成する。その沈殿物を水で磨砕し、吸引によって濾過し、追加の水で洗浄し、乾燥する。得られた生成物混合物を、７０〜８０％TＨFおよび２０〜３０％メタノールを溶離液として用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって分離して、７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３ −［３−（（Ｒ，Ｓ)−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］キノリン−２−オン水和物（非晶質）が得られる。２−｛４−［２−メチル−１，２，３，４−デトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）− イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチルを原料とし、同様にして７−クロロ−１,２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−[４−((Ｒ，Ｓ)−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリル）フェニル］キノリン−２−オン水和物が得られる。塩酸を加えることで水に溶かした生成物を沈殿させると、その生成物からＨＣｌ塩結晶が得られる。ｉ）７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］−キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）− １，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］キノリン−２−オン４０ｍｇを、エタノール１ｍｌおよびメタンスルホン酸０．０２ｍｌとともに沸騰させる。その反応混合物をエーテルでかなり希釈すると、生成物が沈殿する。沈殿を分離し、追加のエーテルで洗浄し、乾燥して、７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）−フェニル］キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩（非晶質）が得られる。同様にして、７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）− １，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩５，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］キノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［４−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］キノリン−２−オン；７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−フェニルイソキノリン−６−イル）キノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（（（Ｒ，Ｓ） −２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−フェニルイソキノリン−６ −イル）キノリン−2−オン；７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−フェニノレイソキノリン−８−イル）キノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−（（Ｒ，Ｓ）− ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−フェニルイソキノリン−８− イル）キノリン−２−オンが得られる。ｊ）（−）−７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリル）フェニル］−キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩（−）−２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−４−クロロ安息香酸化合物６７．７ｍｇを脱水ＴＨＦ３ｍｌに溶かす。＜１０℃の温度で、アルゴン雰囲気下に攪拌しながら、ＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂およびＴＨＦからなるＩＭ溶液０．３ｍｌを滴下する。反応によって生じる生成物は、結晶となって沈殿する。反応溶液を約１２時間静置させる。溶媒を減圧ロータリーエバポレータで留去する。残留物を水に溶かす。水溶液をエーテルで抽出し、塩酸で酸性とし、水溶液を留去する。残留物を脱水エタノール２ｍｌおよびメタンスルホン酸０．０３ｍｌとともに短時間沸騰させる。反応混合物をエーテルで処理して、生成物を沈殿させると、（−）−７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリル］フェニル］−キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩が得られる（非晶質、［ α］_D ²⁰＝−７．６°）。ｋ）（＋）−７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリル］フェニル］−キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩（＋）−２−｛３−［２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−（Ｒ，Ｓ）−イソキノリニル］フェニル｝アセトアミド−4−クロロ安息香酸メチル３２ｍｇをＴＨＦ２．５ｍｌに溶かす。＜１０℃の温度で攪拌しながら、１ＭのＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂のＴＨＦ溶液０．１４ｍｌを滴下する。反応によって生じる生成物は、結晶となって沈殿する。反応溶液を約１２時間静置させる。その水溶液の溶媒留去を行う。残留物を水に溶かす。水溶液をエーテルで抽出し、塩酸で酸性とし、溶媒を留去する。残留物を脱水エタノール２ｍｌおよびメタンスルホン酸０．０２ｍｌとともに短時間沸騰させる。反応混合物を多量のエーテルで処理して、生成物を沈殿させると、（＋）−７−クロロ−１，２−ジヒドロ −４−ヒドロキシ−３−［３−（（Ｒ，Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ− ２−メチル−４−イソキノリル］フェニル］キノリン−２−オン・メタンスルホン酸塩が得られる（［α］_D ²⁰＝＋１１°）。実施例２７−クロロ−３−［３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］− １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オンａ）３−（２−シアノフェノキシフェニル酢酸エチル２−フルオロベンゾニトリル４．２３ｇ（３５ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル６．３ｇ（３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（無水）４．８４ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶かし、攪拌下に加熱して１６０℃として、３−（２−シアノフェノキシ）フェニル酢酸エチルを生じる反応を行う。その温度に維持しながら、混合物を３時間攪拌する。冷却した反応液を水１５０ｍｌで処理し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を分液し、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水する。溶媒留去後、生成物を油状物として得る。ｂ）３−（２−アミノメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル得られた３−（２−シアノフェノキシ）フェニル酢酸エチル８ｇをメタノール２００ｍｌに溶かし、Ｐｄ−Ｃ５％触媒３．５ｇの存在下に水素化する。反応終了後、触媒を濾去する。溶媒を留去する。残留物をエーテルに溶かす。溶液を濾過し、エーテルを再度留去して、３−（２−アミノメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチルが油状物として得られる。ｃ）３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル残留物として得られた３−（２−アミノメチルフェノキシ）フェニル酢酸エチル７．３ｇを、９５％ギ酸５．７ｍｌに溶かす（１５０ｍｍｏｌ）。この反応液を加熱して８０℃とする。攪拌しながら、３７％ホルムアルデヒド溶液５．６ｍｌを０．５時間かけて滴下し、その後混合物を約１２時間沸騰させる。溶媒を留去する。重炭酸溶液を用いて、残留物のｐＨを塩基性に調節し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相を水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水する。エーテルを留去する。生成物が油状物として得られる。溶離液として、０．３％でＮＨ₄ＯＨを溶かしたメチルｔ−ブチルエーテルおよびメタノール（５％）からなる混合溶媒を用いるクロマトグラフィーによってそれを分離する。ｄ）３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル酢酸前段階の反応によって得られる３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル酢酸を２5％塩酸２０ｍlに溶かし、攪拌しながら５時間加熱還流する。次に、溶媒を留去する。残留物をトルエンに取る。溶媒を再度留去する。残留物をアセトンで磨砕すると、生成物が結晶として得られる。結晶を吸引によって濾取し、アセトンで洗浄し、乾燥して、３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル酢酸が得られる（融点：２０５〜２０８゜）。ｅ）３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニルアセチルクロライド３−（２−ジメチルアミノ・メチルフェノキシ）フェニル酢酸２ｇ（６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル２０ｍｌで処理し、攪拌しながら１／２時間加熱還流する。溶媒を留去し、残留物をトルエンに取って、溶媒を再度留去する。ｆ）２−［３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル）アセトアミド］−４−クロロ安息香酸メチル前段階の反応で残留物として得られた３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニルアセチルクロライドをジクロロエタン３０ｍｌに溶かし、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル１．１ｇを加えた後、１時間加熱還流する。溶媒を留去する。得られた残留物をジクロロメタンに取り、混合物を炭酸ナトリウム溶液、水および次にＮａＣｌ溶液によって洗浄する。有機相を分液し、溶媒を留去する。残留物を、メチルｔ−ブチルエーテル／メタノール（５％）／ＮＨ₄ ＯＨ（０〜０．３％）を溶離液として用いるクロマトグラフィーによって分離する。ｇ）７−クロロ−３−［３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン２−［３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル）アセトアミド］−４−クロロ安息香酸メチル１．２ｇをＴＨＦ４５ｍｌに溶かす。１０℃より低い温度で攪拌しながら、１ＭＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂のＴＨＦ溶液５．５ｍｌを滴下する。混合物をさらに室温で約１２時間攪拌すると、沈殿が生成する。少量のメタノールを加える。溶媒を減圧でのロータリーエバポレータで留去する。残留物を水に溶かし、エーテルで抽出する。アルカリ性水溶液のｐＨを、２５％塩酸を用いて６に調節して、ⁱ生成物を沈殿させる。水を分離し、生成物を再度水で洗浄してから乾燥する。生成物７−クロロ−３−［３−（２−ジメチルアミノーメチルフェノキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−オンが得られる（粗生成物）。７−クロロ−３−［３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］ −１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−オンのサンプルを原料として、実施例１に記載の方法と同様にして、相当するメタンスルホン酸塩が得られる。同様にして、５，７−ジクロロ−３−［３−（２−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−オン；７−クロロ−３−［３−（３−ジメチルアミノエチルフェノキシ）フェニル］ −１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−３−［３−（３−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−オン；７−クロロ−３−［３−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］ −１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−オン；５，７−３−［３−（４−ジメチルアミノメチルフェノキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−キノリン−２−オンが得られる。実施例３７−クロロ−３−［３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル］−１，２ −ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オンａ）３−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセトニトリル市販の３−メチル−ベンゾフェノンから、Eur.J.M.C.9，381(1974)に記載の方法に従って、３−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセトニトリルが得られる。ｂ）３−（クロロフェニルメチル）フェニルアセトニトリル３−（ヒドロキシフェニルメチル）フェニルアセトニトリル９ｇをトルエン１５０ｍｌに溶かし、攪拌しながら塩化チオニル５．８ｍｌで処理する。反応混合物を還流温度まで加熱し、還流条件下に１時間攪拌する。その際、最初にトルエン約５０ｍｌを水分離器で除去し、反応終了後、溶媒を除去する。残留物は、３ −（クロロフェニルメチル）フェニルアセトニトリルである。ｃ）３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニルアセトニトリルそれ以上の後処理を行わずに、前段階の反応で得られた残留物を２０％ジメチルアミンのメタノール溶液８０ｍｌで処理する。反応液を室温で約１２時間静置させる。溶媒を留去する。残留物をエーテルに取り、エーテル相を水で洗浄する。次に、エーテル相を再度２ＮＨＣｌで洗浄する。まだ未反応の３−（クロロフェニルメチル）フェニルアセトニトリルを含有している可能性のあるエーテル相を廃棄し、塩酸を含有する水相を濃ＮａＯＨ溶液を用いてアルカリ性とする。それをエーテルで抽出し、エーテル相を脱水後に濾過する。エーテルを留去して、３ −（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニルアセトニトリルを油状物として得る。ｄ）３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル酢酸３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニルアセトニトリル３．３ｇを、濃硫酸２５ｍｌ、氷酢酸２５ｍｌおよび水２５ｍｌからなる混合液に取り、攪拌しながら２０時間加熱還流する。溶媒混合物を留去し、残留物を水に溶かす。次に、ケイソウ土層での吸引濾過で沈殿を濾過した濾液にＢａＳＯ₄の沈殿がなくなるまで、溶液を十分な量のＢａＣｌ₂溶液（ＢａＣｌ₂約８０ｇ）で処理する。濾液を減圧下でのロータリーエバポレータで留去して、残留物を得る。残留物をエタノールに懸濁させ、不溶成分を濾去する。濾液を再度溶媒留去する。残留物を水で処理し、濃アンモニア水でアルカリ性とする。その溶液をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を脱水する。脱水後、ジクロロメタンを留去する。油状物１．８ｇが得られるが、それはエチルエステルに相当する。その油状物１．７ｇを、２５％塩酸２０ｍｌ中で、３時間加熱還流する。その溶液の溶媒留去を行って、３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル酢酸を非晶質品として得る。ｅ）３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニルアセチルクロライド３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル酢酸１．５ｇを、塩化チオニル１５ｍｌ中で攪拌しながら、還流温度で１／２時間加熱する。反応で消費されていない塩化チオニルを留去する。残留物をトルエンに取り、溶媒を再度留去する。ｆ）３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル−２−アセトアミド−４ −クロロ安息香酸メチル３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニルアセチルクロライドをジクロロエタン３０ｍｌに溶かじ、２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル０．９ｇを加え、混合物を約１／２時間沸騰させる。溶媒を留去する。残留物をジクロロメタンに取り、水、炭酸ナトリウム溶液およびＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を脱水し、溶媒を留去し、残留油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン、１〜２％メタノールおよび０．１〜０．２％ＮＨ₄ＯＨ）によって分離することで、３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル−２−アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチル（油状物）が得られる。ｇ）７−クロロ−３−［ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル］−１，２ −ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン３−（ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル−２−アセトアミド−４−クロロ安息香酸メチル２．０ｇをＴＨＦ１５ｍｌに溶かす。軽く冷却しながら、攪拌下に１ＭＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂のＴＨＦ溶液１５ｍｌを加える。混合物を室温でさらに１／２時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物を水で処理する。そうして得られた溶液をジクロロメタンで洗浄し、有機相を廃棄する。水相のｐＨを塩酸を用いて調節して酸性とし、再度ジクロロメタンで抽出する。分液した有機相を脱水する。溶媒を留去する。得られた褐色油状物をさらに精製するため、生成物をエタノールに取り、エーテル性塩酸によって酸性とし、エーテルで磨砕して、吸引濾過によって７−クロロ−３−［ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン塩酸塩・２水和物が得られる（融点：約２３０゜）。同様にして、５，７−ジクロロ−３−[３−ジメチルアミノフェニルメチル）フェニル］− １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；７−クロロ−３−［３−（メチルアミノフェニルメチル）フェニル］−１，２ −ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−3−[３−（メチルアミノフェニルメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；７−クロロ−３−［３−（イソプロピルアミノフェニルメチル）フェニル］− １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；および５，７−ジクロロ−３−［３−（イソプロピルアミノフェニルメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オンが得られる。実施例４７−クロロ−３−［４−（２−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］−１２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オンａ）２−（４−ホルミルフェニル）酢酸エチル４−ブロモメチルフェニル酢酸エチル２５．７ｇおよびヘキサメチレンテトラミン２８ｇを２０％酢酸２００ｍｌに溶かし、攪拌しながら加熱して１００℃とする。反応液を４時間攪拌し、放冷してから、十分な量の炭酸ナトリウムを飽和溶液が得られるまで加える。そうして得られる溶液をエーテルで抽出する。エーテル相を脱水し、エーテルを減圧下のロータリーエバポレータで留去する。残留物を、メチルｔ−ブチルエーテル／エーテル混合液を溶離液として用いるシリカゲルを充填したカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。ｂ）（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）ヒドロキシメチル− ４−フェニル酢酸エチルＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン３ｍl（２０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル２０ｍｌに溶かし、６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液２５ｍl（４０ｍｍｏｌ）を攪拌しながら、室温でゆっくり加える。混合物を室温でさらに２４時間攪拌すると、沈殿が生成する。得られた溶液に、約０℃で、２−（４−ホルミルフェニル）酢酸エチル３．８４ｇのジエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下する。混合物を室温で４時間攪拌する。溶液を常法によって後処理して、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）ヒドロキシメチル−４−フェニル酢酸エチルが油状物として得られる。 c）（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）メチル−４−フェニル酢酸エチルトリフルオロ酢酸４０ｍlを冷却して０〜５℃とする。ＮａＢＨ₄２ｇを攪拌しながら加える。約１５℃まで昇温させた後、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）ヒドロキシメチル−４−フェニル酢酸エチル３．８ｇのジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を滴下する。反応混合物を室温でさらに２４時間攪拌し、氷に投入し、濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを調節してアルカリ性とする。得られる溶液をジクロロメタンで抽出する。分液して得た有機相をＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水する。溶媒を留去し、そうして得られた残留物をメチルｔ−ブチルエーテルに溶かし、濾過する。溶媒留去後、黄色様油状物が得られ、それをクロマトグラフィー（シリカゲル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテル１：１）によって精製すると、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）メチル−４−フェニル酢酸エチルが得られる。ｄ）（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）メチル−４−フェニル酢酸（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）メチル−４−フェニル酢酸エチル６００ｍｇ２５％塩酸１５ｍｌに溶かし、５時間加熱還流する。酸を留去し、残留物をトルエンに取り、溶媒を再度留去して、（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）メチル−４−フェニル酢酸・塩酸塩が得られる。ｅ）（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンジル）−４−フェニルアセトアミド−２−（４−クロロ安息香酸）メチル（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニル）メチル−４−フェニル酢酸（塩酸塩）６００ｍｇを、１０ｍｌの塩化チオニルとともに、１／２時間加熱還流する。その溶液を濃縮して、残留物を得る。残留物をトルエンに取り、トルエンを再度留去する。そうして得られた酸塩化物をジクロロメタン１０ｍｌに取る。２−アミノ−４−クロロ安息香酸メチル３５３ｍｇを加え、混合物を１時間加熱還流する。溶媒を減圧下でのロータリーエバポレータで留去する。残留物をジクロロメタンに取り、炭酸ナトリウム溶液、水およびＮａＣｌ溶液の順で洗浄する。有機相を分液し、溶媒を留去する。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに取る。不溶成分を濾去する。濾液を溶媒留去して乾固させ、得られた生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：エーテル＝１：１および約１％のメタノール）によって精製して、（２−Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノメチルベンジル）−４−フェニルアセトアミド−２−（４−クロロ安息香酸）メチルが油状物として得られる。ｆ）７−クロロ−３−１１４−（２−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン・ジメタンスルホン酸塩（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンジル）−４−フェニルアセトアミド −２−（４−クロロ安息香酸）メチル５００ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶かす。攪拌しながら、１０℃より低い温度で１ＭＫＮ［Ｓｉ（ＣＨ₃）₃］₂のＴＨＦ溶液２．５ｍｌを加える。混合物を室温でさらに約１２時間攪拌する。細かい沈殿が生成するが、それはメタノールを加えることで再度溶ける。反応液を留去して残留物を得る。残留物を水に溶かし、得られた溶液をエーテルで洗浄する。アルカリ性水溶液のｐＨを、２５％ＨＣｌを用いて調節して６として、生成物を沈殿させる。上清の水を傾斜法で除去し、生成物を水で数回磨砕する。次に、生成物を吸引濾過し、風乾する。得られた生成物をメタノール３ｍｌに溶かし、メタンスルホン酸０．１３ｍｌで処理する。その溶液をジエチルエーテル４００ｍｌ中で攪拌して生成物を沈殿させて、７−クロロ−３−［４−（２−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２− オン・ジメタンスルホン酸塩を得る（融点：１００℃）。同様にして、５，７−ジクロロ−３−[４−（２−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；７−クロロ−３−［３−(２−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］− １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−３−Ｔ３−（２−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；７−クロロ−３−［３−(３−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］− １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−３−[３−（３−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；７−クロロ−３−［３−(４−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］− １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オン；５，７−ジクロロ−３−:[３−（４−ジメチルアミノメチルベンジル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−４,−ヒドロキシキノリン−２−オン；７−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−３−フェノキシフェニル）− １，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシキノリン−２−オンが得られる。製剤例製剤例Ａ：注射液瓶式Ｉの活性化合物１００ｇおよびリン酸水素ジナトリウム５ｇの溶液のｐＨを、２回蒸留水３リットル中で、２Ｎ塩酸を用いて６．５に調節し、無菌的に濾過し、注射液瓶に分配し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各注射液瓶には、活性化合物５ｍｇが含有されている。製剤例Ｂ：坐剤式Ｉの活性化合物２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびカカオバター１４００ｇとともに融解させ、鋳型に注入し、放冷する。各坐剤には、活性化合物２０ｍｇが含有される。製剤例Ｃ：液剤式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ₂ＰＯ₄・２Ｈ₂Ｏ 9．３８ｇ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄・１２Ｈ₂Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１gの２回蒸留水（９４０ｍｌ）溶液を調製する。それをｐＨ６．８に調節し、１リットルとし、放射線照射によって滅菌する。製剤例Ｄ：軟膏式Ｉの活性化合物５００ｍｇを、無菌条件下に黄色ワセリン９９．５ｇと混和する。製剤例Ｅ：錠剤式Ｉの活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋgおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇを、常法によって打錠して、各錠が活性化合物１０ｍｇを含むような錠剤を得る。製剤例Ｆ：コーティング錠製剤例Ｅと同様にして打錠し、それに常法によって、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントガムおよび着色剤のコーティングを施す。製剤例Ｇ：カプセル式Ｉの活性化合物２ｋｇを常法によって硬ゼラチンカプセルに充填して、各カプセルに活性化合物２０ｍｇが含有されるようにする。製剤例Ｈ：アンプル式Ｉの活性化合物１ｋｇの２回蒸留水（６０リットル）溶液を無菌的に濾過し、アンプルに分配し、無菌条件下に凍結乾燥し、無菌的に封止する。各アンプルには活性化合物１０ｍｇが含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヘルツェマン，グュンテルドイツ連邦共和国デー―64342 ゼーハイムヴェイドリンク７ (72)発明者ライブロック，ヨーアヒムドイツ連邦共和国デー―64347 グリースハイムイェーンシュトラーセ４Ｂ (72)発明者ラウテンベルク，ヴィルフリートドイツ連邦共和国デー―64354 ラインハイムマクデブルガーシュトラーセ 13 (72)発明者ゼイフリート，クリストフドイツ連邦共和国デー―64342 ゼーハイムマティルデンシュトラーセ６

Claims

【特許請求の範囲】１．下記式Ｉのキノリン−２−（１Ｈ）−オン誘導体；［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は互いに独立に、Ｈ、ハロ、ＡまたはＯＡであり；Ｒ⁴はＨ、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁵はＨ、−（ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷であり；Ｒ⁶はＨ、Ａであるか、またはＲ⁷とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂ ）₅−を形成しており；Ｒ⁷はＨ、Ａであるか、あるいは同一の環または隣接する環ＢもしくはＤとの結合を有する−（ＣＨ₂）_m−であるか、あるいはＲ⁶とともに−（ＣＨ₂）₄−もしくは−（ＣＨ₂）₅−を形成しており；Ｘは−ＣＨＲ⁵−、−ＮＲ₅−、−Ｏ−、−Ｓ−であり；ＡはＣ₁〜Ｃ₆のアルキルであり；ハロはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；ｍは１〜３であり；ｎは０〜３であり；２つの基Ｒ⁴またはＲ⁵の少なくとも一方が、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₆Ｒ₇または− （ＣＨ₂）_n−ＮＲ⁶Ｒ⁷である。］；それらの考えられるエナンチオマー、ならびにそれらの塩および溶媒和物。２．請求項１記載の式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー。３．７−クロロ−１，２−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−［３−（Ｒ，Ｓ） −１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチル−４−イソキノリニル）フェニル］キノリン−２−オンである請求項１または２記載の化合物。４．式Ｉのキノリン−２−（１Ｈ）−オン誘導体の製造方法において、下記式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１で記載の意味を持ち、Ｇはシアノ基または反応性カルボン酸基である）を下記式ＩＶの化合物（式中、Ｒ₃、Ｒ₄およびＸは請求項１で記載の意味を持ち、Ｑは反応性カルボン酸基である）と反応させて、下記式ＩＩの化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ならびにＸは請求項１記載の意味を持ち、Ｇはシアノ基または反応性のカルボン酸基である）を得て、それを水素化ナトリウムもしくはカリウムヘキサメチルジシラジドなどの塩基の存在下に環化させて、式Ｉの化合物を得ることを特徴とするか；前記式Ｉの化合物の一つの製造で、Ｇがアルキル部分の炭素数１〜４のアルキルエステル基である式ＩＩＩの化合物を、Ｑがアルキル部分の炭素数１〜４のアルキルエステル基である式ＩＶの化合物と反応させて、下記式Ｖの化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴ならびにＸは請求項１記載の意味を持ち、Ｑ¹ は反応性カルボン酸基である）を得て、該化合物を酸存在下に環化させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とするか；前記式Ｉの化合物の一つの製造で、下記式ＶＩＩの化合物（式中、Ｒ³、Ｒ⁴およびＸは請求項１記載の意味を持ち、Ｒは炭素数１〜６のアルキルである）を下記式ＶＩＩＩの化合物（式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１記載の意味を持つ）と反応させて、下記式ＶＩの化合物（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴およびＸは上記の意味を持つ）を得て、該化合物を環化させて、式Ｉの別の化合物に変換可能な式Ｉの化合物を得ることを特徴とする製造方法。５．請求項１記載の式Ｉの化合物および／または該化合物の生理的に耐容される塩あるいは請求項１記載の式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーの一つを、１以上の固体、液体または半固体の賦形剤もしくは補助剤とともに、さらには適宜に、１以上の他の活性化合物と組み合わせて好適な製剤とする医薬製剤の製造方法。６．１以上の請求項１記載の一般式Ｉの化合物および／または該化合物の生理的に許容される塩の一つを含有する医薬製剤。７.請求項１記載の式Ｉの化合物あるいは該化合物の生理的に許容される塩またはそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーの医薬品製造への使用。８．中枢神経系の機能不全および障害によって生じる疾患の治療向けの医薬品製造への請求項７記載の使用。９.卒中または脳外傷の続発症治療向けの医薬品製造への請求項７記載の使用。１０．請求項１記載の式Ｉの化合物あるいは該化合物の生理的に許容される塩またはそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーの疾患抑制への使用。