JPH09504014A

JPH09504014A - カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類

Info

Publication number: JPH09504014A
Application number: JP7511282A
Authority: JP
Inventors: クーパー，デイビッド・グウィン; キング，ロナルド・ジョゼフ; ブラウン，トーマス・ヘンリー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-10-22
Filing date: 1994-10-11
Publication date: 1997-04-22
Also published as: GB9321812D0; EP0724578A1; AU7855394A; ZA948232B; WO1995011240A1

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルキルまたはＲ³Ｒ⁴ＮＣ_2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ³およびＲ₄は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表す)、またはＮＲ¹Ｒ²は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵から選択されるさらなるヘテロ原子であってもよく(ここで、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶を表し(ここで、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルキルである)、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合を表し、ｎは、２〜５であり、ｍは、１〜５であり(ただし、ｍが１である場合、Ｙは、結合を表す)、Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基Ｐh(Ａlk¹)_pＡ(Ａlk²)_q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk¹およびＡlk²は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ_1-4アルキルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、−(Ａlk¹)_pＡ(Ａlk²)_q−の長さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基(ａ)：（ここで、Ｙ¹は、Ｙ²(ＣＨ₂)_rであり、ここで、ｒは、０または１であり、Ｙ²は、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷であり、ここで、Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｚは、(ＣＨ₂)_sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２である）であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である］で示される化合物；およびその医薬的に許容される塩は、例えば、虚血性発作の治療のための治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類本発明は、アミン誘導体、さらに詳しくは、アルキル部分にヘテロ原子を有するアリールオキシ−、アリールチオ−およびアロイル−アルキルアミノ化合物、該アミン誘導体の製造方法、該アミン誘導体を含有する医薬組成物、および治療における、特に、虚血性発作の治療における該アミン誘導体の使用に関する。発作は、先進国における一般的な死亡原因の第３位であることが報告されている。虚血性発作についての現行治療法は、制限されており、出血を悪化させる危険などの多くの欠点を有している。したがって、虚血性発作の新規でかつ改善された治療が必要とされている。英国特許第９２４９６１号には、抗線虫薬（anti-nematodal agent）製造用中間体として、式Ｒ.Ｗ.ＣＨ₂.ＣＨ₂.ＮＸＹ（式中、Ｒは、所望により、とりわけ、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシにより置換されていてもよいフェニルであり、ＸおよびＹは、とりわけ、アルキルであるか、または、ＮＸＹは、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノ基を表し、Ｗは、炭素原子１６個および非隣接酸素原子１〜３個を含有する直鎖状の飽和鎖である）で示される化合物が開示されている。本発明者らは、ある種のアミン誘導体がカルシウムチャネル拮抗薬としての活性を示すことを見いだした。したがって、本発明は、第１の態様において、治療薬として使用するための式 (Ｉ)：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルキルまたはＲ³Ｒ⁴ＮＣ_2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表す)、またはＮＲ¹Ｒ²は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵から選択されるさらなるヘテロ原子であってもよく(ここで、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールＣ₁ _-4 アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6 アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶を表し（ここで、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルキルである）、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合を表し、ｎは、２〜５であり、ｍは、１〜５であり（ただし、ｍが１である場合、Ｙは、結合を表す）、Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基Ｐh(Ａlk¹)_p Ａ(Ａlk²)_q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk¹およびＡlk² は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ_1-4アルキルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、(Ａlk¹)Ａ(Ａlk²)の長さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基：（ここで、Ｙ¹は、Ｙ²(ＣＨ₂)_rであり、ここで、ｒは、０または１であり、Ｙ²は、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷であり、ここで、Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｚは、(ＣＨ₂)_sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２である）であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものである。さらなる態様では、本発明は、カルシウム拮抗薬を必要とする症状の治療薬の製造における前記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供するものである。式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、好ましくは、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する症状の治療薬の製造において使用される。式(Ｉ)で示される化合物において、ｎおよびｍは、好ましくは、独立して、ｎ＋ｍの合計が４〜８となるような２〜４である。Ｙが結合である場合、ｎ＋ｍは、好ましくは、７であり、Ｙが結合以外である場合、ｎ＋ｍは、好ましくは、６である。Ｙは、好ましくは、酸素を表す。Ｘは、好ましくは、酸素またはＮＲ⁶を表し、Ｒ⁶は、好ましくは、水素を表す。Ａrが基Ｐh(Ａlk¹)_pＡ(Ａlk²)_q−によって置換されている場合、Ａは、好ましくは、酸素、Ｃ＝Ｏまたは結合である。Ａlk¹およびＡlk²は、好ましくは、独立して、ＣＨ₂、または、分枝鎖状の場合にはＣ(Ｈ)(ＣＨ₃)もしくはＣ(ＣＨ₃)₂を表す。Ａが酸素である場合、ｑは、好ましくは、０であり、ｐは、好ましくは、０または１である。Ａが結合である場合、ｐ＋ｑの合計は、好ましくは、１または２である。ＡがＣＨ＝ＣＨまたはＣ＝Ｏを表す場合、ｐおよびｑは、好ましくは、共に０である。三環式ヘテロアリールの例としては、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾール、Ｎ−メチルカルバゾール、アクリジンおよびジベンゾキセピンが挙げられる。該三環の部分は、適切な環原子を介して式(Ｉ)の残部に結合することができる。Ｐhおよび三環式ヘテロアリール基についての適切な置換基としては、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_1-4アルキルおよびＣ_1-4アルコキシから選択される１〜３個の置換基が挙げられる。好ましくは、Ａrは、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、ハロベンゾイルまたはハロによって一置換されているフェニル；ハロによって二置換されているフェニルであるか；または、Ａrは、２−ジベンゾフラニルである。最も好ましくは、Ａrは、ベンジル、ベンゾイル、フルオロベンゾイルまたはベンジルオキシによって置換されているフェニルである。該置換基は、好ましくは、フェニル環の３位または４位にある。単独または別の基の一部として式(Ｉ)で示される化合物にあるアルキル基は、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい。かくして、Ｃ_1-6アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはイソプロピル、ｔ−ブチルまたはsec−ペンチルなどのそれらの分枝鎖状異性体である。医薬用については、式(Ｉ)で示される化合物の塩は、医薬的に許容されるべきであると思われる。医薬的に許容される塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩などの無機および有機の酸付加塩または類似の医薬的に許容される無機または有機酸付加塩が挙げられる。他の医薬的に許容されない塩は、例えば、最終生成物の単離において使用され、本発明の範囲内に含まれる。式(Ｉ)で示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有すると思われる。かかる化合物は、光学異性体（鏡像異性体）として存在するであろう。両方の純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物（各鏡像異性体５０％）および２つの不均等混合物は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、可能な全てのジアステレオマー形（純粋な鏡像異性体およびその混合物）は、本発明の範囲内である。式(Ｉ)で示されるある種の化合物は、新規であると思われる。かくして、さらなる態様では、本発明は、式(ＩＡ)：［式中、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｘ^a、Ｙ^aおよびＡr^aは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ＹおよびＡrの定義と同じである；ただし、Ｘ^aがＯを表し、Ｙ^aがＯまたは結合を表し、Ｒ^1aおよびＲ^2aがＣ_1-8アルキルを表すか、またはＮＲ^1aＲ^2aがピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表す場合、Ａraは、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシによって置換されているフェニルを表さない］で示される新規化合物およびその塩を提供するものである。新規化合物であると思われる本発明の特定の化合物としては、Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ)プロピル]アミン、１−{３−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルオキシ]プロピル}ピペリジン、Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ)プロピル]アミン、Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ) プロピル]アミン、Ｎ−{３−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ−[３−( １−ピペリジノ)プロピル]アミン、およびそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。本発明化合物は、当該技術分野で知られている製造方法と類似の製造方法によって製造することができる。したがって、本発明は、さらなる態様において、（ａ）式(II)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ｘは、０または１であり、Ｌ¹は、求核試薬と置換可能な基である］で示される化合物を式(III)：［式中、Ａr、Ｘおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳを表し、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１を表す］で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ⁶を表すか、または、ＹがＯまたはＳを表す化合物を製造するか、（ｂ）式(IV)：［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ²は、離脱基である］で示される化合物を式(Ｖ)：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式(Ｉ)における定義と同じである］で示される化合物と反応させるか、または、（ｃ）式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)：は、Ｒ¹に還元可能な基である］で示されるアミドを還元するか、（ｄ）前記定義の式(Ｖ)で示される化合物の存在下、式(Ｘ)：［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］で示されるアルデヒドを還元アミノ化するか、（ｅ）式(XI)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］で示される化合物を式(XII)：［式中、Ｐh、Ａlk¹、ｐおよびＬ¹は、前記定義と同じである］で示されるアルキル化剤でアルキル化して、ＡrがＰh(Ａlk¹)_pＯ−によって置換されているフェニルを表す化合物を製造するか、（ｆ）式(ＸIII)：［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じであり、Ｒ⁹は、水素または前記定義の任意の置換基を表し、Ａ^-は、対陰イオンである］で示されるピリジン誘導体を還元させて、Ｒ¹Ｒ²Ｎ−が所望により置換されていてもよいピペリジン環を表す化合物を製造するか、（ｇ）式(ＸIV)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｘは、０または１である］で示される化合物を式(ＸＶ)：［式中、Ａr、ｍおよびＬ²は、前記定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１である］で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ⁶を表すか、または、ＹがＯまたはＳを表す化合物を製造するか、（ｈ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する：例えば、（ｉ）ＡがＣＨ＝ＣＨを表す化合物を、Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表す化合物に還元するか、（ii）Ａおよび／またはＹがＣ＝Ｏを表す化合物を、Ａおよび／またはＹが−ＣＨ₂−を表す化合物に還元し、次いで、所望により、塩を形成することからなることを特徴とする、式(Ｉ)で示される新規化合物の製造方法を提供するものである。工程（ａ）において、式(II)で示される化合物および式(III)で示される化合物の間の反応は、標準的な条件下で行うことができる。例えば、離脱基Ｌ¹は、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシであってもよい。この場合、該反応は、ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトンなどの溶媒の不在または存在下、所望により水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、０〜２００ ℃の範囲の温度で行われる。別法として、Ｌ¹がヒドロキシであり、ｙが０である場合、該反応は、ジエチルアゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。かかる反応は、ミツノブ（Ｍitsunobu）反応として知られている[シンセシス（Ｓynthesis）１９８１、１に開示されている]。この反応は、所望により、テトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で行われてもよい。工程（ｂ）に従った式(IV)で示される化合物と式(Ｖ)で示される化合物との反応は、慣用手段で、例えば、溶媒として過剰のアミンを用いて、あるいは、別法として、エタノールまたはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒を用いて行われる。離脱基Ｌ²は、例えば、臭化物もしくは塩化物などのハロゲン化物、アセトキシもしくはクロロアセトキシなどのアシルオキシ基またはメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基である。該反応は、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で行われるか、または、過剰のアミンが用いられる。工程（ｃ）に従った式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)で示されるアミドの還元は、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤を用いて行われる。この工程では、基Ｙおよび／またはＡの同時還元が望まれない限り、ＹまたはＡは、一般的にＣ＝Ｏではないと思われる。工程（ｄ）では、アルデヒド(Ｘ)の還元アミノ化は、当該技術分野でよく知られている方法に従って、式(Ｖ)で示される化合物の存在下、シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤を用いて行われた。ＸがＮＨを表す場合、窒素原子は、好ましくは、以下に説明するように保護されるべきであると思われる。工程（ｅ）では、化合物(XI)および(XII)は、前記工程（ａ）と同様の方法で行われる。工程（ｆ）に従ったピリジニウム誘導体(ＸIII)の還元は、好適にはエタノールのようなアルコールなどの溶媒中、パラジウム−炭、白金または酸化白金（アダムス触媒）などの貴金属触媒を用いて水素添加などによって行われる。工程（ｇ）では、式(ＸIV)および(ＸＶ)で示される化合物間での反応は、基Ｌ² の性質およびｙの数値に依存する条件下で起こり得る。例えば、ｙが１である場合、Ｌ²は、ハロゲンまたはトシラートもしくはメシラートなどのスルホン酸残基であり、該反応は、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、標準的な条件下、所望により水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行われる。ｙが０である場合、Ｌ²は、化合物(ＸＶ)がフルオロ置換アリール化合物であるようにフルオロであり、該反応は、好ましくは、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの極性有機溶媒中で行われる。工程（ｈ）に従った転換反応は、標準的な方法を用いて行われる。かくして、例えば、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−を表す化合物(Ｉ)からＡが−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表す化合物(Ｉ)への転換は、接触水素添加によって行われ、Ｙおよび／またはＡがＣ＝Ｏである化合物の還元は、水素化アルミニウムリチウムなどの好適な還元剤を用いて行われる。式(II)で示される化合物は、標準的なアルキル化条件下、式(ＸVI)：［式中、Ｌ¹、Ｌ²、Ｘ、ｍ、ｎおよびｘは、前記定義と同じである］で示される化合物を前記定義の式(Ｖ)で示される化合物と反応させることによって製造することができる。該反応は、好適には、工程（ｂ）について前記した条件と同様の条件下で行われる。ＸがＮＨである場合、窒素基は、例えば、以下に説明するように保護されるべきであると思われる。式(ＸVI)で示される化合物において、離脱基Ｌ¹およびＬ²は、好ましくは、式 (Ｖ)で示される化合物がＬ²と選択的に反応するように選択される。例えば、式( ＸVI)で示される化合物では、Ｌ¹は、好適には、ヒドロキシであり、Ｌ²は、好適には、ハロである。式(III)で示される化合物は、市販品であるか、または、当該技術分野でよく知られている標準的な方法を用いて、例えば、工程（ａ）について記載した方法と同様の方法を用いて製造してもよい。式(IV)で示される化合物は、前記定義の式(III)で示される化合物を前記定義の式(ＸVI)で示される化合物と反応させることによって製造することができる。この反応では、Ｌ¹およびＬ²は、共に同一であってもよく、例えば、ハロであるが、この場合、ｎおよびｍも同一の数値であるべきであると思われる。該反応は、好適には、炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下で行われる。別法として、該反応は、水酸化カリウムなどの強塩基を用いて相転移条件下で行われる。別法として、ＹがＣ＝Ｏを表す場合、式(IV)で示される化合物は、化合物ＨＡrの、式Ｌ²(ＣＨ₂)_nＸ(ＣＨ₂)_mＣ(Ｏ)Ｈal（式中、Ｈalは、ブロモまたはクロロなどのハロゲン原子を表す）のアシル化剤によるフリーデル−クラフトアシル化によって製造することができる。ＸがＮＨを表す場合、好ましくは、窒素保護を用いるべきであると思われる。得られた式(IV)で示される化合物におけるカルボニル基は、所望により、次いで、還元されてもよい。式(Ｖ)および(ＸVI)で示される化合物は、市販品であるか、または、標準的な方法によって製造してもよい。式(VI)で示される化合物は、式(II)または(Ｖ)に対応する適切なアミドを用いて、前記の一般的な工程（ａ）および（ｂ）に従って製造される。式(VII)で示される化合物は、式(Ｖ)で示される化合物の適切な酸塩化物またはエステルとのアシル化によって製造される。ここで、該酸塩化物またはエステルは、適切な市販のブロモアルキルエステルまたは酸との反応によって、次いで、酸塩化物への転換によって式(III)で示される化合物から製造される。別法として、化合物(VII)は、工程（ａ）と同様の方法によって製造される。式(VIII)および(IX)で示されるアミドは、例えば、各々、対応するカルボン酸、または、酸ハロゲン化物、エステルもしくは無水物などのその活性化誘導体の、式ＡrＹ(ＣＨ₂)_m(Ｒ⁶)ＮＨまたはＲ¹Ｒ²Ｎ(ＣＨ₂)_n(Ｒ⁶)ＮＨで示されるアミンとの反応によって製造される。式(Ｘ)で示されるアルデヒドは、例えば、トルエンなどの不活性溶媒の存在下、水素化アルミニウムジイソブチルなどの還元剤を用いて、対応するニトリルの還元によって製造される。好都合には、アルデヒドの還元アミノ化は、in situ で行われる。すなわち、式(Ｉ)で示される化合物は、中間体アルデヒドを単離せずに一浴反応でニトリルから得られる。該ニトリルは、Ｌ²がハロである式(IV) で示される化合物をシアン化カリウムと反応させることによって製造される。化合物(Ｘ)は、また、エステルの還元またはアルコールの酸化などの他の標準的な方法によって製造される。式(XI)で示される化合物は、前記工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかと同様の方法によって製造される。別法として、化合物(XI)は、Ａrがベンジルオキシフェニル基を表す式(Ｉ)で示される対応する化合物の接触水素添加によって得られる。したがって、これは、式(Ｉ)で示される化合物の式(Ｉ)で示される別の化合物へのさらなる転換方法を提供する。式(XII)で示される化合物は、市販品であるか、または、文献公知である。式(XIII)で示される化合物は、アミンとして所望により置換されていてもよいピリジンを用いて前記工程（ｂ）と同様の方法で製造される。式(ＸIV)で示される化合物は、式(II)について前記したと同様に製造される。前記工程（ａ）〜（ｈ）の一定の間および中間体の製造の間、次段階で当該技術分野でよく知られている方法によって除去されるＮ−保護基などで分子中に存在する非置換窒素原子を保護するのが必要であると思われる。好適な保護基としては、ベンジル、ジフェニルメチルまたはトリフェニルメチルなどのアラルキル基およびアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどのアシル基が挙げられる。ベンジルなどのアラルキル基は、水素化分解によって切断され、ベンゾイルなどのアシル基は、加水分解によって切断される。式(Ｉ)で示される化合物が鏡像異性体の混合物として得られる場合、これらは、分割剤の存在下での結晶化、または、例えば、キラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーなどの慣用の方法によって分離される。本発明は、本明細書に記載の新規中間体、特に、式(II)、(IV)、(VI)、(VII) 、(VIII)、(IX)および(XII)の中間体をも包含する。本発明化合物は、例えばニューロンにおいて、高カルシウム流入ブロック活性を示すことが判明した。当該化合物自体は、哺乳動物、特に、ヒトの脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連する症状および疾患を治療する際に治療において有用であると思われる。例えば、当該化合物は、無酸素症、例えば発作を含む虚血、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部もしくは脊髄損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害（age-related dementia）などの神経変性疾患(neurodegenerative disease)、気分障害、ならびにエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療において有用であると思われる。本発明は、治療を必要とする患者に、前記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる哺乳動物の脳細胞中のカルシウム蓄積に関連する（例えば、該カルシウム蓄積によって生じるか、または悪化する）症状または疾患の治療方法を提供するものでもある。かくして、例えば、本発明は、治療を必要とする患者に、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、無酸素症、例えば発作を含む虚血、片頭痛、内臓痛、癲癇、外傷性頭部もしくは脊髄損傷、ＡＩＤＳ関連痴呆、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害などの神経変性疾患、気分障害ならびにエタノール嗜癖禁断症状などの薬物嗜癖禁断症状の治療方法を提供するものである。医薬における使用について、本発明化合物は、通常、標準的な医薬組成物で投与される。したがって、本発明は、別の態様では、前記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物を提供するものである。本発明化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、直腸内または経皮投与による好都合な方法によって投与されてもよく、それに応じて、該医薬組成物は、適合させられる。非経口投与が一般的に好ましい。経口投与の場合に活性である式(Ｉ)で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、液剤または固形剤、例えば、シロップ剤、懸濁液剤もしくは乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化され得る。液体製剤は、一般に、懸濁化剤、保存剤、フレーバーリング剤または着色剤を含む、適切な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油、または水中の当該化合物またはその医薬的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態の組成物は、固体製剤を調製するために慣用に使用される適切な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。カプセル剤の形態の組成物は、慣用の被包方法を用いて調製することができる。例えば、標準的な担体を用いて、活性成分を含有するペレットを調製し、次いで、ゼラチン硬カプセル中に充填する；別法としては、適切な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート、または油を用いて、分散物または懸濁液を調製することができ、次いで、該分散物または懸濁液をゼラチン軟カプセル中に充填する。本発明化合物は、ボーラス注射または連続輸液によって、非経口投与されてもよい。典型的な非経口用組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の当該化合物またはその医薬的に許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法としては、該溶液を凍結乾燥させ、次いで、投与直前に好適な溶媒で再構成することもできる。液体および固体組成物は、共に、シクロデキストリンまたは可溶化剤、例えば、クレモフォアなどの医薬技術の分野において知られている別の賦形剤を含有してもよい。好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤などの単位投与形態である。経口投与用の各投与単位は、遊離塩基として計算して式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩１〜２５０mgを含有するのが好ましい(非経口投与用は、０.１〜６０mgを含有するのが好ましい)。成人患者のための日用量方針は、例えば、遊離塩基として計算して、式(Ｉ)で示される化合物１mg〜５００mg、好ましくは、１mg〜２５０mg、例えば、５〜２００mgの経口投与、または、０.１mg〜１００mg、好ましくは、０.１mg〜６０mg 、例えば、１〜４０mgの静脈内、皮下、または筋肉内投与であり、当該化合物は、１日当たり１〜４回投与される。別法として、本発明化合物は、連続静脈内輸液によって、好ましくは、１日当たり４００mgまでの投与量で投与される。かくして、経口投与による合計日用量は、１〜２０００mgの範囲であり、非経口投与による合計日用量は、０.１〜４００mgの範囲である。当該化合物は、例えば、１週間以上の連続治療期間、投与されてもよい。所望により、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、１種以上の別の治療薬、例えば、アニストレプラーゼ(anistreplase)、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子などの血栓溶解剤；ＮＭＤＡ拮抗薬などの興奮性アミノ酸拮抗薬；フリーラジカル阻害薬；またはカルパイン（ calpain）阻害薬と組み合わせて、または同時に投与されてもよい。生物学的データイン・ビトロＣa²⁺電流測定細胞標本１日齢のラットの子から後根神経節由来の感覚ニューロンを分離した[フォーダ（Ｆorda）ら、ディベロープメンタル・ブレイン・リサーチ(Ｄevelopmental Ｂrain Ｒesearch)、２２(１９８５)、５５−６５]。細胞をカバーグラス上で平板培養し、Ｃa²⁺電流の有効電圧クランプを可能にするために３日以内に用いた。上頸神経節ニューロンを単離し、マリオン（Ｍarrion）ら［Ｎeurosci.Ｌett. 、７７、５５−６０(１９８７)］から変更した方法に従って培養した。細胞をラミニン被覆したプラスチック組織培養皿上で平板培養し、記録直前まで、３７℃ でインキュベートした。分離後、２日目から９日目まで電気生理学的記録を行った。溶液ピペット（内部溶液）は、ＣsＯＨでpＨ７.２に緩衝化された、ＣsＣl １３０ mＭ；ＨＥＰＥＳ１０mＭ；ＥＧＴＡ１０mＭ；ＭgＣl₂ ４mＭ；ＡＴＰ２mＭを含有した。細胞を通常タイロード溶液中に浸漬した後、浸漬溶液がＣa²⁺電流を断路するものに変化した場合に全細胞の樹立を記録した。Ｃa²⁺チャネル電流を記録するための外部溶液は、ＴＥＡ−ＯＨでpＨ７.３に緩衝化された、ＢaＣl₂ １０mＭ；ＴＥＡ−Ｃl １３０mＭ；グルコース１０mＭ；ＨＥＰＥＳ１０mＭ；ＭgＣl₂ １mＭを含有した。バリウムは、電流断路を補助し、電流のカルシウム依存性不活性化が回避されるので、バリウムを電荷担体として用いた。化合物をＤＭＳＯに溶解させて、２０mＭの母液を調製した。用いた薬物の濃度で、賦形剤（０.１％）は、Ｃa²⁺電流に対して有意な影響を及ぼさなかった。全ての実験は、２１〜２４℃で行った。リスト（Ｌist）ＥＰＣ−７増幅器を用いて全細胞電流を測定し、記憶装置に入れ、従前に開示された［ベンハム・アンド・ツィーエン(Ｂenham ＆Ｔsien)、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊournal of Ｐhysiology）(１９８８)、４０４、７６７−７８４］と同様のＰＣベースソフトウエアーを用いて後の分析のためにディジタル化した。Ｃa²⁺電流後根神経節ニューロンからのピーク電圧ゲート制御された１０nＡまでのＣa²⁺ チャネル電流を、電荷担体としてＢa²⁺ １０mＭを用いて記録した。電流は、保持電位−８０mＶから試験電位０または＋１０mＶまで１５秒間ごとに誘発された。この試験電位は、電流電圧関係のピークであり、ここでのブロックを評価することは、保持電位をドリフトすることによるエラーを減少させた。いくつかの細胞は、Ｃa²⁺電流を測定する場合に一般的に見られるように、電流のゆっくりとした減少（rundown）を示した。該減少速度は、対照条件下で測定され、薬物適用時を通って外挿して、減少補正した対照値を導いた。後根神経節細胞薬物２０μＭによるブロックを薬物適用の３分後に評価した。この試験では、実施例１および２の化合物は、９１〜９８％の範囲のプラトーＣa²⁺電流の阻害パーセンテージを与えた。上頸神経節細胞一定のカルシウム電流を４連続パルスの間（１分間）記録した後、１０μＭのニモジピン(Ｎimodipine)、ジヒドロピリジンを該細胞に適用して、Ｌ型カルシウム電流をブロックした。３分後、薬物５μＭをニモジピン１０μＭと一緒に３分間適用した。かかる薬物適用は、残存する有力なＮ型カルシウム電流のブロックを試験した。この試験では、実施例１、３、４および５の化合物は、６８〜８４％の範囲のプラトーＣa²⁺電流の阻害パーセンテージを与えた。医薬組成物標準的な方法を使用して調製した本発明による典型的な医薬製剤を以下に示す。ＩＶ輸液式(Ｉ)で示される化合物１〜４０mg 緩衝液約pＨ７に調整溶媒／コンプレキシング１００mlに調整ボーラス注射式(Ｉ)で示される化合物１〜４０mg 緩衝液約pＨ７に調整共溶媒５mlに調整緩衝液：適切な緩衝液としては、クエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩酸が挙げられる。溶媒：典型的には水以外に、シクロデキストリン(１〜１００mg)、およびプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールなどの共溶媒も挙げられる。錠剤化合物１〜４０mg 希釈剤／充填剤^* ５０〜２５０mg 結合剤５〜２５mg 崩壊剤 ^* ５〜５０mg 滑沢剤１〜５mg シクロデキストリン１〜１００mg^* シクロデキストリンを含んでいてもよい。希釈剤：例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン。結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース。崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン。滑沢剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム。経口用懸濁液化合物１〜４０mg 懸濁化剤０.１〜１０mg 希釈剤２０〜６０mg 保存剤０.０１〜１.０mg 緩衝液 pＨ約５〜８に調整共溶媒０〜４０mg フレーバー剤０.０１〜１.０mg 着色剤０.００１〜０.１mg 懸濁化剤：例えば、キサンタンガム、微結晶性セルロース。希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水。保存剤：例えば、安息香酸ナトリウム。緩衝液：例えば、クエン酸塩。共溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン。以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。製造例１Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)−プロピル]フタルイミド４−(３−ヒドロキシプロピル)フタルイミド(４.０８g)、４−ベンジルオキシフェノール(４.４０g)、トリフェニルホスフィン（５.２４g）のジクロロメタン（８０ml）中溶液をアゾジカルボン酸ジエチル（３.２ml）で処理した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタンで溶離した。トルエン／ヘキサンからの再結晶により、標記化合物（６.４５g）を得た。融点１４５〜１４６℃。測定値：Ｃ,７４.１６；Ｈ,５.４５；Ｎ,３.８５％。 (Ｃ₂₄Ｈ₂₁ＮＯ₄)の理論値：Ｃ,７４.４０；Ｈ,５.４６；Ｎ,３.６２％。製造例２３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルアミンＮ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]フタルイミド(５.２g)、ヒドラジン水和物（５.２g）およびエタノール（５００ml）の混合物を、全ての固体が溶けるまで、還流させながら加熱し、さらに３０分間加熱を続けた。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を熱エタノールに溶解させ、濃塩酸で処理し、冷却させた。沈殿物を回収し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、メタノール／ジクロロメタン／アンモニアで溶離して、標記化合物を得、これを、さらには精製せずに用いた。製造例３３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロパン−１−オール４−ベンジルオキシフェノール(２.０g)、８０％水素化ナトリウム(０.３０g) 、３−ブロモプロパン−１−オール（１.３９g）およびジメチルホルムアミド（３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃で４時間撹拌した。該混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物を水と一緒に粉砕し、濾過し、五酸化リンを用いて真空乾燥させて、標記化合物を得、これをさらには精製せずに用いた。製造例４Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]フタルイミド製造例１の条件を用い、４−ベンジルオキシフェノールの代わりに３,４−ジクロロフェノール（１６.３g）を用い、他の試薬を対応するモル量用いて、粘着性の白色固体として標記化合物（３０g）を得、これをさらには精製せずに用いた。製造例５３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピルアミン製造例４からの生成物(３０g)、ヒドラジン水和物（３０ml）およびエタノール（７５０ml）を、全ての固体が溶けるまで、還流させながら加熱し、さらに３０分間加熱を続けた。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をエーテルに溶解させ、希水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、油状物を得、これをクーゲルロール（Ｋugelrohr）装置中で蒸留して、無色油状物として標記化合物を得た。沸点１６０〜１７０℃（オーブン温度）＠０.０５mmＨg。製造例６Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]フタルイミド製造例１の条件を用い、４−ベンジルオキシフェノールの代わりに４−ヒドロキシジフェニルメタン（４.１g）を用い、他の試薬を対応するモル量用いて、白色固体として標記化合物（７.８９g）を得、これをさらには精製せずに用いた。製造例７３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピルアミン塩酸塩製造例６からの生成物(７.５g)、ヒドラジン水和物（７.５ml）およびエタノール（２５０ml）を、全ての固体が溶けるまで、還流させながら加熱し、さらに３０分間加熱を続けた。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を熱エタノール（１５０ml）に溶解させ、濃塩酸（１０ml）で処理した。得られた溶液を冷却させ、沈殿物を回収して、白色固体として標記化合物を得、これをさらには精製せずに用いた。製造例８４−(３−ブロモプロピルオキシ)−４’−フルオロベンゾフェノン４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン(１０.０g)、１,３−ジブロモプロパン(１４.０g)、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド(０.４g)、水酸化ナトリウム(２.１g）、水（２００ml）およびジクロロメタン（４０ml）の混合物を４８時間還流させた。冷却した混合物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してジクロロメタンで溶離して、油状物として標記化合物（２.２８g）を得、これをさらには精製せずに用いた。実施例１Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ)プロピル]アミン二塩酸塩３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルアミン(１.９２g)、８０％水素化ナトリウム(０.４６g)、１−(３−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩（１.５１g）およびジメチルホルムアミド（３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃で１６時間撹拌した。該混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、希塩酸で処理し、得られた固体を回収し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／メタノールで溶離し、ｎ−プロパノールから再結晶して、標記化合物（０.４４５g）を得た。融点２３６−２４２℃。測定値：Ｃ,６１.４２；Ｈ,７.５５；Ｎ,５.９０；Ｃl,１５.０７％。 (Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂・２ＨＣl・０.７５Ｈ₂Ｏ)の理論値：Ｃ,６１.４６；Ｈ,８. ０６；Ｎ,５.９７；Ｃl,１５.１２％。実施例２１−{３−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルオキシ]プロピル}ピペリジン塩酸塩３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロパン−１−オール(１.８５g)、８０％水素化ナトリウム(０.７２g)、１−(３−クロロプルピル)ピペリジン塩酸塩（１.５８g）およびジメチルホルムアミド（３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃ で４８時間撹拌した。該混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解させ、希塩酸で処理した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、「ボンダパック」（Ｂ ondapack）シリカカラムを用いてＨＰＬＣに付してメタノール／水酸化アンモニウム（９：１）で溶離することよって精製した。酢酸エチルから再結晶して、標記化合物（０.２１７g）を得た。融点１３６〜１３７℃。測定値：Ｃ,６８.６２；Ｈ,７.９９；Ｎ,３.４２％。 (Ｃ₂₄Ｈ₃₃ＮＯ₃・ＨＣl)の理論値：Ｃ,６８.６４；Ｈ,８.１６；Ｎ,３.３３％。実施例３Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ)プロピル]アミン・二塩酸塩３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピルアミン(２.２g)、８０％水素化ナトリウム(０.６g)、１−(３−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩(１.９８g)およびジメチルホルムアミド（３０ml）の混合物を、窒素下、６０℃で３６時間撹拌した。該混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。エーテル層を希水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、沈殿物を回収し、エタノールから再結晶して、標記化合物（０.６８３g）を得た。融点２３５〜２３７℃。測定値：Ｃ,４８.０７；Ｈ,６.５６；Ｎ,６.６０％。 (Ｃ₁₇Ｈ₂₆Ｃl₂Ｎ₂Ｏ・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏ)の理論値：Ｃ,４７.９０；Ｈ,６. ６２；Ｎ,６.５１％。実施例４Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ) プロピル]アミン二塩酸塩３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピルアミン塩酸塩(１.２５％)、８０％水素化ナトリウム(０.４０５g)、１−(３−クロロプロピル)ピペリジン塩酸塩（０ .９８g）およびジメチルホルムアミド（１５ml）の混合物を、アルゴン下、６０ ℃で４５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解させ、次いで、希水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、沈殿物を回収し、エタノールから再結晶させて、標記化合物（０.２４２g）を得た。融点２２３〜２２５℃。測定値：Ｃ,６４.７１；Ｈ,８.０５；Ｎ,６.３７；Ｃl,１６.１３％。 (Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ・２ＨＣl・０.３３Ｈ₂Ｏ)の理論値：Ｃ,６４.７１；Ｈ,８.２６；Ｎ,６.２６；Ｃl,１５.９２％。実施例５Ｎ−{３−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ−[３−( １−ピペリジノ)プロピル]アミン二塩酸塩１−ピペリジノプロピルアミン(０.４２６g)、８０％水素化ナトリウム（０. ０７２g）およびジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を、アルゴン下、４０℃で０.５時間撹拌した、得られた溶液を４−(３−ブロモプロピルオキシ)− ４'−フルオロベンゾフェノン（１.０g）で処理し、次いで、アルゴン下、６０ ℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をクロロホルムに溶解させ、次いで、希水酸化ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。得られた油状物をエーテルに溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、沈殿物を回収した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーに付してクロロホルム中１０％メタノールで溶離し、エーテル下で結晶化して、クリーム色の固体として標記化合物（０.３５g）を得た。融点２０５−２０７℃。測定値：Ｃ,５８.９５；Ｈ,６.９０；Ｎ,５.７２％。 (Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＦＮ₂Ｏ₂・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏ)の理論値：Ｃ,５８.８９；Ｈ,７.２０；Ｎ,５.７２％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＡＡ６１Ｋ 31/40 ＡＡＡＡＤＲＡＤＲ 31/495 ＡＤＤ 9454−4Ｃ 31/495 ＡＤＤＣ０７Ｄ 205/04 9159−4ＣＣ０７Ｄ 205/04 205/08 9159−4Ｃ 205/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者キング，ロナルド・ジョゼフイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ブラウン，トーマス・ヘンリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ【要約の続き】（ここで、Ｙ¹は、Ｙ²(ＣＨ₂)_rであり、ここで、ｒは、０または１であり、Ｙ²は、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷であり、ここで、Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｚは、(ＣＨ₂)_sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２である）であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である］で示される化合物；およびその医薬的に許容される塩は、例えば、虚血性発作の治療のための治療薬として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】１．治療薬として使用するための式(Ｉ)：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-4アルキル、アリールＣ_1-4アルキル、Ｃ_2-6ヒドロキシアルキルまたはＲ³Ｒ⁴ＮＣ_2-6アルキルを表すか(ここで、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表す)、またはＮＲ¹Ｒ²は、環原子４〜９個を含有する飽和複素環式環を表し、ここで、該環原子のうち１つは、所望により、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁵から選択されるさらなるヘテロ原子であってもよく(ここで、Ｒ⁵は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールＣ₁ _-4 アルキルである)、該飽和複素環式環は、所望により、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6 アルコキシから選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁶を表し（ここで、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルキルである）、Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏまたは結合を表し、ｎは、２〜５であり、ｍは、１〜５であり（ただし、ｍが１である場合、Ｙは、結合を表す）、Ａrは、所望により、ハロ、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-2アルキレンジオキシ、例えば、メチレンジオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシから選択される１〜３個の置換基によって、または、基Ｐh(Ａlk¹)_p Ａ(Ａlk²)_q−（ここで、Ｐhは、所望により置換されていてもよいフェニルであり、Ａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｃ＝ＯまたはＣＨ＝ＣＨであり、Ａlk¹およびＡlk²は、独立して、直鎖状であっても分枝鎖状であってもよいＣ_1-4アルキルを表し、ｐおよびｑは、独立して、０または１であり、ただし、−(Ａlk¹)_pＡ (Ａlk²)_q−の長さは、原子５個を超えない）によって置換されていてもよいフェニルを表すか、または、Ａrは、所望により置換されていてもよい三環式ヘテロアリール基：（ここで、Ｙ¹は、Ｙ²(ＣＨ₂)_rであり、ここで、ｒは、０または１であり、Ｙ²は、Ｏ、ＳまたはＮＲ⁷であり、ここで、Ｒ⁷は、水素またはＣ_1-4アルキルであり、Ｚは、(ＣＨ₂)_sまたは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｓは、０、１または２である）であるか、または、Ａrは、対応する三環式デヒドロ環系である］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．カルシウム拮抗薬を必要とする症状の治療薬の製造における、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。３．治療を必要とする患者に前記定義の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の有効量を投与することからなる、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連する症状または疾患の治療方法。４．式(ＩＡ)：［式中、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｒ^1a、Ｒ^2a、Ｘ^a、Ｙ^aおよびＡr^aは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ＹおよびＡrの定義と同じである；ただし、Ｘ^aがＯを表し、Ｙ^aがＯまたは結合を表し、Ｒ^1aおよびＲ^2aがＣ_1-8アルキルを表すか、またはＮＲ^1aＲ^2aがピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを表す場合、Ａr^aは、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシによって置換されているフェニルを表さない］で示される新規化合物およびその塩。５．ｎおよびｍが独立して２〜４を表す請求項４記載の化合物。６．Ｙ^aが酸素を表す請求項４または５記載の化合物。７．Ｘ^aが酸素またはＮＲ⁶を表す請求項４〜６のいずれか１項記載の化合物。８．Ａr^aが基Ｐh(Ａlk¹)_pＡ(Ａlk²)_q−によって置換されているフェニルを表す請求項４〜７のいずれか１項記載の化合物。９．Ｎ−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ)プロピル]アミン、１−{３−[３−(４−ベンジルオキシフェノキシ)プロピルオキシ]プロピル}ピペリジン、Ｎ−[３−(３,４−ジクロロフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ)プロピル]アミン、Ｎ−[３−(４−ベンジルフェノキシ)プロピル]−Ｎ−[３−(１−ピペリジノ) プロピル]アミン、Ｎ−{３−[４−(４−フルオロベンゾイル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ−[３−( １−ピペリジノ)プロピル]アミン、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される式(ＩＡ)で示される化合物。１０．（ａ）式(II)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、ｘは、０または１であり、Ｌ¹は、求核試薬で置換可能な基である］で示される化合物を式(III)：［式中、Ａr、Ｘおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳを表し、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１を表す］で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ⁶を表すか、または、ＹがＯまたはＳを表す化合物を製造するか、（ｂ）式(IV)：［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｌ²は、離脱基である］で示される化合物を式(Ｖ)：［式中、Ｒ¹およびＲ²は、式(Ｉ)における定義と同じである］で示される化合物と反応させるか、または、（ｃ）式(VI)、(VII)、(VIII)または(IX)：は、Ｒ¹に還元可能な基である］で示されるアミドを還元するか、（ｄ）前記定義の式(Ｖ)で示される化合物の存在下、式(Ｘ)：［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］で示されるアルデヒドを還元アミノ化するか、（ｅ）式(XI)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じである］で示される化合物を式(XII)：［式中、Ｐh、Ａlk¹、ｐおよびＬ¹は、前記定義と同じである］で示されるアルキル化剤でアルキル化して、ＡrがＰh(Ａlk¹)_pＯ−によって置換されているフェニルを表す化合物を製造するか、（ｆ）式(ＸIII)：［式中、Ａr、Ｘ、Ｙ、ｎおよびｍは、前記定義と同じであり、Ｒ⁹は、水素または前記定義の任意の置換基を表し、Ａ^-は、対陰イオンである］で示されるピリジン誘導体を還元させて、Ｒ¹Ｒ²Ｎ−が所望により置換されていてもよいピペリジン環を表す化合物を製造するか、（ｇ）式(ＸIV)：［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、ｎおよびｍは、式(Ｉ)における定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、ｘは、０または１である］で示される化合物を式(ＸＶ)：［式中、Ａr、ｍおよびＬ²は、前記定義と同じであり、Ｙは、ＯまたはＳであり、ｙは、ｘ＋ｙの合計が１となるような０または１である］で示される化合物と反応させて、ＸがＯ、ＳまたはＮＲ⁶を表すか、または、ＹがＯまたはＳを表す化合物を製造するか、（ｈ）式(Ｉ)で示される化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換する：例えば、（ｉ）ＡがＣＨ＝ＣＨを表す化合物をＡが−ＣＨ₂ＣＨ₂−を表す化合物に還元するか、（ii）Ａおよび／またはＹがＣ＝Ｏを表す化合物をＡおよび／またはＹが−ＣＨ₂−を表す化合物に還元し、次いで、所望により、塩を形成することからなることを特徴とする、式(Ｉ)で示される新規化合物またはその塩の製造方法。１１．前記定義の式(Ｉ)または(ＩＡ)で示される化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または補形剤からなる医薬組成物。