JP2000503633A - （１１β，１６β）―２１―（３―カルボキシ―３―オキソプロポキシ）―１１―ヒドロキシ―２’―メチル―５’Ｈ―プレグナ―１，４―ジエノ［１７，１６―Ｄ］オキサゾール―３，２０―ジオンの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （１１β，１６β，−１１，２１−ジヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンを、溶媒としての（Ｃ₁−Ｃ₄）カルボン酸の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル中で塩基性触媒の存在下において、無水コハク酸と反応させることを含む化合物（１１β，１６β）−２１−（３−カルボキシ−３−オキソプロポキシ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】 （１１β，１６β）−２１−（３−カルボキシ−３−オキソプロポキシ）−１１ −ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６ −Ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンの製造 本発明は式Ｉ の化合物、すなわち（１１β，１６β）−２１−（３−カルボキシ−３−オキソ プロポキシ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４− ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンの製造のための新規 な方法に関する。 上記の化合物はデフラザコルト（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ，ＩＮＮ−国際一般 名）の水溶性エステルであり、デフラザコルトのＣ−２１上のアセテート部分が ヘミスクシネート部分により置き換えられている。 デフラザコルトは数年前からカルシウム−倹約（ｃａｌｃｉｕｍ−ｓｐａｒｉ ｎｇ）コルチコイド剤として治療において用いられている化合 物である。 これらの化合物はより一般的なプレグネノ−オキサゾリン類の群に属し、それ に関しては抗炎症性、グルココルチコイド及びホルモン−様薬理学的活性が報告 されている。上記の群の化合物の例はデフラザコルトを含み、ＵＳ ３４１３２ ８６に開示されている。 ＥＰ−Ｂ−３２２６３０は、２１位にヘミスクシネート部分の代わりにヒドロ キシ基を有する式Ｉの化合物に相当する（１１β，１６β）−１１，２１−ジヒ ドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ ］オキサゾール−３，２０−ジオンの製造のための発酵法を開示している。この 化合物は上記の特許において１１β−２１−ジヒドロキシ−２’−メチル−５’ β−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ−］オキサゾリン−３，２０− ジオンと呼ばれており、次式ＩＩ： により示すことができる。 ＵＳ ４４４０７６４は１１β−２１−ジヒドロキシ−２’−メチル−５’β Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾー ル−３，２０−ジオン ２１−ヘミスクシネートと命名される式Ｉの化合物及び その製造法を開示しており、その製造法は式ＩＩの化合物を有機溶媒中で塩基性 触媒の存在下においてモル過剰の無水コハク酸（０．１〜５倍）と反応させるこ とを含む。 挙げられている有機溶媒中にはハロゲン化低級脂肪族炭化水素、アセトン、酢 酸エチル、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルがあり；塩基性触媒として ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピリジンが特に挙げられている；別法として、 反応溶媒及び塩基性触媒の両方として働く有機溶媒、例えばピリジン、コリジン 、ピコリン及びそれらの混合物を用いることができる。生成物は反応混合物を酸 性溶液で洗浄し、次いで適した溶媒から最終的生成物を結晶化させることにより 回収することができる。 特に有機溶媒としてメチレンクロリドを用い、触媒として４−（Ｎ，Ｎ−ジエ チルアミノ）ピリジンを用いることができ；反応が完了した後、反応混合物を次 いで１％ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、次いでトルエンで希釈する。反応溶媒を 蒸発させ、冷却すると生成物がトルエン中で結晶化する。 今回、反応溶媒として（Ｃ₁−Ｃ₄）カルボン酸の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステ ルを用いることにより、驚くべきことに、同じ反応溶媒を最終生成物の結晶化に も用いることができることが見いだされた。主な利点は製造法の簡略化及び先行 技術より高い収率である。さらに、これらの溶媒、特に酢酸エチルは安全性、工 場衛生及び環境保護にかかわることに関して、工業的製造において広く受け入れ られている溶媒である。 当該技術分野において既知の他の溶媒はすべて優れた反応溶媒であり、 式ＩＩの化合物の式Ｉの化合物のへの定量的転換を可能にするが、それらのいず れも最終生成物を結晶化もするには適していない。例えば式Ｉの化合物はハロゲ ン化低級脂肪族炭化水素（例えばメチレンクロリド）に可溶性でありすぎ、かく してこれらの溶媒から結晶化させることはできない。同様にジメチルホルムアミ ド又はアセトニトリルのような溶媒からの直接の結晶化は、これらの溶媒中にお ける上記の化合物の高い溶解度の故に不可能である。他方では、アセトンからの 直接の結晶化は非常に低い収率を与え、かなりの量の不純物が所望の生成物と一 緒に共結晶化する。 かくして、本発明の方法は式ＩＩの化合物を（Ｃ₁−Ｃ₄）カルボン酸の（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルエステル中で塩基性触媒の存在下に、無水コハク酸と反応させ ることを含む。 式ＩＩの出発材料は、当該技術分野において既知の方法に従って、例えば、引 用することによりその記載事項が本明細書の内容となる上記で引用されたＥＰ− Ｂ−３２２６３０に開示されている発酵法に従って得られる。該特許は、２’− メチル−４−プレグネン−２１−オール−［１７ａ，１６ａ−ｄ−］オキサゾリ ニル−３，２０−ジオンをクルブラリア（Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ）株及びアルス ロバクテル（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ）株の逐次的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｌｙ）生育している混合培養物と接触させる式ＩＩの化合物を得るための発酵法 を開示している。さらに特定的に好ましい実施態様に従うと、上記の化合物を適 した発酵培地中のＣ．ルナタ（Ｃ．ｌｕｎａｔａ） ＮＲＲＬ ２３８０の生育 中の培養物に接種から１２〜２４時間後に加え、接種から４８〜７２時間後に１ ８〜３６時間のＡ．シンプレクス（Ａ．ｓｉｍｐｌｅｘ） ＡＴＣＣ ６９４６の生育中の培養物を混合物に加え、さらに４０〜５５時間 培養する；発酵は水中条件下で行い、温度を２７℃〜３２℃及びｐＨを６〜８に 保ち；式ＩＩの発酵生成物を当該技術分野において既知の方法に従って回収する 。 （Ｃ₁−Ｃ₄）カルボン酸の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル類の例は以下のとお りである：ギ酸メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、２−メチ ルプロピル又はｔ−ブチル；酢酸メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、 ブチル、２−メチルプロピル又はｔ−ブチル；プロピオン酸メチル、エチル、プ ロピル、イソ−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル又はｔ−ブチル；酪酸メ チル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、２−メチルプロピル又はｔ −ブチル；イソ酪酸メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、２− メチルプロピル又はｔ−ブチル。特に好ましいのは酢酸エチルである。 反応温度は約０℃〜６０℃で変えることができ；それは１５℃〜３５℃の範囲 内が好ましく、特に好ましいのは室温である。 無水コハク酸は式ＩＩの化合物と、化学量論的比に対してモル過剰で反応させ るのが好ましく；式ＩＩの化合物対無水コハク酸のモル比は約１／２〜約１／５ が好ましく、特に好ましくのは約１．０／２．５のモル比である。 本方法で有用な塩基性触媒は第３有機脂肪族又は脂環式アミン類、例えばトリ メチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルピロリジン又は複素環 式塩基、例えばピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、４−（ Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピリジン、コリジン、ピコリンなどである。ＴＥＡを 用いるのが好ましい。触媒の量は用 いられる特定の触媒に依存し；一般にそれは式ＩＩの化合物のモル量の約０．１ 〜約３倍であろう。そのモル量は式ＩＩの化合物のモル量と大体等モル〜２倍が 好ましく；特に式ＩＩの化合物対無水コハク酸のモル比が約１．０／２．５であ り、ＴＥＡが選ばれた触媒である場合、そのモル量は式ＩＩの化合物のモル量の 約１．５倍である。 室温において、反応は約１８〜３０時間内に完了する。いずれの場合も反応の 経過は当該技術分野において既知の標準的方法に従って、例えばＨＰＬＣ又はＴ ＬＣによって、通常最終生成物の生成を追跡することにより容易に追跡すること ができる。かくして、これらのアッセイの結果に基づき、熟練者はいつ反応を止 め、所望の生成物の回収を開始するべきかを評価することができる。 次いで反応生成物は、反応に用いられたと同じ溶媒からの式Ｉの化合物の回収 を可能にする当該技術分野において既知の標準的方法に従って回収される。 例えば、反応混合物を好ましくは約２．０〜３．５のｐＨにおける酸水溶液で （例えば希無機酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸で）洗浄し、有機相を分離し、 濾過し、次いで好ましくは濾過された溶液を小容積に濃縮した時の沈澱により最 終生成物を回収する。 本発明をより良く例示するために以下の実施例を示す。 実施例１ （１１β，１６β）−２１−（３−カルボキシ−３−オキソプロポキシ）−１１ −ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６ −ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンの製造 ３００ｍｌの酢酸エチル中の１１β−２１−ジヒドロキシ−２’−メ チル−５’βＨ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ−］オキサゾリン −３，２０−ジオン（１０ｇ、０．０２５モル）の溶液に６．２ｇ（０．０６２ モル）の無水コハク酸及び５．３ｍｌ（０．０３８モル）のＴＥＡを室温で加え る。クロロホルム／メタノール ９／１の混合物を溶離剤として用いてシリカゲ ル上のＴＬＣにより反応を追跡する。２４時間後、反応は完了したと考えられる 。実施例２ （１１β，１６β）−２１−（３−カルボキシ−３−オキソプロポキシ）−１１ −ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６ −ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンの回収及び精製 実施例１の反応が完了した時点に、１００ｍｌの水を加え、１０％（ｗ／ｗ） 硫酸を用いてｐＨを約３の値に調節する。 水層を捨て、有機層を濾過し、小容積に濃縮する。懸濁液を５℃に２時間保ち ；濾過及び乾燥の後、１１．２ｇの結晶生成物が得られる。母液をさらに小容積 に濃縮することにより、さらに０．８ｇの生成物が得られ、合計１２．０ｇ及び ９８％より高い全体的収率となる。 上記の生成物（１２．０ｇ）を次いで２４０ｍｌのアピロゲン水（ａｐｉｒｏ ｇｅｎ ｗａｔｅｒ）に懸濁させる。懸濁液を３５℃において約２時間撹拌下に 保ち、５℃において約１時間冷却し、固体を濾過により集める。アピロゲン水で 洗浄し、乾燥した後、１１．１ｇの（１１β，１６β）−２１−（３−カルボキ シ−３−オキソプロポキシ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレ グナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンが得 られる（収率９１％、純度＞９８％）。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年１１月２４日（１９９７．１１．２４） 【補正内容】 請求の範囲 １．ａ）式ＩＩ の化合物（１１β，１６β）−１１，２１−ジヒドロキシ−２’−メチル−５’ Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジ オンを、溶媒としての（Ｃ₁−Ｃ₄）カルボン酸の(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキルエステル中 で、塩基性触媒の存在下において、無水コハク酸と反応させ、 ｂ）得られる反応混合物を約２．０〜３．５のｐＨにおいて酸水溶液を用いて洗 浄し、 ｃ）有機相を分離し、濾過し、それを小容積に濃縮して式Ｉの化合物を沈澱させ 、次いでそれをそこから回収する ことを含む式Ｉの化合物（１１β，１６β）−２１−（３−カルボキシ−３−オキソプロポキシ ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１ ７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンの製造法。 ２．溶媒が酢酸エチルである請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．塩基性触媒がトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−ピロリ ジン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ− ジエチルアミノ）ピリジン、コリジン、ピコリンから選ばれる請求の範囲第１又 は２項に記載の方法。 ４．塩基性触媒がトリエチルアミンである請求の範囲第１又は２項に記載の方 法。 ５．反応温度が０℃〜６０℃である請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．反応温度が１５℃〜３５℃である請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．式ＩＩの化合物対無水コハク酸のモル比が１／２〜１／５である請求の範 囲第１項に記載の方法。 ８．式ＩＩの化合物対無水コハク酸のモル比が約１／２．５である請 求の範囲第１項に記載の方法。 ９．塩基性触媒の量が式ＩＩの化合物のモル量の０．１〜３倍である請求の範 囲第１項に記載の方法。 １０．塩基性触媒の量が式ＩＩの化合物のモル量と等モル量〜２倍である請求 の範囲第１項に記載の方法。 １１．酸水溶液が希無機酸の溶液である請求の範囲第１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式ＩＩ の化合物（１１β，１６β）−１１，２１−ジヒドロキシ−２’−メチル−５’ Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジ オンを、溶媒としての（Ｃ₁−Ｃ₄）カルボン酸の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル 中で塩基性触媒の存在下において、無水コハク酸と反応させることを含む式Ｉ の化合物（１１β，１６β）−２１−（３−カルボキシ−３−オキソプ ロポキシ）−１１−ヒドロキシ−２’−メチル−５’Ｈ−プレグナ−１，４−ジ エノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオンの製造法。 ２．溶媒が酢酸エチルである請求の範囲第１項に記載の方法。 ３．塩基性触媒がトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−ピロリ ジン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ− ジエチルアミノ）ピリジン、コリジン、ピコリンから選ばれる請求の範囲第１又 は２項に記載の方法。 ４．塩基性触媒がトリエチルアミンである請求の範囲第１又は２項に記載の方 法。 ５．反応温度が０℃〜６０℃である請求の範囲第１項に記載の方法。 ６．反応温度が１５℃〜３５℃である請求の範囲第１項に記載の方法。 ７．式ＩＩの化合物対無水コハク酸のモル比が１／２〜１／５である請求の範 囲第１項に記載の方法。 ８．式ＩＩの化合物対無水コハク酸のモル比が約１／２．５である請求の範囲 第１項に記載の方法。 ９．塩基性触媒の量が式ＩＩの化合物のモル量の０．１〜３倍である請求の範 囲第１項に記載の方法。 １０．塩基性触媒の量が式ＩＩの化合物のモル量と等モル量〜２倍である請求 の範囲第１項に記載の方法。 １１．反応の完了後、約２．０〜３．５のｐＨにおいて酸水溶液を用いて反応 混合物を洗浄し、有機相を分離及び濾過し、そして好ましくは濾過された溶液を 小容積に濃縮した時の沈澱により式Ｉの最終生成物を回収することをさらに含む 請求の範囲第１〜９項のいずれか１つに記載 の方法。 １２．酸水溶液が希無機酸の溶液である請求の範囲第１０項に記載の方法。