JP2000503665A - ミコフェノレートの腸溶性コーティング医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、腸管の上部でミコフェノレートを放出するのに適した、ミコフェノレート塩を含む医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ミコフェノレートの腸溶性コーティング医薬組成物 本発明はミコフェノール酸に関する。 ミコフェノール酸(本明細書ではＭＰＡとも呼ぶ)は、１８９６年に最初に単離 され、商業的可能性の関心から、医薬として広汎に研究されている。本品は、抗 腫瘍、抗ウイルス、免疫抑制、抗乾癬および抗炎症活性を有することが知られて いる[例えば、W.A．Lee et al.，Pharmaceutical Research (1990)，7，p.161- 166およびその中の引用文献参照]。刊行物は、例えば、M.J．Sweeney et al.， Cancer Research (1972)，32，1795-1802のLi11yの科学者および例えば、ＧＢ1 ，１５７,０９９および１,２０３,３２８のICI科学者により抗癌剤として、そし て例えば、A．Mitsui et al.，J．Antibiotics（1969）22，p.358-363により免 疫抑制剤としてＭＰＡを明示している。上記のW．A．Lee et alの文献において 、誘導体を製造することにより、ＭＰＡのバイオアベイラビリティーまたは特異 性を増加させる試みが記載されている。酸の乏しいバイオアベイラビリティーは 、胃腸管における医薬複合体形成、狭い吸収域、吸収前代謝などのような予期さ れない原因によると考えられた。ミコフェノレートモフェチル(本明細書ではＭ ＭＦと称することもある)としても知られているモルホリノエチルエステルの製 造は、ＭＰＡよりもかなり高いバイオアベイラビリティーを有すると記載されて いた(ＭＭＦで１００％、ＭＰＡで４３％)。この誘導体は、近年、臓器または組 織移植拒絶反応の処置または予防のために、免疫抑制剤として商業的に導入され ており、一日量は約２００mgから約３ｇ p.o.、例えば約２ｇ ｐ.ｏ.である。 とりわけ、その原因がわからない副作用、例えば、胃腸管へのへの副作用のため の患者のコンプライアンスは理想的ではない。 徹底的な試験の後、腸溶性コーティングした場合、または腸の上部、例えば、 十二指腸、空腸および／または回腸での放出に適する場合、ミコフェノール酸塩 は、免疫抑制性処方、特に臓器、組織または細胞性同種移植片または異種移植片 拒絶反応の、例えば、移植後の処置または予防のために、または免疫介在疾病 (自己免疫疾患)の処置または予防のために有効で、非常に耐容性の医薬であり、 興味深いバイオアベイラビリティーおよび安定性特性を有することを我々は発見 した。更に、ＭＭＦよりも必要な単位投与量形が少なく、より容易な投与を導く 。 本発明は、一つの態様において、ミコフェノール酸塩を含む医薬組成物を提供 し、本組成物は腸管の上部でミコフェノレートを放出するのように適合させてあ る(以後、本発明の組成物と称する)。本組成物は、好ましくは、ミコフェノレー トの胃での放出を防止し、腸管上部での放出を確実にするのに適した手段と組み 合わせて、慣用法に適合し得る。更なる態様において、本発明はコーティングさ れた製薬学的に許容されるミコフェノール酸塩を含む医薬組成物を提供する。 このような塩は、例えば、アルカリ金属のカチオン塩、特にナトリウム塩であ る。ミコフェノール酸ナトリウム塩は、例えば、南アフリカ特許６８／４９５９ から既知である。我々は、一ナトリウム塩の使用を選択する。これは、必要な場 合水を添加したアセトン／エタノールからの再結晶による結晶形により得られ得 る；Mpt.１８９−１９１℃。 本発明は、より具体的に、経口投与用の単位投与形の固体腸溶性コーティング 組成物を提供し、本組成物のコアは固体または液状体のミコフェノール酸ナトリ ウムを含む。 “コア”なる用語は、腸溶性コーティングにより囲まれることができる(望ま しい場合、更なる生理学的に許容される物質との混合物である)ミコフェノール 酸ナトリウム(または他のカチオン性塩)を含む。“コア”なる用語は、広い意味 で、錠剤、ペレットまたは顆粒だけでなく、カプセル、例えば、ゼラチンまたは 澱粉の軟または硬カプセルを含む。このようなコアは、慣用法で製造し得る。 我々は、ミコフェノール酸塩、特にナトリウム塩が、錠剤の製造に特に関心を引 くことを発見した。錠剤コアを使用した場合、それらは好ましくは約１０から７ ０Ｎの硬度を有する。 ペレットまたは顆粒は、下記のような腸溶性コーティングの適用後、それ自体 として、またはカプセル、例えば、硬ゼラチンカプセル充填物として使用し得る 。望ましい場合、カプセルを、別法として、例えば、慣用法で腸溶性にし得る。 他の製薬学的に許容される成分、例えば、医薬組成物の製造に慣用的に使用さ れるもの、例えば、賦形剤、例えば、ラクトース、滑沢剤、例えばシリカおよび 潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムがコアに存在し得る。 “腸溶性コーティング”なる用語は、腸管壁を経由した活性剤の吸収をさせる ために、活性剤の胃での放出を防止し、(ほぼ中性またはアルカリ性の腸液の接 触により)腸管で十分に崩壊させる、製薬学的に許容されるコーティングを含む 。コーティングが腸溶性コーティングに分類されるか否かを決定する種々のイン ビトロ試験が、種々の国の薬局方に記載されている。 より具体的に、本明細書で使用する“腸溶性コーティング”なる用語は、ｐＨ １のＨＣｌのような人工胃液との接触で少なくとも２時間無変化であり、その後 、ｐＨ６.８のＫＨ₂ＰＯ₄緩衝液のような人工腸液中で３０分以内に分解するコ ーティングを意味する。 コーティングの厚さはとりわけその水および酸の透過性に依存して変化し得る 。典型的なコーティングは、サイズ１のゼラチンカプセル上で約１６−３０、例 えば、１６−２０または２５mgであり得る。同様な厚さを他の製剤でも適応し得 る。 一般に、十分な結果が、５−１００μm、好ましくは２０−８０μmの厚さのコ ーティングで得られる。コーティングは、適当には巨大分子ポリマーから選択さ れる。適当なポリマーは、例えば、L．Lachman et al.，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第３版，1986，p.365-373，H．Sucker et al.，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，p.355-359，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第４版，Vol．7，739-742および766- 778頁，(Springer Verlag，1971)およびRemington's Pharmaceutical Sciences ，第１３版，1689-1691頁(Mack Publ.，Co.，1970)に記載されており、例えば、 セルロースエステル誘導体、セルロースエーテル、メタクリル酸コポリマーのよ うなアクリル樹脂およびマレイン酸とフタル酸誘導体のコポリマーを含む。 好ましいフィルムは、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリト酸セルロ ース；メタクリル酸コポリマー、例えば、少なくとも４０％メタクリル酸を含む メタクリル酸およびそのエステル由来のコポリマー；および特にヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレートから成る。 メタクリレートは、例えば、約１：１の比率のメタクリレートおよびメチルア クリル酸メチルまたはメチルアクリル酸エチルを基本にして、約１００,０００ ダルトンを超える分子量のものを含む。典型的生産物は、Rohm GmbH，Darmstadt ，Germany販売のEndragit L、例えばL 100-55を含む。 典型的セルロースアセテートフタレートは、１７−２６％のアセチル含量およ び３０−４０％のフタレート含量を有し、約４５−９０cPの粘度である。 典型的セルロースアセテートトリメリテートは１７−２６％のアヤセチル含量 および２５−３５％のトリメリチル含量を有し、約１５−２０cSの粘度である。 適当なセルロースアセテートトリメリテートの例は、商品CAT(Eastman Kodak Co mpany，USA)である。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートは、典型的に２０,０００か ら１００,０００ダルトン、例えば８０,０００から１３０,０００ダルトンの分 子量、例えば、５から１０％のヒドロキシプロピル含量、１８から２４％のメト キシ含量および２１から３５％のフタリル含量を有する。 適当な酢酸フタル酸セルロースの例は、商品CAP(Eastman Kodak，Rochester N .Y.，USA)である。 適当なヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの例は、６−１０％の ヒドロキシプロピル含量、２０−２４％のメトキシ含量、２１−２７％のフタリ ル含量、約８４,０００ダルトンの分子量を有する、商品名ＨＰ５０で既知であ り、日本、東京の信越化学株式会社から入手可能な商品およびそれぞれ５−９％ 、１８−２２％および２７−３５％のヒドロキシプロピル含量、メトキシ含量お よびフタリル含量、７８,０００ダルトンの分子量を有し、商品名ＨＰ５５で既 知であり、同じ供給者から入手可能な商品である。 好ましいコーティングはＨＰ５０である。 腸溶性コーティングは、例えば、コアに腸溶性コーティングの溶液を噴霧する ような、既知の方法で行い得る。 腸溶性コーティングの適当な溶媒は、例えば、有機溶媒、例えば、エタノール のようなアルコール、アセトンのようなケトン、ＣＨ₂Ｃｌ₂のようなハロゲン化 炭化水素またはこのような溶媒の混合物、例えば、エタノール／アセトン、例え ば、１：１から１：１０である。 簡便には、ジ−ｎ−ブチルフタレートまたはトリアセチンのような軟化剤を、 コーティング物質対軟化剤で１：約０.０５から約０.３の比率でこのような溶液 に添加し得る。 フタル酸セルロースおよび他の酸性コーティング物質について望ましい場合、 アンモニウム塩を用い、水性溶液を使用し得る。 流動床コーター(coater)をコーティングに使用し得る。 簡便には、噴霧前に、コアを室温で、または、例えば４０゜から７０℃までの 暖かい空気の手段により４０℃まで暖めて処理し得る。コアの粘着を避けるため に、噴霧方法を、好ましくはある時間間隔で中断し、次いでコアを再び暖める。 しかしながら、例えば、送気および／またはコアの温度を考慮した噴霧量の自動 調節により、噴霧方法の中断せずに行うことも可能である。 噴霧圧は広範囲で変化し得、一般に約１から約１.５バールの噴霧圧で十分な 結果が得られる。 本発明の組成物は、標準的試験で示されるように免疫抑制剤として有用である 。 本発明の組成物の活性および特性は、下記の標準的試験により示される。 ａ）例えば、最初の急性拒絶症状発現、または腎臓の移植６ヶ月後の不全の処置 、または本発明の処置の開始後６ヶ月、無拒絶状態の維持の観察をする臨床試験 。本発明の組成物は、例えば、約０.５から２.０ｇ／日、例えば約１.５ｇ／日 の範囲の用量で投与し、移植手術前後の期間に投与する場合、急性拒絶度を低下 させ、移植後３ヶ月後またはそれ以上の患者の無拒絶状態を維持する。従って、 本発明の組成物は約０.５ｇの投与量で、一日２回、慣用のステロイドおよびサ イクロスポリン(cyclosporin)と組み合わせて、例えば、腎移植のための、例え ば、約８±３mg／kgのサイクロスポリン投与量のNEORALとして、移植後７２時間 内に投与し得る。ステロイド投与量は、プレドニゾンで、移植後４日間、約２. ５mg／kgで、その後１週間ｌmg／kgで、その後２週間０.６mg／kgおよびその後 １カ月０.３mg／mgで投与する。 そして ｂ）例えば、ラットの腎臓同種移植片を観察する動物試験。この試験において、 雌フィッシャー３４４ラットの一つの腎臓を、端々吻合を使用して、片側だけ (左側)腎臓摘出したＷＦレシピエントの腎臓血管に移植する。尿管吻合もまた端 々である。移植の日に処置を初め、連続１４日間続ける。反対側の腎臓摘出を移 植後７日目に行い、レシピエントがドナー腎臓の機能を頼るようにする。移植片 レシピエントの生存を移植片機能のパラメーターとして取る。本発明の組成物の 典型的用量は、約１から３０mg／kg p.ｏ.である。 本発明の組成物は、以下の目的で特に有用である： ａ）例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、膵島細胞、神経細 胞または角膜移植のレシピエントの例えば、処置のための、本来のまたはトラン スジェニック臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植拒絶反応の処置お よび予防；急性拒絶反応の処置および予防；例えば、異種移植拒絶反応に関する 超急性拒絶反応の処置および予防；および移植片対宿主病に関する、慢性拒絶反 応の処置および予防を含む。本発明の組成物はまた骨髄移植後のような移植片対 宿主病の処置および予防のためにも処方される。 ｂ）自己免疫疾患、例えば、免疫介在疾病および炎症性状態、関節炎(例えば、 関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関節炎)およびリウマチ疾患のよ うな免疫学的因子を含む病因の炎症性疾患の処置および予防。本発明の組成物を 用い得る具体的免疫介在疾病は、溶血性貧血、再生不能性貧血、赤芽球癆および 特発性血小板減少症を含むがこれらに限定されない自己免疫血液学的疾病、全身 性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、スクレロドーマ、ウエゲナー顆粒症、皮膚 筋炎、多発性筋炎、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症性筋無力症、乾 癬、スティーブン・ションソン症候群、天疱瘡、特発性スプルー、炎症性腸疾患 (例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌系眼疾患、グレーブス 病、サルコイドーシス、多発性硬化症、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、非感染性ブ ドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺繊維症 、乾癬性関節炎、脈管炎、糸球体腎炎(たとえば、特発性ネフローゼ症候群また は微小変化ネフロパシーを含むネフローゼ症候群ありまたはなし)および若年性 皮膚筋炎を含む。 本発明の組成物の適当な用量は、もちろん、例えば、処置する状態(例えば、 病気のタイプまたは耐性)、使用するＭＰＡ塩、望ましれる効果および投与の形 態に依存して変化する。 しかしながら、一般に、例えば、経口で、約１から約３０mg／kg動物体重／日 の程度で、一日一回または一日４回までに分割して投与して、十分な結果が得ら れる。患者の適当な一日量は、従って、ミコフェノレートモフェチルの約５０％ から１００％で、２００mgから３ｇ p.ｏ.塩の程度となる。好ましい一ナトリ ウム塩に関して、塩の投与量は、ミコフェノレートモフェチルの約３分の２とな る。 代表的単位投与形態は、約５０mg、例えば１００mgから、約１.５ｇの製薬学 的に許容されるミコフェノレート塩を含む。 本発明の組成物のバイオアベイラビリティー特性は、例えば、ビーグル犬への 経口投与のような慣用法により測定し得る。用量は、典型的に５０mg塩動物、例 えば、３−５mg塩／kg動物体重である。イヌは成犬(約１０kg、例えば６−１４k g)であり、絶食している。投与３時間後、約２００ｇの餌を与える。血液サンプ ルを、投与前、投与１０、３０および４５分、１、１.５、２、３、４、６、８ 、１２および２４時間後に橈側皮静脈から採る。遊離ＭＰΛの血漿レベルをＨＰ ＬＣ分析(ＵＶ検出を伴う)により測定する。 上記相対的バイオアベイラビリティー試験に関して、３.８mg塩／kg動物体重p .ｏ.を投与された雄ビーグル犬において、下記の実施例１組成物および実施例１ に対応するが、同じ量のＭＰＡまたは商品ＭＭＦを含んでいるＭＰＡまたはＭＭ Ｆ製剤を投与した。 結果は下記の通りである： ＭＰＡ(ＡＵＣ相対的バイオ 実施例１ ＭＰＡ ＭＭＦ アベイラビリティー、Frel) [ng.hr.ml^-1] 平均 4612(218) 3579(174) 2709(100) 中間 4204(168) 2911(182) 2513(100) ＳＤ 939 1889 1363 ＣＶ 20 53 50 Ｃmax[ng／ml] (相対的Ｃmax) 平均 5391(313) 3683(227) 2052(100) 中間 5359(367) 2719(172) 1462(100) ＳＤ 1847 2504 945 ＣＶ(％) 34(46) 68(87) 46(0) 実施例１の組成物のＡＵＣ(２０％)およびＣmax(３４％)の変化の係数(ＣＶ) は、参考組成物のものより有意に低く、実施例１組成物の患者間および患者内可 変性が少ないことを示す。 実施例１組成物の曲線下面積(AUC)およびＣmaxは参考組成物のものより高い。 当然、本組成物の有利なバイオアベイラビリティー特性は、標準バイオアベイ ラビリティー試験で確認し得る。例えば、２００mgから１.５ｇの用量の実施例 １組成物ならびにＭＰＡおよびＭＭＦを１２名の健康なボランティアに、単一投 与量のクロスオーバー試験で投与し得る。増加したＡＵＣおよびＣmaxが実施例 １組成物で観察され得る。 本発明組成物は、驚くべきことに、ＭＭＦよりも良好な耐容性を示し、誘発さ れる下痢および胸焼けのような胃腸の副作用が少ない。それらで、例えば、結腸 において誘発される長期副作用は少ない。 本発明の組成物は、単一活性成分として、または、例えば、対宿主性移植片病 、移植片拒絶反応または免疫介在疾病のような免疫抑制性適用において、例えば 、他の免疫抑制剤と同時にまたは別々に投与して、他の免疫抑制剤と共に投与し 得、本発明の組成物は、サイクロスポリン類またはアスコマイシン類またはその 免疫抑制性アナログ、例えばサイクロスポリンＡ）ＦＫ−５０６(タクロリムス) 等、ラパマイシン；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプリン ；メトトレキサート；ブレキナール；レフルノミド；ミゾルビン；デオキシスペ ルグアリン；これらのアナログおよび免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白 血球レセプター、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５ 、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４、Ｂ７、ＣＤ４５またはＣＳ５８またはそれらのリガン ドに対するモノクローナル抗体；または他の免疫調節性化合物と組み合わせて使 用し得る。 本発明の組成物をこのような他の免疫抑制剤と共投与する場合、他の免疫抑制 剤の用量は、単独で使用する場合の用量の半分から３分の１に減らし得る。 使用するサイクロスポリンの代表的用量は、１から１０、例えば１から２mg／ kg／日である。 本発明は、他の態様において、以下の請求の範囲に定義の使用、方法および組 成物を提供する。 賦形剤が本明細書に詳述していない限り、それらは既知であるか、例えば、 Ainley WadeおよびPaul J．Weller編のHandbook of Pharmaceutical Excipients ，第２版，American Pharumaceutical Association，Wasington，USAおよび Kosmetik and Angrenzende Gebiete，H．P．Hiedler編，第４版，Edito Cantor ，Aulendordおよびその前の版から利用可能である。 以下は本発明の組成物を例示の目的のみで記載する：実施例１： 組成物 カプセル含量 ＭＰＡＩナトリウム塩 ５３.４３mg(＝５０mg ＭＰＡ) ラクトース(100/200メッシュの１：１混合物) ２５６.５７mg シリカ(エアロシル) ３.１mg ステアリン酸マグネシウム １.５５mg カプセルはサイズ１腸溶性コーティング (約１７mg)ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート (HP50) ９部 トリアセチン １部方法 カプセル成分を混合し、サイズ１のカプセルに充填する。カプセルを流動床コ ーターで、腸溶性コーティング成分のエタノール溶液(１０％アセトン含有)で被 覆する。各カプセルへのコーティングは約１７mgである。カプセルは、本明細書 に記載の腸溶性コーティング試験に適合し、人工胃液(ｐＨ１、ＨＣ１)で２時間 以内で分解しない。組成物は、例えば、室温で２年間安定である。 所望により５３４.３mg ＭＰＡ１ナトリウム塩含有の大きいカプセルを同様 の方法で、ラクトース含量を減らして製造し得る。これらは臨床試験で十分耐容 性である。実施例２ ： サイズ１のカプセルを実施例１記載のように製造する。腸溶性コーティングの ための溶液は下記ように作られる：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート (HP50) ２７０ｇ トリアセチン ３０ｇ アセトン ９００ｇ エタノール １８００ｇ この腸溶性コーティング溶液の６００ｇを１kgのカプセル(約２４００個)に使 用する。各カプセルに適用するコーティングの用量は、５−６mg／cm²のフィル ム厚となる約２５mgである。

【手続補正書】 【提出日】１９９９年４月８日（１９９９．４．８） 【補正内容】 （１）１頁下から６行に「胃腸管へのへの」とあるを、 「胃腸管への」と訂正する。 （２）６頁２行に「初め」とあるを、「始め」と訂正 する。 （３）同頁末行に「望ましれる」とあるを、「望まれ る」と訂正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 39/395 Ｄ // Ａ６１Ｋ 39/395 Ｕ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ヴォンデルシェル，ジャッキー フランス、エフ―68400リエディシェン、 リュ・ドゥ・ブリュバシュ29番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．腸管の上部でミコフェノレートを放出するのに適した、ミコフェノレート 塩を含む医薬組成物。 ２．腸溶性コーティングされた製薬学的に許容されるミコフェノレート塩を含 む、医薬組成物。 ３．免疫抑制のための、特に、自然のまたはトランスジェニック臓器、組織ま たは細胞性同種移植または異種移植拒絶反応の予防または処置；免疫介在および ／または炎症性疾患の処置または予防のための；所望により他の免疫抑制剤と同 時にまたは別に投与する、医薬の製造のための請求項１または２に記載の腸溶性 コーティングされた製薬学的に許容されるミコフェノレート塩または組成物の使 用。 ４．免疫抑制を必要とする患者に、所望により他の免疫抑制剤と同時にまたは 別に、治療的有効量の請求項１または２に記載の腸溶性コーティングされた製薬 学的に許容されるミコフェノレート塩または組成物を投与することを含む、患者 の免疫を抑制する方法。 ５．請求項１または２記載の腸溶性コーティングされた製薬学的に許容される ミコフェノレート塩または組成物および同時に、連続してまたは別に投与するた めの他の免疫抑制剤を含む組成物。 ６．塩が１ナトリウム塩である、請求項１から５のいずれかに記載の組成物、 使用または方法。 ７．他の免疫抑制剤、例えばシクロスポリン(ciclosporin)が存在する、請求 項１から６のいずれかに記載の組成物、使用または方法。