CZ291811B6

CZ291811B6 - Enterosolventně obalené farmaceutické přípravky obsahující sůl kyseliny mykofenolové

Info

Publication number: CZ291811B6
Application number: CZ19983267A
Authority: CZ
Inventors: Barbara Haeberlin; Ching Pong Mak; Armin Meinzer; Jacky Vonderscher
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2003-06-18
Also published as: EP0892640B1; NO984728L; TW457098B; IE970267A1; JP3779732B2; US6306900B1; MY119049A; IL126431A; CO4900024A1; CY2243B1; BR9708624A; JP2006063086A; NO322891B1; HUP9903373A3; EP1221316A1; LU91094I2; DE69727559T2; ATE259228T1; DE69727559D1; DK0892640T3

Abstract

Farmaceutick² p° pravek, kter² obsahuje s l kyseliny mykofenolov , p°i em je p° pravek upraven tak, e zabra uje uvol ov n soli kyseliny mykofenolov v aludku a uvol uje s l kyseliny mykofenolov v horn sti st°evn ho traktu.\

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká kyseliny mykofenolové.

Dosavadní stav techniky

Kyselina mykofenolová, v tomto textu také uváděná jako MPA, byla poprvé izolována v roce 1896 a byla rozsáhle zkoumána jako léčivo s možným komerčním významem. Je známo, že má protinádorovou, protivirovou, imunosupresivní a protizánětlivou aktivitu a je aktivní proti lupénce (viz např. W.A. Lee et al., Pharmaceutical Research, 1990, 7,161-166 a odkazy tam uváděné). Objevily se publikace o PMA jako o protinádorovém přípravku od vědců firmy Lilly, viz např. M.J. Sweeney et al., Cancer Research, 1972, 32, 1795-1802, a od vědců firmy ICI, viz např. GB 1 157 099 a 1 203 328, a jako o imunosupresivním přípravku, viz např. A. Mitsui et al., J. Antibiotics, 1969,22, 358-363. Ve výše zmíněném článku od W.A. Lee et al., se uvádí, že se prováděly pokusy vedoucí ke zvýšení biologické dostupnosti nebo specifity MPA tvorbou derivátů. Myslelo se, že nedostatečná biologická dostupnost kyseliny je způsobena neznámými faktory, jako je vytváření komplexů léčiva v lumen gastrointestinálního traktu, úzké absorpční okno, metabolismus před absorpcí, atd. Byl popsán přípravek morfolinoetylester, také známý jako mykofenolát mofetil (v tomto textu někdy zmiňován jako MMF), který měl podstatně vyšší biologickou dostupnost než MPA (100 % pro MMF a 43 % pro MPA). Tento derivát byl nedávno komerčně uveden jako imunosupresivum pro léčení nebo prevenci orgánové nebo tkáňové transplantační rejekce, v denních dávkách od přibližně 200 mg do přibližně 3 g p.o., např. přibližně 2 g p.o. pacientova spolupráce při podávání MMF není ideální kromě jiného pro vedlejší účinky, např. gastrointestinální, jejichž původ není znám.

Podstata vynálezu

Po vyčerpávajícím testování jsme nyní shledali, že soli mykofenolové kyseliny, jsou-li obaleny tak, že se rozpouštějí až v tenkém střevě (enterosolventně obalené tablety), nebo upraveny tak, aby se uvolňovaly v horních částech střeva, např. v duodenu, jejunu, a/nebo ileu, jsou účinná, dobře snášená léčiva, konkrétně pro imunosupresivní indikace, zejména pro léčení nebo prevenci orgánové, tkáňové nebo buněčné rejekce aloštěpu nebo xenoštěpu, např. po transplantaci, nebo léčení nebo prevenci imunitně zprostředkovaných nemocí (autoimunitních nemocí) a mají zajímavou biologickou dostupnost a stabilitu. Kromě toho se podává méně jednotkových lékových forem než při použití MMF, což vede ke snadnějšímu podávání.

Předkládaný vynález poskytuje v jednom aspektu farmaceutický přípravek obsahující sůl mykofenolové kyseliny, přípravek je upraven tak, že uvolňuje mykofenolát v horní části intestinálního traktu (odtud dále zmiňován jako přípravek podle vynálezu). Přípravek může být upraven jakýmkoliv obvyklým způsobem, výhodně prostředky upravenými tak, aby zabránily uvolňování mykofenolátu v žaludku a zajistily uvolňování v horní části intestinálního traktu. V dalším aspektu vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující obalenou farmaceuticky přijatelnou sůl mykofenolové kyseliny.

Takové soli jsou kationtové soli, např. alkalických kovů, zejména sodné soli. Sodné soli kyseliny mykofenolové jsou známy, např. z jihoafrického patentu 68/4 959. Preferujeme použití jednosodné soli. Ta může být získána, je-li nutné, v krystalické formě rekrystalizací z aceton/etanolu vodou, bod tání je 189-191 °C.

Přesněji vynález poskytuje pevný enterosolventně obalený přípravek v jednotkové lékové formě pro perorální aplikaci, jádro přípravku obsahuje mykofenolát sodný v pevné nebo tekuté formě.

Termín Jádro“ zahrnuje mykofenolát sodný (nebo jinou kationtovou sůl), je-li žádoucí 5 s přísadami dalších fyziologicky přijatelných látek, které mohou být uzavřeny do enterosolventního obalu. Termín Jádro“ zahrnuje v širším smyslu nejenom tablety, pilulky nebo granule, ale také kapsle, např. měkké nebo tvrdé kapsle ze želatiny nebo škrobu. Taková jádra mohou být vyráběna obvyklým způsobem. Shledali jsme, že soli kyseliny mykofenolové, zejména sodné soli, jsou obzvláště vhodné pro výrobu tablet. Když jsou použita tabletová jádra, 10 mají výhodně tvrdost od přibližně 10 do 70 N.

Pilulky nebo granule mohou být, po aplikaci enterosolventního obalu, jak je popsáno dále v tomto textu, použity jako takové nebo mohou být plněny do kapslí, např. tvrdých želatinových kapslí. Je-li žádoucí, kapsle mohou být alternativně enterosolventně obaleny, např. obvyklým 15 způsobem.

V jádrech mohou být přítomny jiné farmaceuticky přijatelné složky, např. ty, které jsou obvykle používány v přípravě farmaceutických přípravků, např. plniva, např. laktóza, kluzné látky, např. oxid křemičitý, a maziva, např. stearát hořečnatý.

Termín „enterosolventní obal“ zahrnuje každý farmaceuticky přijatelný obal, který zabraňuje uvolnění aktivního činidla v žaludku a dostatečně se rozpadá ve střevním traktu (kontaktem s přibližně neutrálními nebo zásaditými střevními šťávami), aby umožnil resorpci aktivního činidla stěnami střevního traktu. V lékopisech různých zemí byly publikovány různé testy in vitro 25 aby se určilo, zda obal může být klasifikován jako enterosolventní.

Přesněji se termín „enterosolventní obal“, jak je používán zde, týká obalu, který zůstává intaktní alespoň po 2 hodiny v kontaktu s umělými žaludečními šťávami, jako je HC1 o pH 1 při 36 až 38 °C a výhodně se potom rozpadá během 30 minut v umělých střevních šťávách, jako je 30 roztok KH₂PO₄ pufrovaný na pH 6,8.

Síla obalu může kolísat a závisí kromě jiného na jeho permeabilitě ve vodě a kyselinách. Typický obal může být přibližně 16-30, např. 16-20 nebo až 25 pm na želatinové kapsli velikosti 1.

V dalších přípravcích může být použita podobná síla.

Obvykle se uspokojivé výsledky získávají s obalem silným 5-100 pm, výhodně 20-80 pm. Obal je vhodně vybrán z makromolekulámích polymerů. Vhodné polymery jsou vyjmenovány např. v L. Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. vyd., 1986,365-373, H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991, 355-359, Hagers Handbuch der 40 pharmazeutischen Praxis, 4. vyd., díl 7, 739-742 a 766-778, (Springer Verlag, 1971) a Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 13. vyd., 1689-1691 (Mack Publ., Co., 1970) a zahrnují např. deriváty esterů celulózy, étery celulózy, akrylové pryskyřice, jako jsou kopolymery metylakrylátu a kopolymery kyseliny maleinové a deriváty kyseliny ftalové.

Výhodné filmotvomé látky jsou octan a ftalát celulózy a octan a trimelitát celulózy, kopolymery kyseliny metakrylové, např. kopolymery odvozené od kyseliny metylakrylové a její estery, obsahující alespoň 40 % kyselinu metylakrylovou, a zejména ftalát hydroxypropylmetylcelulózy.

Metylakryláty zahrnují ty, které mají molekulovou hmotnost více než 100 000 D, např. 50 metylakrylát a metylmetylakrylát nebo etylmetylakrylát v poměru kolem 1:1. Typické produkty zahrnují Endragit L, např. L 100-55, který prodává Rohm GmbH, Darmstadt, Německo.

Typické octany a ftaláty celulózy mají obsah acetylových skupin 17 až 26 % a obsah ftalátu od 30 do 40 % s viskozitou přibližně 0,045 až 0,09 kg/m/s (45 až 90 cP).

-2CZ 291811 B6

Typické octany a trimelitáty celulózy mají obsah acetylových skupin 17 až 26%, obsah trimelitylových skupin od 25 do 35 % s viskozitou přibližně 0,015 až 0,02 kg/m/s (15 až 20 cP). Příkladem příslušného octanu a trimelitátu celulózy je obchodní produkt CAT (Eastman Kodak Company, USA).

Ftaláty hydroxypropylmetylcelulózy mají typickou molekulovou hmotnost od 20 000 do 100 000 D, např. 80 000 až 130 000 D, např. obsah hydroxypropylových skupin od 5 do 10 %, obsah metoxyskupin od 18 do 24 % a obsah ftalylových skupin od 21 do 35 %.

Příkladem příslušného octanu a ftalátu celulózy je obchodní produkt CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA).

Příklady vhodných ftalátů hydroxypropylmetylcelulózy jsou obchodní produkty mající obsah hydroxypropylových skupin od 6 do 10 %, obsah metoxyskupin od 20 do 24 % a obsah ftalylových skupin od 21 do 27%, molekulovou hmotnost přibližně 84 000 D, známé pod obchodní značkou HP50 a dostupné od firmy Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japonsko, a produkty mající obsah hydroxypropylových skupin, obsah metoxyskupin a obsah fialových skupin 5 až 9%, 18 až 22 % a 27 až 35 %, a molekulovou hmotnost 78 000 D, známé pod obchodní značkou HP55 a dostupné od téhož dodavatele.

Výhodný obal je HP 50.

Enterosolventní obalování se může provádět obvyklým způsobem, např. tak, že se roztok enterosolventního obalu na jádra rozprašuje.

Vhodné roztoky pro enterosolventní obalování jsou například organická rozpouštědla, např. alkohol, jako je etanol, keton, jako je aceton, halogenové uhlovodíky, jako je CH₂C1₂ nebo směsi těchto rozpouštědel, např. etanol/aceton, např. 1 ; 1 až 10 : 1.

Obyčejně je k takovému roztoku přidán změkčovač, jako di-n-butylftalát nebo triacetin, např. v poměru obalovací látky ke změkčovači od 1 ku přibližně 0,05 až 0,3.

Je-li žádoucí, může být pro ftaláty celulózy a další kyselé obalovací látky nalezena amonná sůl a může být použit vodný roztok.

Pro obalování může být použito zařízení pro fluidní obalování.

Obyčejně jsou jádra ošetřována při teplotě místnosti nebo jsou rozprašováním zahřívána na 40 °C, např. pomocí tepelného vzduchu od 40 °C do 70 °C. Aby se předešlo slepování jader, je rozprašování výhodně v určitých časových intervalech přerušováno a jádra jsou poté opět zahřívána. Avšak je také možné pokračovat bez přerušení rozprašování, např. automatickou regulací rozprašovaného množství, při které se bere do úvahy teplota odsávaného vzduchu a/nebo jader.

Tlak při rozprašování může kolísat v širokém rozmezí, obecně jsou uspokojivé výsledky získány s rozprašovacím tlakem od přibližně 1 x 10⁵ do přibližně 1,5 x 10⁵ Pa (1 až 1,5 barů).

Přípravky podle předkládaného vynálezu jsou použitelné jako imunosupresiva, jak ukazují standardní testy.

Aktivita a vlastnosti přípravků podle předkládaného vynálezu mohou být standardně demonstrovány

a) klinickými zkouškami, např. pozorováním prvních akutních rejekčních příhod či selhání léčby šest měsíců po transplantaci ledvin nebo udržení stavu bez rejekce během šesti měsíců po

-3CZ 291811 B6 začátku léčení podle vynálezu. Přípravky podle vynálezu se podávají v dávce v rozmezí 0,5 až 2,0 g/den, např. přibližně 1,5 g/den a snižují rychlost akutní rejekce, když jsou podávány během období kolem transplantačního výkonu, a udržují stav rejekce u pacientů, kteří jsou 3 měsíce nebo více po transplantaci. Tedy přípravky vynálezu mohou být podávány během 5 počátečních 72 hodin po transplantaci v dávce přibližně 0,5 g dvakrát denně v kombinaci s obvyklým steroidem a cyklosporinem, např. jako NEORAL, pro který je obvyklá dávka cyklosporinu např. přibližně 8 ± 3 mg/kg pro transplantace ledvin. Dávkování steroidu, který se podává, je přibližně 2,5 mg/kg 4 dny po transplantaci, poté 1 týden 1 mg/kg, pak 2 týdny 0,6 mg/kg a pak 1 měsíc 0,3 mg/kg pro prednizon, a dále

b) pokusy na zvířatech, např. pozorováním reakce krys na aloštěp ledvin. V tomto testu je jedna ledvina od dárce, samice krysy Fisher 344, transplantována k renální cévě příjemce, krysy 15 WF, s unilaterální nefroktomií (levá strana) za použití anastomózy „end-to-end“ (konec ke konci). Anastomóza ureteru je také typu „end-to-end“. Léčení je zahájeno v den transplantace a pokračuje 14 dnů. Sedm dnů po transplantaci se provádí kontralaterální nefrektomie, která ponechává příjemce závislého na výkonu dárcovské ledviny. Přežívání příjemce štěpu se bere jako parametr pro posouzení funkčního štěpu. Typické dávky přípravků vynálezu jsou od 20 přibližně 1 do 30 mg/kg p.o.

Přípravky vynálezu jsou použitelné zejména pro následující stavy:

a) Léčení a prevence nativní nebo transgenové orgánové, tkáňové nebo buněčné aloštěpové 25 nebo xenoštěpové transplantační rejekce, např. pro léčení příjemců např. srdce, plic, kombinace srdce-plíce, jater, ledvin, pankreatu, kůže, buněk pankreatických ostrůvků, nervových buněk nebo transplantace rohovky, včetně léčby a prevence akutní rejekce, léčení a prevence hyperakutní rejekce, např. spojené s rejekcí xenoštěpu, a léčení a prevence chronické rejekce, např. spojené s reakcí štěpu a cév. Přípravky vynálezu jsou také indikovány pro léčení a prevenci 30 reakce štěpu proti hostiteli, jako ta následující po transplantaci kostní dřeně.

b) Léčení a prevence autoimunitních nemocí, např. imunitně zprostředkovaných nemocí, a zánětlivých stavů, zejména zánětlivých stavů s etiologií obsahující imunologickou složku, jako je artritida (například revmatoidní artritida, arthritis chronica progrediens a arthritis deformans) a revmatické nemoci. Specifické imunitně zprostředkované nemoci, pro které mohou být použity přípravky vynálezu, zahrnují autoimunitní hematologické poruchy, (včetně, ale neomezeny pouze na, hemolytické anémie, aplastické anémie, čisté aplázie červené řady a idiopatické trombocytopenie), systémový lupus erytematosus, polychondritidu, sklerodermii, Wegenerovu granulomatózu, dermatomyozitidu, polymyozitidu, chronickou aktivní hepatitidu, primární biliámí 40 cirhózu, myastenii gravis, psoriázu, Steven-Johnsonův syndrom, pemfigus, idiopatickou sprue, zánětlivé střevní nemoci (včetně např. ulcerativní kolitidy a Crohnovy nemoci), endokrinní oftalmopatii, Gravesovu chorobu, sarkoidózu, sclerosis multiplex, juveniální diabetes (diabetes mellitus typu I), neinfekční uveitidu (anterior a posterior), suchou keratokonjunktivitidu a-virovou keratokonjuktivitidu intersticiální plicní fibrózu, psoriatickou artritidu, vaskulitidu, 45 glomerulonefritidu (s nefrotického syndromu nebo nefropatie s minimálními změnami) a juvenilní dermatomyozitidu.

Příslušné dávky přípravků vynálezu budou ovšem kolísat, např. v závislosti na léčeném stavu (například typ nemoci nebo povaha rezistence), použité soli MPA, požadovaném účinku 50 a způsobu podávání.

Ale obecně jsou uspokojivé výsledky získány při podávání např. perorálně v dávkách řádově od přibližně 1 do přibližně 30 mg soli na kg tělesné hmotnosti zvířete a den, podávané jednou nebo v rozdělených dávkách až 4x denně. Vhodné denní dávky pro pacienty jsou tedy řádově od

-4CZ 291811 B6

200 mg do 3 g p.o. soli např. od přibližně 50 do 100% dávky mykofenolátu mofetilu. Pro preferovanou jednosodnou sůi je dávka soli přibližně dvě třetiny dávky mykofenolátu mofetilu.

Reprezentativní jednotková léková forma obsahuje od přibližně 50 mg, např. 100 mg, do přibližně 1,5 g farmaceuticky přijatelné soli mykofenolátu.

Charakteristika biologické dostupnosti přípravků vynálezu může být určena obvyklým způsobem, např. perorálním podáváním psům rasy beagle. Dávky jsou typicky 50 mg soli zvířeti, např. přibližně 3-5 mg soli na kg tělesné hmotnosti zvířete. Psi jsou dospělí (přibližně 10 kg, např. 6-14 kg) a na lačno. Tři hodiny po podání léku se psům dá přibližně 200 g potravy. Zcefalické žíly se odebírají vzorky krve, před podáním léku a 10, 30, a 45 minut, 1,1,5,2, 3,4,6, 8,12 a 24 hodin po podání. Plazmatické hladiny volného MPA se určují analýzou HPLC (s detekcí v oblasti UV).

Ve zkoušce na relativní biologickou dostupnost, jak je popsána výše, u samců psů rasy beagle byly podávány dávky 3,8 mg soli na kg tělesné hmotnosti zvířete přípravku podle příkladu 1, jak je popsán níže v tomto textu a s přípravkem MPA nebo MMF odpovídajícím přípravku podle příkladu 1, ale obsahujícím totožné množství MPA nebo komerčně dostupného MMF.

Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.

MPA (AUC, plocha pod křivkou, relativní biologická dostupnost, Frel) [ng x h/ml]

	Příklad 1	MPA	MMF
průměr	4612(218)	3579(174)	2709(100)
medián	4204(168)	2911 (182)	2513(100)
směr, odchylka	939	1889	1363
koef. variace	20	53	50

C_max [ng/ml] (relativní C_max)

	Příklad 1	MPA	MMF
průměr	5391 (313)	3683 (227)	2052 (100)
medián	5359 (367)	2719(172)	1462 (100)
směr, odchylka	1847	2504	945
koef. variace (%)	34 (46)	68(87)	46 (0)

Koeficienty variace (CV) plochy pod křivkou (AUC) (20 %) a C_max (34 %) přípravku příkladu 1 jsou významně menší než tytéž hodnoty referenčních přípravků, což svědčí o menší variabilitě uvnitř skupin a mezi skupinami u přípravku příkladu 1.

Plocha pod křivkou (AUC) a C^ u přípravku příkladu 1 jsou vyšší než hodnoty referenčních přípravků.

Přirozeně výhodné vlastnosti biologické dostupnosti předkládaných přípravků mohou být stanoveny ve standardních klinických zkouškách biologické dostupnosti. Například dávky od 200 mg do 1,5 g přípravku příkladu 1 a MPA a MMF mohou být podávány 12 zdravým dobrovolníkům v jednotlivých dávkách v křížové zkoušce. Pro přípravek příkladu 1 mohou být pozorovány zvýšené hodnoty AUC a C_max.

-5CZ 291811 B6

Přípravky předkládaného vynálezu jsou překvapivě tolerovány lépe než MMF, vyvolávají méně gastrointestinálních vedlejších účinků jako je průjem a pálení. Vykazují méně dlouhodobých vedlejších účinků např. ve střevě.

Přípravky vynálezu mohou být podávány jako jediná aktivní složka nebo s dalším imunosupresivem např. spolu se simultánním nebo odděleným podáváním dalších imunosupresiv, například v imunosupresivních aplikacích jako je prevence a léčení reakce štěpu proti hostiteli, transplantační rejekce nebo imunitně zprostředkovaná nemoc, přípravky vynálezu mohou být použity v kombinaci s cyklosporiny nebo askomyciny, nebo jejich imunosupresivními analogy, 10 např. cyklosporin A, FK-506 (takrolimus), atd., rapamycin, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, metotrexát, brequinar, leflunomid, mizoribin, deoxyspergualin, jejich analogy a imunosupresivní monoklonální protilátky, např. monoklonální protilátky k leukocytámím receptorům, např. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA4, B7, CD45 nebo CS58 nebo jejich ligandy, nebo další imunomodulační sloučeniny.

Když jsou přípravky vynálezu podávány společně s takovými dalšími imunosupresivy, mohou být dávky dalších imunosupresiv redukovány např. na jednu polovinu až jednu třetinu svého dávkování při samostatném podávání.

Reprezentativní dávky pro cyklosporin jsou např. 1 až 10, např. 1 až 2 mg/kg/den.

Předkládaný vynález poskytuje v dalším aspektu použití, způsob a přípravky, jak jsou definovány níže v patentových nárocích.

Excipienty nejsou sice v tomto textu detailně popsány, ale jsou známy, nebo dostupné např. v Handbook of Pharmaceutical Excipiens, Second Edition, ed. Ainley Qade a Paul J. Weller, Američan Pharmaceutical Association, Washington, USA a Pharmaceutical Press, Londýn, a Lexikon der Hilfsstoffe fůr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, ed. H.P. Fiedler, 4. vydání, Edito Cantor, Aulendorf a dřívější vydání.

Následuje popis přípravků podle předkládaného vynálezu pomocí příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Přípravek

Obsah kapsle sodná sůl MPA laktóza (směs 1 : 1 velikosti zrn 100/200) oxid křemičitý (Aerosil) stearát hořečnatý

Kapsle je velikosti 1.

Enterosolventní obal (přibližně 17 mg) fitalát hydroxypropylmetylcelulózy (HP50) triacetin

53,43 mg (= 50 mg MPA)

256,57 mg

3,1 mg

1.55 mg

314,65 mg částí část

-6CZ 291811 B6

Postup

Složky kapsle jsou smíchány a plněny do kapslí velikosti 1. Kapsle jsou obaleny ve fluidním zařízení roztokem složek eterosolventního obalu v etanolu (obsahujícím 10 % aceton). Na každé kapsli je přibližně 17 mg obalu. Kapsle splňují test eterosolventního obalu popsaný v tomto textu a nerozpadají se během 2 hodin v umělých žaludečních šťávách (pH 1, HC1). Přípravky jsou stabilní, např. 2 roky při teplotě místnosti.

Je-li žádoucí, mohou se analogickým způsobem vyrábět větší kapsle obsahující 534,3 mg jednosodné soli MPA při sníženém množství laktózy. V klinických zkouškách byly dobře tolerovány.

Příklad 2

Kapsle velikosti 1 jsou vyráběny jako v příkladu 1.

Roztok pro enterosolventní obal se připraví podle následujícího rozpisu:

ftalát hydroxypropylenmetylcelulózy (HP50) 270g triacetin30 g aceton900 g etanol 1800 g

Pro 1 kg kapslí (přibližně 2400) se použije 600 g tohoto enterosolventního obalovacího roztoku. Množství obalu použitého na každou kapsli je přibližně 25 mg, čímž vzniká film o síle

5-6 mg/cm³.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje sůl kyseliny mykofenolové, přičemž je přípravek upraven tak, že zabraňuje uvolňování soli kyseliny mykofenolové v žaludku a uvolňuje sůl kyseliny mykofenolové v homí části střevního traktu.
2. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje enterosolventně obalenou farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny mykofenolové.
3. Přípravek podle nároku2, vyznačující se tím, že obal obsahuje acetátftalát celulózy a trimelitát, nebo kopolymery kyseliny methakrylové obsahující alespoň 40 % kyseliny methakrylové, nebo ftalát hydroxypropylmethylcelulózy.
4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím, že obal obsahuje kopolymery kyseliny methakrylové obsahující alespoň 40 % kyseliny methakrylové.
5. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že je ve formě tablet.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jádro tablety má tvrdost 10 až 70 N.

-7CZ 291811 B6
7. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž 5, vyznačující se tím, že je ve formě pelet nebo granulí.
8. Přípravek podle nároku 7, vyznačující se tím, že pelety nebo granule jsou v tobolce.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sůl je monosodná sůl.
10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že monosodná sůl je v krystalické formě.
11. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 50 mg až 1,5 g farmaceuticky přijatelné soli kyseliny mykofenolové, vztaženo na jednotkovou lékovou formu.
12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků a další imunosupresivum pro simultánní, následné nebo oddělené podávání.
13. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že další imunosupresivum je cyklosporin.
14. Použití přípravku podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro výrobu léku pro imunosupresi, zejména pro prevenci nebo léčení transplantační rejekce nativních nebo transgenních orgánových, tkáňových nebo buněčných aloštěpů nebo xenoštěpů, pro léčení nebo prevenci imunitně zprostředkovaných a/nebo zánětlivých nemocí.
15. Použití podle nároku 14 se simultánním nebo odděleným podáváním dalšího imunosupresiva.
16. Použití podle nároku 14 nebo 15, kde sůl je monosodná sůl.
17. Použití podle kteréhokoliv z nároků 14 až 16, kde další imunosupresivum je cyklosporin.

Konec dokumentu