JP2000504683A - ４―シアノ―４―（３，４―ジメトキシフェニル）―５―メチルヘキサン酸の分割 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸またはその同族体の実質的に単一のエナンチオマーを調製し、それにより初めて単一エナンチオマーを提供する再生性ある方法は、１-アリールアルキルアミンおよび（-）-キニンのエナンチオマー（ＲまたはＳ）から選ばれる分割剤を用いる古典的塩分割法によって進行し、容易にベラパミルへ変換し得る新規な塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ４-シアノ-４-(３,４-ジメトキシフェニル)-５-メチルヘキサン酸の分割発明の分野 本発明は、単一エナンチオマーおよびエナンチオマー高含有形態のベラパミル のプレカーサーの製造法およびそのベラパミル製造への利用に関する。発明の背景 ベラパミル（下記化学式１）は現在ラセミ体として臨床で用いられ、高血圧の 治療に広く用いれている。（Ｓ）-エナンチオマー（レボベラパミル）は優れた カルシウムチャンネル拮抗薬活性を持っており(ＤＥ-Ａ-２０５９９２３号公報 参照)、一方（Ｒ）-エナンチオマー（デキストロベラパミル）は遅いクリアラン ス速度を持ち、高度の生物応用性に加えて、ナトリウムチャンネルおよび他の細 胞ポンプ（cell-pump）活性を持つ点で異なる。したがって、単一の異性体生成 物には臨床的用途がある。例えば、（Ｒ）-エナンチオマーは癌の化学治療法に おいて多種医薬（multidrug）抵抗性の処置に利点があるかもしれない〔エリア ソン（Eliason）著、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー、第 ４６巻、第113頁(1990)参照〕。 したがって、エナンチオマー高含有形態のベラパミルおよびその同族体の効果 的な製造法に対する要求が存在する。高度な非対称性を導入した第４級キラル中 心を構築することは困難であるため、これは挑戦的な試みである。いくつかの合 成経路が公表されているが、それらは種々の理由により大規模運転には適してい ない。 例えば、テオドール（Theodore）およびネルソン（Nelson）著、ジャーナル・ オブ・オーガニック・ケミストリ、第52巻、第1309頁(1987)には、７つの工程を 含む（Ｓ）-１,２-プロパンジオールで始まる（Ｓ）-ベラパミドの合成が記載さ れており、そのうちの３つの工程だけが最終的な骨格結合を形成するために使用 されている。古典的な分割を経由して進行する短い経路の中で、第２級アミン中 間体の分割とそれから単一エナンチオマーベラパミルへの変換を含むＷＯ-Ａ-９ ５０９１５０号公報で報告されているプロセスは、ＤＥ-Ａ-３７２３６８４号公 報およびＷＯ-Ａ-９３１６０３５号公報に記載されているベラパミルそのものの 分割に関して、原子の利用性がよく浪費が少ないため有益である。 これに代わるものとして、ラセミ酸のプレカーサーの分割は魅力的な経路を提 供するようである。事実、４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メ チルヘキサン酸（ベラパミル酸；下記化学式２）のブルシンを用いる分割はＤＥ -Ａ-２０５９９２３号公報において既に報告されており、エナンチオマー高含有 ベラパミルへの同化についても既に報告されている。しかし、その分割過程は再 生性があるかどうかについて疑わしい。加えて、ブルシンは非常に毒性があり、 したがって大規模の製造プロセスには適さない。 発明の要旨 本発明の第１の面として、４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５- メチルヘキサン酸またはその同族体の実質的に単一のエナンチオマー（Ｒまたは Ｓ）の調製方法は、工業的に許容できる分割剤である１-アリールアルキルアミ ンまたは（-）-キニンのエナンチオマー（ＲまたはＳ）を用いる古典的な塩分割 によって進行する。分割によって得られる生成物は、必要であれば、その後、標 準化学手法によって単一のエナンチオマーベラパミルに変換することができる。 本発明で使用する分割剤は、以前に使用されたブルシンよりも工業的に許容で きるものである。特に、これらはブルシンと比べて比較的毒性が少なく、特別の 取り扱い手法を要しない傾向にある。したがってこれらは大規模、即ち数トンの 製造に適する。更に、このような分割剤は合理的なコストで大量に利用でき、こ の点でも大規模製造に有利であり、また耐性があるため再使用や数回の分割過程 経由に耐えることができる。 加えて、ブルシン分割の再生性が疑わしいため、４-シアノ-４-（３,４-ジメ トキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸の単一のエナンチオマー（ＲまたはＳ） への方法は本発明の方法にかかっている。このように、この酸の実質的に単一の エナンチオマー形態ははじめて可能になった。 本発明は第２の面として、４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５- メチルヘキサン酸またはその同族体の新規な塩が提供される。発明の記載 好ましい１-アリールアルキルアミンには、アリール基が６〜２０の炭素原子 を持つもの、例えばナフチルまたはフェニルが含まれる。より好ましくは、１- アリールエチルアミンであり、１-（１-ナフチル）エチルアミンおよび１-フェ ニルエチルアミン（またはα-メチルベンジルアミンとして知られる）が特に好 ましい。 分割過程は非常に単純である。例えば、ラセミ体の４-シアノ-４-（３,４-ジ メトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸の１量と分割剤の１量を適当な溶媒に 懸濁し、加熱、例えば約４０℃に加熱し、それから、冷却、例えば約１５℃に冷 却し、それにより、結晶固体、即ち塩が形成する。この結晶物質は、どちらの分 割剤または分割剤のどちらのエナンチオマーが使用されるかによって、（Ｒ）ま たは（Ｓ）のどちらかの４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチ ルヘキサン酸に富んだものとなろう。例えば、（Ｒ）または（Ｓ）-１-（１-ナ フチル）エチルアミン、または（Ｒ）または（Ｓ）-１-フェニルエチルアミンを 使用することにより、同じ形の、即ちそれぞれ（Ｒ）または（Ｓ）-エナンチオ マーに富んだ結晶物質、即ち塩が形成される。一方、（-）-キニンで処理するこ とにより、（Ｓ）-４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキ サン酸に富んだ結晶物質が得られる。塩からの遊離酸の分離および分割剤の回収 は標準ｐＨ調節および溶剤抽出によって可能である。 本発明の方法により、実質的に単一のエナンチオマーである４-シアノ-４-（ ３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸を得ることができる。実質的 に単一のエナンチオマーであるとは、少なくとも５０％、より典型的には少なく とも７０％、より好ましくはより高い、例えば少なくとも８０％または９０％の エナンチオマー過剰率を意味する。生成物のエナンチオマー過剰率は標準再結晶 化技術によって増すことができる。 分割によって得られる遊離の酸は、標準化学手法、例えばＤＥ-Ａ-２０５９９ ２３号公報に記載された、より好ましくは英国特許出願第９６１８８３５.４号 に記載された標準化学手法により、容易にバラパミドまたはその同族体に変換す ることができる。 本発明は更に、以下の実施例により例示される。ここで「酸」とは４-シアノ- ４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸を意味する。実施例 １ 酸（２.９１ｇ；１.０ｍｍｏｌ）を４０℃に加熱して１２ｍｌのエタノールに 加えた。この溶液を撹拌しながら、これに（Ｒ）-１-（１-ナフチル）エチルア ミン（１.７１ｇ；１.０ｍｍｏｌ）を注射器でで加えた。４０℃で更に５分間撹 拌を続け、次いで溶液を１５℃に冷却して、この温度で１６時間保持した。１５ ℃で５分間撹拌後、種を加えた。形成した結晶は濾過して集め、１.１０ｇの白 色固体を得た。これは酸の（Ｒ）-エナンチオマーに富んでいた（塩を粉砕後キ ラルＨＰＬＣにより測定したところ、エナンチオマー過剰率は９８.３％であっ た）。塩を酢酸エチルで再結晶してジアステレオマーとして純粋なものを得た。 濾過して得られた母液を減圧下で蒸発してベージ色の固体３.５１ｇを得た。 これは酸の（Ｓ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過剰率は５０ ％）。実施例 ２ 溶媒として酢酸エチルを使用した以外は、実施例１の方法によって分割を行っ た。 酸（１.７０ｇ；５.８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）-１-（１-ナフチル）-エチル アミン（１.００ｇ；５.８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１２ｍｌ中に採取した。１ ５℃で終夜撹拌後、沈殿が生成した。これを濾過して集め、１.２９ｇの白色固 体を得た。これは酸の（Ｓ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過 剰率７０.３％）。これを酢酸エチルで再結晶してジアステレオマーとして純粋 なものを得た。 母液から溶媒を除去して１.４０ｇのベージ色の固体を得た。これは酸の（Ｒ ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過剰率７５％）。実施例 ３ 溶媒として酢酸エチルを使用した以外は、実施例１の方法を用いて分割を行っ た。 酸（０.２９１ｇ；１.００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）-１-フェニルエチルアミン （０.１２１ｇ；１.００ｍｍｏｌ）を２ｍｌの酢酸エチル中に採取した。混合物 は室温で５分間撹拌後、種を加えた。−１０℃で終夜撹拌した後、沈殿が生成し た。これを濾過して集めて０.１１９ｇの白色固体を得た。これは酸の（Ｓ）-エ ナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過剰率９５％）。 母液から溶媒を除去して０.２９０ｇのベージ色の泡状物を得た。これは酸の （Ｒ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過剰率４２.６％）。実施例 ４ 溶媒としてイソプロパノールを用いた以外は、実施例１の方法を用いて分割を 行った。 酸（０.２９１ｇ；１.００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）-１-フェニルエチルアミン （０.１２１ｇ；１.００ｍｍｏｌ）を２ｍｌのイソプロパノール中に採取した。 混合物は室温で５分間撹拌後、種を加えた。−１０℃で終夜撹拌した後、沈殿が 生成した。これを濾過して集めて０.１２４ｇの白色固体を得た。これは酸の（ Ｓ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過剰率８５.９％）。 母液から溶媒を除去して０.２８５ｇのベージ色の泡状物を得た。これは酸の （Ｒ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過剰率４４.６％）。実施例 ５ 酸（２.９１ｇ；１.０ｍｍｏｌ）および（-）-キニン（３.２４ｇ；１.０ｍｍ ｏｌ）を４０℃に加熱して、２０ｍｌのアセトン中に採取した。４０℃で５分間 撹拌を続け、次いで溶液を１５℃に冷却してこの温度で１６時間保持した。１５ ℃で５分間撹拌後、種結晶を加えた。形成した結晶は濾過して集め、１.９０ｇ の白色固体を得た。これは酸の（Ｓ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチ オマー過剰率７５.２％）。アセトン中で２回の再結晶を行い、純度９２％のジ アステレオマーとして純粋なものを得た。 濾過して得られた母液は減圧下で蒸発してベージ色の固体４.２５ｇを得た。 これは酸の（Ｒ）-エナンチオマーに富んでいた（エナンチオマー過剰率は４３ ％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 エバンズ，グレイアム・ロバート イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内 (72)発明者 スキード，ベンジャミン・マーク イギリス、シービー４・４ダブリューイ ー、ケンブリッジ、ミルトン・ロード、ケ ンブリッジ・サイエンス・パーク、カイロ サイエンス・リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくともエナンチオマー過剰率が８０％である、４-シアノ-４-（３,４ -ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸の実質的に単一のエナンチオマー （ＲまたはＳ）。 ２．少なくともエナンチオマー過剰率が９０％である、請求項１記載のエナン チオマー。 ３．１-フェニルエチルアミン、１-（１-ナフチル）エチルアミンおよび（-） -キニンから選ばれる分割剤のエナンチオマー（ＲまたはＳ）を用いる古典的塩 分割手段によって進行する、４-シアノ-４-（３,４-ジメトキシフェニル）-５- メチルヘキサン酸またはその同族体の実質的に単一の異性体の調製方法。 ４．請求項３の方法およびそれにより得られた生成物のベラパミルまたはその 同族体への変換を含む、ベラパミルまたはその同族体の実質的に単一のエナンチ オマーの合成方法。 ５．その対イオンが請求項３で規定した分割剤から誘導される、４-シアノ-４ -（３,４-ジメトキシフェニル）-５-メチルヘキサン酸またはその同族体のエナ ンチオマー塩。