JP2000505109A - 縮合二環式ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関ずるものであり、このときＲ¹、Ｒ²、およびＺは明細書中にて定義した通りである。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬用組成物、および前記化合物を過増殖性疾患（たとえばガン）の治療に使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 縮合二環式ピリミジン誘導体 発明の背景 本発明は、哺乳動物における過増殖性疾患（たとえばガン）の治療に対して有 用な、新規の二環式ピリミジン誘導体に関する。本発明はさらに、このような化 合物を哺乳動物（特にヒト）における過剰増殖性疾患の治療に使用する方法、お よびこのような化合物を含有する医薬用組成物に関する。 過剰増殖性疾患の治療に有用な化合物は、下記の同時係属中の特許出願中にも 開示されている：PCT国際特許出願PCT/IB97/00675号（1997年６月11日付け出願 ）、米国仮特許出願60/028881号（1996年10月17日付け出願）、PCT国際特許出願 PCT/IB97/00584号（1997年５月22日付け出願）、米国特許出願08/653,786号（19 96年５月28日付け出願）、PCT国際特許出願公開WO96/40142号（1996年12月19日 付け公開）、及びPCT国際特許出願公開WO95/23141号（1995年８月31日付け公開 ）。上記の米国特許出願とPCT国際特許出願のそれぞれを参照により本明細書に 含める。 周知のように、細胞のDNAの一部が腫瘍遺伝子（すなわち、活性化すると、悪 性の腫瘍細胞を形成する遺伝子）に転換することによって、細胞がガンにかかっ たようになることがある。腫瘍遺伝子の多くは、細胞形質転換を引き起こすこと のできる異常チロシンキナーゼであるタンパク質をコード化する。これとは別に 、正常なガン原遺伝子であるチロシンキナーゼが過剰発現したときにも増殖性疾 患が起こることがあり、場合によっては悪性の表現型が生じる。 受容体チロシンキナーゼは、細胞膜全体にまたがった広がりをもつ大きな酵素 であって、増殖因子（たとえば表皮性増殖因子）のための細胞外結合領域、トラ ンスメンブラン領域、およびタンパク質中の特異的なチロシン残基をリン酸化す るための、したがって細胞の増殖に影響を及ぼすためのキナーゼとして機能する 細胞内部分を有する。周知のように、このようなキナーゼは、胸部ガン、胃腸ガ ン（たとえば結腸ガン、直腸ガン、または胃ガンなど）、白血病、卵巣ガン、気 管支ガン、および膵臓ガン等のヒトの通常のガンにおいてしばしば迷入的に発現 される。さらに、表皮性増殖因子受容体（EGFR）（チロシンキナーゼ活性を有す る） は、ヒトの多くのガン（たとえば脳ガン、肺ガン、扁平上皮細胞ガン、膀胱ガン 、胃ガン、胸部ガン、頭部ガン、頸部ガン、食道ガン、婦人科ガン、および甲状 腺ガンなど）において突然変異を起こすか又は過剰発現を起こす、ということが 明らかとなっている。したがって、受容体チロシンキナーゼの阻害薬（たとえば 、本発明の化合物）は、哺乳類のガン細胞の成長に対する選択的阻害薬として有 用であると考えられる。 さらに、EGFR阻害薬は、膵臓炎や腎臓疾患（たとえば、増殖性糸球体腎炎や糖 尿病による腎疾患）の治療に有用であること、および未分化胎細胞の有効な着床 を少なくし、したがって避妊薬として有用であることが明らかとなっている。PC T国際出願公開WO95/19970号（1995年７月27日付け公開）を参照のこと。 周知のように、ヒトキナーゼ挿入領域含有受容体（human kinaseinsert-doma in-containing receptor）（KDR）またはハツカネズミの胎児の肝臓キナーゼ１ （murine fetal Iiver kinase 1）（FLK−1）受容体に対して高い親和性を有す る血管内皮増殖因子（VEGF）等のポリペプチド増殖因子は、内皮細胞の増殖と、 そしてより具体的には脈管形成や血管形成と関係している。PCT国際出願公開WO9 5/21613号(1995年８月17日付け公開）を参照のこと。KDR/FLK-1受容体に結合で きるか、あるいはKDR/FLK-1受容体を変えることのできる薬剤（たとえば、本発 明の化合物）は、脈管形成または血管形成に関連した障害（たとえば糖尿病、塘 尿病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣ガン、胸部ガン、 肺ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、結腸ガン、および類表皮ガンなど）を治療する のに使用することができる。 発明の総括 本発明は、式〔式中、 Ｚは、式 で示される基であって、このときｎが０〜２の整数であり、ｐが０〜３の整数で あり； Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、または−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり； Ｒ²はフェニルもしくは１Ｈ−インダゾール−５−イルであって、このとき前 記基は、必要に応じて１〜３個のＲ⁵置換基で置換されており、またはＲ²は式（ Ii）もしくは（Ij） で示される基であって、このときｐが０〜３の整数であり、ｎが０〜２の整数で あり； あるいはＲ¹とＲ²が一緒になって式（Ik） で示される基を形成し； このとき点線は単結合又は二重結合を示していて、ｍは０〜４の整数であり； 各Ｒ³は独立的に、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであって、こ のとき前記アルキルは、必要に応じてハロ、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、または −Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹で置換されており； Ｒ⁴は、Ｒ³、−ＯＲ⁹、または−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり； 各Ｒ⁵は独立的に、ハロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ニトロ、またはＣ₆〜Ｃ₁₀アリー ルであって、このときＲ⁵の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、およびア リール基は、ハロ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、および−ＯＲ⁹から独立的に選 ばれる１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており； Ｒ⁶とＲ⁷は独立的に、ＨまたはＲ⁵であり； Ｒ⁸は、Ｈ−ＳＯ₂(Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂）_q(５〜10員複素環）、Ｃ₂ 〜C₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_qＯ(ＣＨ₂)_q(Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ シ)、−(ＣＨ₂)_q(Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ)、また は−ＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)であって、このとき前記ｑは独立的に２〜４の整 数であり； 各Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立的に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ¹¹は、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、シアノ 、 Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ(Ｏ)_xＲ₉（式中、ｘは０〜２の整数である）、 −Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＮＲ⁹Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、 −ＮＨＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ)、 −ＮＨＯＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、アニリノ、ピロリジニル、 ピペリジニル、アジド、グアニジノ、モルホリノ、フェニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆ アルキル)、ベンゼンスルホニル、アリル、チオフェニル、ピペラジニル、４− (Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)−ピペラジニル、フェニルチオ、ベンゼンスルホンアミド、 ２−オキソピロリジン−１−イル、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル、フ ェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、−(ＣＨ₂)_wＯ(ＣＨ₂)_vＯＲ⁹ 、 −Ｏ(ＣＨ₂)_wＯ(ＣＨ₂)_vＯＲ⁹、−Ｏ(ＣＨ₂)_WＣ(Ｏ)ＯＲ⁹、 −Ｏ(ＣＨ₂）_wＣ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−(ＣＨ₂)_wＳ(ＣＨ₂)_vＯＲ⁹、 −ＮＨ(ＣＨ₂)_vＯ(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−ＮＨ(ＣＨ₂)_w(Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール)、 −ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_w(Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ)、または−Ｏ(ＣＨ₂)_w(Ｃ₆〜Ｃ₁₀ア リール)であって、このときｗは１〜４の整数であり、ｖは２〜４の整数であり 、前記Ｒ¹¹基のアルキル部分、複素環式部分、およびアリール部分が、ハロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、ニトロ、イ ミダゾリル、ピペリジノ、モルホリノ、およびピペラジニルからなる群から独立 的に選ばれる１つ又は２つの置換基で必要に応じて置換されており； 但し、Ｚが式（Ie）で示される基である場合は、Ｒ²がフェニルであって、前 記フェニルが、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、およびハロから独立的 に選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ⁶とＲ⁷の一方がハロまたはＨ であって、他方が前記にて定義した通りであり；そして 但し、Ｚが式（Ia）、（Ib）、（Ic）または（Id）で示される基である場合は 、Ｒ²はフェニルであって、前記フェニルがＣ₂〜Ｃ₆アルキニルで置換されてい る〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩に関する 。 式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ²が必要に応じて置換されたフェニルであ るような化合物がある。さらに好ましいのは、Ｒ²がＣ₂〜Ｃ₆アルキニル（特に エチ ニル）で置換されたフェニルであるような化合物である。 式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｚが式（Ie）または（If）で示されるピ ロロ部分であるような化合物がある。 式Ｉの他の好ましい化合物としては、Ｒ¹とＲ²が一緒になって式（Ik）で示さ れるインドール部分またはインドリン部分を形成しているような化合物がある。 式Ｉの特定の好ましい化合物としては、 ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン； ４−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン； ４−(６−クロロ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン； １−(４−ｍ−トリルアミノ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−エ タノン； ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ピリド[３,４ −ｄ]ピリミジン； ４−(６−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)− ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−フルオロ−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ヨード−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ピリド[３,４ −ｄ]ピリミジン； (７−ベンゼンスルホニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル） −(３−エチニル−フェニル)−アミン； ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−５Ｈ−ピロロ[ ３,２−ｄ]ピリミジン−６−オール； (３−エチニル−フェニル)−[７−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−７ Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； (３−エチニル−フェニル)−[７−(２−メトキシ−エチル)−７Ｈ−ピロロ[２ , ３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； (３−エチニル−フェニル)−{７−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エチル] −−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン； (７−アリル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(３−エチニル−フ ェニル)−アミン； Ｎ−(５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ−ｍ −トリル−アセトアミド； ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−メチル− ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −６−メチル−ピリド[３，４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−クロロ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ヨード−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−メチル− ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(４−ブロモ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)− ６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ブロモ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)− ６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６,７−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ピリド[ ３,４−ｄ]ピリミジン； (３−エチニル−フェニル)−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル−アミ ン； ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル −アミン； (３−エチニル−フェニル)−(５−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン−４−イル)−アミン； (３−エチニル−フェニル)−(５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン； (３−エチニル−フェニル)−[５−(４−メトキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ [２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； (３−エチニル−フェニル)−[５−(３−ニトロ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； [５−(４−クロロ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イ ル]−(３−エチニル−フェニル)−アミン； (３−ブロモ−フェニル)−(６−ブロモ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；および 上記化合物の医薬用として許容しうる塩がある。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳 動物における過増殖性障害を治療するための医薬用組成物に関する。１つの実施 態様においては、前記医薬用組成物は、脳ガン、肺ガン、扁平上皮細胞ガン、膀 胱ガン、胃ガン、膵臓ガン、胸部ガン、頭部ガン、頸部ガン、腎臓ガン（renal cancer）、腎ガン（kidney cancer）、卵巣ガン、前立腺ガン、結腸直腸ガン、 食道ガン、婦人科ガン、または甲状腺ガン等のガンを治療するために使用される 。他の実施態様においては、前記医薬用組成物は、皮膚の良性過形成（たとえば 乾癬）や前立腺の良性過形成（たとえば良性前立腺肥大(BPH)）等の非ガン性の 過増殖性障害を治療するために使用される。 本発明はさらに、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生 物質（intercalating antibiotics）、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応 答調節物質、ホルモン拮抗剤、および抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗 腫瘍薬と組み合わせた形での治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化 合物の医薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含 む、哺乳動物における過増殖性障害を治療するための医薬用組成物に関する。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳 動物における膵臓炎や腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎および糖尿病による腎疾患を 含めて）を治療するための医薬用組成物に関する。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳 動物における未分化胎細胞の着床を予防するための医薬用組成物に関する。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳 動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための医薬用組 成物に関する。１つの実施態様においては、前記医薬用組成物は、糖尿病、糖尿 病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣ガン、胸部ガン、肺 ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、結腸ガン、および類表皮ガンからなる群から選ば れる疾患を治療するために使用される。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物または前記化合物の医薬 用として許容しうる塩を前記哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における 過増殖性障害を治療する方法に関する。１つの実施態様においては、前記方法は 、ガン〔たとえば脳ガン、扁平上皮細胞ガン、膀胱ガン、胃ガン、膵臓ガン、胸 部ガン、頭部ガン、頸部ガン、食道ガン、前立腺ガン、結腸直腸ガン、肺ガン、 腎臓ガン（renal cancer）、腎ガン（kidney cancer）、卵巣ガン、婦人科ガン 、および甲状腺ガンなど〕の治療に関する。他の態様においては、前記方法は、 非ガン性の過増殖性障害〔たとえば、皮膚の良性過形成（たとえば乾癬）や前立 腺の良性過形成（たとえば良性前立腺肥大(BPH)）など〕の治療に関する。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩を、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿 入性抗生物質、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節物質、ホルモン拮 抗剤、および抗アンドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み合わせた形 で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方 法に関する。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における膵 臓炎または腎疾患を治療する方法に関する。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における未 分化胎細胞の着床を予防する方法に関する。 本発明はさらに、治療学的に有効な量の式Ｉの化合物もしくは前記化合物の医 薬用として許容しうる塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における脈 管形成と血管形成に関連した疾患を治療する方法に関する。 １つの実施態様においては、前記方法は、糖尿病、塘尿病性網膜症、血管腫、 神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣ガン、胸部ガン、肺ガン、膵臓ガン、前立 腺ガン、結腸ガン、および類表皮ガンからなる群から選ばれる疾患を治療するた めに使用される。 本発明の方法にしたがって、式Ｉの化合物および前記化合物の医薬用として許 容しうる塩を使用して治療できる患者としては、たとえば、乾癖、BPH、肺ガン 、骨ガン、膵臓ガン、皮膚ガン、頭部ガン、頸部ガン、皮膚黒色腫、眼内黒色腫 、子宮ガン、卵巣ガン、直腸ガン、肛門部ガン、胃ガン、結腸ガン、胸部ガン、 婦人科腫瘍（たとえば、子宮肉腫、卵管ガン腫、子宮内膜ガン腫、子宮頸ガン腫 、膣ガン腫、または陰門ガン腫）、ホジキン病、食道ガン、小腸ガン、内分泌系 ガン（たとえば、甲状腺ガン、上皮小体ガン、または副腎ガン）、軟質組織肉腫 、尿道ガン、陰茎ガン、前立腺ガン、慢性もしくは急性白血病、幼児期の固形腫 瘍（solid tumors）、リンパ球性リンパ腫、膀胱ガン、腎臓もしくは尿管のガン 、（たとえば、腎細胞ガン腫、腎盤ガン腫）、または中枢神経系の腫瘍（たとえ ば、中枢神経系の原発性リンパ種、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、または下垂体腺 腫）に罹っていると診断された患者が含まれる。 本明細書で使用している“ハロ”とは、特に明記しない限り、フルオロ、クロ ロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ、 およびブロモである。 本明細書で使用している“アルキル”は、特に明記しない限り、直鎖部分、環 状部分、または枝分かれ鎖部分を有する一価の飽和炭化水素基を含む。言うまで もないが、環状部分に対しては、前記アルキル基中に少なくとも３個の炭素原子 が必要とされる。 本明細書で使用している“アルコキシ”は、特に明記しない限り、Ｏ−アルキ ル基（このとき“アルキル”は上記にて定義した通りである）を含む。 本明細書で使用している“アリール”は、特に明記しない限り、芳香族炭化水 素から１個の水素を除去することによって誘導される有機基（たとえば、フェニ ルやナフチル）を含む。 本明細書で使用している“５〜10員の複素環式基”は、特に明記しない限り、 Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族および非 芳香族の複素環式基を含み、このときそれぞれの複素環式基がその環系中に５〜 10員の原子を有する。複素環式基は、ベンゾ縮合環系および１つ以上のオキソ部 分で置換された環系を含む。５員の複素環式基の例としてはチアゾリルがあり、 10員の複素環式基の例としてはキノリニルがある。非芳香族の複素環式基の例と しては、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、およびピペ ラジニルなどがある。芳香族複素環式基の例としては、ピリジニル、イミダゾリ ル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フ リル、チエニル、イソオキサゾリル、およびチアゾリルなどがある。縮合ベンゼ ン環を有する複素環式基としてはベンゾイミダゾリルがある。 本明細書で使用している“医薬用として許容しうる塩”は、特に明記しない限 り、式Ｉの化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩（salts of acidic or basic groups）を含む。性質が塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸お よび有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような式Ｉの塩基性化 合物の医薬用として許容しうる酸付加塩を製造するのに使用できる酸は、無毒性 の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオン含有する塩〔たとえば、塩 酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、 酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩 、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩 、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、 グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタ ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス ルホン酸塩、およびパモエート（pamoate）(すなわち、１,１'−メチレン−ビス −(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート))〕を形成するような酸である。 性質が酸性である式Ｉの化合物は、薬理学的に許容しうる種々のカチオンと塩 基塩（base salヒ）を形成することができる。このような塩の例としては、アル カリ金属塩とアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩とカリウム塩がある。 式Ｉの特定の化合物は不斉中心を有しており、したがって異なったエナンチオ マー形にて存在する。本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体と立体異性体 、およびこれらの混合物の使用に関する。式Ｉの化合物はさらに、互変異性体と しても存在する。本発明はさらに、このような全ての互変異性体およびこれらの 混合物の使用に関する。 発明の詳細な説明 本発明の化合物の製造を、下記の反応経路１と２に示す。 反応経路１ 反応経路２ 本発明の化合物は、当業者によく知られている合成法にしたがって容易に製造 できる。このような製造法が、前記のPCT国際特許出願公開WO96/40142号（1996 年12月19日付け公開）、およびPCT国際特許出願公開WO95/19774号（1995年７月2 7日付け公開）とWO95/19970号（1995年７月27日付け公開）に開示されており、 それぞれの特許文献を参照により本明細書に含める。 反応経路１は、式IIの二環式化合物と式IIIのアミンとをカップリングさせて 式Ｉの化合物を得ることを示している。式IIとIIIの化合物において、Ｘはヒド ロキ シまたはクロロであり、Ｚ、Ｒ¹、およびＲ²は前記にて定義した通りである。一 般には、溶媒〔たとえば、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコール、ジメチルホルムアミド（DMF） 、Ｎ−メチルビロリドン−２−オン（NMP）、クロロホルム、アセトニトリル、 テトラヒドロフラン（THF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、１,４−ジオキサ ン、またはピリジン〕中において、必要に応じて塩基（たとえば、ピリジンやト リエチルアミン）の存在下にて、そして必要に応じて触媒としてのピリジン塩酸 塩の存在下にて、不活性雰囲気（たとえば、乾燥窒素ガス）下で、周囲温度〜還 流温度の温度（好ましくは80〜125℃）で約２〜72時間、式IIの化合物と式IIIの アミンとをカップリング反応させる。 式IIの二環式化合物は、当業者によく知られている合成法にしたがって製造す ることができる。このような製造法が、前記のWO95/19774号とWO95/19970号に開 示されている。式IIの化合物を製造する他の方法が、PCT国際特許出願公開WO92/ 12718号（1992年８月６日付け公開）、A.Petricらによる“Fur Chemie 114，615 -624(1983)”および“Nucleic Acid Research，v.12，no.2(1984)”に開示され ている。式IIIの化合物が必要に応じてインドール部分またはインドリン部分で 置換されている場合、こうした化合物は、当業者の公知の１つ以上の方法にした がって製造することができる。このような方法は、前記のPCT国際特許出願公開W O95/23141号、及び「"The Chemistry of Heterocyclic Compounds"，Interscien ce Publishers Inc.，New York(1954)」のvol.８中のW.C.SumpterとF.M.Miller による"Heterocyclic Compounds with Indoleand CarbazoleSystems"に記載され ている。反応経路１に示されているカップリング工程の前または後に、任意の置 換基を組み込むことができる。カップリング工程の前に、当業者の公知の窒素保 護基を使用して、第一級アミノ部分と第二級アミノ部分（式IIIのアミン以外の ）を保護するのが好ましい。このような保護基とそれらの使用については、T.W. GreeneとP.G.M.Wutsによる「"Protective Groups in Organic Synthesis"，第２ 版，John Wiley & Sons，New York，1991」に記載されている。 反応経路２は、式IV（式中、Meはメチルを意味している）の化合物を環化して 式Ｖの化合物を得ることを示している。これは、アミノ（−ＮＲ¹Ｒ²）部分をピ リミジン環とカップリングさせた後に、式Ｉの化合物中のＺ部分を導入したこと を 示している。反応経路２はピロロ[３,２−ｄ]ビリミジン環系の形成を示してい るが、前記のWO9O/19774に開示の１つの以上の類似方法によって他の環系を造り 上げることもできる。反応経路２においては、式IVの化合物を、アルコール溶媒 （たとえばエタノール）中にて、適切な触媒（たとえば炭素担持10％パラジウム ）を使用して、水素雰囲気下、周囲温度で約３時間接触水素化して、式Ｖの化合 物を得る。当業者に公知の方法にしたがって、必要に応じて任意の置換気を式Ｖ の化合物中に導入して、式Ｉで示される所望の化合物を得ることができる。 本発明の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよい。このようなジアステレ オマー混合物は、当業者に公知の方法によって（たとえば、クロマトグラフィー や分別結晶によって）、物理学的・化学的差異に基づいて個々のジアステレオマ ーに分離することができる。エナンチオマー混合物と適切な光学活性化合物（た とえばアルコール）とを反応させることによってエナンチオマー混合物をジアス テレオマー混合物に転化させ、ジアステレオマーを分離し、そして個別のジアス テレオマーを対応する高純度エナンチオマーに転化させる（たとえば加水分解さ せる）ことによってエナンチオマーを分離することができる。ジアステレオマー 混合物および高純度エナンチオマーを含めて、このような異性体は全て本発明の 一部であると考えられる。 性質が塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な 塩を形成することができる。このような塩は、動物に投与するために医薬用とし て許容できるものでなければならないけれども、実際には、先ず反応混合物から 式Ｉの化合物を医薬用として許容し得ない塩として単離し、次いで単にアルカリ 性試剤で処理することによって遊離の塩基化合物に転化させ、そして引き続き後 者の遊離塩基を医薬用として許容しうる酸付加塩に転化させるのが望ましいこと が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒または適切な有機溶媒（た とえば、メタノールやエタノール）中にて、当該塩基化合物を実質的に当量の選 択された無機酸もしくは有機酸で処理することによって容易に製造することがで きる。溶媒を慎重に蒸発除去すると、所望の固体塩が容易に得られる。所望の酸 塩（acid salt）は、溶液に適切な無機酸もしくは有機酸を加えることによって 、遊離塩基の有機溶媒溶液から沈澱させることもできる。 性質が酸性である式Ｉの化合物は、医薬用として許容しうる種々のカチオンと 塩基塩（base salt）を形成することができる。このような塩の例としては、ア ルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩（特に、ナトリウム塩とカリウム塩）がある 。これらの塩はいずれも、従来法によって製造することができる。本発明の医薬 用として許容しうる塩基塩を製造するための試剤として使用される塩基物質は、 式Ｉの酸性化合物と無毒性の塩基塩を形成するような塩基物質である。このよう な無毒性の塩基塩としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイ オン、およびマグネシウムイオン等の、薬理学的に許容しうるカチオンから誘導 されるものがある。これらの塩は、対応する酸性化合物を、薬理学的に許容しう る所望のカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで得られた溶液から溶媒を蒸 発除去（好ましくは減圧下にて）することによって容易に製造することができる 。これとは別に、当該酸性化合物の低級アルカノール性溶液と望ましいアルカリ 金属アルコキシドとを混合し、次いで得られた溶液から溶媒を蒸発除去（前記と 同様に仕方で）することによって製造することもできる。いずれの場合において も、反応を完全に進行させるために、また所望する最終生成物の収率を最大にす るために、化学量論量の試剤を使用するのが好ましい。 本発明の活性化合物は、erbB系列の腫瘍遺伝子タンパク質チロシンキナーゼと ガン原遺伝子タンパク質チロシンキナーゼ〔たとえば、上皮細胞増殖因子受容体 （EGFR）、erbB2、HER3、またはHER4〕に対する強力な阻害薬であり、したがっ ていずれも、哺乳動物（特にヒト）における増殖抑制薬（たとえば抗ガン薬）と して治療用に使用できる。本発明の化合物は特に、ヒトの種々の過増殖性障害〔 たとえば、肝臓、腎臓、膀胱、胸部、胃、卵巣、結腸直腸、前立腺、膵臓、肺、 陰門、甲状腺、頭部、および頸部の悪性腫瘍と良性腫瘍、肝臓ガン腫、肉腫、な らびに他の過形成疾患（皮膚の良性過形成（たとえば乾癬）や前立腺の良性過形 成（たとえばBPH））〕の予防と治療に対して有用である。さらに、本発明の化 合物は、ある範囲の白血病とリンパ球様の悪性腫瘍に対して活性を有することが ある。 本発明の活性化合物はさらに、種々のタンパク質チロシンキナーゼに関連した 、リガンド／受容体相互作用の異常な発現、異常な活性化事象、または異常な信 号 表示事象（signalling event）が関与するような障害の治療に対しても有用であ る。このような障害としては、ニューロン、神経膠、神経膠星状細胞、および視 床下部の素質の障害、ならびにerbBチロシンキナーゼの異常な機能、異常な発現 、異常な活性化、または異常な信号表示が関与している他の、腺、マクロファー ジ、上皮、基質、および卵割空の素質の障害などがある。式Ｉの化合物はさらに 、式Ｉの化合物によって阻害される同定チロシンキナーゼおよび未同定チロシン キナーゼが関与する炎症性の脈管由来障害と免疫学的障害に対しても治療上の有 用性を有することがある。 受容体チロシンキナーゼを阻害する〔したがって、その後の増殖性応答（たと えばガン）を抑える〕際の本発明の活性化合物のインビボ活性は、下記の手順に よって決定することができる。 本発明の化合物のインビボ活性は、上皮細胞増殖因子受容体キナーゼによるチ ロシンに関して、対照標準との比較での試験化合物による外因性基質（たとえば 、Lys₃-ガストリンまたはポリGluTyr(4:1)ランダムポリマー）のリン酸化反応の 阻害の量によって決定することができる〔I.Posner et al.，J.Biol.Chem.267(2 9),20638-47(1992)〕。アフィニティ精製した（affinity purified）可溶性のヒ トEGF受容体（96ng）を、A431細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレク ション，ロックビル，MD）からG.N.GillとW.Weberによる"Method in Enzvmology 146，82-88（1987）"に記載の手順に従って得て、ミクロフュージ管(microfuge tube)中にて、EGF(2μg/ml)と〔リン酸化反応緩衝液＋バナジン酸〕(PBV：50mM HEPES,pH7.4；125mM NaCl；24mM MgCl₂；100μMオルトバナジン酸ナトリウム） との混合物を、10μlのトータル体積にて室温で20〜30分予備インキュベートす る。試験化合物をジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解してPBV中に希釈し、10 μlをEGF受容体/EGFミックスと混合し、そして30℃で10〜30分インキュベートす る。20μlの³³P-ATP/基質ミックス（120μMのLys₃-ガストリン）（アミノ酸に対 するシングル・レター・コード，KKKGPWLEEEEEAYGWLDF）および50mMのHepes（pH 7.4，40μlM ATP，2μCiγ-[³³P]-ATP）をEGFr/EGFミックスに加えることによっ てリン酸化反応を開始させ、室温で20分インキュベートする。10μlの停止溶液( 0.5M EDTA，pH8；2mMATP）と6μlの2N HClを加えることによって反応を停止させ る。管を、14000RPM にて４℃で10分遠心分離処理する。各管からの35μlの上澄み液を、2.5cm直径の ホワットマンP81ペーパー上にピペットで移し、５％酢酸（１回の洗浄当たり１ リットル）中で４回バルク洗浄し、そして自然乾燥する。この結果、基質がペー パーに結合し、洗浄時に遊離のATPが失われる。組み込まれた[³³P]を液体シンチ レーション計数法によって測定する。基質（たとえばlys₃-ガストリン）が存在 しない場合の組み込み量をバックグラウンドとして全ての値から引き、試験化合 物が存在しない対照標準との比較にて阻害率（%）を算出する。 このようなアッセイ（ある範囲の投与量の試験化合物を使用）により、EGFRキ ナーゼ活性のインビトロ阻害に対するおよそのIC₅₀値を決定することが可能とな る。上記の手順を使用して試験した式Ｉの化合物は、0.0001〜30μMの範囲のIC_{5 0} 値を示した。 本発明の活性化合物のインビボ活性は、対照標準との比較での、試験化合物に よる腫瘍増殖の阻害の量によって決定することができる。種々の化合物の腫瘍増 殖抑制効果は、Corbett T.H.らによる「"Tumor Induction Relationship in Dev elopment of Transplantable Cancers of the Colon in Mice for Chemotherapy Assays，with a Note on Carcinogen Structure"，Cancer Res.，35，2434-2439 (1975)」およびCorbett T.H.らによる「"A Mouse Colon-tumor Model for Exper imental Therapy"，Cancer Chemother.Rep ．(Part2)，５，169-186(1975)」（幾 分改良が加えられている）に記載の方法にしたがって測定する。0.10m1のRPMI16 40中に懸濁させた状態の１×10⁶個の対数期培養した腫瘍細胞（ヒトMDA-MB-468 胸部ガン腫細胞、またはヒトHN5頭部・頚部ガン腫）のs.c.注入によって、左側 腹部に腫瘍を誘発させる。腫瘍が触診可能（直径２〜３mm）となるだけの充分な 時間が経過した後に、試験動物（無胸腺症マウス）を、一日当たり２回（すなわ ち、12時間ごとに）５日間連続で、腹膜内（ip）経路または経口（po）経路での 投与によって、活性化合物〔一般には、50〜100mg/mlの濃度にてDMSO中に溶解し 、次いで塩水中に1:9希釈することによって調製するか、あるいはこれとは別に 、0.9％塩水中0.1％プルロニック(Pluronic)(登録商標）中に1.9希釈することに よって調製〕で処理する。抗腫瘍効果を調べるために、ノギスを使用して腫瘍を ２つの直径にわたってミリメートル表示で測定し、次式を使用して腫瘍サイズ（ mg）を 算出する：腫瘍重量＝(長さ×[幅]²)/２〔Geran,R.I.らによる「"Protocols for Screening Chemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors an dOther Biological Systems"，第３版，CancerChemother ．Rep.，３，1-104(197 2)」に記載の方法による〕。阻害率(%)＝(TuW_control−TuW_test)/TuW_control×1 00%という式にしたがって、結果を阻害率(%)として表示する。腫瘍を植え込んだ 側腹部は、種々の化学療法薬に対して再現性のある投与量/応答効果をもたらし 、腫瘍の直径を測定する方法は、腫瘍の増殖速度を評価するための信頼性ある方 法である。このケースの実験例の、式Ｉの化合物である表記化合物はいずれも、 上記のアッセイで試験したときに、10μMにて50%より大きい阻害率(%)を示した 。 本発明の化合物の活性を評価する他の方法については、1995年８月17日付け公 開のPCT国際出願公開WO95/21613号（該特許文献を参照により本明細書に含める ）を参照のこと。 本発明の活性化合物の投与は、作用部位（たとえばガン細胞）への化合物の送 達を可能にするいかなる方法によっても行うことができる。これらの方法として は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈注射、皮下注射、筋内注射、 血管内注射、および点滴を含む）、および局所投与などがある。 活性化合物の用量は、治療しようとする患者、障害または疾患の程度、投与速 度、および処方する医師の判断によって異なる。しかしながら、効果的な用量は 、１回投与または分割投与にて、体重１kg当たり一日当たり約0.001〜約100mg（ 好ましくは約１〜約35mg/kg/日）の範囲である。体重が70kgのヒトに対しては、 用量は約0.05〜約７g/日（好ましくは約0.2〜約2.5g/日）である。場合によって は、上記範囲の下限より低い用量レベルでも充分であり、また他の場合において は、有害な副作用を引き起こすことなくより多い用量を適用することもできるが 、但しこのときは、一日全体に対して、こうした多い用量を幾つかの少ない用量 に分割して投与する。 本発明の活性化合物は、単独療法として施用してもよいし、あるいは１種以上 の他の抗腫瘍物質、たとえば、有糸分裂抑制物質（たとえばビンブラスチン）； アルキル化剤（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミ ド）；代謝拮抗物質〔たとえば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、 及びヒドロキシウレア、あるいはたとえばヨーロッパ特許出願239362号に開示さ れている好ましい代謝拮抗物質のうちの１つ（たとえば、Ｎ−(５−[Ｎ−(３,４ −ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル)−Ｎ−メチ ルアミノ]−２−テノイル)−Ｌ−グルタミン酸〕；挿入性抗生物質（たとえば、 アドリアマイシンやブレオマイシン）；酵素（たとえばインターフェロン）；お よび抗ホルモン〔たとえば、ノルバデックス（Nolvadex；商標）（タモキシフェ ン）等の抗エストロゲン、あるいはカソデックス（Casodex；商標）（４'−シア ノ−３−(４−フルオロフェニルスルホニル)−２−ヒドロキシ−２−メチル−３ '−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン〕から選 ばれる物質を含んでもよい。このような共同的治療は、治療のための個々の成分 を同時的に、逐次的に、あるいは別々に投与するという方法によって達成するこ とができる。 本発明の医薬用組成物は、たとえば、錠剤、カプヤル、ピル、粉末、徐放性製 剤、溶液、または懸濁液等の経口投与に適した形態であっても、無菌溶液、無菌 懸濁液、または無菌エマルジョン等の非経口注射に適した形態であっても、軟膏 やクリーム等の局所投与に適した形態であっても、あるいは坐薬等の直腸投与に 適した形態であってもよい。本発明の医薬用組成物は、正確な用量の一回投与に 適したユニット剤形の形態であってもよい。本発明の医薬用組成物は、従来の医 薬用キャリヤーもしくは賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含 む。本発明の医薬用組成物はさらに、他の薬効ある物質もしくは医薬、キャリヤ ー、またはアジュバント等を含んでもよい。 代表的な非経口投与形態としては、活性化合物を無菌の水溶液（たとえば、水 性プロピレングリコール溶液やブドウ塘溶液）中に溶解もしくは懸濁させて得ら れる溶液または懸濁液がある。このような剤形は、必要であれば適切に緩衝剤処 理することができる。 適切な医薬用キャリヤーとしては、不活性の希釈剤もしくは充填剤、水、およ び種々の有機溶媒がある。本発明の医薬用組成物は、必要に応じて、風味剤、結 合剤、および賦形剤などの追加成分を含有してもよい。したがって経口投与に対 しては、種々の賦形剤（たとえばクエン酸）を含有する錠剤を、種々の崩壊剤 （たとえばスターチ、アルギン酸、および特定のケイ酸塩錯体）および結合剤（ たとえばスクロース、ゼラチン、およびアカシア）と一緒に使用することができ る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタル ク等の滑剤も、錠剤化に際して有用であることが多い。類似のタイプの固体組成 物も、軟質および硬質のゼラチン充填カプセル中に使用することができる。この ための好ましい物質としては、ラクトースもしくはミルクシュガーおよび高分子 量のポリエチレングリコールがある。経口投与用に水性懸濁液もしくはエリキシ ルが必要とされる場合は、活性化合物を、希釈剤（たとえば水、エタノール、プ ロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せ物）と一緒にて、種々 の甘味剤もしくは風味剤、着色剤、または色素と、また必要であれば、乳化剤も しくは沈澱防止剤と組み合わせることができる。 ある特定量の活性化合物を使用して種々の医薬用組成物を製造する方法は、当 業者には周知であるか、あるいは当業者であれば容易にわかるであろう。たとえ ば“Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter ，Pa.，第15版（1975）”を参照。 以下に実施例を挙げて、本発明の化合物の製造について説明する。下記の実施 例において、“Me”はメチルを意味しており、“Et”はエチルを意味している。 実施例１ ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−７Ｈ−ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（10.0g，0.065モル）を乾 燥ピリジン（90ml）中に溶解して得た溶液に６−クロロ−２,３−ジヒドロイン ドール−１−イルアミン（14.8g，0.078モル）を加え、本混合物を油浴中で85℃ にて２日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧にて濃縮した。得ら れた残留物を、５% MeOH/CH₂Cl₂を使用するシリカゲル（375g，40mmメッシュ） によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物をピンク− オレンジ色固体（1.1g，4.3%）として得た。HRMS:計算値271.0750，実測値271.0 729；分析(anal.)RP18-HPLC RT：4.88分。 上記化合物を必要最小限のメタノールに溶解し、HClのEt₂O溶液（HClガスを２ mlのEt₂O中に吹き込んだ）を、混合物が濁ったままになるまで滴下した。沈澱し たHCl塩を減圧にて乾燥し、Et2Oで１回洗浄し、そして一定重量になるまで減圧 にて乾燥した〔融点266℃（分解）〕。 実施例２〜３ 実施例１に記載の方法にしたがって、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ] ピリミジンと適切なアミン出発物質から実施例２と３の化合物を製造した。 実施例４ １−(４−ｍ−トリルアミノ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)− エタノン 実施例１に記載の手順にしたがって、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ] ピリミジンとｍ−トルイジンから（７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４− イル）−ｍ−トリル−アミンを製造した（34%）。HRMS:計算値225.1140，実測値 225.1131;分析RP18-HPLC RT:3.45分;HCl塩の融点:219℃。 (３−メチルーフェニル)−(７−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)− アミン（0.168g，0.75ミリモル）を加温アセトニトリル（７ml）中に溶解して得 た溶液に、水素化ナトリウム（36mg，0.90ミリモル，鉱油中60％分散液）を加え た。周囲温度で0.75時間攪拌した後、塩化アセチル(0.11ml，1.5ミリモル）を加 え、攪拌を48時間続けた。本混合物を減圧にて濃縮し、加温酢酸エチル中ですり つぶし、そして濾過した。濾液を減圧にて濃縮して、オレンジ色の固体残留物を 得た。この固体をCH₂Cl₂中ですりつぶし、そして濾過して表記化合物を淡黄色の 固体として得た（0.11g，55%）。LC-MS:267(MH⁺);分析RP18-HPLC RT:3.53分。 実施例５ ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)ーピリド[３, ４−ｄ]ピリミジン ４−ヒドロキシ−ピリジノ[３,４−ｄ]ピリミジン（0.103g，0.70ミリモル） を氷水浴で冷却した乾燥ビリジン（2ml）中に懸濁させて得た懸濁液に、トリフ ルオロ酢酸無水物（0.20ml，1.4ミリモル）を滴下した。0.5時間攪拌した後、６ −クロロアニリン（0.10g，0.66ミリモル）とピリジン（0.14g，1.81ミリモル） を乾燥DMF（1.5ml）中に溶解して得た溶液を滴下した。低温浴を周囲温度まで自 然加温し、次いで70℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却してから 、塩化メチレン（150ml）に加えた。有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液と水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ロータリーエバボレーターで溶媒を除去し 、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，9/2/1-CH₂Cl₂/ヘキサン/メ タノール）によって精製して、淡黄色残留物（0.048g，28%）を得た。融点194-6 ℃;LC/MS:283(MH⁺） 実施例６〜８ 実施例５に記載の方法にしたがって、４−クロロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミ ジンと適切なアミン出発物質から実施例６〜８の化合物を製造した。 実施例９ ７−ベンゼンスルホニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル) −(３−エチニル−フェニル)−アミン ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン（1.0g，0.0065モル）を乾燥 THF(10ml)中に溶解して得た溶液に、窒素雰囲気下で−78℃にて、シリンジを介 してｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M;2.88ml，0.0072モル）を15分で滴下 した。冷却浴を取り除き、溶液を１時間撹拌した。生成したピロロアニオンが、 濁った無色溶液中において極めて微細な白色固体として沈澱した。この懸濁液を 再び−78℃に冷却し、塩化ベンゼンスルホニル（1.26g，0.0072モル）をシリン ジを介して加えた。得られた黄色混合物を一晩、周囲温度に徐々に自然加温した 。灰色-白色懸濁液を２%重炭酸ナトリウム水溶液（50ml）中に注ぎ込み、ジエチ ルエーテルで抽出した（４×20ml）。抽出液を合わせて水で洗浄し、炭酸カリウ ムで乾燥し、そして溶媒を蒸発除去して淡い琥珀色油状物を得た。この油状物は ジエチルエーテルから結晶化した。生成物を濾過により採取して1.4g(74%)の白 色固体を得た。LC-MS:294(MH+);分析RP18-HPLC RT：4.40分。 上記の化合物をMeOHとm−アミノフェニルアセチレン（0.159g，0.0013モル） 中に溶解し、混合物を85℃の油浴中で２日間加熱した。反応混合物を周囲温度に 冷却し、減圧にて濃縮した。残留物をジエチルエーテル中ですりつぶして白色固 体を得た（0.234g，92%）。LC-MS:375(MH⁺);分析RP18-HPLC RT:3.48分。 実施例10 ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−５Ｈ−ピロ ロ[３,２−ｄ]ピリミジン−６−オール ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−５−アミノ− ６ −メチルアセチル−ピリミジン（541mg，1.55ミリモル）を40mlのエタノール中 に溶解して得た溶液に、25モル%の炭素担持10%パラジウム（125mg）と0.11mlの1 NHCl(1.55ミリモル）を加えた。本混合物を、3.4気圧(50psi)(H₂)にて３時間水 素化した。セライト（Celite）（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、減圧 にて濃縮した。褐色の残留物をメタノールにてスラリー状にし、白色固体を濾別 した（279mg，63%）。LC-MS:287(M⁺);分析RP18-HPLC RT:5.61分;融点:250℃（分 解）。 実施例11 ( ３−エチニル−フェニル)−[７−(２−モルホリン−４−イル−エチ)ー ７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル]−アミン 184mg（1.4ミリモル）の４−(２−ヒドロキシエチル）モルホリンを10mlのト ルエン中に溶解して得た溶液に、276mg（2.0ミリモル）の無水炭酸カリウムを、 次いで32mg（1.3ミリモル）の97%水素化ナトリウムを加えた。30分後、343mg（1 .0ミリモル）のスルホニル化４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン を加え、反応混合物を100℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水と に分配し、水層を酢酸エチルでさらに２回抽出した。有機相を合わせて水で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧にて濃縮した。10%メタノール/塩化 メチレンを使用してシリカゲルにより残留物をクロマトグラフィー処理して琥珀 色油状物を得た（140mg，55%）。LC-MS 267(M⁺) 上記の化合物をMeOHとm−アミノフェニルアセチレン（0.123g，0.001モル）中 に溶解し、混合物を封管して、これを120℃の油浴中で12時間加熱した。反応混 合物を周囲温度に冷却し、減圧にて濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテ ル中ですりつぶして白色固体を得た（0.135g，74%）。LC-MS:348(M⁺);分析RP18- HPLC RT:3.33分。実施例12 ( ３−エチニル−フェニル)−[７−(２−メトキシ−エチル)−７Ｈ−ピロロ [ ２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン 実施例11の場合と類似の手順にしたがって、４−クロロ−７−(２−メトキシ −エチル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（1.0当量）とｍ−アミノフェ ニル アセチレン（1.2当量）とをメタノール中に溶解して得た溶液から81%の収率で表 記化合物を製造した。融点240〜241℃；LC-MS:292(MH⁺);分析RP18-HPLCRT:4.16 分。 実施例13 ( ３−エチニル−フェニル)−７−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エチル ] −７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イ}−アミン 実施例11の場合と類似の手順にしたがって、４−クロロ−７−[２−(２−メト キシ−エトキシ)−エチル]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（1.0当量）と ｍ−アミノフェニルアセチレン（1.2当量）とをメタノール中に溶解して得た溶 液から81%の収率で表記化合物を製造した。融点240〜241℃;LC-MS:336(MH⁺);分 析RP18-HPLC RT:4.29分。 実施例14 ( ７−アリル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−(３−エチニル −フェニル)−アミン ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（1.3g，8.5ミリモル）を乾 燥THF（30ml）中に溶解して得た溶液に、水素化ナトリウム（1.0g，0.25ミリモ ル，鉱油中60％分散液）を加えた。周囲温度にて１時間攪拌した後、ヨウ化アリ ル（0.93ml，10ミリモル）を加え、攪拌を48時間続けた。本混合物を減圧にて濃 縮し、加温酢酸エチル中ですりつぶし、そして濾過した。濾液を減圧にて濃縮し てオレンジ色の固体残留物を得た。この固体をCH₂Cl₂中ですりつぶし、濾過して ４−クロロ−７−アリル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンを淡黄色粉末として得 た (0.58g，36%）。TS-MS:194(MH⁺) ４−クロロ−７−アリル−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（0.5g，2.6ミリモル ）をMeOH（5ml）中に溶解して得た溶液にm−アミノフェニルアセチレン（0.36g, 3.1ミリモル）を加えた。この懸濁液を加圧封管中125℃で20時間加熱した。反応 混合物を周囲温度に冷却し、減圧にて濃縮した。こうして得られた油状物を、３ %MeOH/CH₂C1₂を使用するシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによっ て精製して、表記化合物を黄色粉末として得た（0.29g，41%）。TS-MS:275(MH⁺) ；分析RP18-HPLC RT:4.62分。実施例15 Ｎ−(５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ− ｍ−トリル−アセトアミド (３−メチル−フェニル)−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル) −アミン（0.75g，3.4ミリモル）を加温アセトニトリル（30ml）中に溶解して得 た溶液に、水素化ナトリウム（0.16g，4.0ミリモル，鉱油中60%分散液）を加え た。周囲温度にて0.75時間攪拌した後、塩化アセチル（0.48ml，6.7ミリモル） を加え、本混合物を48時間攪拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、加温酢酸エチ ル中ですりつぶし、そして濾過した。濾液を減圧にて濃縮してオレンジ色の固体 残留物を得た。この固体を、1:3酢酸エチル/ヘキサンを使用するシリカゲルによ るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を黄色固体とし て得た（0.21g)。TS-MS:309(MH⁺) １−(４−ｍ−トリルアミノ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−エ タノン（0.21g，0.79ミリモル）を乾燥CH₂Cl₂(5ml）と乾燥MeOH（2ml）中に溶解 して得た溶液にNa₂CO₃（0.17g，1.6ミリモル）を加えた。周囲温度で0.75時間攪 拌した後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（0.35g，1.6ミリモル）を加えた。本混合 物を周囲温度で48時間攪拌し、減圧にて濃縮した。得られた残留物をCH₂Cl₂と水 で希釈した。水相をCH₂Cl₂で１回抽出した。有機相をH₂Oで２回洗浄し、Na₂SO₄ で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。得られた残留物を、2%MeOH/CH₂Cl₂を使用 するシリカゲル（11g，40mmメッシュ）によるフラッシュクロマトグラフィーに よって精製して、表記化合物を黄色固体として得た（30mg）。TS-MS:393(MH⁺); 分析RP18-HPLC RT:3.42分。 実施例16 ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−メチル −ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン ６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミド−４−オン（200mg，1.24ミリモル） 、ポリマー担持のトリフェニルホスフィン（樹脂１g当たり3.0ミリモルにて2.06 g,6.20ミリモル）、および無水四塩化炭素（1.20ml，12.40ミリモル）を１，２ −ジクロロエタン（6ml）中に混合した。本混合物を、乾燥窒素ガスの雰囲気下 にて 60℃で18時間加熱した。６−クロロインドリン（1.1当量）を加え、60℃でさら に18時間加熱を続けた。トリフェニルポスフィンを担持している樹脂を濾別し、 クロロホルムで数回洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧にて濃縮し、15%〜7 0%MeCN/pH4.5，50mM NH₄OAcの勾配を使用する分取逆相(C18)クロマトグラフィー により処理し、次いで適当なフラクションを凍結乾燥することにより、表記化合 物を遊離塩基として得た（30%）。融点232-234℃；LC-MS；297(MH⁺)；分析RP-HP LC:4.33分。 実施例17〜19 ４−クロロ−６−メチル−ビリド[３,４−ｄ]ピリミジンと適切なアミン出発 物質から、実施例16に記載の方法にしたがって実施例17〜19の化合物を製造した 。 実施例20 ４−(４−ブロモ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −６−メチル−ピリド「３,４−ｄ]ピリミジン塩酸塩 実施例16に記載の手順にしたがって、６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミ ド−４−オン（1.0当量）と４−ブロモ−７−メチル−インドリン（1.5当量）か ら表記化合物を製造した。濾液からの粗製物を、EtOAc/ヘキサン/MeOH(9:2:1)を 使 用してシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理して遊離塩基を得た 。 これを実施例23に記載のように塩酸塩に変えた（収率33%）。融点232-244℃；LC -MS:355，357(MH⁺);分析RP-HPLC:5.20分。 実施例21 ４−(６−ブロモ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −６−メチルーピリド［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩 実施例16に記載の手順にしたがって、６−メチルーピリド[３,４−ｄ]ピリミ ド−４−オン（1.0当量）と６−ブロモ−７−メチル−インドリン（1.5当量）か ら表記化合物を製造した。濾液からの粗製物を、EtOAc/ヘキサン/MeOH(9:2:1)を 使用してシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理して遊離塩基を得 た。これを実施例23に記載のように塩酸塩に変えた（収率34%）。融点212-229℃ ;LC-MS:355，357(MH⁺);分析RP-HPLC:4.90分。 実施例22 ４−(６−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル ) −６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン塩酸塩 実施例16に記載の手順にしたがって、６−メチルーピリド[３,４−ｄ]ピリミ ド−４−オン（1.0当量）と６−ブロモ−５−フルオロ−インドリン（1.5当量） から表記化合物を製造した。濾液からの粗製物を、2%MeOH/98%CH₂Cl₂を使用して シリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー処理して遊離塩基を得た。これ を実施例23に記載のように塩酸塩に変えた（収率36%）。融点262-264℃;LC-MS:3 59，361(MH⁺);分析RP-HPLC:4.83分。 実施例23 ４−(６,７−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ピリド [ ３,４−ｄ]ピリミジン ４−クロロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン（200mg，1.21ミリモル）をイソプ ロパノール（３ml）中に溶解して得た溶液に、６,７−ジメチルインドリン（211 mg，1.44ミリモル）とピリジン（190mg，2.41ミリモル）を加えた。本混合物を 乾燥窒素ガスの雰囲気下で６時間還流した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物 をCHCl₃中に溶解し、Na₂CO₃飽和水溶液で洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、 減圧 にて濃縮し、45%アセトン/ヘキサンを使用してシリカゲルによりフラッシュクロ マトグラフィー処理して、60mgの４−(６,７−ジメチル−２,３−ジヒドロ−イ ンドール−１−イル)−ビリド[３,４−ｄ]ピリミジンを得た。LC-MS：278(MH⁺) 。 この物質を必要最小限のCH₂Cl₂中10%MeOHに溶解し、ジエチルエーテル中１モル 当量のHClを攪拌しながら滴下した。本混合物をジエチルエーテル（４容）で希 釈し、沈澱したHCl塩を濾過して減圧にて乾燥した（58mg）。融点248℃;GC-MS:2 77(MH⁺)；分析RP-HPLC:4.06分。 実施例24 ( ３−エチニル−フェニル)−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル−アミ ン ４−クロロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン（250mg，1.50ミリモル）をＮ−メ チルピロリジン−２−オン（0.5ml）中に溶解して得た溶液に、３−エチニルア ニリン（212mg，1.81ミリモル）とピリジン（237mg，3.0ミリモル）を加えた。 本混合物を乾燥窒素ガスの雰囲気下にて80℃で３時間加熱した。反応混合物をCH Cl₃中に溶解し、Na₂CO₃飽和水溶液とブラインで洗浄した。有機相をNa₂SO₄で乾 燥し、減圧にて濃縮し、45%〜70%アセトン/ヘキサンという勾配でシリカゲルに よりフラッシュクロマトグラフィー処理して、120mgの生成物を得た。これを必 要最小限のCHCl₃中に溶解し、ジエチルエーテル中HCl（１当量）で滴定し、そし てジエチルエーテルで希釈することによって、前記生成物を塩酸塩として沈澱さ せた。黄色の塩を濾過し、減圧にて乾燥した（133mg）。融点233-235℃;LC-MS:2 47(MH⁺);分析RP-HPLC:3.45分。 実施例25 ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−ピリド「３,４−ｄ]ビリミジン−４−イ ル−アミン ４−クロロ−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン（250mg，1.50ミリモル）をＮ−メ チルピロリジン−２−オン（0.5ml）中に溶解して得た溶液に、ベンゾ[ｂ]チオ フェン−５−イル−アミン（270mg，1.81ミリモル）とピリジン（237mg，3.0ミ リモル）を加えた。本混合物を乾燥窒素ガスの雰囲気下にて80℃で３時間加熱し た。反応混合物をCHCl₃中に溶解し、Na₂CO₃飽和水溶液とブラインで洗浄した。 有機相をNa₂SO₄で乾燥し、減圧にて濃縮し、40%〜70%アセトン/ヘキサンにてシ リカゲル によりフラッシュクロマトグラフィー処理して、180mgの生成物を得た。これを 必要最小限のCHCl₃中に溶解し、ジエチルエーテル中HCl（１当量）で滴定し、そ してジエチルエーテルで希釈することによって、前記生成物を塩酸塩として沈澱 させた。黄色の塩を濾過し、減圧にて乾燥した（188mg）。融点280-282℃;LC-MS :279(MH⁺);分析RP-HPLC:3.63分。 実施例26 ( ３−エチニル−フェニル)−(５−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピ リミジン−４−イル)−アミン ７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ ]ピリミジン（400mg，0.953ミリモル）を８mlのトルエン中に溶解して得た溶液 に、（ベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム付加物（40mg，10重量 ％）、４−メチルベンゼンボロン酸（260mg，1.91ミリモル）、炭酸ナトリウム 水溶液（１M溶液を2.86ml）、および3.0mlの無水エタノールを加えた。本混合物 を７時間還流した。反応混合物をセライトを通して濾過し、セライトを酢酸エチ ルで洗浄した。濾液を分液ロート中に注ぎ込み、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（ 100ml,２回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮し た。得られた黒緑色の油状物をメタノール（3ml）中で攪拌し、KOH（107mg，3ml の水中1.91ミリモル）を加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を水中 に溶解した。溶液を1N HClで酸性化し、酢酸エチル（50ml，3回）で抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。得られた油状物を、30 %酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカゲル（180g，40μm）によりクロマトグ ラフィー処理して生成物を白色固体として得た（225mg，92%）。TS-MS:244，246 (MH⁺)４−クロロ−(５−ｐ−トリル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン（20 0mg,0.821ミリモル）を乾燥メタノール（4ml）中に溶解して得た溶液に、ｍ−ア ミノフェニルアセチレン（106mg，0.903ミリモル）を加えた。懸濁液を封管中に 入れ、120℃で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧にて濃縮 して褐色固体を得た。この残留物を、40%酢酸エチル/ヘキサンを使用してシリカ ゲル（140g，40μm）によりクロマトグラフィー処理して、表記化合物を淡黄色 固体（82mg,32%）として得た。融点245-247℃;分析RP18-HPLC RT:6.120分。実施例27 ( ３−エチニル−フェニル)−(５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジン−４−イル）−アミン 実施例26に記載の手順にしたがって、７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ− ５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンとチオフェン−２−ボロン酸 から、次いでメタノール中にてｍ−アミノフェニルアセチレン（27mg，0.233ミ リモル）とカップリングさせることによって、表記化合物を40%の収率で製造し た。 融点230-232℃;TS-MS:317(MH⁺);分析RP18-HPLC RT:5.614分。 実施例28 ( ３−エチニル−フェニル)−[５−(４−メトキシ−フェニル)−７Ｈ−ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン 実施例26に記載の手順にしたがって、７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ− ５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンと４−メトキシベンゼンボロ ン酸から４−クロロ−[５−(４−メトキシ−フェニル)]−７Ｈ−ピロロ[２,３− ｄ]ピリミジン（中間体）を74%の収率で製造した〔TS-MS:260(MH⁺)〕。この中間 体とｍ−アミノフェニルアセチレンとをカップリングさせることによって、表記 化合物を75%の収率で合成した。融点207-210℃;FAB-MS:341(MH⁺);分析RP18-HPLC RT:5.640分。 実施例29 ( ３−エチニル−フェニル)−[５−(３−ニトロ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン 実施例26に記載の手順にしたがって、７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ− ５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンと３−ニトロベンゼンボロン 酸から４−クロロ−[５−(４−メトキシ−フェニル)]−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ ]ピリミジン（中間体）を74%の収率で製造した〔TS-MS:260(MH⁺)〕。この中間体 とｍ−アミノフェニルアセチレンとをカップリングさせることによって、表記化 合物を15%の収率で合成した。融点189-190℃;TS-MS:469(MH⁺);分析RP18-HPLCRT: 4.67分。 実施例30 [ ５−(４−クロロ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４− イル]−(３−エチニル−フェニル)−アミン 実施例26に記載の手順にしたがって、７−ベンゼンスルホニル−４−クロロ− ５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンと４−クロロベンゼンボロン 酸から４−クロロ−[５−(４−メトキシ−フェニル)]−７Ｈ−ビロロ[２,３−ｄ ]ピリミジン（中間体）を74%の収率で製造した〔TS-MS:260(MH⁺)〕。この中間体 とｍ−アミノフェニルアセチレンとをカップリングさせることによって、表記化 合物を33%の収率で合成した。融点225-227℃;TS-MS:398(MH⁺);分析RP18-HPLCRT: 6.45分。 実施例31 ( ３−ブロモーフェー)−(６−ブロモ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン 実施例26の場合と類似の手順を使用して、７−ベンゼンスルホニル−４−クロ ロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジンと３−ブロモベンゼンボ ロン酸から４−クロロ−(５−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン （中間体）を74％の収率で製造した〔TS-MS:230(MH⁺)〕。この中間体を、封管で メタノール中にて３−ブロモアニリンとカップリングさせて、(３−ブロモ−フ ェニル)−[５−(４−クロロ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン −４−イル]−アミンを75%の収率で得た〔TS-MS:365(MH⁺)〕。(３−ブロモ−フ ェニル)−[５−(４−クロローフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン −４−イル]−アミンを、シリカゲルに含浸させたＮ−ブロモスクシンイミドで 臭素化し。窒素雰囲気下で室温で1.5時間攪拌すると、反応が完了した。反応混 合物を濾過し、減圧にて濃縮して、表記化合物を灰色固体（128mg）として28%の 収率で得た。融点300℃(分解);TS-MS:445/447(MH⁺/MH⁺2);分析RP18-HPLC RT:7.2 23分。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ Ａ６１Ｋ 31/505 ６０６ 31/535 ６０６ 31/535 ６０６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１７Ｚ １１８ １１８Ｚ 487/04 １４０ 487/04 １４０ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ソボロフ−ジェインズ，スーザン・ベス アメリカ合衆国コネチカット州06442，ア イヴォリートン，パイニー・ビーチ・ロー ド ４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中、 Ｚは、式 で示される基であって、このときｎが０〜２の整数であり、ｐが０〜３の整数で あり； Ｒ¹はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、または−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)であり； Ｒ²はフェニルもしくは１Ｈ−インダゾール−５−イルであって、このとき前 記基は、必要に応じて１〜３個のＲ⁵置換基で置換されており、またはＲ²は式（ Ii）もしくは（Ij）で示される基であって、このときｐが０〜３の整数であり、ｎが０〜２の整数で あり； あるいはＲ¹とＲ²が一緒になって式（Ik） で示される基を形成し； このとき点線は単結合又は二重結合を示していて、ｍは０〜４の整数であり； 各Ｒ³は独立的に、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであって、こ のとき前記アルキルは、必要に応じてハロ、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、または−Ｃ (Ｏ)ＯＲ⁹置換されており； Ｒ⁴は、Ｒ³、−ＯＲ⁹、または−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰であり； 各Ｒ⁵は独立的に、ハロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、ニトロ、またはＣ₆〜Ｃ₁₀アリー ルであって、このときＲ⁵の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、およびア リール基は、ハロ、ニトロ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、および−ＯＲ⁹から独立的に選 ばれる １〜３個の置換基で必要に応じて置換されており； Ｒ⁶とＲ⁷は独立的に、ＨまたはＲ⁵であり； Ｒ⁸は、Ｈ、−Ｓ０₂(Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール)、−(ＣＨ₂)_q(５〜10員複素環)、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、−(ＣＨ₂)_qＯ(ＣＨ₂)_q(Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキ シ)、−(ＣＨ₂)_q(Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ)、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ)、また は−ＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)であって、このとき前記ｑは独立的に２〜４の整 数であり； 各Ｒ⁹とＲ¹⁰は独立的に、ＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ¹¹は、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、シアノ 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｓ（Ｏ）_XＲ₉（式中、ｘは０〜２の整数である）、 −Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−Ｃ（０）ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、 −ＮＲ⁹Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ₂(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、 −ＮＨＣＨ₂Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ)、 −ＮＨＯＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、アニリノ、ピロリジニル、 ピペリジニル、アジド、グアニジノ、フェニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)ベ ンゼンスルホニル、アリル、チオフェニル、モルホリノ、ピペラジニル、 ４−(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)−ピペラジニル、フェニルチオ、ベンゼンスルホンアミ ド、２−オキソピロリジン−１−イル、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル 、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、ベンゾイルアミノ、−(ＣＨ₂)_WＯ(ＣＨ₂)_VＯ Ｒ⁹、 −Ｏ(ＣＨ₂)_WＯ(ＣＨ₂)_VＯＲ⁹、−Ｏ(ＣＨ₂)_wＣ(Ｏ)ＯＲ⁹、 −Ｏ(ＣＨ₂)_WＣ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−(ＣＨ₂)_WＳ(ＣＨ₂)_VＯＲ⁹、 −ＮＨ(ＣＨ₂)_VＯ(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、−ＮＨ(ＣＨ₂)_W(Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール)、 −ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ₂)_W(Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ)、または−Ｏ(ＣＨ₂)_W(Ｃ₆〜Ｃ₁₀ア リール)であって、このときｗは１〜４の整数であり、ｖは２〜４の整数であり 、前記Ｒ¹¹基のアルキル部分、複素環式部分、およびアリール部分が、ハロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₄アルキル、−ＯＲ⁹、−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ⁹、−ＯＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄ アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル)、ニトロ、イ ミダゾリル、ピペリジノ、モルホリノ、およびピペラジニルからなる群から独立 的に選ばれる１つ又は２つの置換基で必要に応じて置換されており； 但し、Ｚが式（Ie）で示される基である場合は、Ｒ²がフェニルであって、前 記フェニルが、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、およびハロから独立的 に選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ⁶とＲ⁷の一方がハロまたはＨ であって、他方が前記にて定義した通りであり；そして 但し、Ｚが式（Ia）、（Ib）、（Ic）または（Id）で示される基である場合は 、Ｒ²がフェニルであって、前記フェニルがＣ₂〜Ｃ₆アルキニルで置換されてい る〕で示される化合物、および前記化合物の医薬用として許容しうる塩。 ２． Ｒ²が、必要に応じて１〜３個のＲ⁵置換基で置換されたフェニルである 、請求項１記載の化合物。 ３． Ｒ²がＣ₂〜Ｃ₆アルキニルで置換されたフェニルである、請求項２記載 の化合物。 ４． 前記アルキニルがエチニルである、請求項３記載の化合物。 ５． Ｚが式（Ie）または（If）のピロロ部分である、請求項１記載の化合物 。 ６． Ｒ¹とＲ²が一緒になって式（Ik）のインドール部分またはインドリン部 分を形成する、請求項１記載の化合物。 ７． ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−７Ｈ− ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン； ４−(６−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−７Ｈ−ピロロ[ ２，３−ｄ]ピリミジン； ４−(６−クロロ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン； １−(４−ｍ−トリルアミノ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−７−イル)−エ タノン； ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ピリド[３,４ −ｄ]ピリミジン； ４−(６−ブロモ−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)− ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−フルオロ−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ヨード−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ピリド[３,４ −ｄ]ピリミジン； (７−ベンゼンスルホニル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル) −(３−エチニル−フェニル)−アミン； ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−５Ｈ−ピロロ[ ３,２−ｄ]ピリミジン−６−オール； (３−エチニル−フェニル）−[７−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−７ Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； (３−エチニル−フェニル）−[７−(２−メトキシ−エチル)−７Ｈ−ピロロ[ ２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； (３−エチニル−フェニル)−{７−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−エチル] −−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル}−アミン； (７−アリル−ピロロ[２,３−d]ピリミジン−４−イル)−(３−エチニル−フ ェニル)−アミン； Ｎ−(５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−Ｎ−ｍ −トリル−アセトアミド； ４−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−メチル− ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ブロモ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−クロロ−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル) −６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ヨード−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−６−メチル− ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(４−ブロモ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)− ６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６−ブロモ−７−メチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)− ６−メチル−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン； ４−(６,７−ジメチル−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−ピリド[ ３, ４−ｄ]ビリミジン； (３−エチニル−フェニル)−ピリド[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イル-アミン ； ベンゾ[ｂ]チオフェン−５−イル−ビリド[３,４−ｄ]ビリミジン−４−イル −アミン； (３−エチニル−フェニル)−(５−ｐ−トリル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ ミジン−４−イル)−アミン； (３−エチニル−フェニル)−(５−チオフェン−２−イル−７Ｈ−ピロロ[２, ３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−アミン； (３−エチニル−フェニル)−[５−(４−メトキシー−フェニル)−７Ｈ−ピロ ロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； (３−エチニル−フェニル)−[５−(３−ニトロ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２ ,３−ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン； [５−(４−クロロ−フェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イ ル]−(３−エチニル−フェニル)−アミン； (３−ブロモ−フェニル)−(６−ブロモ−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ[２,３ −ｄ]ピリミジン−４−イル]−アミン；および 上記化合物の医薬用として許容しうる塩 からなる群から選ばれる化合物。 ８． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物と、医薬用として許容しうるキ ャリヤーとを含む、哺乳動物における過増殖性障害を治療するための医薬用組成 物。 ９． 前記過増殖性障害がガンである、請求項８記載の医薬用組成物。 10． 前記ガンが、脳ガン、肺ガン、腎臓ガン、卵巣ガン、扁平上皮細胞ガン 、膀胱ガン、胃ガン、膵臓ガン、胸部ガン、頭部ガン、頸部ガン、食道ガン、婦 人科ガン、前立腺ガン、結腸直腸ガン、または甲状腺ガンである、請求項９記載 の医薬用組成物。 11． 前記過増殖性障害が非ガン性である、請求項８記載の医薬用組成物。 12． 前記障害が、皮膚または前立腺の良性過形成である、請求項11記載の医 薬用組成物。 13． 有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質、酵素 、トボイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節物質、ホルモン拮抗剤、および抗アン ドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み合わせた形での治療学的に有効 な量の請求項１の化合物と、医薬用として許容しうるキャリヤーとを含む、哺乳 動物における過増殖性障害を治療するための医薬用組成物。 14． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物と医薬用として許容しうるキャ リヤーとを含む、哺乳動物における膵臓炎や腎疾患を治療するための医薬用組成 物。 15． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物と医薬用として許容しうるキャ リヤーとを含む、哺乳動物における未分化胎細胞の着床を予防するための医薬用 組成物。 16． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物と医薬用として許容しうるキャ リヤーとを含む、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治 療するための医薬用組成物。 17． 前記疾患が、糖尿病、糖尿病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カ ポジ肉腫、卵巣ガン、胸部ガン、肺ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、結腸ガン、お よび類表皮ガンからなる群から選ばれる、請求項16記載の医薬用組成物。 18． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物を前記哺乳動物に投与すること を含む、哺乳動物における過増殖性障害を治療する方法に関する。 19． 前記過増殖性障害がガンである、請求項17記載の方法。 20． 前記ガンが、脳ガン、肺ガン、扁平上皮細胞ガン、腎臓ガン、腎ガン、 卵巣ガン、膀胱ガン、胃ガン、膵臓ガン、胸部ガン、頭部ガン、頸部ガン、食道 ガン、前立腺ガン、結腸直腸ガン、婦人科ガン、または甲状腺ガンである、請求 項19記載の方法。 21． 前記過増殖性障害が非ガン性である、請求項18記載の方法。 22． 前記障害が、皮膚または前立腺の良性過形成である、請求項21記載の方 法。 23． 有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質、酵素 、トボイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節物質、ホルモン拮抗剤、および抗アン ド 23． 有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入性抗生物質、酵素 、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節物質、ホルモン拮抗剤、および抗アン ドロゲンからなる群から選ばれる抗腫瘍薬と組み合わせた形での治療学的に有効 な量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における過 増殖性障害を治療するため方法。 24． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含 む、哺乳動物における膵臓炎または腎疾患を治療するための方法。 25． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含 む、哺乳動物における未分化胎細胞の着床を予防する方法。 26． 治療学的に有効な量の請求項１の化合物を哺乳動物に投与することを含 む、哺乳動物における脈管形成または血管形成に関連した疾患を治療するための 方法。 27． 前記疾患が、糖尿病、糖尿病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カ ポジ肉腫、卵巣ガン、胸部ガン、肺ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、結腸ガン、お よび類表皮ガンからなる群から選ばれる、請求項26記載の方法。