JP2000505438A

JP2000505438A - 抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｃ▲下２ａ▼、Ｄ▲下２▼およびＥの誘導体

Info

Publication number: JP2000505438A
Application number: JP9528975A
Authority: JP
Inventors: ロチウロ，セルジオ; タベツチア，パオロ; チアバツテイ，ロメオ; レステリ，エルメネジルド
Original assignee: バイオサーチ・イタリア・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1996-02-14
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 2000-05-09
Also published as: DK0880541T3; AU1768797A; IL125107A; ATE231163T1; AU714958B2; DE69718442D1; DE69718442T2; KR19990082541A; EP0880541A1; WO1997030078A1; EP0880541B1; US6008225A; HUP9901007A3; CA2242067A1; IL125107A0; ES2186866T3; HUP9901007A2

Abstract

(57)【要約】Ｗは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）で示される部分を表し、Ｒ¹およびＲ²は種々の置換基を表し、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²は−ＣＨ₂−Ｗ¹部分でありそしてＸ³はメチルアミノまたはアミノであるか、或いはＸ¹は−ＣＨ₂−Ｗ¹部分であり、Ｘ²はメトキシメチレンでありそしてＸ³はメチルアミノであり、但しＸ³がアミノである場合、Ｗは２−（アミノカルボニル）−ピロリジニルでなければならず；さらに但しＷが２−（アミノカルボニル）−ピロリジニルである場合、Ｗ¹はヒドロキシであり得ない、一般式（Ｉ）で示されるＧＥ２２７０因子Ｃ_2a、Ｄ₂およびＥの一置換または二置換された誘導体；並びにその薬学的に許容されうる塩。式（Ｉ）で示される抗生物質ＧＥ２２７０の一置換または二置換された誘導体は主としてグラム陽性バクテリアに対して活性な抗微生物剤である。

Description

【発明の詳細な説明】抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｃ_2a、Ｄ₂およびＥの誘導体本発明は、一般式Ｉ式中、Ｗは式で示される２−（アミノカルボニル）−ピロリジニル部分或いは式ここで、Ｒ¹は水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、ａｌｋは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表し、Ｒ₂はＮＲ³Ｒ⁴基、ここで、Ｒ³およびＲ⁴は独立して（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表す、または１個の窒素原子および場合により窒素および酸素から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を表すか、或いはＲ¹およびａｌｋ−Ｒ²は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により窒素および酸素から選ばれたさらなるヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、およびａｌｋ₂ −Ｒ⁵基、ここで、ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、そしてＲ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表す、または窒素および酸素から選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキレン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を表す、から選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を形成する、で示される基を表し；基ＧＥは式ここで、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²は−ＣＨ₂−Ｗ¹部分でありそしてＸ³はメチルアミノまたはアミノであるか、或いはＸ¹は−ＣＨ₂−Ｗ¹部分であり、Ｘ²はメトキシメチレンでありそしてＸ³はメチルアミノである、ここで、Ｗ¹はヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオまたは基ＮＲ⁸Ｒ⁹を表す、ここで、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、Ｒ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表すか、或いはＲ⁸およびＲ⁹は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により窒素および酸素から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を形成する、で示される抗生物質コア部分を表し；但し、Ｘ³がアミノである場合、Ｗは２−（アミノカルボニル）−ピロリジニルでなければならず；さらに但し、Ｗが２−（アミノカルボニル）ピロリジニルである場合、Ｗ¹はヒドロキシであることができない；で示されるＧＥ２２７０因子Ｃ_2a、Ｄ₂およびＥの誘導体、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。本発明はまた式Ｉで示される化合物の製造方法および式Ｉで示される化合物の対応する前駆物質に関し、式中、前記の化合物のアミド基（ａｍｉｄｉｃｇｒｏｕｐ）、即ち、式：で示される基は基−ＣＯＯＹ（ここで、Ｙは水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表す）によって置換されている。抗生物質ＧＥ２２７０は、プラノビスポラ・ロセア（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａｒｏｓｅａ）ＡＴＣＣ５３７７３の試料またはその産生性の変異株もしくは突然変異株を培養し、菌糸体および／または発酵液から所望の抗生物質を単離することによって製造される。プラノビスポラ・ロセア（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａｒｏｓｅａ）ＡＴＣＣ５３７７３は土壌試料から単離され、そしてブダペスト条約の規定で、ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、１２３０１ＰａｒｋｌａｗｎＤｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ２０８５２Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡに１９８８年６月１４日に寄託された。この菌株は受託番号ＡＴＣＣ５３７７３が付与された。抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａは抗生物質ＧＥ２２７０複合体の主要成分である。抗生物質ＧＥ２２７０因子Ａおよびプラノビスポラ・ロセア（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａｒｏｓｅａ）ＡＴＣＣ５３７７３は、米国特許第５１３９７７８号明細書に記載されている。現在、抗生物質ＧＥ２２７０の多数の副因子が単離され、即ち因子Ｂ₁ 、Ｂ₂、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｄ₁、Ｄ₂、ＥおよびＴは欧州特許出願公開第４５１４８６号明細書に開示されそして因子Ｃ₂ａは欧州特許出願公開第５２９４１０号明細書に開示されている。また、ＧＥ２２７０因子Ａの分解生成物は既知であり、即ち因子Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃ およびＨは米国特許第５１３９７７８号明細書に開示されている。これらの化合物の内、ＧＥ２２７０因子Ｃ_2a、Ｄ₂およびＥは、本発明の化合物を製造するために適切な出発物質として使用されてもよい。上記の因子は、以下の式ＩＩ式中、因子Ｃ_2aについては、Ｘ¹はヒドロキシメチレンであり、Ｘ²はメトキシメチレンでありそしてＸ³はメチルアミノであり；因子Ｄ₂については、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²はヒドロキシメチレンでありそしてＸ³はメチルアミノであり；因子Ｅについては、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²はヒドロキシメチレンでありそしてＸ³はアミノである、によって表されてもよい。この式は上記に引用した特許出願中で開示されたものに対応しないことは注目されるべきである。実際のところ、ＧＥ２２７０因子の分解生成物についてさらに研究した結果（Ｐ．Ｔaｖｅｃｃｈｉａｅｔａｌ．，Ｊｏｕｒ．ｏｆＡｎｔｉｂ．，４７，ｎｏ．１２（１９９４）），１５６４−１５６７）、推定されたアミノ酸配列は正確ではなく、部分Ｘ¹およびＸ²を有する二つのアミノ酸は実際には、以前に報告された式と比較して、反対の配列中に在るという結論に達し、；それ故本式ＩＩは抗生物質ＧＥ２２７０の構造を正確に表すために提案された。一般式で示されるＧＥ２２７０アミド誘導体はＰＣＴ／ＥＰ９２／００００２（ＵＳも指定している）中に開示されている；この場合もまた、上記のように、分子コアの開示された構造は不正確である。明らかなように、上記のＧＥ２２７０のアミド誘導体は、ＧＥ２２７０分子の二つの末端の複素環式環（即ち、オキサゾリンおよび／またはプロリン環）は上記の一般式中に存在しない点で、本発明の化合物と異なるさらに、式（式中、ＧＥはＧＥ２２７０因子Ａ、Ｂ₂、Ｃ₁およびＣ₂のコア部分を定義し、一方基ａｌｋ、Ｒ¹およびＲ²は式Ｉで定義した通りである）で示されるＧＥ２２７０因子Ａ、Ｂ₁、Ｃ₁およびＣ₂のアミド誘導体は、同時継続中の欧州特許出願番号第９５１０１５９６号および第９５１０１５９７号明細書中に開示されている。本明細書では、置換基の意味を定義する際に上記に使用された用語は、該技術分野で通常それらに指定された意味を有することが意図される。従って：（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルは、 −ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ−（ＣＨ₃）₂、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₃、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃、 −Ｃ−（ＣＨ₃）₃ のような１、２、３または４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素部分を表し；（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンは、 −ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂− のような１、２、３または４個の炭素原子を含有する二官能価の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素部分を表し；ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンは、 −ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＯＨ、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＯＨ、 −Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−ＯＨのような１〜４個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルカノール部分を表し；ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノは、 −Ｎ−（ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₃）−［ＣＨ−（ＣＨ₃）₂］、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）−［ＣＨ−（ＣＨ₃）₂］、 −Ｎ（ＣＨ₃）−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₃）−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）−（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂、 −Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₃）−［ＣＨ−（ＣＨ₃）₂］のような１、２、３または４個の炭素原子を含有する二つの直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基で置換されるアミノ部分であり；Ｒ²またはＲ⁵の意味に従う５員または６員の複素環式環は、（式中、Ａは、置換基「Ｒ²」を指す場合、水素またはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表すか、またはＡは、置換基「Ｒ⁵」を指す場合、水素だけを表す）のような複素環式環であり；部分Ｒ¹およびａｌｋ−Ｒ²が一緒になって形成される５員または６員の複素環式環は、（式中、Ａ¹は水素または前に示したような複素環式環の選択的な置換基を表す）のような複素環式環である。上記の式ＩおよびＩＩを比較すると、決定されたキラリティーの分子を持つＧＥ２２７０因子が天然に存在するようであり；本発明によれば、オキサゾリンおよびプロリン環の間の結合に関して、両方のキラリティーを持つ式Ｉで示される化合物が得られてもよい。多くの場合、二種のエピマー（出発物質または本発明の化合物のいずれも）の抗微生物活性は殆ど同一であるが、幾つかの場合、特定の菌株（例えば、ストレプトコッカス）に対して、天然のものに対応するキラリティーを有するそれらの化合物について、少し高い抗微生物活性が観察された。従って、本発明の好適な化合物の一群は、一般式Ｉａ式中、部分ＧＥおよびＷは式Ｉで定義した通りである、で示されるそれらの化合物である。好適な化合物の他の群は、部分Ｗが式Ｉ、式中、Ｒ¹が水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表し、Ｒ²がＮＲ³Ｒ⁴を表す、ここで、Ｒ³およびＲ⁴が独立して（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表す、で定義した通りである、式ＩまたはＩａで示されるそれらの化合物である。好適な化合物のさらなる群は、式Ｉ、［式中、部分ＧＥが式ＩまたはＩａで定義された通りであり、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³は定義した通りであり、Ｗ¹はヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオまたは基ＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルでありそしてＲ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンである）を表す］で示されるそれらの化合物である。 −Ｎ（Ｒ¹）ａｌｋＲ²基による部分の例は、式Ｉ中のＷ置換基の意味の下に定義した通り、以下のものである：式中、ｍおよびｎ＝１、２、３または４、ｐ、ｑおよびｔ＝０、１、２または３、ｒおよびｓ＝０または１。 −Ｎ（Ｒ¹）ａｌｋＲ²基の好適な例は以下のものである：置換基Ｗ¹による部分の例は、式Ｉ中のＧＥ部分の意味の下に定義した通り、以下のものである：式中、ｍおよびｎ＝１、２、３または４、ｐ、ｑおよびｔ＝０、１、２または３、ｒおよびｓ＝０または１。Ｗ¹基の好適な例は以下のものである： −ＯＨ −Ｓ−(ＣＨ₂)(ＣＨ₃) −Ｎ(Ｃ₂Ｈ₅)2 −Ｎ(ＣＨ₃)₂ −Ｎ(ＣＨ₃)−(ＣＨ₂)₂−Ｎ(ＣＨ₃)₂ 本発明の化合物は常法に従って塩を形成することができる。特に、式Ｉ(式中、基−Ｎ（Ｒ¹）ａｌｋＲ²がさらにアミン官能基を含有する）で示されるそれらの化合物は酸付加塩を形成することができる。好適な付加塩は薬学的に許容されうる酸付加塩である。用語「薬学的に許容されうる酸付加塩」は、生物学的、製造および製剤の観点から、薬学的実施並びに動物成長促進における使用に適合しうる酸との塩を意図するものである。式Ｉで示される化合物の代表的で適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サルチル酸、メタンスルホン酸、ドデシルスルホン酸（エストール酸（ｅｓｔｏｌｉｃ））、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸などのような有機酸または無機酸との標準的反応によって形成されるそれらの塩を含む。本発明の遊離アミノすなわち非塩の化合物の、対応する付加塩への変換、およびその逆、即ち本発明の化合物の付加塩の、非塩すなわち遊離アミノ型への変換は、通常の技術技能の範囲内であり、そして本発明によって包含される。唯一の用心は、付加塩を製造する場合、４−５未満のｐＨの溶液を避けること（オキサゾリン環の開環を回避するために）および塩基を遊離にする場合、８−９を超えるｐＨの溶液を避ける（オキサゾリンのキラル中心のエピマー化を回避するために）ことである。例えば、式Ｉで示される化合物は、非塩型を水性溶媒中に溶解しそして選ばれた酸の少し過剰なモルを添加することによって、対応する酸もしくは塩基の付加塩に変換することができる。次いで得られる溶液または懸濁液は凍結乾燥して所望の塩を回収する。凍結乾燥の代わりに、幾つかの場合、有機溶媒による抽出、分離された有機相の少量への濃縮および非溶媒の添加による沈殿によって最終塩を回収することが可能である。最終塩が、非塩型が可溶性である有機溶媒に不溶性である場合、それは、化学量論的量または少し過剰なモルの選ばれた酸を添加した後、非塩型の有機溶液から濾過によって回収されてもよい。非塩型は、対応する酸塩を、水性溶媒中に溶解させ次いで中和して非塩型を遊離することにより、製造することができる。次いで、これは、例えば、有機溶媒による抽出によって回収されるかまたは選ばれた酸を添加し上記のように後処理することによって、他の酸付加塩に変換される。通常の脱塩操作法は、中和の後、脱塩が必要な場合使用されてもよい。例えば、調節された細孔のポリデキストラン樹脂（ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ２０のような）またはシラン化シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーを便宜的に使用することができる。水溶液で望ましくない塩を溶出した後、所望の生成物は、５０：５０から約１００％のアセトニトリルのアセトニトリル／水のような、水と極性もしくは非極性有機溶媒との直線的な組成勾配または段階的な組成勾配の混合物によって溶出される。該技術分野で既知であるように、薬学的に許容されうる酸もしくは非−薬学的に許容されうる酸との塩形成は、便宜な精製法として使用されてもよい。形成および単離後、式Ｉで示される化合物の塩型は、対応する非塩または薬学的に許容されうる塩に変換することができる。幾つかの例では、式Ｉで示される化合物の酸付加塩は水および親水性溶媒にさらに可溶でありそして化学安定性が大きい。活性化合物が水および親水性溶媒中で溶解性および安定性が良好であることは一般的に、薬剤の投与のための適切な薬学的組成物の製造のために、該技術分野で高く評価されている。しかし、式Ｉで示される化合物とそれらの塩との特性が類似しているという観点から見て、式Ｉで示される化合物の生物学的活性を論じる場合、本出願に記載されたことはまた、それらの薬学的に許容されうる塩にも適用されそしてその逆もまた同様である。式Ｉによれば、本発明は、抗生物質ＧＥ２２７０の一置換または二置換された誘導体のいずれもを提供する。特に、ａ）式ＩでＷ（アミノカルボニル−ピロリジニル以外）およびＷ¹（ヒドロキシ以外）について定義された置換基に従う、因子Ｃ_2aまたはＤ₂の二置換された誘導体；ｂ）式ＩでＷ（アミノカルボニル−ピロリジニル以外）について定義された置換基に従うがＷ¹はヒドロキシである、因子Ｃ_2aまたはＤ₂の一置換された誘導体；ｃ）式ＩでＷ¹（ヒドロキシ以外）の意味に従うがＷはＧＥ２２７０の非置換のアミノカルボニル−ピロリジニルである、因子Ｃ_2aまたはＥの一置換された誘導体；を製造することが可能である。Ｗ（またはＷ¹）部分の挿入を、適切なＧＥ２２７０因子の非置換分子に対して行い、一置換された誘導体を得るか、または対応するＷ¹−もしくはＷ−で置換された因子に対して行い、二置換された誘導体を得てもよい。従って、以下の製造方法Ａ、ＢおよびＣは、非置換またはＷ¹−置換されたＧＥ２２７０因子Ｃ_2aまたはＤ₂の分子へのＷ部分の挿入を指し、他方、方法Ｄは、ＧＥ２２７０因子Ｅの分子または非置換もしくはＷ−置換されたＧＥ２２７０因子Ｃ_2a、Ｄ₂の分子へのＷ¹部分の挿入を指す。従って、本発明の化合物を製造する適切な方法（「方法Ａ」）は：ａ）式ＩＩＩ（式中、基ＧＥは式Ｉで定義した通りであり、Ｘ¹およびＸ²は定義した通りであり、そしてＸ³はメチルアミノであり、但しＷ¹がヒドロキシである場合、それは中性の脱保護条件下で除去可能な適切な保護基で保護されていなければならない）で示される化合物を、式ＩＶａまたはＩＶｂ：（式中、Ｒ¹、ａｌｋおよびＲ²は式Ｉで定義した通りである）で示される適切なセリンアミドと、不活性な非プロトン性有機溶媒中で、縮合剤の存在下に反応させ；ｂ）得られる式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：で示される化合物のセリン部分を、適切な環化反応物で環化して、所望のオキサゾリン環を得；ｃ）存在する場合、−ＯＨ部分の保護基を除去する、ことを含んでなる。方法Ａによれば、最終化合物のキラリティーは、セリンのキラル中心の立体配置を保持して、使用したセリンアミド反応物のキラリティーによって決定される。従って、天然のものに対応するキラリティーを持つアミド誘導体を得るためには、Ｌ−セリンアミドが使用される。この方法を用いて、ＧＥ２２７０因子Ｃ_2aまたはＤ₂の二置換された誘導体（式中、ＷおよびＷ¹は式Ｉで定義した通りである）を、対応するＷ¹−置換された化合物から出発することによって、或いはこれら二つの因子の一置換された誘導体（式中、Ｗは式Ｉで定義した通りでありそしてＷ¹はヒドロキシである）を製造することが可能である。方法Ａによる縮合反応に有用である不活性な有機非プロトン性溶媒は、反応過程を不利的には妨害せずそして抗生物質出発物質を少なくとも部分的に溶解することができるような溶媒である。前記の溶媒の例は、有機アミド、グリコールとポリオールのエーテル、ホスホルアミド、スルホキシドおよびそれらの混合物である。好適な例は：ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよびそれらの混合物である。好適には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が使用される。本方法の縮合剤は、有機化合物特にペプチド合成中にアミド結合を形成するのに適するものである。縮合剤の代表的かつ好適な例は、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニルまたは複素環式ホスホルアジデート、例えば、ジフェニル−ホスホルアジデート（ＤＰＰＡ）、ジエチル−ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデートおよびジフェニルホスホロクロリデートまたはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシートリピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）である。好適な縮合剤はＤＰＰＡである。縮合剤は一般的に、出発抗生物質に関して、１．１〜１．５倍のようなわずかに過剰なモルで使用され；好適には縮合剤の過剰モルは抗生物質ＧＥ２２７０出発化合物の量の１．２倍である。本方法によれば、式ＩＶａまたはＩＶｂで示されるセリンアミドもまた一般的に、出発抗生物質化合物に関して、わずかに過剰なモルで使用される。一般的に、１〜１．５倍の過剰モルが使用され、１．２倍の過剰モルが好適である。アミド化が進行するためには、式ＩＶａまたはＩＶｂで示されるセリンアミドが抗生物質出発物質のカルボキシ官能基と塩を形成することができることが必要である。これは大量のセリンアミドの使用を必要とするから、かかる場合、反応混合物に、少なくとも等分子量、好適には抗生物質出発物質に関して２〜３倍の過剰モルの塩形成性塩基を添加することが便宜である。前記の塩形成性塩基の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルピロリジンのような第三級有機脂肪族もしくは脂環式アミンまたはピコリンのような複素環式塩基などである。さらに、式ＩＶａまたはＩＶｂで示されるセリンアミドはまた、反応媒体中に、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩などのような対応する酸付加塩として便宜的に導入されてもよい。実際に、少なくとも幾つかの場合、塩型の（ｓａｌｉｆｉｅｄ）セリンアミド（それは次いで上記の塩基によりその場で（ｉｎｓｉｔｕ）遊離される）の使用は、特に塩が対応する遊離アミンより安定である場合に好適である。この場合、式ＩＶａまたはＩＶｂで示されるセリンアミドをその塩から遊離することができる強塩基の少なくとも２倍のモル比率、好適には２〜３倍の過剰モルが使用される。またこの場合、適切な塩基は、上記に例示したもの、好適にはＴＥＡのような第三級有機脂肪族または脂環式アミンである。反応温度は特定の出発物質および反応条件に依存して相当に変わってもよい。一般的に、０℃〜室温の温度、好適には約０℃から出発して混合物が反応中に室温に達する温度で反応を行うことが好適である。また反応時間は他の反応パラメーターに依存して相当に変わり；一般的に縮合は約５〜２４時間で完結する。一般的に、反応経過は、該技術分野で既知の方法に従って、ＴＬＣによって、好適にはＨＰＬＣによって監視される。これらの分析の結果に基づいて、当業者は反応経過を評価しそしてそれ自体既知の技法に従って反応を停止する時および反応マスの後処理を開始する時を決定することができる。例えば、反応混合物は、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される化合物を付加塩として沈殿させるために、塩基性水溶液中に注ぎ込まれてもよい。塩基性溶液は、所望の化合物の塩を、その化学的構造を改変することなく、沈殿させるのに適するｐＨを有するべきである。一般的に、ｐＨは８〜１０の範囲内であり、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基の水溶液を用いて得られる。式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される化合物は、上記の塩基性溶液の濾過および蒸発粗生成物として得られ、精製工程は好適には環化反応の後に達成される。しかし、精製生成物が望まれる場合、例えば、溶媒による抽出、ｐＨ修正による沈殿、非溶媒の添加による沈殿などを含むそれ自体既知の分離および精製法が、カラムクロマトグラフィーによるさらなる分離および精製と組合せて使用されてもよい。本方法の工程ｂ）、即ちセリン−オキサゾリン環化は、該技術分野でそれ自体既知の方法に従って行われる。好適な態様によれば、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される化合物は、メトキシカルボニル−スルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）と反応させ、次いでオキサゾリン環化を得るために反応混合物を還流される。さらに詳しくは、得られた式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂで示される化合物は、Ｂｕｒｇｅｓｓ反応物の対応するスルファモイルエステルを得るために、過剰（約３：１〜１５：１）のＢｕｒｇｅｓｓ試薬と、有機非プロトン性酸素化溶媒の存在下で反応させる。有機非プロトン性酸素化溶媒の例は飽和直鎖状もしくは環状エーテルまたはグリコールエーテルである。前記の溶媒の好適な例はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンである。場合によりジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）、クロロホルムのような塩素化溶媒もまた、反応物の溶解度を増加させるために、反応混合物に添加されてもよい。場合により、塩基もまた、望ましくない副反応を回避するために、反応混合物に添加されてもよい。適切な塩基の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチル−ピロリドンのような第三級有機脂肪族または脂環式アミンまたはピコリンのような複素環式塩基などであり；好適にはＴＥＡが使用される。反応温度は特定の出発物質および反応条件に依存して相当に変わってもよい。一般的に、１８℃〜３０℃の温度、好適には室温で反応を行うことが好適である。また反応時間は他の反応パラメーターに依存して相当に変わり；一般的に反応は約４〜２０時間で完結する。一般的に、反応経過は、該技術分野で既知の方法に従って、ＴＬＣによって、好適にはＨＰＬＣによって監視される。反応が完了した後、第二級または第三級アルコールが、反応を停止するために反応混合物に添加される。前記のアルコールは未反応のＢｕｒｇｅｓｓ反応物と反応することができるべきであり、そしてオレフィン化合物、好適には低沸点オレフィンに変換されるべきである。従って、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−メチル−プロパノール、１，１−ジメチル−プロパノール、１，２ −ジメチル−プロパノール、１−エチル−プロパノールのような第二級または第三級（Ｃ₃−Ｃ₅）アルコールは適切には使用されてもよく；好適にはイソプロパノールが使用される。次いで反応混合物は、オキサゾリンを環化するために還流される。還流の時間および温度は、主として反応混合物中に存在する溶媒に依存して変わる。例えば、低沸点の溶媒（例えば、アルコール、塩素化溶媒）が還流の前に除去される場合、高い還流温度が得られる。従って、還流混合物中に存在する溶媒の種類に依存して、温度は５０℃〜８０℃の範囲内で変わる。一般的に、還流温度が高い程、時間は短くなるから、従って還流時間は２０分〜５時間の範囲内で変わる。またこの場合、反応過程は、該技術分野で既知の方法に従って、ＴＬＣによってか、または好適にはＨＰＬＣによって監視される。これらの分析の結果に基づいて、当業者は、それ自体既知の技法に従って、還流を停止する時および反応マスの後処理を開始する時を決定することができ、それは、上記のように、溶媒による抽出、ｐＨ修正による沈殿、非溶媒の添加による沈殿などを、フラッシュクロマトグラフィー（例えば、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲル上の）、逆相クロマトグラフィーまたは中性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用する）のようなさらなるクロマトグラフィー的分離法および精製法と組合せて含む。脱保護工程ｃ）は、必要な場合、使用された特定の保護基に依存してそれ自体既知の技法に従って、常に生成した生成物に悪影響（例えば、オキサゾリン環の加水分解もしくは変換またはそのキラル中心のラセミ化）を及ぼさない中性の脱保護条件下で行われる（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基」（“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”），１９９１年，第２版，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆ＳｏｎｓＩｎｃ．を参照）。例えば、ニトロベンジルエーテルまたはアリルカーボネートが保護基として使用される場合、それらはそれぞれＵＶ照射（２８０−３２０ｎｍ）によるかまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（Ｏ）を用いて除去されてもよい。式ＩＩＩで示される出発物質は、式Ｖ（式中、ＧＥは上記で定義した通りである）で示される化合物を、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９２／００００２号明細書（ＵＳも指定している）に開示された操作法に従って加水分解することによって得られてもよい。必要な場合（即ち、ＧＥの基Ｗ¹がヒドロキシである場合）、方法Ａに従って工程を行う前に、加水分解された化合物のＷ¹部分は先ず、中性の脱保護条件下で除去できる保護基で保護される。これらの保護基の例は、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシベンジルおよびｏ−ニトロベンジルエーテル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル並びにアリルカーボネートであり；ｏ−ニトロベンジルエーテルおよびアリルカーボネートが好適である。ヒドロキシ部分の保護は、使用された特定の保護基に依存して、該技術分野で既知の操作法に従って達成される（上記で引用した「有機合成における保護基」 “ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”を参照）。例えば、アリルカーボネートが保護基として使用される場合、ジアリルピロカーボネートを、ＧＥ２２７０出発物質と、ＴＨＦ中でピリジンおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で室温で反応させる。式ＩＶａまたはＩＶｂで示されるセリンアミドは、Ｅ．ＧｒｏｓｓａｎｄＪ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，「ペプチド」（“ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ”），第３巻，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８１年およびＭ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙａｎｄＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，「ペプチド合成の実際」（“ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１９８４のような多数の参考書に記載された、ペプチド合成のそれ自体既知の技法に従って製造される。一般的操作法として、式ＩＶａで示されるセリンアミドを製造するために、Ｎ −保護されたプロリンを先ず、式ＶＩ（式中、Ｒ₁、ａｌｋおよびＲ²は式Ｉで定義した通りである）で示される所望のアミンと反応させ、次いで得られたプロリンアミドを脱保護しそしてＮ−保護されたセリンと反応させて、所望のＮ−保護された出発物質を得る。上記のように、天然ものに対応するキラリティーを持つ式Ｉで示されるアミド誘導体が望まれる場合、Ｌ−セリンアミドが使用され；従ってプロリンアミドをＮ−保護されたＬ−セリンと反応させる。該技術分野で知られているように、アミド化反応は縮合剤（例えば、ジフェニルホスホルアジデート、ＤＰＰＡ、のようなホスホルアジデート）の存在下で行われるか、またはＮ−保護されたアミノ酸を活性化エステル（パンタフルオロフェニル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたは１−ヒドロキシ−ベンゾチアゾールエステル）の形態で反応させてもよい。上記の方法の両工程で使用された保護基は一般的にペプチド合成で使用されるものである。好適にはセリンのＮ−保護は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ）のような酸性もしくは中性の加水分解（ｈｙｄｒｏｌｉｔｉｃ）条件下で容易に除去できる保護基で行われる。同様に、式ＩＶｂで示されるセリンアミドは、式ＶＩで示される上記のアミンをＮ−保護されたセリン（またはＬ−セリン）と上記の条件下で反応させることによって製造される。好適にはセリンアミドのＮ−脱保護は、望ましくない副生成物の生成を回避するために、ＧＥ２２７０出発物質のアミド化反応の直前に行われる。一般式ＶＩで示されるアミンは市販の化合物であるか、または「包括的有機合成」（“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”），第８巻，１９９１年，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓのような多数の参考書に記載された、それ自体既知の技法に従って製造されてもよい。本発明の化合物を製造するための他の適切な方法（以下、「方法Ｂ」と呼ぶ）は、式ＶＩＩ（式中、基ＧＥは式Ｉで定義した通りであり、Ｘ¹およびＸ²は定義した通りであり、そしてＸ³はメチルアミノである）で示される化合物を、式ＩＶａおよびＩＶｂで示されるセリンアミドと、方法Ａで上記に規定されたように、プロトン性有機溶媒中で反応させることである。方法Ａと同様にこの場合も、最終化合物のキラリティーは、セリンのキラル中心の立体配置が保持されて、使用されたセリンアミド反応物のキラリティーによって決定される。上記のように、方法Ｂでは、式Ｉ（式中、ＷおよびＷ¹が式Ｉで定義した通りである）で示されるＧＥ２２７０因子Ｃ_2aまたはＤ₂の二置換誘導体を、対応するＷ¹置換された因子、またはこれら二つの因子の一置換誘導体（式中、Ｗは式Ｉで定義した通りでありそしてＷ¹はヒドロキシである）から出発して製造することが可能である。好適なプロトン性有機溶媒は、反応過程を不利的には妨害せずそして少なくとも部分的に抗生物質出発物質を溶解することができるような溶媒である。かかる溶媒の好適な例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノールおよびそれらの混合物のような（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコールである。好適には、非プロトン性有機溶媒の少量もまた、ＧＥ２２７０出発物質の溶解度を増加させるために添加され；この場合、好適な溶媒は塩素化溶媒であり、ジクロロメタンが特に好適である。さらに、式ＩＶａおよびＩＶｂで示されるセリンアミドは好適には酸付加塩の形態で使用されるから、前に定義したような塩基が好適には反応混合物に添加される。塩基の全量はセリンアミドの塩型の（ｓａｌｉｆｉｅｄ）アミノ基（ａｍｉｎｉｃｇｒｏｕｐｓ）の数に依存する。一般的に、「ｎ」が塩型の（ｓａｌｉｆｉｅｄ）アミノ基（ａｍｉｎｉｃｇｒｏｕｐｓ）の当量の数である場合、約「ｎ−１」当量の塩基が添加される。前記の塩基の例は、上記のように、トリメチルアミン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ−メチルピロリジンのような第三級有機脂肪族もしくは脂環式アミンまたはピコリンのような複素環式塩基などであり、ＴＥＡが好適である。反応温度は特定の出発物質および反応条件に依存して相当変わる。一般的に、１５℃〜３０℃の温度、便宜的には室温で行うことが好適である。また反応時間は他の反応パラメーターに依存して相当変わる。一般的に、縮合は約２０〜４０時間で完結する。一般的に、反応過程は、該技術分野で既知の方法に従って、ＴＬＣによるかまたは好適にはＨＰＬＣによって監視される。これらの分析の結果に基いて、当業者は反応過程を評価し、そしてそれ自体既知の技法に従って、反応を停止する時および反応マスの後処理を開始する時を決定することができ、それは上記のように、溶媒による抽出、ｐＨ修正による沈殿、非溶媒の添加による沈殿などを、フラッシュクロマトグラフィー（例えば、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲル上）、逆相クロマトグラフィーまたは中性の酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶離剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用する）のようなさらなるクロマトグラフィー的分離法および精製法と組合せて含む。式ＶＩＩで示される出発物質を製造するために適切な方法は、引用された国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＥＰ９２／００００２号明細書に記載されている。前記の文献では、ＧＥ２２７０因子Ａの式ＶＩＩで示される対応する誘導体の製造が特に開示されている。しかし、同一の操作法は、ＧＥ２２７０因子Ｃ_2aまたはＤ₂ （Ｗ¹がヒドロキシである上記の式Ｖに対応する）または本明細書の下記の方法Ｄに従って得られるそれらの誘導体に適用することができる。前記の製造方法によって、因子Ｃ_2aもしくはＤ₂または本明細書で下記の方法Ｄによって得られるそれらの誘導体は、最初に適切な条件下（例えば、エタノール中の酢酸を用い、６０℃で２４時間）で加水分解され、式ＶＩＩＩ（式中、基ＧＥは式Ｉで定義した通りである）で示される対応する加水分解された誘導体を得；次いでこの化合物はアンモニアと、有機プロトン性溶媒、好適には（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコール（メタノールが特に好適である）の存在下に反応させる。２〜４日、好適には３日後、溶液を蒸発させ、残渣を上記のそれ自体既知の技法に従って後処理して、式で示されるそれぞれのアミド誘導体を得る。得られる化合物は順にＧｕｒｇｅｓｓ試薬の溶液と有機非プロトン性溶媒中で反応させる。されるべき唯一つの用心は、ＧＥの基Ｗ¹がヒドロキシまたはメルカプトである場合、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは芳香族エステル（例えば、アセチル、プロピオニル、ピバロイルおよびニトロベンジル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルボベンジルオキシなどのような、塩基性もしくは弱酸性条件下で除去しうる適切な保護基で保護されるべきであることであり；他の適切な保護基は引用された参考書「有機合成における保護基」（“ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”）に見出すことができる。好適には、アシル保護基が使用される。適切な溶媒は、ＴＨＦもしくはジオキサンのような環式もしくはグリコールエーテルまたはジクロロメタン（ＣＨ₂Ｃｌ₂）もしくはクロロホルムのような塩素化溶媒、或いはそれらの混合物であり；好適にはＣＨ₂Ｃｌ₂が使用される。さらに、塩基が、既に記載したように、場合により反応混合物に添加され；好適にはトリエチルアミンが使用される。場合により、さらなるＧｕｒｇｅｓｓ試薬が１２〜２０時間、好適には１６時間後に反応混合物に添加されてもよい。反応温度は、他の反応パラメーターに依存して、１８℃〜３０℃の範囲内で変わってもよく、好適には室温である。また反応時間は、他の反応パラメーターに依存して相当に変わり；一般的に反応は、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬の最後の添加後１２〜３６時間で完結する。一般的に、反応過程は、該技術分野で既知の方法に従って、ＴＬＣまたは好適にはＨＰＬＣによって監視される。これらの分析の結果に基いて、当業者は、それ自体既知の技法に従って、反応を停止する時および反応マスの後処理を開始する時を決定することができ、それは上記のように、溶媒による抽出、ｐＨの修正による沈殿、非溶媒の添加による沈殿などを、フラッシュクロマトグラフィー（例えば、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲル上の）のような、さらなるクロマトグラフィー的分離および精製技法を組合せて含む。得られた化合物がヒドロキシ機能の保護基を含有する場合、この基は該技術分野で既知の方法に従って除去される。例えば、保護基がアセチルである場合、それは、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような環式もしくはグリコールエーテル中の水性水酸化ナトリウムによる塩基性加水分解によって除去される。式で示される対応するニトリル誘導体がこのようにして得られ、次いでそれはエタノール中に好適には塩素化補助溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）の存在下で溶解され、そして溶液は約０℃まで冷却され；次いで乾燥ＨＣｌを溶液中に４〜８時間、好適には６時間吹き込まれる。反応混合物は好適には約４℃に１０〜１８時間静置され、次いで過剰のＨＣｌを中和するために緩衝性塩基性溶液中に注ぎ込まれ；１０より低いｐＨを有するかかる溶液は一般的にリン酸または炭酸緩衝液、好適には炭酸緩衝液であり、炭酸ナトリウムの飽和水溶液が特に好適である。沈殿する固体は上記のそれ自体既知の技法に従って後処理され、式ＶＩＩで示される所望の出発物質を得る。本発明の化合物を製造するさらなる方法は、式ＩＸａまたはＩＸｂ（式中、基ＧＥは式Ｉで定義した通りであり、Ｘ¹およびＸ²は定義した通りであり、そしてＸ³はメチルアミノである）で示される化合物を、式ＶＩ（式中、Ｒ¹、ａｌｋ、およびＲ²は式Ｉで定義した通りである）で示されるアミンと、不活性な溶媒および縮合剤の存在下に反応させることである。また方法Ｃを用いて、式Ｉ（式中、ＷおよびＷ¹は式Ｉで定義された通りである）で示されるＧＥ２２７０因子Ｃ_2aまたはＤ₂の二置換された誘導体を、対応するＷ¹−置換された因子から出発することによって製造するか、或いはこれらの因子の一置換された誘導体（式中、Ｗは式Ｉで定義した通りでありそしてＷ¹ はヒドロキシである）を製造することが可能である。この方法に従って、最終化合物は一般的に、セリンのキラル中心の立体配置に関して、エピマー混合物として得られる。有用な不活性な非プロトン性溶媒は方法Ａで定義した通りである。また縮合剤の種類および量は、方法Ａの縮合反応について定義されたものである。式ＩＸａまたはＩＸｂで示される出発物質は好適には、その塩型、好適にはアルカリ金属塩として使用され、ナトリウム塩が特に好適である。従って、強酸は便宜的には、化合物をその塩から遊離するために、反応混合物に添加され；一般的には２倍過剰の酸当量が好適には添加される。強酸の例はハロゲン化水素酸または硫酸であり；塩酸が好適である。上記のように、塩形成性塩基は好適には反応混合物に添加され；かかる塩基の種類および量は上記に定義されたパラメーター（例えば、反応アミン量および塩型のアミンの使用）、並びに上記で定義された強酸の存在に依存して変わり；前記の酸が存在する場合、酸の各当量についで少なくとも一当量の塩基がさらに反応混合物に添加される。反応温度は、特定の出発物質および反応条件に依存して相当に変わる。一般的に、反応を１５℃〜３０℃の範囲内の温度、便宜的には室温で行うことが好適である。また反応時間は他の反応パラメーターに依存して相当に変わる。一般的に、縮合反応は約１０〜１６時間で完結する。一般的に、反応過程は、該技術分野で既知の方法に従って、ＴＬＣまたは好適にはＨＰＬＣによって監視される。これらの分析の結果に基いて、当業者は反応過程を評価しそして、それ自体既知の技法に従って、反応を停止する時および反応マスの後処理を開始する時を決定することができ、それは上記ように、溶媒による抽出、ｐＨの修正による沈殿、非溶媒の添加による沈殿などを、フラッシュクロマトグラフィー（例えば、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲル上の）、逆相クロマトグラフィーもしくは中性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用する）のような、さらなるクロマトグラフィー的分離および精製技法を組合せて含む。式ＩＸａで示される出発物質を製造する適切な方法は、一般式ＶＩＩで示される出発物質（方法Ｂを参照）の溶液を、エタノール中で、好適には塩素化補助溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）の存在下で、セリン（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル塩、好適にはエチルエステル塩酸塩と反応させることである。反応混合物は、１５℃〜３０℃の範囲内で変わり、好適にはほぼ室温であり；反応時間は３〜５日、好適には約４日である。次いで反応混合物はそれ自体既知の技法に従って後処理され、得られた固体は既知のクロマトグラフィー法、好適にはシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製され、式（式中、Ｙは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表す）で示される化合物を得る。次いで上記の化合物は不活性な有機溶媒（例えば、アルキルアミド、アルキルニトリル、飽和直鎖状もしくは環式エーテル、グリコールエーテル、ホスホルアミド、塩素化溶媒またはそれらの混合物）に溶解され、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物のような強塩基、好適には水酸化ナトリウムで加水分解されて、式ＩＸａで示される所望のカルボン酸のナトリウム塩を得て、それはそれ自体既知の技法に従って、例えば、非溶媒、好適にはエチルエーテルの添加によって回収されてもよい。加水分解は、化合物ＩＸａのオキサゾリン環のキラル中心のエピマー化を刺激する。式ＩＸｂで示される出発物質を製造するために、得られた化合物ＩＸａ（エピマー混合物）はさらにＬ−プロリン（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステル、好適にはメチルエステルと、不活性な非プロトン性有機溶媒中で縮合剤の存在下で反応させ；有機溶媒および縮合剤は方法Ａの縮合反応で既に定義した通りである。場合により、塩形成性塩基および強酸はまた、方法ＡおよびＢでのように、反応混合物に添加される。反応温度は、１０〜１６時間の反応時間の場合、１５℃ 〜３０℃の範囲内で変わり、好適にはほぼ室温である。次いで反応混合物はそれ自体既知の技法に従って後処理され、得られた固体は既知のクロマトグラフィー法によって、好適にはフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、式（式中、Ｙは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表す）で示される化合物を得る。得られる化合物は最後に有機溶媒（例えば、アルキルアミド、アルキルニトリル、飽和直鎖状もしくは環式エーテル、グリコールエーテル、ホスホルアミド、塩素化溶媒またはそれらの混合物；好適にはジオキサン）に溶解され、そしてアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物のような強塩基、好適には水酸化ナトリウムで加水分解され、式ＩＸｂで示される所望のカルボンサンのナトリウム塩を得て、それはそれ自体既知の技法に従って、例えば、非溶媒、好適にはエチルエーテルの添加によって回収されてもよい。上記の操作法に従って得た出発物質ＩＸａおよびＩＸｂは一般的に２種のエピマーの混合物である。この混合物は、アミンとの縮合反応のために、分離されるかまたはそのまま使用されて、本発明の化合物のエピマー混合物を得てもよい。所望に応じて、エピマー混合物は、逆相ＨＰＬＣ、中性もしくは塩基性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィーまたはキラル相上のＨＰＬＣのようなそれ自体既知の技法に従って分離されてもよい（縮合反応の前または後のいずれか）。本発明のＷ¹−置換された化合物を製造する適切な方法（方法Ｄ）は、式Ｘ（式中、ＷおよびＧＥは式Ｉで定義した通りであり、Ｗ¹は適切な離脱基（−ＯＧ）であり、但し、ＧＥが因子Ｅのコア部分を表す場合、Ｗは２−（アミノカルボニル）−ピロリジニルである）でなければならない）で示される化合物を、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオールまたはＨＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は式Ｉで定義した通りである）と、不活性な有機溶媒中で反応させることを含んでなる。この方法を用いて、因子Ｃ_2aまたはＤ₂の二置換された誘導体（式中、ＷおよびＷ¹は式Ｉで定義された通りである）を、対応するＷ−置換された化合物から出発することによって製造するか、或いは因子の一置換された誘導体（式中、Ｗ¹ は式Ｉで定義した通りでありそしてＷは２−（アミノカルボニル）−ピロリジニルである）を製造することが可能である。 −ＯＧ離脱基は該技術分野で既知であるいずれの適切な離脱基であることができ、それは所望のチオまたはアミノ部分で反応条件下で置換されることができる。前記の離脱基の例は、トシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフエートおよびトレシレートであり；トシレートおよびメシレートが好適である。適切な不活性な有機溶媒は、反応過程を不利には妨害せずそして抗生物質出発物質を少なくとも部分的に可溶化することができるものである。かかる溶媒の好適な例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロメチレンおよびそれらの混合物である。好適にはジメチルホルムアミドが使用される。反応温度は、特定の出発物質および反応条件に依存して相当に変わる。一般的に、反応を、１５℃〜３０℃の範囲内の温度、便宜的には室温で行うことが好適である。また、反応時間は他の反応パラメーターに依存して相当に変わり：一般的に縮合反応は約８〜２４時間で完結する。一般的に、反応過程は、該技術分野で既知の方法に従って、ＴＬＣまたは好適にはＨＰＬＣによって監視される。これらの分析の結果に基いて、当業者は反応過程を評価しそして、それ自体既知の技法に従って、反応を停止する時および反応マスの後処理を開始する時を決定することができ、それは上記ように、溶媒による抽出、ｐＨの修正による沈殿、非溶媒の添加による沈殿などを、フラッシュクロマトグラフィー（例えば、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用するシリカゲル上の）、逆相クロマトグラフィーもしくは中性酸化アルミニウム上のクロマトグラフィー（溶出剤としてジクロロメタン／メタノール混合物を使用する）のような、さらなるクロマトグラフィー的分離および精製技法を組合せて含む。式Ｘで示される出発物質は、式Ｘ（式中、−ＯＧ基はヒドロキシである）で示される対応する化合物を、−Ｇ離脱基を含有する適切な無水物もしくは塩化物を、不活性な有機溶媒中で塩基性条件下で反応させることによって、それ自体既知の技法に従って製造されてもよい。上記の出発物質を製造するための不活性な有機溶媒は、特定の反応工程の条件下で不活性であり、反応過程を不利には妨害せずそして抗生物質を少なくとも部分的に可溶化することができるような溶媒である。前記の不活性な有機溶媒はジクロロメチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびそれらの混合物であり；好適にはジクロロメチレンが使用される。塩基性条件は、反応混合物に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンのような第三級脂肪族もしくは脂環式アミン、またはピリジン、ピコリンなどのような複素環式塩基を添加することによって得られ；好適にはジイソプロピルエチルアミンが使用される。以下の表は、本発明の幾つかの代表的な化合物の構造式をリストしたものであり、それらについての抗微生物活性および製造方法は明細書の以下のところに記載されている。抗生物質の分子コアは抗生物質ＧＥ２２７０因子Ｄ₂（即ち、ＧＥ中では、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²は−ＣＨ₂−Ｗ¹部分でありそしてＸ³はメチルアミノである）である。すべての化合物は、天然化合物と同一のキラリティーを持つキラル的に純粋なものと意図される。本発明の化合物の抗微生物活性は一連の試験管内標準試験法によって示すことができる。最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、０．０１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の存在下で、微小（ｍｉｃｒｏｂｏｔｈ）希釈検定法によって決定された。ＢＳＡは、Ｂ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３７（１９９３），７４１−７４５にも開示されているように、本発明の化合物がマイクロタイターのウエルのプラスチック表面に付着する可能性を回避するために希釈剤に添加される。スタヒロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、Ｅ．ファカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐ．ブルガリス（Ｐ．ｖｕｌｇａｒｉｓ）、Ｋ．ニュ−モニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびＰ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）はＩｓｏ−ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地（Ｏｘｏｉｄ）で増殖させ、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）はＴｏｄｄＨｅｗｉｔｔ培地（Ｄｉｆｃｏ）；Ｈ．インフルエンゼ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）は１％のＤｉｆｃｏ−補足物Ｃを入れたブレーンハート培地（Ｄｉｆｃｏ）、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）は１％ＢＢＬＩｓｏｖｉｔａｌｅｘを補足したＧＣＢａｓｅ培地（Ｄｉｆｃｏ）；そして嫌気性菌はＤｉｆｃｏＷｉｌｋｉｎｓａｎｄＣｈａｌｇｒｅｎ培地で増殖させた。すべての微生物は、５％ＣＯ₂雰囲気中で培養されたＨ．インフルエンゼ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびＮ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）並びに嫌気性ガス混合物Ｎ₂−ＣＯ₂−Ｈ₂（８０：１０：１０）中で増殖された嫌気性菌を除いて、３５℃で空気中で培養された。ＭＩＣは、嫌気性菌、Ｎ．ゴノレエ（Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）およびＨ．インフルエンゼ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を除いて、１８−２４時間後の読みを行った。接種量は、嫌気性菌（約１０⁵ｃｆｕ／ｍｌ）除いて、化合物１、２、３および４の場合は約１０⁴ｃｆｕ／ｍｌであった。化合物５、６および７の場合、接種量は約５×１０⁵ｃｆｕ／ｍｌであった。幾つかの微生物についてのＭＩＣを以下に表１に報告する。本発明の化合物は、それらの特性の観点から見て、ヒトまたは動物の治療のための薬剤の製造において、活性成分として使用することができる。特に、式Ｉで示される抗生物質ＧＥ２２７０の誘導体は主としてグラム陽性バクテリアに対して活性である抗微生物剤である。従って、本発明の抗生物質の主要な治療的表示は、それらに感受性のある微生物の存在に関連する感染症の治療にある。用語「処置」は、予防、療法および治療を包含することが意図される。この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、並びに他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリおよびペット一般を含む、困つている任意の動物である。本発明の化合物は、そのまままたは薬学的に許容されうる担体との混合物の状態で投与することができ、そしてまた他の抗微生物剤と組合せて投与することができる。従って、組合せ療法は、最初に投与されたものの治療的効果が、次のものが投与されるときに、完全には消滅しないように、活性化合物を逐次的、同時的および個別的に投与することを含む。活性成分の用量は、患者の種類、年令および症状、投与のために選ばれた特定の活性成分および製剤、投与スケジュールなどを含む多数の要因に依存する。患者から単離された微生物の感受性を決定するための実験的試験もまた、適切な用量を選ぶための有用な指標を与えることができる。一般的に、有効な抗微生物用量は単一単位剤形当たりで使用される。これらの剤形を反復して、例えば、日２〜６回投与することは、一般的に好適である。有効用量は一般的に０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であってもよい。とにかく、処方する内科医は、一定の患者について一定の状態で最適の用量を決定することができる。本発明の化合物は、該技術分野でそれ自体既知の操作法に従って、液体賦形剤を含有する非経口投与に適する製剤に製剤することができる。本発明の化合物の注射用剤形を製造するために適切な賦形剤の例は、水、水性賦形剤（デキストロース注射剤）、水混和性溶媒（例えば、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）および非水性賦形剤（例えば、コーン油、綿実油、落花生油およびゴマ油のような「固定油」）である。場合により、注射用製剤はさらに界面活性剤（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステルまたはポリエトキシ化ヒマシ油）、溶液を安定化するための緩衝液（例えば、クエン酸塩、酢酸塩およびリン酸塩）および／または抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）を含有してもよい。例えば、非経口投与のための典型的な製剤は、最終製剤のｍｌについて５〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有してもよい。化合物は一般的に、注射用の水中で、場合によりポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体またはポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体であってもよい１０〜２０％の界面活性剤との混合物の状態で製剤され；場合により、製剤はさらに、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバメート、１，２−、１，３−、もしくは１，４−ブタンジオール、オレイン酸エチル、テトラヒドロフルフリル−ポリエチレン−グリコール２００、ジメチル＝イソソルビド、ベンジルアルコールなどのような１０〜２０％の可溶化剤を含有してもよい。好適な可溶化剤はプロピレングリコールである。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは市販されていて、そしてそれらの幾つかは商品名「Ｔｗｅｅｎ」で取引きされている。それらはまた「ポリソルベート」という非専有名で知られている。それらの例はポリソルベート２０、２１、４０、６０、６１、６５、８０、８１および８５である。ポリソルベート８０（モノ−９−オクタデセン酸ソルビタン、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体）は本発明の製剤中で使用するのに好適である。ポリオキシエチレンヒマシ油およびポリオキシエチレン水素化ヒマシ油も市販されている。それらの幾つかは「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ」の商標で取引きされている。かかる化合物の例は、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ（ポリエトキシ化ヒマシ油）、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０（ポリエトキシ化水素化ヒマシ油）、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ６０（ＰＥＧ６０水素化ヒマシ油）またはＥｍｕｌｐｈｏｒＥＬ−７１９（ポリオキシエチル化植物油）として知られているものである。必要な場合、製剤のｐＨは適切な緩衝剤で調節されてもよく；便宜的には、ＴＲＩＳ（即ち、トリヒドロキシメチルアミノメタン）、リン酸もしくは酢酸緩衝液を使用することができる。非経口投与のために特に好適な製剤は、以下のもののような、いずれの補形剤も有しない、蒸留水に溶解した塩型の本発明の化合物を含有するものである：化合物５５０ｍｇ注射用の水１ｍｌ酢酸でｐＨ５とする。生成物の可溶化を助成するために、ｐＨを約５の値に設定するように注意するべきであるが、分子のオキサゾリン環の加水分解が起こる可能性があるから、ｐＨ４．５未満とすべきではない。非経口投与のための、適切な補形剤との混合物の状態での本発明の化合物の製剤の例は、以下のものである：Ａ）化合物５１００ｍｇプロピレングリコール１ｍｌ注射用の水適量全５ｍｌリン酸緩衝液ｐＨ８−８．５Ｂ）化合物５５０ｍｇＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０１ｇ注射用の水適量全１０ｍｌリン酸緩衝液ｐＨ８−８．５。さらなる薬学的製剤は、無傷もしくは損傷した皮膚または粘膜上への局所適用に適した製剤によって表わされる。かかる製剤の例は、散剤、軟膏剤、クリーム剤およびローション剤である。これらの製剤中の補形剤は、油脂性軟膏基剤（例えば、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、鯨ろう、澱粉グリセリト）；吸収性軟膏基剤（例えば、無水ラノリン、親水性ワセリン）、乳濁軟膏基剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、ステアリン酸）、水溶性軟膏基剤（例えば、ポリエチレングリコール、ポリ（オキシ−１，２−エジイル）−α−ヒドロ−ω−ヒドロキシ−オクタデカノエート、ポリソルベート、およびポリエチレングリコールモノステアレートを含むグリコールエーテルおよびそれらの誘導体）のような通常の薬学的に許容されうる賦形剤である。これらの製剤は保存剤のような他の既知の補形剤を含有してもよく、そして該技術分野で知られているように製造され、そしてレミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，），第１７版，１９８５年，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．ような参考書に報告されている。好適な局所製剤は１％〜１０％の本発明の化合物を含有する軟膏剤である。ヒトおよび家畜の治療において薬剤としてそれらを使用することの外に、本発明の化合物はまた動物成長促進剤として使用することができる。この目的のために、本発明の化合物は、適切な飼料中で経口的に投与される。正確な使用濃度は、正常な量の飼料が消費される場合、成長促進的有効量の活性剤を提供するのに必要な濃度である。本発明の活性化合物の動物飼料への添加は好適には、有効量の活性化合物を含有する適切な飼料プレミックスを製造しそしてこのプレミックスを完全飼料中に取り込むことによって達成される。別法として、活性成分を含有する中間濃厚物または飼料補足物を飼料中に配合することができる。かかる飼料プレミックスおよび完全飼料を製造し投与することができる方法は、参考書［「応用動物栄養」（“ＡｐｐｌｉｅｄＡｎｉｍａｌＮｕｔｒｉｔｉｏｎ”），Ｗ．Ｈ．ＦｒｅｅｄｍａｎａｎｄＣｏ．，Ｓ．Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＵＳＡ，１９６９年、或いは「家畜飼料と飼育法」（“ＬｉｖｅｓｔｏｃｋＦｅｅｄｓａｎｄＦｅｅｄｉｎｇ”），ＯａｎｄＢｂｏｏｋｓ，Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ，Ｏｒｅｇｏｎ，ＵＳＡ，１９７７年］記載されている。本発明をさらに十分に説明するために、以下の実施例を示す。実施例方法Ａ −出発物質ＧＥＩ（製造番号１を参照）と選ばれたＬ−セリンアミド（製造番号１０を参照）との反応およびその後の環化実施例Ａ１：化合物番号６の製造ＤＰＰＡ（２．６５ミリモル）を、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の出発物質ＧＥＩ（１ミリモル）およびＴＥＡ（８ミリモル）の溶液に室温で撹拌しながら添加する。２時間後、アシルアジド反応生成物の生成が完了し、Ｌ−セリンアミドの塩酸塩（１．６ミリモル）およびＴＥＡ（３．５ミリモル）を添加する。撹拌を室温で２時間続け、次いで反応混合物を氷冷水（９０ｍｌ）中に注ぎ込み、０．１ＭＮａＯＨを添加して溶液のｐＨを１０にする。生成した固体を濾過し、風乾させる。０．５％ＴＥＡを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％メタノールを用いるシリカゲル６０（４００−２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、縮合生成物を白色の粉末として得る。メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）（２．４５ミリモル）を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３０ｍｌ）および乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の上記の製造した縮合生成物の溶液に室温で撹拌しながら添加する。縮合生成物出発物質の消滅および親水性付加物の生成をＨＰＬＣによって監視し、１．５時間後にイソプロパノール（３０ｍｌ）を添加して、過剰の試薬を消失させる。次いで反応混合物を４時間還流し、次いで室温で一晩撹拌する。Ｅｔ₂Ｏ（５００ｍｌ）を添加して、生成した固体を濾過する。０．５％ＴＥＡを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％メタノールを用いるシリカゲル６０（４００−２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、５％メタノール性ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いる塩基性酸化アルミニウム上の第二クロマトグラフィーによって精製して、化合物番号６を白色の固体として得る。方法Ｂ −出発物質ＧＥＶＩ（製造番号７を参照）と選ばれたＬ−セリンアミド（製造番号１０を参照）との反応実施例Ｂ１：化合物番号５の製造Ｌ−セリンアミドの塩酸塩（２ミリモル）を、無水エタノール（３５ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３．５ｍｌ）中の出発物質ＧＥＶＩ（１ミリモル）およびＴＥＡ（２ミリモル）の溶液に室温で撹拌しながら添加する。４８時間後、溶媒を減圧下で少量まで留去し、反応混合物を１ＭＮａＨＣＯ₃（８５ｍｌ）中に注ぎ込む。生成した固体を濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％メタノール中に再溶解させ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発乾固する。１％ＴＥＡを含有するＣＨ₂ Ｃｌ₂中の１０％メタノールを用いるシリカゲル６０（４００−２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物番号５を白色の粉末として得る。方法Ｄ −出発物質ＧＥＶＩＩ（製造番号８を参照）または出発物質ＧＥＶＩＩＩＩ（製造番号９を参照）と選ばれたチオールまたはアミンとの反応実施例Ｄ１：化合物番号１の製造Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（１．５ミリモル）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の出発物質ＧＥＶＩＩ（１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ミリモル）の溶液に室温で撹拌しながら添加する。２４時間後、反応混合物を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、生成した固体を濾過する。ＣＨ₂ Ｃｌ₂中の１０％メタノールを用いるシリカゲル６０（４００−２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物番号１を白色の粉末として得る。実施例Ｄ２：化合物番号２の製造製造番号８に従ってＧＥ２２７０因子Ｄ₂から得られた、新しく製造した出発物質ＧＥＶＩＩ（１ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させる。この溶液を撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１．５ミリモル）の３３％エタノール性溶液を室温で添加する。撹拌を一晩続け、反応混合物を氷−冷５％ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）中に注ぎ込む。生成した固体を濾過し、濾紙上で追加の水（３５ｍｌ）で洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１０％メタノール（３５ｍｌ）中に再溶解させ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を少量まで留去する。Ｅｔ₂Ｏを添加して固体を沈殿させ、それを濾過して、風乾する。分取ＨＰＬＣアイソクラチック・クロマトグラフィー［カラム：Ｈｉｂａｒ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂＲＰ−１８７ μｍ）２５０×２５ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）；相：ＣＨ₃ＣＯＯＮａ緩衝液ｐＨ５（６０％）、ＣＨ₃ＣＮ（２０％）、ＴＨＦ（２０％）；流速：２０ｍｌ／分］によって、化合物番号２をわずかに黄色がかった白色の粉末として得る。実施例Ｄ３：化合物番号３の製造反応は実施例Ｄ１で報告した通りに行うが、アミン求核試薬としてＮ，Ｎ，Ｎ ’−トリメチルエチレンジアミンを使用する。１％ＴＥＡを含有するＣＨ₂Ｃｌ₂中の８％メタノールを用いるシリカゲルＴＬＣプレート上の精製によって、化合物番号３を白色の粉末として得る。実施例Ｄ４：化合物番号４の製造製造番号８に従ってＧＥ２２７０因子Ｄ₂（２５ｍｌ）から得られた、新しく製造した出発物質ＧＥＶＩＩ（１ミリモル）を、ＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解させる。この溶液を撹拌しながら、ＥｔＳＨ（４ミリモル）を室温で添加する。２４時間後、反応混合物を氷冷水（１２５ｍｌ）中に注ぎ込み、生成した固体を濾過し、風乾する。ＣＨ₂Ｃｌ₂中の７％メタノールを用いるシリカゲル６０（４００−２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物番号４を白色の粉末として得る。実施例Ｄ５：化合物番号６の製造製造番号９に従って化合物番号５（１ミリモル）から得られた、新しく製造した出発物質ＧＥＶＩＩＩを、ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解させる。この溶液を撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの３３％エタノール性溶液（１．５ミリモル）を室温で添加する。撹拌を一晩続け、反応混合物を氷冷５％ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）中に注ぎ込む。生成した固体を濾過し、風乾して、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の５％メタノールを用いて中性酸化アルミニウム上で精製する。化合物番号６を白色粉末として得る。上記の実施例に従って得た化合物を、以下の方法論に従って、それらのＨＰＬＣ保持時間によって特性決定した： −カラム：ＲＰ１８（Ｍｅｒｃｋ）５μｍ −溶離液：相Ａ：０．０５Ｍギ酸アンモニウム緩衝液相Ｂ：アセトニトリル −勾配：分０５２０３０３１３５Ｂの％４０４０８０８０８５８５ −流速：０．７ｍｌ／分 −検出：２５４ｎｍのＵＶ化合物保持時間１１６．１２１３．０３１４．１４１６．４５１７．８６２０．２化合物をまた、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよびＦａｂ−ＭＳスペクトルによって特性決定した；方法論およびデータを下記に報告する。 ¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＭ５００またはＡＭＸ６００分光計を用いて、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ₆（ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド）を使用して記録した。（ｂｒ＝幅広、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）化合物１ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｄ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，３Ｈ）；０．９８（ｔ，６Ｈ）；１．３５（ｂｒｄ，１Ｈ）；２．０２− １．８２（ｍ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｄ，３Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．０９（ｄｄ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１（ｄｄ，１Ｈ）；５．００（ｄｄ，１Ｈ）；５．１４（ｄｄ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，２Ｈ）；５．３１（ｍ，１Ｈ）；６．００（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．２０（ｍ，８Ｈ）；８．２９（ｍ，２Ｈ）；８．４２（ｍ，２Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｍ，２Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）。化合物２ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｄ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，３Ｈ）；１．３５（ｂｒｄ，１Ｈ）；２．００−１．８２（ｍ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｓ，６Ｈ）；２．４７（ｄ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｄｄ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．５６（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１（ｄｄ，１Ｈ）；５．０１（ｄ，１Ｈ）；５．１６（ｄｄ，１Ｈ）；５．２３（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．４５−７．２１（ｍ，８Ｈ）；８．２９（ｍ，２Ｈ）；８．４２（ｍ，２Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｍ，２Ｈ）；９．０５（ｂｒｄ，１Ｈ）。化合物３ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：０．８４（ｄ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，３Ｈ）；１．３９（ｂｒｄ，１Ｈ）；２．００−１．８５（ｍ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，８Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｄ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｄｄ，１Ｈ）；４．１１（ｓ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１（ｄｄ，１Ｈ）；５．０１（ｍ，１Ｈ）；５．１６（ｄｄ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｍ，１Ｈ）；６．０２（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．３８−７．２０（ｍ，７Ｈ）；７．４１（ｍ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）；８．４６（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）。化合物４ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｄ，３Ｈ）；０．８８（ｄ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．３７（ｂｒｄ，１Ｈ）；２．００− １．８５（ｍ，３Ｈ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｄ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｄｄ，１Ｈ）；３．５２−３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｄｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；４．４６（ｑ（ａｂ），２Ｈ）；４．５７（ｄｄ，１Ｈ）；４．８１（ｄｄ，１Ｈ）；５．０２（ｄｄ，１Ｈ）；５．１９（ｄｄ，１Ｈ）；５．２３（ｍ，２Ｈ）：５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；６．０２（ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；７．４２−７．２０（ｍ，８Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．９９（ｄ，１Ｈ）。化合物５ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｄ，３Ｈ）；０．８９（ｄ，３Ｈ）；１．０１（ｂｒｓ，６Ｈ）；１．３２（ｂｒｄ，１Ｈ）；１．８７（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；２．１６（ｍ，３Ｈ）；２．４８（ｄ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｄｄ，１Ｈ）；２．８５−２．３０（ｍ，４Ｈ）；３．６０−３．０５（ｍ，４Ｈ）；３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｄｄ，１Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．５７（ｄｄ，１Ｈ）；４．８０（ｄｄ，１Ｈ）；４．９８（ｍ，３Ｈ）；５．１８（ｄｄ，１Ｈ）；５．２４（ｍ，２Ｈ）；５．３０（ｄｄ，１Ｈ）；５．９７（ｔ，１Ｈ）；６．０２（ｄ，１Ｈ）；７．５０−７．２０（ｍ，７Ｈ）；７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｓ，１Ｈ）；８．３６（ｄｄ，１Ｈ）；８．４２（ｄ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．６０（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，２Ｈ）；９．０１（ｄ，１Ｈ）。化合物６ ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ₆）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｄ，３Ｈ）；０．８９（ｄ，３Ｈ）；０．９８（ｍ，６Ｈ）；１．４２（ｂｒｄ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｍ，３Ｈ）；２．２４（ｓ，６Ｈ）；２．４８（ｄ，３Ｈ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；２．６５−２．３３（ｍ，４Ｈ）；２．７１（ｄ，１Ｈ）；３．４２−３．０５（ｍ，４Ｈ）；３．８２（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｍ，３Ｈ）；４．２８（ｍ，２Ｈ）；４．５８（ｄｄ，１Ｈ）；４．８０（ｄｄ，１Ｈ）；５．０３（ｄｄ，１Ｈ）；５．１７（ｄｄ，１Ｈ）；５．２５（ｍ，２Ｈ）；５．２９（ｄｄ，１Ｈ）；５．９８（ｄ，１Ｈ）；７．４１−７．２０（ｍ，７Ｈ）；７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．４２（ｍ，２Ｈ）；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳスペクトルは、三段四極子分光計ＴＳＱ７００Ｆｉｎｎｉｎｇａｎを用いて得る。化合物１ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ１３３１（ＭＨ⁺、１００％）化合物２ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ１３０３（ＭＨ⁺、１００％）化合物３ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ１３６０（ＭＨ⁺、１００％）化合物４ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ１３２０（ＭＨ⁺、１００％）化合物５ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ１３７５（ＭＨ⁺、１００％）化合物６ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ１３８８（ＭＨ⁺、１００％）。出発物質の製造抗生物質ＧＥ２２７０出発物質の製造製造番号１：出発物質ＧＥＩＴＨＦ（８ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の化合物番号２（実施例Ｄ２を参照）（１ミリモル）を６０℃で３０％Ｈ₂ＳＯ₄（０．３７ｍｌ）の存在下で撹拌する。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、３０％ＮａＯＨを添加して溶液のｐＨを１２にする。撹拌を室温で追加の１時間続け、次いで１ＭＨ₂ＳＯ₄を添加して溶液のｐＨを５に調節し、反応マスを水中に注ぎ込む。沈殿した固体を濾過し、濾紙上でさらに水で洗浄し、風乾して、出発物質ＧＥＩを白色粉末として得る。製造２：ＧＥ２２７０因子Ｄ₂ ＧＥ２２７０因子Ｄ₂は、欧州特許出願公開第４５１４８６号明細書に記載の通りにプラノビスポラ・ロセア（Ｐｌａｎｏｂｉｓｐｏｒａｒｏｓｅａ）ＡＴＣＣ５３７７３を発酵して製造する。因子の回収および単離はそこに記載の通りである。製造３：出発物質ＧＥＩＩ出発物質ＧＥＩＩは、欧州特許出願公開第５６５５６７号明細書に記載の通りに、ＧＥ２２７０因子Ｄ₂から調節された酸加水分解によって製造する。製造４：出発物ＧＥＩＩＩ出発物ＧＥＩＩ（１ミリモル）を、共栓フラスコ中で撹拌しながら氷冷１３％メタノール性アンモニア（３０ｍｌ）中に懸濁させる。温度を室温まで上昇させ、出発物質を溶液中に溶かす。撹拌をこの温度で一晩続けて、溶媒を減圧下で除去する。次いで得られた固体をＥｔ₂Ｏ（３０ｍｌ）と共にすり砕き、濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の７％メタノールを用いるシリカゲル６０（４００−２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。出発物ＧＥＩＩＩを白色の粉末として得る。製造５：出発物質ＧＥＩＶＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（Ｏ．１ミリモル）および無水酢酸（２．５ミリモル）を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍｌ）およびピリジン（３．５ｍｌ）中の出発物質ＧＥＩＩＩの溶液に室温で撹拌しながら添加する。４時間後、溶媒を減圧下で蒸発乾固させ、Ｅｔ₂Ｏ（３５ｍｌ）を添加して、固体を沈殿させ、濾過し、追加のＥｔ₂Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、風乾して、出発物質ＧＥＩＶを白色の固体として得る。製造６：出発物質ＧＥＶ乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍｌ）中のＢｕｒｇｅｓｓ試薬（３．５ミリモル）の溶液を、乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍｌ）およびＴＥＡ（１．５ミリモル）中の出発物質ＧＥＩＶ（１ミリモル）の溶液に室温で撹拌しながら滴下する。撹拌をこの温度で一晩続け、反応混合物を減圧下で少量まで濃縮する。Ｅｔ₂Ｏ（３５ｍｌ）を添加すると、固体の沈殿が生成し、そのまま次の工程に使用する。前工程からの固体をジオキサン（２２ｍｌ）中に溶解させ、１ＭＮａＯＨ（８．８ｍｌ）を室温で撹拌しながら２４時間に亙って小分けして添加する。追加の１２時間後、両アセチルの除去が完了し、反応マスを水（１００ｍｌ）中に注ぎ込む。沈殿した固体を遠心分離によって収集し、無水エタノール（１００ｍｌ）中に溶解させ、溶媒を減圧下で留去し、固体を得て、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の４％メタノールを用いるシリカゲル６０（４００−２３０メッシュ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。出発物ＧＥＶを白色の粉末として得る。製造７：出発物質ＧＥＶＩ無水ＨＣｌガスを、氷浴によって０℃に冷却したＣＨＣｌ₃（５０ｍｌ)および無水エタノール（５０ｍｌ）中の出発物質ＧＥＶ（１ミリモル）の溶液中に良く撹拌しながら吹き込む。２時間後、ＨＣｌガスの吹き込みを中断し、フラスコに栓をして、４℃の冷蔵庫中に一晩貯蔵した。次いで反応混合物を減圧下で少量まで濃縮し、０℃に冷却したＮａ₂ＣＯ₃の飽和溶液（１００ｍｌ）中に注意深く注ぎ込む。生成した固体を遠心分離によって回収し、水（５０ｍｌ）中に再懸濁させ、濾過し、濾紙上で水（２×２０ｍｌ）で洗浄して、出発物質ＧＥＶＩを白色の固体として得る。製造８：出発物質ＧＥＶＩＩ乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（３ミリモル）の溶液を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍｌ）中のＧＥ２２７０因子Ｄ₂（１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１ミリモル）の懸濁液に室温でよく撹拌しながら添加する。時間とともに、反応混合物は清澄になり、５時間後反応は完結する。溶媒を減圧下で留去し、出発物質ＧＥＶＩＩの残留固体をそのまま次の工程に使用する。製造９：出発物質ＧＥＶＩＩＩｐ−トルエンスルホン酸無水物（３ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍｌ）中の化合物５（実施例Ｂ１を参照）（１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１ミリモル）の溶液に室温で撹拌しながら添加する。３時間後、反応が完結し、溶媒を減圧下で留去する。出発物質ＧＥＶＩＩＩの残留固体をそのまま次の工程に使用する。セリンアミド出発物質の製造製造１０：化合物５および６のためのセリンアミドの製造ＥｔＯＡｃ（１．８ｌ）中のＣｂｚ−Ｌ−プロリン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（１４５．０ｇ）０．５８モル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６６．９ｇ、０．５８モル）の混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながら−５℃に冷却する。この溶液に、ＥｔＯＡｃ（２６５ｍｌ）中のＤＣＣ（１３２．１ｇ、０．６４モル）の溶液を、−５℃の内部温度を維持するように２０分掛けて添加する。次いで温度を周囲温度まで上昇させ、撹拌を追加の３時間続ける。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過し、濾液をそのまま次の工程に使用する。Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリンヒドロキシスクシンイミドエステルの上記で製造した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチル−エチレンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６７．６ｇ、０．58モル）を室温で撹拌しながら１５分掛けて添加する。１８時間後、生成した固体を濾過し、濾紙上でＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で洗浄し、濾液を１．０４ＭＨＣｌ（７２５ｍｌ）で抽出する。水性抽出液を氷浴によって冷却し、１ＭＮａＯＨを注意深く添加してｐＨを１０とし、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（４× ７３０ｍｌ）で抽出する。有機抽出液を合併し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発乾固して、油を得て、Ｅｔ₂Ｏ（６０ｍｌ）およびヘキサン（２ｌ）で撹拌しながら希釈する。室温で１８時間および氷浴中で１時間後、固体生成物を濾過し、氷冷のヘキサン／Ｅｔ₂Ｏの９：１混合物（２×２００ｍｌ）で洗浄し、周囲温度で風乾して、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレン−ジアミンＮ−Ｃｂｚ −Ｌ−プロリンアミド（１５８．６ｇ、７９％収率）を白色の粉末として得る。１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を、磁気撹拌器、温度計および連続窒素パージを備えた１ｌの三首フラスコに入れる。触媒を水（２０ｍｌ）で湿らせ、次いでギ酸アンモニウム（１３．６ｇ、０．２２モル）を一度に添加する。混合物を撹拌しながら、メタノール（１８９ｍｌ）中の上記で製造したＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミンＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−プロリンアミド（５０ｇ、０．１４モル）の溶液を２０分掛けて添加する。３０分後、反応は完了し、触媒を濾別し、濾紙上で追加のメタノール（４×２５ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発乾固して、Ｎ，Ｎ −ジエチルエチレンジアミン−Ｌ−プロリンアミド（３０．７ｇ、１００％収率）を油として得る。無水ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリン（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（１００ｇ、０．４２モル）およびペンタフルオロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（８４．７ｇ、０．４６モル）の混合物を窒素下で撹拌しながら−１０ ℃まで冷却する。この溶液に、無水ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中のＤＣＣ（９５．０ｇ、０．４６モル）の溶液を３０分掛けて添加し、その間反応温度を−１０℃に維持する。反応混合物を−１０〜−５℃で追加の３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌する。反応混合物を水（３．７６ｌ）中に注ぎ込む。１５分間撹拌した後、沈殿した固体を濾過し、濾紙上で水（３×５００ｍｌ）で洗浄し、室温で風乾する。次いで固体をＥｔＯＡｃ（１ｌ）中に溶かし、残留固体（主としてジシクロヘキシル尿素）を濾別し、さらなるＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で洗浄する。合併したＥｔＯＡｃ溶液を減圧下で蒸発乾固する。残留固体を熱ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．２ｌ）中に溶解させる。熱溶液を重力濾過し、固体が結晶化し始めるまで溶媒を留去する。晶出した固体を濾過し、周囲温度で風乾して、Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンペンタフルオロフェニルエステル（１３０．８ｇ、７７％収率）を白色の固体として得る。ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン−Ｌ−プロリンアミド（６３．１ｇ、０．３０モル）の溶液を、磁気撹拌器、温度計および連続窒素パージを備えた２ｌの三首フラスコに入れる。溶液を撹拌しながら、Ｎ −Ｃｂｚ−Ｌ−セリンペンタフルオロフェニルエステル（１２１．６ｇ、０．３０モル）と固体として１０分掛けて添加する。反応混合物を室温で追加の１時間撹拌し、次いで１ＮＮａＯＨ（１０５ｍｌ次いで２×２１０ｍｌ）で洗浄する。有機相を分離し、（ＭｇＳＯ₄）乾燥し、次いで減圧下で蒸発乾固する。ガラス状生成物をＥｔ₂Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、混合物を３０℃まで加温して、固体が生成し始める。ガラスのすべてが固化した後、混合物をペンタン（２００ｍｌ）で希釈する。固体を濾別し、ペンタンで洗浄し、次いで室温で風乾して、固体を得て、Ｅｔ₂Ｏ（２５０ｍｌ）中にスラリー化する。固体を濾過し、室温で風乾して、期待されたＮ− Ｃｂｚ−Ｌ−セリンアミド（１１９．７ｇ、９２％収率）を白色の粉末として得る。Ｃｂｚ−保護基の脱保護はセリンアミドの使用の直前に行う。メタノール（９０ｍｌ）中の上記に製造したＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−セリンアミド（５．０ｇ、１１．５２ミリモル）および１０％パラジウム−炭（５００ｍｇ）の懸濁液を、室温および大気圧下で２０％メタノール性ＨＣｌ（４．５ｍｌ）の存在下で１時間水素化する。触媒を濾過し、濾紙上でメタノール（２×１００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧圧下で蒸発乾固する。ワックス状固体をＥｔ₂Ｏと共にすり砕いて、期待されたセリンアミド塩酸塩（４．３ｇ、１００％収率）を白色粉末として得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者チアバツテイ，ロメオイタリア・アイ―20026ノバテミラネーゼ・ビアブロドリーニ15／エイ (72)発明者レステリ，エルメネジルドイタリア・アイ―21040ジエレンツアーノ・ビアロベロ57

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ式中、Ｗは式で示される２−（アミノカルボニル）−ピロリジニル部分或いは式ここで、Ｒ¹は水素もしくは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、ａｌｋは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表し、Ｒ²はＮＲ³Ｒ⁴基、ここで、Ｒ³およびＲ⁴は独立して（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくはジ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表す、または１個の窒素原子および場合により窒素および酸素から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を表すか、或いはＲ¹およびａｌｋ−Ｒ²は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により窒素および酸素から選ばれたさらなるヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、およびａｌｋ₂ −Ｒ⁵基、ここで、ａｌｋ₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、そしてＲ⁵はＮＲ⁶Ｒ⁷基、ここで、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルもしくはジ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表す、または窒素および酸素から選ばれる１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノもしくはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキレンから選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を表す、から選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を形成する、で示される基を表し；基ＧＥは式ここで、Ｘ¹はメチルであり、Ｘ²は−ＣＨ₂−Ｗ¹部分でありそしてＸ³はメチルアミノまたはアミノであるか、或いはＸ¹は−ＣＨ₂−Ｗ¹部分であり、Ｘ²はメトキシメチレンでありそしてＸ³はメチルアミノである、ここで、Ｗ¹はヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオまたは基ＮＲ⁸Ｒ⁹ を表す、ここで、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、Ｒ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表すか、或いはＲ⁸およびＲ⁹は隣接する窒素原子と一緒になって、場合により窒素および酸素から選ばれるさらなるヘテロ原子を含有する、場合により（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁− Ｃ₄）アルキレン、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンから選ばれる基で置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環を形成する、で示される抗生物質コア部分を表し；但し、Ｘ³がアミノである場合、Ｗは２−（アミノカルボニル）−ピロリジニルでなければならず；さらに但し、Ｗが２−（アミノカルボニル）ピロリジニルである場合、Ｗ¹はヒドロキシであることができない；で示されるＧＥ２２７０因子Ｃ_2a、Ｄ₂およびＥの誘導体、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。２．式Ｉａ式中、部分ＧＥおよびＷは請求の範囲第１で定義した通りである、で示される請求の範囲第１項に記載の化合物。３．部分Ｗが式ＩまたはＩａ、式中、Ｒ¹が水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表し、ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表し、Ｒ₂がＮＲ³Ｒ⁴を表す、ここで、Ｒ³およびＲ⁴が独立して（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはジ（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンを表す、で定義した通りであり、部分ＧＥが式ＩまたはＩａで定義した通りである、請求の範囲第１または２項に記載の化合物。４．部分ＧＥが式ＩまたはＩａで定義した通りであり、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ³が定義した通りであり、ここで、Ｗ¹がヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオまたは基ＮＲ⁸Ｒ⁹を表す、ここで、Ｒ⁸は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表しそしてＲ⁹は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはジ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキレンを表す、部分Ｗが定義した通りである、請求の範囲第１、２または３項に記載の化合物。５．Ｗが式式中、Ｒ¹およびＲ²は定義した通りである、で示される部分を表す、請求の範囲第１、２、３または４項に記載の化合物。６．ａ）式ＩＩＩ（式中、基ＧＥは式Ｉで定義した通りであり、Ｘ¹およびＸ²は定義した通りでありそしてＸ³はメチルアミノであり、但しＷ¹がヒドロキシである場合、それは中性の脱保護条件下で除去可能な適切な保護基で保護されていなければならない）で示される化合物を、式ＩＶａまたはＩＶｂ：（式中、Ｒ¹、ａｌｋおよびＲ²は式Ｉで定義した通りである）で示される適切なセリンアミドと、不活性な非プロトン性有機溶媒中で、縮合剤の存在下に反応させ；ｂ）得られる式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：で示される化合物のセリン部分を、適切な環化反応物で環化して、所望のオキサゾリン環を得；ｃ）存在する場合、−ＯＨ部分の保護基を除去する、ことを含んでなる請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。７．塩形成塩基が工程ａ）の反応混合物にさらに添加される請求の範囲第６項に記載の方法。８．塩形成塩性基が第三級有機脂肪族もしくは脂環式アミンまたは複素環式塩基である請求の範囲第６項に記載の方法。９．工程ａ）の不活性な有機溶媒が有機アミド、グリコールとポリオールのエーテル、ホスホルアミド、スルホキシドおよびそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第６項に記載の方法。１０．不活性な有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよびそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第９項に記載の方法。１１．縮合剤がジフェニル−ホスホルアジデート、ジエチル−ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデート、ジフェニルホスホロクロリデートおよびベンゾトリアゾール−１ −イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェートから選ばれる請求の範囲第６項に記載の方法。１２．工程ｂ）のセリン環化が、化合物ＩＩＩａをメトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）と、有機非プロトン性酸素化溶媒中で反応させ、そして反応混合物を還流することによって得られる請求の範囲第６項に記載の方法。１３．有機非プロトン性酸素化溶媒がテトラヒドロフランおよびジオキサンから選ばれる請求の範囲第１２項に記載の方法。１４．塩素化溶媒が反応混合物にさらに添加される請求の範囲第１２項に記載の方法。１５．塩形成性塩基が反応混合物にさらに添加される請求の範囲第１２項に記載の方法。１６．第二級または第三級（Ｃ₃−Ｃ₅）アルコールが、反応を停止する（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）ために反応混合物に続いて添加される請求の範囲第１２項に記載の方法。１７．ヒドロキシを表す式Ｉで示される基Ｗ¹がニトロベンジルエーテルまたはアリルカーボネートで保護されている場合、工程ｃ）による保護基の除去がそれぞれＵＶ照射（２８０−３２０ｎｍ）によるかまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（Ｏ）で行われる請求の範囲第６項に記載の方法。１８．式Ｖ（式中、基ＧＥは式Ｉで定義した通りである）で示される化合物を、式ＩＶ：（式中、Ｒ¹、ａｌｋおよびＲ²が請求の範囲第１項で定義した通りである）で示されるセリンアミド、またはその酸付加塩と、プロトン性有機溶媒中で反応させることを含んでなる請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。１９．塩形成性塩基が反応混合物にさらに添加される請求の範囲第１８項に記載の方法。２０．塩形成性塩基が第三級有機脂肪族もしくは脂環式アミンまたは複素環式塩基である請求の範囲第１９項に記載の方法。２１．プロトン性有機溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、イソ− プロパノール、ブタノール、イソ−ブタノールおよびそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第１８項に記載の方法。２２．式ＩＸａまたはＩＸｂ（式中、基ＧＥは式Ｉで定義した通りであり、Ｘ¹およびＸ²は定義した通りであり、そしてＸ³はメチルアミノである）で示される化合物を、式ＶＩ：（式中、Ｒ¹、ａｌｋおよびＲ²は式Ｉで定義した通りである）で示されるアミンと、不活性な有機溶媒および縮合剤の存在下で反応させることを含んでなる請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。２３．式ＶＩで示される化合物が塩型（ｓａｌｉｆｉｅｄｆｏｒｍ）で使用される場合、強酸が反応混合物にさらに添加される請求の範囲第２２項に記載の方法。２４．塩形成性塩基が反応混合物にさらに添加される請求の範囲第２２項に記載の方法。２５．塩形成塩性基が第三級有機脂肪族もしくは脂環式アミンまたは複素環式塩基である請求の範囲第２４項に記載の方法。２６．不活性な有機溶媒が有機アミド、グリコールとポリオールのエーテル、ホスホルアミド、スルホキシドおよびそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第２２項に記載の方法。２７．不活性な有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよびそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第２２項に記載の方法。２８．縮合剤がジフェニル−ホスホルアジデート、ジエチル−ホスホルアジデート、ジ（４−ニトロフェニル）−ホスホルアジデート、ジモルホリル−ホスホルアジデート、ジフェニルホスホロクロリデートおよびベンゾトリアゾール−１ −イル−オキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサ−フルオロホスフェートから選ばれる請求の範囲第２２項に記載の方法。２９．式Ｘ（式中、Ｗは式Ｉで定義した通りであり、そしてＧＥは式Ｉで定義した通りであり、Ｗ¹は反応条件下で所望のチオまたはアミン部分で置換され得る適切な離脱基であり、但しＧＥがＧＥ２２７０因子Ｅのコア部分を表す場合、Ｗは２−（アミノカルボニル）−ピロリジニルである）で示される化合物を、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルチオールまたはＨＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸およびＲ⁹は式Ｉで定義した通りである）と、不活性な有機溶媒中で反応させることを含んでなる請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法。３０．離脱基がトシレート、ブロシレート、ノシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレートおよびトレシレートから選ばれる請求の範囲第２９項に記載の方法。３１．不活性な有機溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロメチレンおよびそれらの混合物から選ばれる請求の範囲第２９項に記載の方法。３２．一般式式中、ＧＥは請求の範囲第１項で定義した通りであり、そしてＷは式ここで、Ｙは水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを表す、で示される基を表す、で示される化合物。３３．薬剤として使用するための請求の範囲第１、２、３、４または５項のいずれか一項に記載の化合物。３４．抗微生物薬剤を製造するための請求の範囲第１、２、３、４または５項のいずれか一項に記載の化合物の使用。３５．薬学的に許容されうる担体との混合物の状態で請求の範囲第１、２、３、４または５項のいずれか一項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。