JPH0570467A - アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents
アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体Info
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- JPH0570467A JPH0570467A JP3258731A JP25873191A JPH0570467A JP H0570467 A JPH0570467 A JP H0570467A JP 3258731 A JP3258731 A JP 3258731A JP 25873191 A JP25873191 A JP 25873191A JP H0570467 A JPH0570467 A JP H0570467A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】次の一般式
【化１】
（式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子又はア
ミノ保護基を、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す）。で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘
導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 【効果】本発明化合物は抗菌作用，抗腫瘍作用及び抗エ
イズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍剤及びエイズ
治療剤として有用である。
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子又はア
ミノ保護基を、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す）。で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘
導体及びその薬理学的に許容しうる塩。 【効果】本発明化合物は抗菌作用，抗腫瘍作用及び抗エ
イズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍剤及びエイズ
治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は優れた抗菌作用，抗腫瘍
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規なチアゼトキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容
しうる塩に関するものである。
作用及び抗エイズウィルス作用を有し、抗菌剤，抗腫瘍
剤及びエイズ治療剤として有用である新規なチアゼトキ
ノリン−３−カルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容
しうる塩に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明に係わる、チアゼトキノリン環の
３位側鎖にアミノ酸残基を有する化合物はこれまで全く
知られていない。
３位側鎖にアミノ酸残基を有する化合物はこれまで全く
知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な
進歩を遂げ、その適応症が尿路感染症にとどまらず多種
の感染症に拡大されるに至り、数多くのピリドンカルボ
ン酸系合成抗菌剤が臨床に供されるようになった。
合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、画期的な
進歩を遂げ、その適応症が尿路感染症にとどまらず多種
の感染症に拡大されるに至り、数多くのピリドンカルボ
ン酸系合成抗菌剤が臨床に供されるようになった。
【０００４】しかしながら、近年臨床の場では、これら
薬剤に対して非感受性菌が増加しつつあり、しかもある
種の抗炎症剤との併用により痙攣を誘発する化合物も知
られてきている。又、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
の中には、吸収率の低さの為に、強いin vitro抗菌力を
持つにもかかわらず、期待された程のin vivo 抗菌力あ
るいは臨床効果を示さない化合物も認められる。
薬剤に対して非感受性菌が増加しつつあり、しかもある
種の抗炎症剤との併用により痙攣を誘発する化合物も知
られてきている。又、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤
の中には、吸収率の低さの為に、強いin vitro抗菌力を
持つにもかかわらず、期待された程のin vivo 抗菌力あ
るいは臨床効果を示さない化合物も認められる。
【０００５】これらのことから、既存の合成抗菌剤が完
成された薬物であるとは言い難く、臨床から単離された
非感受性菌に効力を有し、安全性も高くかつ優れたin v
ivo抗菌力を有する合成抗菌剤の開発が強く望まれてい
た。
成された薬物であるとは言い難く、臨床から単離された
非感受性菌に効力を有し、安全性も高くかつ優れたin v
ivo抗菌力を有する合成抗菌剤の開発が強く望まれてい
た。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規なチア
ゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体がこれらの課題を
解決した優れた化合物であることを見い出した。さら
に、これら化合物は優れた抗腫瘍活性及び抗エイズウィ
ルス活性を有することをも見い出し、本発明を完成させ
た。
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規なチア
ゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体がこれらの課題を
解決した優れた化合物であることを見い出した。さら
に、これら化合物は優れた抗腫瘍活性及び抗エイズウィ
ルス活性を有することをも見い出し、本発明を完成させ
た。
【０００７】即ち、本発明は次の一般式（Ｉ）
【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子又はア
ミノ保護基を、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す。）で示される新規なチアゼトキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関するも
のである。
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子又はア
ミノ保護基を、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す。）で示される新規なチアゼトキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩に関するも
のである。
【０００８】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ1 で示さ
れる低級アルキル基としては、たとえば、代表的なα−
アミノ酸として知られるアラニン，バリン，ノルバリ
ン，ロイシン，イソロイシン等のD-,L-,DL- 体の側鎖が
挙げられる。
れる低級アルキル基としては、たとえば、代表的なα−
アミノ酸として知られるアラニン，バリン，ノルバリ
ン，ロイシン，イソロイシン等のD-,L-,DL- 体の側鎖が
挙げられる。
【０００９】また、Ｒ2 で示される低級アルキル基とし
ては、たとえば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，
イソプロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチ
ル基，tert- ブチル基等が挙げられ、Ｒ3 で示されるア
ミノ保護基としては、ウレタン型保護基あるいはアシル
型保護基等が挙げられる。ウレタン型保護基としては、
たとえば、ベンジルオキシカルボニル基，p-メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基，p-クロロベンジルオキシカ
ルボニル基，３，５−ジメトキシ−α，α−ジメチルベ
ンジルオキシカルボニル基等の置換ベンジルオキシカル
ボニル基，イソプロピルオキシカルボニル基，tert- ブ
トキシカルボニル基，tert- アミルオキシカルボニル基
等のアルキルオキシカルボニル基，イソボルニルオキシ
カルボニル基，２−（p-ビフェニル）イソプロピルオキ
シカルボニル基，９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基，メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基，
イソニコチニルオキシカルボニル基，２，２，２−トリ
クロロエチルオキシカルボニル基，２−（トリメチルシ
リル）エトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル型保
護基としては、たとえば、アセチル基，トリフルオロア
セチル基，フェニルアセチル基，ベンゾイル基，ホルミ
ル基，フタロイル基，p-トルエンスルホニル基，ジフェ
ニルホスフィニル基等が挙げられ、Ｘで示されるハロゲ
ン原子としては、たとえば、フッ素原子，塩素原子，臭
素原子，ヨウ素原子等が挙げられる。
ては、たとえば、メチル基，エチル基，n-プロピル基，
イソプロピル基，n-ブチル基，イソブチル基，sec-ブチ
ル基，tert- ブチル基等が挙げられ、Ｒ3 で示されるア
ミノ保護基としては、ウレタン型保護基あるいはアシル
型保護基等が挙げられる。ウレタン型保護基としては、
たとえば、ベンジルオキシカルボニル基，p-メトキシベ
ンジルオキシカルボニル基，p-クロロベンジルオキシカ
ルボニル基，３，５−ジメトキシ−α，α−ジメチルベ
ンジルオキシカルボニル基等の置換ベンジルオキシカル
ボニル基，イソプロピルオキシカルボニル基，tert- ブ
トキシカルボニル基，tert- アミルオキシカルボニル基
等のアルキルオキシカルボニル基，イソボルニルオキシ
カルボニル基，２−（p-ビフェニル）イソプロピルオキ
シカルボニル基，９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル基，メチルスルホニルエチルオキシカルボニル基，
イソニコチニルオキシカルボニル基，２，２，２−トリ
クロロエチルオキシカルボニル基，２−（トリメチルシ
リル）エトキシカルボニル基等が挙げられ、アシル型保
護基としては、たとえば、アセチル基，トリフルオロア
セチル基，フェニルアセチル基，ベンゾイル基，ホルミ
ル基，フタロイル基，p-トルエンスルホニル基，ジフェ
ニルホスフィニル基等が挙げられ、Ｘで示されるハロゲ
ン原子としては、たとえば、フッ素原子，塩素原子，臭
素原子，ヨウ素原子等が挙げられる。
【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。
【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファ
ースルホン酸，酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩
としては、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシウ
ム，銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、
あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタ
ノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩又はア
ルカリ付加塩が挙げられ、酸付加塩としては、たとえ
ば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硝酸，硫酸，燐
酸等の鉱酸塩、あるいは、酢酸，マレイン酸，フマル
酸，クエン酸，シュウ酸，リンゴ酸，メタンスルホン
酸，p-トルエンスルホン酸，マンデル酸，10- カンファ
ースルホン酸，酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩
としては、たとえば、ナトリウム，カリウム，カルシウ
ム，銀，亜鉛，鉛，アンモニウム等の無機アルカリ塩、
あるいは、エタノールアミン，Ｎ，Ｎ−ジアルキルエタ
ノールアミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。
【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、複数個の不斉炭素原子を有しており、エナンチオ
マーあるいはジアステレオマーの関係にあるいくつかの
立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら異性体及
びその混合物も包含される。
物は、複数個の不斉炭素原子を有しており、エナンチオ
マーあるいはジアステレオマーの関係にあるいくつかの
立体異性体が存在し得るが、本発明にはこれら異性体及
びその混合物も包含される。
【００１３】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体は種々の方
法により製造することができる。
なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体は種々の方
法により製造することができる。
【００１４】本発明に係る化合物の製造方法の第一の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）
式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次
の一般式（II）
【化３】 （式中、Ｘは前述と同意義を表し、Ｒ4 はアミノ保護基
を表す。）で示される化合物に、溶媒中塩基の存在下、
酸クロリドあるいはアルキルクロロホルメートを作用さ
せて混合酸無水物とした後、この混合酸無水物を含む反
応液を、次の一般式（III)
を表す。）で示される化合物に、溶媒中塩基の存在下、
酸クロリドあるいはアルキルクロロホルメートを作用さ
せて混合酸無水物とした後、この混合酸無水物を含む反
応液を、次の一般式（III)
【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前述と同意義を表す。）で示さ
れるアミノ酸に作用させ、次いで必要に応じて脱保護あ
るいは加水分解することにより製造することができる。
れるアミノ酸に作用させ、次いで必要に応じて脱保護あ
るいは加水分解することにより製造することができる。
【００１５】本製造方法において、前記一般式(II)で示
される化合物と前記一般式(III) で示されるアミノ酸と
の反応に使用される酸クロリドあるいはアルキルクロロ
ホルメートとしては、たとえば、ピバロイルクロリド，
イソバレリルクロリド，エチルクロロホルメート，イソ
ブチルクロロホルメート等が挙げられ、使用される溶媒
としては、たとえば、無水テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，酢酸エチル，ク
ロロホルム，塩化メチレン，四塩化炭素あるいはこれら
の混合溶媒等が挙げらる。又、使用される塩基として
は、トリエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン，Ｎ−メチルモルホリン，炭
酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が
挙げられ、反応は−２０℃から室温までの温度範囲で行
われる。
される化合物と前記一般式(III) で示されるアミノ酸と
の反応に使用される酸クロリドあるいはアルキルクロロ
ホルメートとしては、たとえば、ピバロイルクロリド，
イソバレリルクロリド，エチルクロロホルメート，イソ
ブチルクロロホルメート等が挙げられ、使用される溶媒
としては、たとえば、無水テトラヒドロフラン，ジオキ
サン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，酢酸エチル，ク
ロロホルム，塩化メチレン，四塩化炭素あるいはこれら
の混合溶媒等が挙げらる。又、使用される塩基として
は、トリエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン，Ｎ−メチルモルホリン，炭
酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が
挙げられ、反応は−２０℃から室温までの温度範囲で行
われる。
【００１６】又、脱保護は、ペプチド合成の際一般的に
用いられている方法等により行うことができるが、たと
えば、保護基がイソプロピルオキシカルボニル基，tert
- ブトキシカルボニル基，tert- アミルオキシカルボニ
ル基等のアルキルオキシカルボニル基の場合には、無溶
媒あるいは溶媒中、カチオンスカベンジャーの存在下あ
るいは非存在下、酸と処理することにより行うことがで
きる。
用いられている方法等により行うことができるが、たと
えば、保護基がイソプロピルオキシカルボニル基，tert
- ブトキシカルボニル基，tert- アミルオキシカルボニ
ル基等のアルキルオキシカルボニル基の場合には、無溶
媒あるいは溶媒中、カチオンスカベンジャーの存在下あ
るいは非存在下、酸と処理することにより行うことがで
きる。
【００１７】本脱保護反応において使用される溶媒とし
ては、たとえば、酢酸，酢酸エチル，ジオキサン，水あ
るいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベ
ンジャーとしては、たとえば、アニソール，チオアニソ
ール等が挙げられ、酸としては、たとえば、塩酸，臭化
水素酸，トリフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下
から室温までの温度範囲で行われる。
ては、たとえば、酢酸，酢酸エチル，ジオキサン，水あ
るいはこれらの混合溶媒等が挙げられ、カチオンスカベ
ンジャーとしては、たとえば、アニソール，チオアニソ
ール等が挙げられ、酸としては、たとえば、塩酸，臭化
水素酸，トリフルオロ酢酸等が挙げられ、反応は氷冷下
から室温までの温度範囲で行われる。
【００１８】又、加水分解はそれ自体公知の方法で、酸
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶液として反応
に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還流温
度下において行われる。
又はアルカリを用いて行われ、酸性加水分解には塩酸，
硫酸等の酸を、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又は
アルカリは水溶液、もしくは、メタノール，エタノー
ル，n-ブタノール，sec-ブタノール，tert- ブタノール
等の溶液、あるいは含水有機溶媒による溶液として反応
に用いることができ、反応は室温から溶媒の加熱還流温
度下において行われる。
【００１９】本製造方法において出発原料となった前記
一般式(II)で示される化合物は、特開昭６３−１０７９
９０号，ヨーロッパ特許公開３９３５３８号等に開示さ
れている公知の化合物にアミノ基保護試薬を作用させる
ことにより得ることができる。尚、その製造方法の詳細
を参考例として記載した。
一般式(II)で示される化合物は、特開昭６３−１０７９
９０号，ヨーロッパ特許公開３９３５３８号等に開示さ
れている公知の化合物にアミノ基保護試薬を作用させる
ことにより得ることができる。尚、その製造方法の詳細
を参考例として記載した。
【００２０】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、次の一般式(IV)
式によれば、次の一般式(IV)
【化５】 （式中、Ｒ1,Ｒ2 及びＸは前述と同意義を表し、Ｙはハ
ロゲン原子を表す。）で示される７−ハロゲノチアゼト
キノリン−３−カルボン酸誘導体と次の一般式（Ｖ）
ロゲン原子を表す。）で示される７−ハロゲノチアゼト
キノリン−３−カルボン酸誘導体と次の一般式（Ｖ）
【化６】 （式中、Ｒ3 は前述と同意義を表す。）で示される化合
物とを、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて脱保護あるいは加水分解するこ
とにより製造することができる。
物とを、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応さ
せ、次いで必要に応じて脱保護あるいは加水分解するこ
とにより製造することができる。
【００２１】本製造方法において、前記一般式(IV)で示
される化合物と前記一般式（Ｖ）で示される化合物との
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、たとえば、メタノール，エタノ
ール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジ
メチルスルホキシド，ヘキサメチルフォスホリックトリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチ
ジン，コリジン等の有機塩基あるいはこれらの混合溶媒
等が挙げられ、使用される塩基としては、たとえば、ト
リエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−７−ウンデセン，Ｎ−メチルモルホリン，炭酸水
素ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げ
られ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行
われる。尚、脱保護あるいは加水分解の方法は前述のと
おりである。
される化合物と前記一般式（Ｖ）で示される化合物との
反応に使用される溶媒としては、反応を阻害しない限り
いかなるものでもよく、たとえば、メタノール，エタノ
ール，n-プロパノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、アセトニトリル，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド，Ｎ−メチル−２−ピロリドン，ジ
メチルスルホキシド，ヘキサメチルフォスホリックトリ
アミド等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン，トルエン
等の芳香族炭化水素系溶媒、ピリジン，ピコリン，ルチ
ジン，コリジン等の有機塩基あるいはこれらの混合溶媒
等が挙げられ、使用される塩基としては、たとえば、ト
リエチルアミン，１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−７−ウンデセン，Ｎ−メチルモルホリン，炭酸水
素ナトリウム，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等が挙げ
られ、反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行
われる。尚、脱保護あるいは加水分解の方法は前述のと
おりである。
【００２２】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘
導体、及びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とす
る医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，
散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤，坐
剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤として投与さ
れる。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しう
る添加物を加え、常法により製造できる。すなわち経口
剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトー
ル，トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊
剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキシプロピル
セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポ
リビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム，タルク等），コーティング剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン等），基剤
（ポリエチレングリコール，ハードファット等）等の製
剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水
性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶
解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリ
コール等），pH調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩
基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安
定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっ
ては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤成
分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリン，綿布
等）が使用される。
で示される新規なチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘
導体、及びその薬理学的に許容しうる塩を有効成分とす
る医薬は、通常、カプセル剤，錠剤，細粒剤，顆粒剤，
散剤，シロップ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤，坐
剤，点眼剤，眼軟膏，点耳剤又は外皮用剤として投与さ
れる。これらの製剤は、薬理学的，製剤学的に許容しう
る添加物を加え、常法により製造できる。すなわち経口
剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖，D-マンニトー
ル，トウモロコシデンプン，結晶セルロース等），崩壊
剤（カルボキシメチルセルロース，カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等），結合剤（ヒドロキシプロピル
セルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポ
リビニルピロリドン等），滑沢剤（ステアリン酸マグネ
シウム，タルク等），コーティング剤（ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース，白糖，酸化チタン等），基剤
（ポリエチレングリコール，ハードファット等）等の製
剤用成分が、注射剤あるいは点眼，点耳剤にあっては水
性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし溶
解補助剤（注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリ
コール等），pH調節剤（無機又は有機の酸あるいは塩
基），等張化剤（食塩，ブドウ糖，グリセリン等），安
定化剤等の製剤成分が、又、眼軟膏剤，外皮用剤にあっ
ては、軟膏剤，クリーム剤，貼付剤として適切な製剤成
分（白色ワセリン，マクロゴール，グリセリン，綿布
等）が使用される。
【００２３】本剤の治療患者への投与量は、患者の症状
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。
にもよるが、通常成人の場合、一日量として、経口投与
で１０〜１０００mg程度、非経口投与で１〜５００mg程
度である。
【００２４】
【実施例】以下、本発明を参考例及び実施例によって説
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定され
るものではない。
【００２５】参考例１ （１Ｓ，３’Ｓ）−７−〔３−〔（Ｎ−tert- ブトキシ
カルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｓ，３’Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸２０．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３２０mlに懸濁させ、氷冷攪拌下トリエチルアミン１
２．０ml，二炭酸ジ−tert- ブチル１８．７ｇを加え
た。室温攪拌１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２００mlを追加し、さらに、１時間室温で攪拌した。不
溶物を濾去後、氷冷攪拌下、濾液に１０％クエン酸水溶
液及び水を加えてpH４とし、析出した結晶を濾取した。
この結晶を水，エタノール及びジエチルエーテルで順次
洗浄して、粗結晶２２．９ｇを得た。この粗結晶をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混液から再結
晶し、融点２４４〜２４７℃（分解）の淡褐色結晶を得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏ5 Ｓ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 53.95; Ｈ, 5.61; Ｎ, 8.99 実験値 Ｃ, 54.01; Ｈ, 5.41; Ｎ, 8.98 比旋光度〔α〕20 D -107.4 °(c=0.1,DMF)
カルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸 （１Ｓ，３’Ｓ）−７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，
４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３
−カルボン酸２０．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド３２０mlに懸濁させ、氷冷攪拌下トリエチルアミン１
２．０ml，二炭酸ジ−tert- ブチル１８．７ｇを加え
た。室温攪拌１時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
２００mlを追加し、さらに、１時間室温で攪拌した。不
溶物を濾去後、氷冷攪拌下、濾液に１０％クエン酸水溶
液及び水を加えてpH４とし、析出した結晶を濾取した。
この結晶を水，エタノール及びジエチルエーテルで順次
洗浄して、粗結晶２２．９ｇを得た。この粗結晶をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混液から再結
晶し、融点２４４〜２４７℃（分解）の淡褐色結晶を得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ24ＦＮ3 Ｏ5 Ｓ・Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 53.95; Ｈ, 5.61; Ｎ, 8.99 実験値 Ｃ, 54.01; Ｈ, 5.41; Ｎ, 8.98 比旋光度〔α〕20 D -107.4 °(c=0.1,DMF)
【００２６】実施例１ （１Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−〔７−〔３−〔（Ｎ−tert- ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボニル〕グリシンtert- ブチルエステル （１Ｓ，３’Ｓ）−７−〔３−〔（Ｎ−tert- ブトキシ
カルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
６．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml懸
濁液中に、室温攪拌下トリエチルアミン２．７９ml，ク
ロロ炭酸エチル１．９２mlを加え１．５時間攪拌した。
さらに、あらかじめＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０
mlにグリシン tert- ブチルエステル・塩酸塩３．３６
ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン３．０５ｇを加えて、１．５時間室温で攪拌し
た溶液を加え、室温で６時間攪拌した後、１晩放置し
た。沈殿物を濾去し、濾液に氷冷攪拌下５％クエン酸水
溶液及び水を加えてpH４とし、析出した結晶を濾取後，
水洗した。結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝１００：１）で処理した
後、エーテルで洗浄し、無色結晶５．８０ｇを得た。エ
タノールから再結晶し、融点２０６〜２０８℃の無色結
晶を得た。 元素分析値 Ｃ27Ｈ35ＦＮ4 Ｏ6 Ｓ・３／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 56.28; Ｈ, 6.39; Ｎ, 9.72 実験値 Ｃ, 56.31; Ｈ, 6.13; Ｎ, 9.64 比旋光度〔α〕20 D -135.8 °(c=0.1,MeOH)
トキシカルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボニル〕グリシンtert- ブチルエステル （１Ｓ，３’Ｓ）−７−〔３−〔（Ｎ−tert- ブトキシ
カルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−〔１，
３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カルボン酸
６．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ml懸
濁液中に、室温攪拌下トリエチルアミン２．７９ml，ク
ロロ炭酸エチル１．９２mlを加え１．５時間攪拌した。
さらに、あらかじめＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０
mlにグリシン tert- ブチルエステル・塩酸塩３．３６
ｇ及び１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウ
ンデセン３．０５ｇを加えて、１．５時間室温で攪拌し
た溶液を加え、室温で６時間攪拌した後、１晩放置し
た。沈殿物を濾去し、濾液に氷冷攪拌下５％クエン酸水
溶液及び水を加えてpH４とし、析出した結晶を濾取後，
水洗した。結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（塩化メチレン：メタノール＝１００：１）で処理した
後、エーテルで洗浄し、無色結晶５．８０ｇを得た。エ
タノールから再結晶し、融点２０６〜２０８℃の無色結
晶を得た。 元素分析値 Ｃ27Ｈ35ＦＮ4 Ｏ6 Ｓ・３／４Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 56.28; Ｈ, 6.39; Ｎ, 9.72 実験値 Ｃ, 56.31; Ｈ, 6.13; Ｎ, 9.64 比旋光度〔α〕20 D -135.8 °(c=0.1,MeOH)
【００２７】実施例１と同様にして実施例２の化合物を
得た。
得た。
【００２８】実施例２ （１Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−〔７−〔３−〔（Ｎ−tert- ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボニル〕−L-アラニン tert- ブチルエステル 性状 無色針状晶 （EtOH) 融点 １７９〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ37ＦＮ4 Ｏ6 Ｓ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 57.42; Ｈ, 6.54; Ｎ, 9.57 実験値 Ｃ, 57.50; Ｈ, 6.35; Ｎ, 9.26 比旋光度〔α〕20 D -93.5°(c=0.1,MeOH)
トキシカルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボニル〕−L-アラニン tert- ブチルエステル 性状 無色針状晶 （EtOH) 融点 １７９〜１８１℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ37ＦＮ4 Ｏ6 Ｓ・１／２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 57.42; Ｈ, 6.54; Ｎ, 9.57 実験値 Ｃ, 57.50; Ｈ, 6.35; Ｎ, 9.26 比旋光度〔α〕20 D -93.5°(c=0.1,MeOH)
【００２９】実施例３ （１Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−〔７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボニル〕グリシン・塩酸塩 （１Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−〔７−〔３−〔（Ｎ−tert- ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボニル〕グリシンtert- ブチルエステル２．００ｇに８
Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液１５mlを加え、室温で
攪拌した。３０分後、反応混合物にエーテルを加えて、
析出結晶を濾取した。得られた結晶をエーテルで洗浄し
て、黄色液体１．６４ｇを得た。アセトンと水の混液か
ら再結晶して、融点３００℃以上の淡黄色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19ＦＮ4 Ｏ4 Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 45.14; Ｈ, 5.05; Ｎ, 11.70 実験値 Ｃ, 45.42; Ｈ, 4.73; Ｎ, 11.58 比旋光度〔α〕20 D -104.6 °(c=0.1,H2O)
リジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボニル〕グリシン・塩酸塩 （１Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−〔７−〔３−〔（Ｎ−tert- ブ
トキシカルボニル）アミノ〕−１−ピロリジニル〕−６
−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−
〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリン−３−カル
ボニル〕グリシンtert- ブチルエステル２．００ｇに８
Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液１５mlを加え、室温で
攪拌した。３０分後、反応混合物にエーテルを加えて、
析出結晶を濾取した。得られた結晶をエーテルで洗浄し
て、黄色液体１．６４ｇを得た。アセトンと水の混液か
ら再結晶して、融点３００℃以上の淡黄色結晶を得た。 元素分析値 Ｃ18Ｈ19ＦＮ4 Ｏ4 Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 45.14; Ｈ, 5.05; Ｎ, 11.70 実験値 Ｃ, 45.42; Ｈ, 4.73; Ｎ, 11.58 比旋光度〔α〕20 D -104.6 °(c=0.1,H2O)
【００３０】実施例３と同様にして実施例４の化合物を
得た。
得た。
【００３１】実施例４ （１Ｓ，３’Ｓ）−Ｎ−〔７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボニル〕−L-アラニン・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 (H2O-Acetone) 融点 ＞３００℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ4 Ｏ4 Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 46.29; Ｈ, 5.32; Ｎ, 11.37 実験値 Ｃ, 46.38; Ｈ, 5.07; Ｎ, 11.27 比旋光度〔α〕20 D -72.9°(c=0.1,H2O)
リジニル）−６−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕チアゼト〔３，２−ａ〕キノリ
ン−３−カルボニル〕−L-アラニン・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 (H2O-Acetone) 融点 ＞３００℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＦＮ4 Ｏ4 Ｓ・ＨＣｌ・２Ｈ2 Ｏ 理論値 Ｃ, 46.29; Ｈ, 5.32; Ｎ, 11.37 実験値 Ｃ, 46.38; Ｈ, 5.07; Ｎ, 11.27 比旋光度〔α〕20 D -72.9°(c=0.1,H2O)
【００３２】
【発明の効果】この様にして製造される前記一般式
（Ｉ）で示される新規なチアゼトキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れた
抗菌作用を有し、また抗腫瘍作用及び抗エイズウィルス
作用を持つことから医薬として極めて有用である。
（Ｉ）で示される新規なチアゼトキノリン−３−カルボ
ン酸誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩は、優れた
抗菌作用を有し、また抗腫瘍作用及び抗エイズウィルス
作用を持つことから医薬として極めて有用である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 221:00 285:00） (72)発明者 上嶋 雅之 福井県武生市三ツ俣町16−２
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2 は
水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ3 は水素原子又はア
ミノ保護基を、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表
す。）で示されるチアゼトキノリン−３−カルボン酸誘
導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3258731A JPH0570467A (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3258731A JPH0570467A (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570467A true JPH0570467A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=17324310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3258731A Pending JPH0570467A (ja) | 1991-09-11 | 1991-09-11 | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0570467A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
-
1991
- 1991-09-11 JP JP3258731A patent/JPH0570467A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
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