JP2000505452A

JP2000505452A - 治療に有用なカルバミン酸のアザビシクロエステル

Info

Publication number: JP2000505452A
Application number: JP9530075A
Authority: JP
Inventors: マーコー，ジヨン; ウー，エドウイン
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2000-05-09
Also published as: HUP9901273A3; AU706944B2; TR199801642T2; CZ265998A3; EP0885221B1; HK1017357A1; CA2246051A1; IL137585A0; NZ331145A; BR9707616A; EP0885221A1; PL328614A1; WO1997030998A1; IL125620A; CN1211983A; US6054464A; DE69713295T2; US5998429A; DE69713295D1; AU2238797A

Abstract

(57)【要約】式Ｉ〔式中、Ａは（II）、（III）、（IV）または(Ｖ) であり；ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＳであり；ＧおよびＤは独立して窒素または炭素であるが、但しＧ、ＤまたはＥのうち１個だけが窒素であり；ＥはＮまたはC-R₄であり；R₁は水素またはメチルであり；R₂は水素またはフルオロであり；R₃は水素、ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-CO₂R₅、-NR₅R₆、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり；R₄は水素、ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-CO₂R₅、-NR₅R₆、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり；あるいはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄は一緒になって場合により１または２個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換される縮合フェニル環を示し；R₅およびR₆は独立して水素またはC₁〜C₃アルキルである〕の化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩；それらの製造法；それらを含有する医薬組成物；治療、特に精神病および知的損傷疾患の治療または予防におけるそれらの使用、並びに中間体および合成における中間体の使用が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】治療に有用なカルバミン酸のアザビシクロエステル本発明は新規なカルバミン酸アザビシクロエステルまたはその製薬上許容しうる塩、それらの製造法、それらを含有する医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明はニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR) の有用なリガンドである活性化合物を提供することを目的とする。アルツハイマー病、認識または注意障害、不安症、鬱病、禁煙症状、神経保護、精神分裂病、無痛覚症、トゥレット症候群およびパーキンソン病のようなコリン機能低下が関与する疾患の治療においてニコチン性アセチルコリン受容体と結合する化合物を使用することは「ニコチン性アセチルコリン受容体；分子の生物学、化学および薬理学」、医化学年報、第５章、第30巻、第41〜50頁、アカデミックプレス社（1995年）および「神経細胞のニコチン性アセチルコリン受容体」、Drug News&Perspectives，第７巻、第205〜223頁（1994年）で議論されている。米国特許第5,468,875号はアルツハイマー病および他の疾患の治療において有用な中枢活性ムスカリン様薬剤であるＮ−アルキルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ−３−イルエステルを開示している。Ｎ−(２−アルコキシフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステルはそれらの局部麻酔活性と共にPharmazie，48，465〜46 6（1993年）に開示されている。フェニル環のオルト位が置換されたＮ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステルは局部麻酔剤としてActa．Pharm．Suec ica，7，239〜246（1970年）に開示されている。本発明によれば、式〔式中、Ａはであり；ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＳであり；ＧおよびＤは独立して窒素または炭素であるが、但しＧ、ＤまたはＥのうち１個だけが窒素であり；ＥはＮまたはC-R₄であり； R₁は水素またはメチルであり； R₂は水素またはフルオロであり； R₃は水素、ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-C0₂R₅、-NR₅R₆ 、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、 -CNまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり； R₄は水素、ハロゲン、C₁-C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-CO₂R₅、-NR₅R₆、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-C Nまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり；あるいは R₂およびR₃、またはR₃およびR₄は一緒になって場合により１または２個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換される縮合フェニル環を示し； R₅およびR₆は独立して水素またはC₁〜C₃アルキルである〕の化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩が提供される。式Ｉの化合物はニコチン性アセチルコリン受容体の有用なリガンドである。特に断りがなければ、本明細書において「C₁〜C₃アルキル」なる用語は１〜３個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、あるいは３個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。このような基の例はメチル、エチル、ｎ −プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルである。特に断りがなければ、本明細書において「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましい本発明の化合物は式Ｉ（式中、Ａは式IIまたはIVであり；R²は水素であり；ＸおよびＹは酸素であり、そしてＧ、ＤおよびＥは炭素である）の化合物である。特に好ましい本発明の化合物には次の化合物が含まれる：Ｎ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−イルエステル；Ｎ−（３−メトキシフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−フェニルチオカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（２−ピリジル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３ −イルエステル；Ｎ−（１−ナフチル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３ −イルエステル；Ｎ−フェニルカルバミン酸（3R)−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３− イルエステル；Ｎ−フェニルカルバミン酸（3S)−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３− イルエステル；Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３ −イルエステル；Ｎ−（ｍ−ビフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル；Ｎ−（３−キノリニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル。とりわけ好ましい本発明の化合物には次の化合物が含まれる：Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（3,4−ジクロロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（ｍ−ビフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル。別の本発明の化合物には次の化合物が含まれる：Ｎ−（２−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−クロロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（３−クロロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（３−ブロモフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔 2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔 2.2.2〕オクタン−３−イルエステル。本発明により、さらに式Ｉの化合物、そのエナンチオマーおよびその製薬上許容しうる塩の製造法が提供される。製造法式Ｉの化合物はスキーム１、スキーム２およびスキーム３の方法に従って製造することができる。特に断りがなければ、反応スキームおよび下記の説明において、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は上記の式Ｉで定義された通りである。方法ａ）スキーム１式Ｉの化合物は触媒の存在下、不活性溶媒中で式VIの化合物を式VIIのイソシアネートまたはイソチオシアネートと縮合させて製造することができる。適当な不活性溶媒はエーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン；アセトニトリル、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミドおよびＮ− メチルピロリジン−２−オンである。好ましくは、溶媒はアセトニトリルである。適当な触媒はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンのような第３級アミン；1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）および1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ−５ーエン(DBN)、好ましくはトリエチルアミンまたはジラウリン酸ジブチルスズである。反応は通常、約25℃〜約154℃、好ましくは約25℃〜約85℃の温度、および約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧（約１気圧）で行われる。方法ｂ）別法として、式Ｉの化合物はスキーム２に従って製造することができる。スキーム２式Ｉの化合物は不活性溶媒中で酸を使用して式IXの複合体化合物からボランを除去することにより式IXの化合物から製造できる。適当な酸は鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸、好ましくは塩酸である。適当な不活性溶媒はC₁〜C₄アルコールおよびアセトン、好ましくはアセトンである。反応は通常、約−10℃〜約50℃ 、好ましくは約０℃〜約25℃の温度で行われる。式IXの化合物は新規であり、式VIIIの化合物を式VIIのイソシアネートまたはイソチオシアネートと触媒の存在下、不活性溶媒中で縮合させて製造することができる。適当な不活性溶媒および触媒と反応条件は上記の方法(ａ)で式VIの化合物と式VIIの化合物の縮合について記載したものと同じである。式VIの化合物とボランの複合体である式VIIIの化合物は新規であり、式VI の化合物を約−10℃〜約25℃、好ましくは約０℃においてテトラヒドロフラン中、等モル量のボランで処理して製造することができる。抽出処理により式VIIIの化合物が得られ、それは一般に反応工程の次の段階で直接使用される。式VIIIの化合物はニコチン性アセチルコリンのリガンドの合成における出発物質としてだけでなく、縮合反応の出発物質としても使用することができる。方法ｃ）別法として、式Ｉの化合物はスキーム３に従って製造することができる。スキーム３式Ｉの化合物は式XIの化合物を式XII（式中、Ｙは上で定義された通りであり、そしてＬは脱離基、例えば塩化物またはイミダゾールである）のカルボニル供与化合物と反応させ、次に得られた混合物を直ちに式VIの化合物と反応させることにより製造することができる。これらの反応はすべて不活性溶媒中、塩基性触媒の存在下で行われる。好ましい式XIIの化合物はカルボニルジイミダゾールである。適当な塩基はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン；1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデカ−７−エン（DBU）および1,5−ジアザビシクロ〔4 .3.0〕ノナ−５−エン（DBN）、好ましくはトリエチルアミンである。適当な不活性溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エーテル、例えばテトラヒドロフランおよびジオキサン、およびアセトン、好ましくはアセトニトリルである。反応は通常、約25℃〜約154℃、好ましくは約25℃〜約85℃の温度、および約１〜約３気圧の圧力、好ましくは周囲圧（約１気圧）で行われる。式VI、VII、XIおよびXIIの化合物は何れも商業的に入手可能であり、また当業者に知られている方法により製造することができる。本発明の化合物および中間体はそれらの反応混合物から単離することができ、必要ならば標準的な方法を使用してさらに精製することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩の例として鉱酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩；有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩およびフマル酸塩が挙げられる。式Ｉの化合物の酸付加塩は遊離塩基または塩、そのエナンチオマーまたは保護誘導体を１当量以上の適当な酸と反応させることにより生成することができる。反応は塩が不溶性である溶媒または媒質；塩が可溶性である溶媒、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル；あるいは溶媒の混合物中で行なうことができ、それは真空下で、または凍結乾燥により除去することができる。反応は複分解プロセスであってよく、またイオン交換樹脂上で行うことができる。式Ｉの化合物は互変異性体またはエナンチオマーとして存在し、これらはすべて本発明の範囲に包含される。種々の光学異性体は慣用の方法、例えば分別結晶またはキラルHPLCにより化合物のラセミ混合物を分離して単離することができる。別法として、個々のエナンチオマーはラセミ化が起こらない反応条件下で適当な光学的に活性な出発物質を反応させて製造することができる。中間体化合物もまたエナンチオマーとして存在し、精製したエナンチオマー、ラセミ化合物または混合物として使用することができる。使用効果式Ｉの化合物はニコチン性アセチルコリン受容体のアゴニストである〔“ニコチン性アセチルコリン受容体：分子の生物学、化学および薬理学”、第５章、医化学年報、第30巻、第41〜50頁、アカデミックプレス社（1995年）〕。理論により制限されるものではないが、α７nAChR（ニコチン性アセチルコリン受容体）サブタイプのアゴニストは精神病および知的損傷疾患の治療または予防において有用であり、またα４nAChRサブタイプのアゴニストである化合物よりも利点を有すると考えられる。したがって、α７nAChRサブタイプに対して選択的な化合物が好ましい。本発明の化合物は特に精神病および知的損傷疾患の治療または予防において医薬として使用される。精神病の例は精神分裂病、躁病、躁鬱病および不安症である。知的損傷疾患の例はアルツハイマー病、学習欠陥障害、認識欠陥障害、注意欠陥障害、記憶喪失、自閉症および注意欠陥多動障害である。本発明の化合物はまた痛み（慢性の痛みを含む）の治療、並びにパーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、筋萎縮性側索硬化症、およびコリン作用系の機能不全がある神経変性疾患の治療または予防において鎮痛剤として有用である。本化合物はさらにジェット症候群の治療または予防、喫煙の中止を引き起こすための使用、およびニコチン中毒（ニコチンを含有する生成物への曝露により起こる症状を含む）の治療または予防において有用である。また、式Ｉの化合物は炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎の治療および予防において有用であると考えられる。したがって、本発明の別の態様により、医薬として使用される式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩が提供される。さらに、本発明の別の態様により、上記の疾患または症状の何れかを治療または予防するための医薬の製造における式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩の使用；および治療上有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩を上記の疾患または症状にある、または陥りやすい人間に投与することからなる、このような疾患または症状の何れかを治療または予防する方法が提供される。上記の治療的使用において、投与量はもちろん、使用する化合物、投与方法および所望の治療に応じて変わる。しかしながら、一般に本発明の化合物を動物の体重１kgあたり約0.1mg〜約20mgの１日量で、好ましくは１日に１〜４回の分割量または持効性形態で投与する場合に良好な結果が得られる。人間の場合、１日の全投与量は５mg〜1,400mg、より好ましくは10mg〜100mgの範囲であり、そして経口投与に適した投与単位形態は２mg〜1,400mgの化合物を場合により固体状または液状の薬用担体または希釈剤と混合して含有する。医薬組成物式Ｉの化合物、そのエナンチオマーおよびその製薬上許容しうる塩はそのままで、または適当な医薬組成物の形態で使用することができる。投与は腸内（経口、舌下または直腸を含む）、鼻内、局所または非経口経路により行われるが、これらに限定されない。適当な医薬組成物を選択および製造するための慣用手段は例えば「医薬−投与形態デザインの科学」、M．Ｅ．Aulton，Churchill Livings tone，1988に記載されている。本発明によれば、ニコチン性アセチルコリン受容体神経伝達機能不全により生じる上記で例示したような症状または疾患を治療または予防するのに有効な量の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩を場合により製薬上許容しうる不活性な担体と一緒に含有する、哺乳動物、好ましくは人間のこのような症状または疾患を治療または予防するための医薬組成物が提供される。本発明の別の態様によれば、好ましくは80重量％未満、より好ましくは50重量％未満の本発明の化合物を場合により製薬上許容しうる不活性な希釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物が提供される。希釈剤および担体の例は錠剤および糖衣錠の場合、ラクトース、スターチ、タルク、ステアリン酸であり；カプセル剤の場合、酒石酸またはラクトースであり；注射可能な液剤の場合、水、アルコール、グリセリン、植物油であり；坐剤の場合、天然油、硬化油またはロウである。経口（すなわち食道）投与に適した形態の組成物は錠剤、カプセル剤、シロップ剤および糖衣錠などであり；持効性組成物は活性成分が場合により樹脂の放出性を改良するため拡散バリヤーで被覆されたイオン交換樹脂と結合したものなどである。各成分を混合することからなる、このような医薬組成物の製造法もまた提供される。薬理学本発明の化合物の薬理活性は下記の試験で測定することができる。試験Ａ−α７nAChRサブタイプに対する親和性試験ラットの海馬膜に結合する〔¹²⁵Ｉ−α−ブンガロトキシン（BTX）ラットの海馬を20容量の冷均質化緩衝液（HB：成分濃度（mM）：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン50；MgCl₂ １：NaCl 120；KCl ５：pH7.4）中で均質化した。ホモジネートを1000ｇで５分間遠心し、上澄みを保存し、そしてペレットを再び抽出した。プールした上澄みを；12000ｇで20分間遠心し、洗浄し、そしてHB中で再び懸濁した。膜（30〜80μｇ）を５nM の〔¹²⁵Ｉ−α−BTX、Img／mlのBSA（ウシ血清アルブミン）、試験薬剤、および２mMのCaCl₂または0.5mMのEGTA〔エチレングリコール−ビス（β−アミノエチル）エーテル〕と一緒に21℃で２時間インキュベートし、次にブランデル細胞採取器を使用してワットマンガラス繊維フィルター（厚さＣ）上で濾過し、４回洗浄した。フィルターを１％BSA／0.01％PEI（ポリエチレンイミン）水溶液で３時間前処理することは低いフィルターブランク（１分あたり全カウントの0.07％）とするために必要であった。非特異的結合は100μMの（−）−ニコチンにより表され、そして特異的結合は典型的には75％であった。試験Ｂ−α４nAChRサブタイプに対する親和性試験〔³Ｈ〕−（−）−ニコチン結合 Martino-BarrowsおよびKellarのMol．Pharm.，31，169〜174（1987年）（これは参照により本明細書に加入される）に記載の方法を修正して用いて、ラットの脳（皮質および海馬）を〔１２５Ｉ−α−BTX結合試験と同様に均質化し、12000g で20分間遠心し、２回洗浄し、次に100μMのジイソプロピルフルオロホスフェートを含有するHB中で再び懸濁した。４℃で20分後、膜（約0.5mg）を３nMの〔³Ｈ〕−（−）−ニコチン、試験薬剤、１μMのアトロピン、および２mMのCaCl₂または0.5mMのEGTAと一緒に４℃で１時間インキュベートし、次にブランデル細胞採取器を使用してワットマンガラス繊維フィルター（厚さＢ）（0.5％PEIで１時間前処理した）上で濾過した。非特異的結合は100μMのカルバコールにより表され、そして特異的結合は典型的には84％であった。試験ＡおよびＢの結合データ分析非線形曲線適合プログラムALLFIT〔A．Delean，P.J．MunsonおよびD． RodbardのAm．J．Physiol.，235，Ｅ97〜Ｅ102(1977年)〕を使用してIC₅₀値および擬似ヒル係数(ⁿＨ)を計算した。飽和曲線を非線形回帰プログラムENZFITTER〔 R.J．Leatherbarrow(1987年)〕によりワンサイトモデルにあてはめ、〔¹²⁵Ｉ〕 −α−BTXおよび〔³Ｈ〕−（−）−ニコチンリガンドについてそれぞれ1.67および1.70nMのK_D値を得た。K_i値はCheng-Prusoffの一般式： K_i−〔IC₅₀〕／((２+(〔リガンド〕／〔K_D〕ⁿ)^1/n−１) （式中、ⁿＨ＜1.5の場合はｎ＝１の数値を使用し、そしてⁿＨ≧1.5の場合はｎ＝２の数値を使用した）を使用して概算した。試料を３回試験し、その再現精度は典型的に±５％であった。６種以上の薬剤濃度を使用してK_i値を測定した。本発明の化合物は試験Ａまたは試験Ｂのいずれかにおいて1000nM未満の結合親和性（ K_i）を示す化合物であり、そして有用な治療活性を有することが予想されることを示している。他の化合物と比較して、本発明の化合物はそれらよりも毒性が低く、より有効であり、作用が長く持続し、広範囲の活性を有し、強力であり、α７nAChRサブタイプに対して選択的であり、副作用が少なく、容易に吸収され、または他の有用な薬理学的性質を有するという利点がある。実施例次の実施例により本発明の化合物の製造を説明するが、それらは本発明の範囲を制限するものではない。一般的な実験手順工業試薬をさらに精製することなく使用した。NMRデータは百万分率(δ)で示し、テトラメチルシランの化学シフトまたは試料溶媒の重水素ロックを参照し、そしてBruker 250MHzまたはBruker 500MHz装置で測定した。クロマトグラフィー（シリカゲル濾過）は230〜400メッシュのシリカゲルを使用した。室温は20〜25℃を意味する。実施例１Ｎ−アリールカルバミン酸エステル、Ｎ−ヘテロアリールカルバミン酸エステル、Ｎ−アリールチオカルバミン酸エステルおよびＮ−ヘテロアリールチオカルバミン酸エステルの一般合成法アザビシクロアルキルアルコール（式VI、2.00ミリモル）、適当なイソシアネートまたはイソチオシアネート（式VII、2.00ミリモル）、トリエチルアミン（2 0モル％）およびアセトニトリルの混合物を特に断りがない限り窒素下で２〜８時間加熱還流した。次に、無水メタノール(0.10ml、2.5ミリモル)を加え、還流を１時間続けた。得られた反応溶液を室温まで冷却し、沈澱した固体を濾過により単離した。固体が純粋なカルバミン酸エステルでない場合、再結晶またはシリカゲル（約50ｇ）を使用し、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム( ９：１：0.1)で溶離するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して純粋なカルバミン酸エステルを得ることができた。この方法に従って次の化合物を製造した：Ａ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび４−ブロモフェニルイソシアネートを使用した。冷却した反応混合物から沈澱した固体を濾過して表題化合物(60％)を白色の固体として得た。融点217.5〜219.5℃。FAB LRMS m／z(相対強度、％)328(16)，327( 〔MH⁺，Br⁸¹〕，100)，326(16)，325(〔MH⁺，Br⁷⁹〕，100)。Ｂ．Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび４−トリルイソシアネートを使用した。冷却した反応混合物から沈澱した固体を濾過して表題化合物（93％）を白色の固体として得た。融点186.0〜187.5℃。FAB LRMS m／z（相対強度、％）262(21)，261(〔MH⁺ 〕，100)。Ｃ．Ｎ−(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび3,4−ジクロロフェニルイソシアネートを使用した。冷却した反応混合物から沈澱した固体を濾過して表題化合物(60％)を白色の固体として得た。融点181.0〜184.0℃。FAB LRMS m／z(相対強度、％)319(〔MH⁺ ，２個のCl³⁷〕，13)，318(11)，317(〔MH⁺，１個のCl³⁷〕，71)，316(18)，315 (〔MH⁺，２個のCl³⁵〕，100)。Ｄ．Ｎ−(４−メトキシフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび４−メトキシフェニルイソシアネートを使用した。反応混合物から沈澱した固体を酢酸エチルから再結晶して表題化合物（43％）を白色の固体として得た。融点159.5〜160.5℃。FAB LRMS m／z（相対強度、％）277(MH⁺，16)，110(100)。Ｅ．Ｎ−（２−フルオロフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび２−フルオロフェニルイソシアネートを使用した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、残留の固体を酢酸エチルから再結晶して表題化合物（79％）を白色の固体として得た。融点124.0〜126.0℃ｏ。FAB LRMS m／z （相対強度、％）265(MH⁺，22)，110(100)。Ｆ．Ｎ−（３−メトキシフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび３−メトキシフェニルイソシアネートを使用した。反応溶液を減圧下で蒸発させ、残留の固体を酢酸エチルから再結晶して表題化合物（60％）を白色の固体として得た。融点130.5〜132.0℃。FAB LRMS m／z（相対強度、％）278(18)，277(MH⁺，100)。Ｇ．Ｎ−フェニルチオカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル３−キヌクリジノールおよびフェニルイソシアネートを使用した。反応溶液を窒素下で６日間加熱還流した。シリカゲルを使用し、塩化メチレン中の10％メタノール、次に塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム(９：１：0.1)の溶液で溶離するクロマトグラフィーにより反応溶液を処理して白色の泡状物を得た。この泡状物を酢酸エチル／エーテル（１：９、10ml／gの泡状物）に溶解し、得られた不透明な溶液を珪藻土を通して濾過した。得られた濾液を減圧下で蒸発させ、残留の泡状物を酢酸エチル／ヘキサン（１：３）から結晶させて表題化合物（29％）を白色の固体として得た。融点132.0〜133.0℃。FAB LRMS m／z（相対強度、％）263(MH⁺，14)，110(100)。実施例２Ｎ−アリールカルバミン酸エステル、Ｎ−ヘテロアリールカルバミン酸エステル、Ｎ−アリールチオカルバミン酸エステルおよびＮ−ヘテロアリールチオカルバミン酸エステルの一般合成法無水アセトニトリル（50ml）中における適当なアニリン(式XI、10.00ミリモル )およびトリエチルアミン（20モル％）の撹拌溶液にカルボニルジイミダゾール（1.622ｇ、10.00ミリモル）を加え、得られた反応混合物を窒素下、室温で一晩（16時間）撹拌した。次に、式VIのアルコール(10.00ミリモル)を加え、得られた反応混合物を窒素下で48時間加熱還流した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150ml)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(150ml)に分配した。水層を除去し、酢酸エチル層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(4×100ml)で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥(MgSO₄)し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム中のアンモニアで飽和させた５〜 20％メタノールを使用するクロマトグラフィーにより処理して表題化合物を得た。必要ならば、再結晶によってさらに純粋な表題化合物を得ることができる。この方法に従って、次の化合物を製造した：Ａ．Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび４−アミノベンゾニトリルを使用した。クロマトグラフィーにより残留物を得、それを酢酸エチルで摩砕して表題化合物（11％）を白色の固体として得た。融点180.0〜182.0℃。FAB LRMS m／z（相対強度、％）273(17)，272(MH⁺，100)，110(52)。Ｂ．Ｎ−（2−ピリジル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび２−アミノピリジンを使用した。表題化合物を白色の固体(８％)として単離した。融点166〜167℃。FAB LRMS m／z248(MH⁺)。実施例３Ｎ−アリールカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−イルエステルおよびＮ−アリールカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３ −イルエステルの一般合成法テトラヒドロフラン（15ml）中における適当なアザビシクロアルキルアルコール（式VI、13.3ミリモル）の氷冷懸濁液に、ボランテトラヒドロフラン複合体（THF中1.0Ｍ、13.3ml、13.3ミリモル）を30分間にわたって滴加した。得られた溶液を１時間、室温まで加温した。数滴の水、次にブライン溶液（30 ml）および酢酸エチル（30ml）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（ 30ml）で抽出し、合した抽出物を乾燥(MgSO₄)し、減圧下で蒸発させて適当なアザビシクロアルキルアルコールのボラン複合体を得た。無水テトラヒドロフラン（５ml）中におけるボラン複合体(2.48ミリモル)、アリールイソシアネート（式 VII、3.0ミリモル）およびトリエチルアミン(0.1ml)の溶液を窒素下、室温で24 時間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトン(５ml)および2.5Ｎ HCl（３ml）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を必要に応じてさらに精製した。この方法に従って、次の化合物を製造した：Ａ．Ｎ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３− イルエステル１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−エンド−オール〔Helv．Chim．Act a，75，507(1992年)〕およびフェニルイソシアネートを使用した。上記の方法により得られた残留固体をイソプロパノールから２回再結晶して表題化合物（56％）を白色の結晶性固体として得た。FAB LRMS m／z（相対強度、％)233(〔MH⁺〕，100)。元素分析値（C₁₃H₁₇N₂O₂Clとして)：計算値： C58.10％ H6.37％ N10.42％実測値： C58.11％ H6.40％ N10.42％Ｂ．Ｎ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３− イルエステル１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−オールおよびフェニルイソシアネートを使用した。上記の方法により得られた残留固体を１：10比のメタノール：クロロホルムで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(8 6％)を白色の固体として得た。NMR(CDCl₃)δ7.60-7.0(m，5H，Ph)，4.81(m，1H ，CH-OCO)，3.27(m，1H、NCH₂C-Oのうち１個)，2.9(m，5H、N(CH₂)₂およびNCH₂C -Oのうち１個)，2.1(m，1H，C₄のメチン)，2.05-1.30(m，4H，C₅およびC₈のCH₂) 。FAB LRMS m／z(相対強度、％)247(〔MH⁺〕，100)。Ｃ．Ｎ−（１−ナフチル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル１−ナフチルイソシアネートおよび３−キヌクリジノールを使用した。表題化合物を白色の固体（34％）として単離した。融点186〜188℃。FAB LRMS m ／z297(MH⁺)。実施例４Ｎ−フェニルカルバミン酸（3R）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３− イルエステル無水アセトニトリル（５ml）中における（3R）−（−）−キヌクリジン−３− オール（0.30ｇ、2.36ミリモル）〔M．Langlois，C．MeyerおよびJ.L．Soulier のSynth．Comm.，23，1895-1911(1992年)〕、トリエチルアミン（0.07ml、20モル％）およびフェニルイソシアネート（0.28ml、2.58ミリモル、1.1当量）の溶液を窒素下で46時間加熱還流した。水(25ml)を加え、得られた水性混合物を酢酸エチル（２×25ml）で抽出した。得られた抽出物を合し、乾燥(MgSO₄)し、減圧下で蒸発させた。得られた泡状物を酢酸エチル／ヘキサン（２：１）から結晶させて白色の固体（0.42ｇ）を得た。この白色の固体を１Ｎ HCl（20ml）中に入れ、得られた水性混合物を酢酸エチル（２×25ml）で抽出した。これらの有機抽出物を捨てた。水溶液をNa₂CO₃固体および10％KOH水溶液で塩基性（pH＞13）にした。得られた水溶液を酢酸エチル（２×25ml）で抽出し、これらの抽出物を合し、乾燥(MgSO₄)し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をエーテル／ヘキサン(３：１)で摩砕して表題化合物（0.10 0g、17％）を白色の結晶性固体として得た。融点131.0〜132.0℃、FAB LRMS m／ z(相対強度、％)247(MH⁺，41)，110(100)；〔α〕²² _D＝＋7.5°(c＝0.9，MeOH) 。実施例５Ｎ−フェニルカルバミン酸（3S）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３− イルエステル無水トルエン（20ml）中における（3S）−（＋）−キヌクリジン−３−オール (0.50ｇ、3.93ミリモル)〔M．Langlois，Ｃ．MeyerおよびJ.L.SoulierのSynth． Comm.，23，1895-1911(1992年)〕、フェニルイソシアネート(0.47ml、4.32ミリモル、1.1当量)およびジラウリン酸ジブチルスズ（0.013ml、0.08ミリモル）の溶液を窒素下で１時間加熱還流した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体を１Ｎ HCl（25ml）中に入れた。得られた水性混合物を酢酸エチル（２×25ml）で抽出し、Na₂CO₃でpH10まで塩基性にし、そしてクロロホルム（３ ×50ml）で抽出した。クロロホルム抽出物を合し、乾燥(MgSO₄)し、減圧下で蒸発させた。得られた固体をトルエン（５ml）から再結晶して表題化合物(0.875ｇ、90％)を白色の固体として得た。融点129.0〜130.0℃。FAB LRMS m／z（相対強度、％）247(MH⁺，39)，110(100)；〔α〕²² _D＝−7.5°(c＝1.0，MeOH)。実施例６Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３− イルエステル実施例３に記載の方法に従って３−キヌクリジノールおよび４−(2,6−ジクロロピリジル)イソシアネートを使用してＮ−〔４−(2,6−ジクロロピリジル)〕カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステルを合成した。メタノール（10ml）中におけるＮ−〔４−(2,6−ジクロロピリジル)〕カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル（0.5g）1.58ミリモル）、塩化パラジウム（0.3g）および酢酸カリウム（0.32ｇ）の溶液を水素雰囲気（３気圧）下で振盪した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルムおよび飽和炭酸ナトリウムに分配し、分離した。水層をさらにクロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を合し、乾燥(MgSO₄)し、蒸発させて固体を得た。この固体をエーテルで摩砕し、表題化合物（69％）を固体として得た。融点149〜151℃。FAB LRMS m／z248(MH⁺)。実施例７Ｎ−アリールカルバミン酸エステルおよびＮ−ヘテロアリールカルバミン酸エステルの一般製造法０℃で無水クロロホルム（40ml）中における３−キヌクリジノール（10ミリモル）の撹拌溶液に窒素下でトルエン中の1.93Ｍホスゲン(5.2ml、10ミリモル)を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌して非常に微細な懸濁液を得た。適当なアリールアミンまたはヘテロアリールアミン（10ミリモル）、次にトリエチルアミン（11ミリモル）を加えた。30分後に冷却浴を取り除き、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。クロロホルム（40ml）を反応混合物に加え、次に混合物が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルム層を分離した。水層をさらにクロロホルム（30ml）で抽出した。有機層を合し、乾燥(MgSO₄)し、減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム中のアンモニアで飽和させた３〜５％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して純粋なカルバミン酸エステルを得た。この方法に従って次の化合物を合成した：Ａ．Ｎ−（ｍ−ビフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよびｍ−アミノビフェニルを使用して表題化合物（26 ％）を白色の結晶として得た。融点203〜204.5℃。FAB LRMS m／z323(MH⁺)。Ｂ．Ｎ−（３−キノリニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル３−キヌクリジノールおよび３−アミノキノリンを使用して表題化合物（46％）を固体として得た。融点135〜137℃。FAB LRMS m／z298(MH⁺)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｌ 25/16 ６２６Ｆ 25/34 ６２６ＲＡ６１Ｋ 31/407 31/40 ６０９ 31/439 31/435 ６０８ 31/4439 31/44 ６１３ 31/444 ６１４ 31/4709 31/47 ６０３Ｃ０７Ｄ 453/06 Ｃ０７Ｄ 453/06 487/08 487/08 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ【要約の続き】いはR₂およびR₃、またはR₃およびR₄は一緒になって場合により１または２個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換される縮合フェニル環を示し；R₅およびR₆は独立して水素またはC₁〜C₃アルキルである〕の化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩；それらの製造法；それらを含有する医薬組成物；治療、特に精神病および知的損傷疾患の治療または予防におけるそれらの使用、並びに中間体および合成における中間体の使用が開示されている。

Claims

【特許請求の範囲】１．式〔式中、Ａはであり；ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＳであり；ＧおよびＤは独立して窒素または炭素であるが、但しＧ、ＤまたはＥのうち１個だけが窒素であり；ＥはＮまたはC-R₄であり； R₁は水素またはメチルであり； R₂は水素またはフルオロであり； R₃は水素、ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-C0₂R₅、-NR₅R₆ 、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂ 、-CNまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり； R₄は水素、ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-C0₂R₅、-NR₅R₆ 、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり；あるいは R₂およびR₃、またはR₃およびR₄は一緒になって場合により１または２個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換される縮合フェニル環を示し； R₅およびR₆は独立して水素またはC₁〜C₃アルキルである〕の化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩。２．Ａが式IIまたは式IVの何れかである請求項１記載の式Ｉの化合物。３．R₂が水素である請求項１記載の式Ｉの化合物。４．ＸおよびＹが酸素である請求項１記載の式Ｉの化合物。５．Ｇ、ＤおよびＥが炭素である請求項１記載の式Ｉの化合物。６．Ａが式IIまたは式IVの何れかであり、R₂が水素であり、ＸおよびＹが酸素であり、そしてＧ、ＤおよびＥが炭素である請求項１記載の式Ｉの化合物。７．Ｎ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−ブロモフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−(４−メトキシフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−シアノフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−フェニルカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン−３−イルエステル；Ｎ−(３−メトキシフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−フェニルチオカルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３− イルエステル；Ｎ−（２−ピリジル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル；Ｎ−（１−ナフチル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル；Ｎ−フェニルカルバミン酸（3R）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル；Ｎ−フェニルカルバミン酸（3S）−１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル；Ｎ−（４−ピリジル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン− ３−イルエステル；Ｎ−（ｍ−ビフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン −３−イルエステル；Ｎ−（３−キノリニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン −３−イルエステルである、請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩。８．Ｎ−（１−ブロモフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（４−メチルフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−(3,4−ジクロロフェニル)カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン−３−イルエステル；Ｎ−（ｍ−ビフェニル）カルバミン酸１−アザビシクロ〔2.2.2〕オクタン −３−イルエステルである請求項１記載の式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー、およびその製薬上許容しうる塩。９．請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩を製薬上許容しうる不活性な希釈剤または担体と混合して含有する医薬組成物。 10．医薬として使用される請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩。 11．精神病または知的損傷疾患を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩の使用。 12．症状または疾患がアルツハイマー病、学習欠陥障害、認識欠陥障害、注意欠陥障害、記憶喪失、自閉症または注意欠陥多動障害である請求項11記載の使用。 13．症状または疾患が不安症、精神分裂病、躁病または躁鬱病である請求項11記載の使用。 14．パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、筋萎縮性側索硬化症、またはコリン作用系の機能不全がある神経変性疾患を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩の使用。 15．ジェット症候群、禁煙症状、ニコチンを含有する生成物への暴露により起こる症状を含むニコチン中毒、疼痛および炎症性腸疾患を治療または予防するための医薬の製造における請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩の使用。 16．治療上有効な量の請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩を投与することからなる、精神病または知的損傷疾患を治療または予防する方法。 17．治療する症状または疾患がアルツハイマー病、学習欠陥障害、認識欠陥障害、注意欠陥障害、記憶喪失、自閉症または注意欠陥多動障害である請求項16記載の方法。 18．治療する症状または疾患が不安症、精神分裂病、躁病または躁鬱病である請求項16記載の方法。 19．治療上有効な量の請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩を投与することからなる、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレット症候群、筋萎縮性側索硬化症、またはコリン作用系の機能不全がある神経変性疾患を治療または予防する方法。 20．治療上有効な量の請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩を投与することからなる、ジェット症候群、禁煙症状、ニコチンを含有する生成物への暴露により起こる症状を含むニコチン中毒、疼痛および炎症性腸疾患を治療または予防する方法。 21．ａ）式VI（式中、ＡおよびＸは請求項１で定義された通りである）の化合物を式VII（式中、Ｙ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、R₂およびR₃は請求項１で定義された通りである）のイソシアネートまたはイソチオシアネートと不活性溶媒中、触媒、例えばトリエチルアミンまたはジラウリン酸ジブチルスズの存在下で縮合させる；またはｂ）不活性溶媒中で酸を使用して式IX（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｇ、Ｄ、Ｅ、R₂ およびR₃は請求項１で定義された通りである）の複合体からボランを除去する；またはｃ）式XI（式中、Ｇ、Ｄ、Ｅ、R₂およびR₃は請求項１で定義された通りである）の化合物を式XII（式中、Ｙは請求項１で定義された通りであり、そしてＬは脱離基、例えば塩化物またはイミダゾールである）のカルボニル供与化合物と反応させ、得られた混合物を式VI（式中、ＡおよびＸは請求項１で定義された通りである）の化合物と反応させる（ここですべての反応は不活性溶媒中、塩基性触媒の存在下で行なう）、そして、所望によりまたは必要に応じて得られた式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその酸付加塩をその製薬上許容しうる酸付加塩に変換し、あるいは得られた式Ｉの化合物のラセミ混合物をそのエナンチオマーに変換することからなる、請求項１〜８の何れかの項記載の式Ｉの化合物、そのエナンチオマーまたはその製薬上許容しうる塩の製造法。 22．式IX 〔式中、Ａはであり；ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＳであり；ＧおよびＤは独立して窒素または炭素であるが、但しＧ、ＤまたはＥのうち１個だけが窒素であり；ＥはＮまたはC-R₄であり； R₁は水素またはメチルであり； R₂は水素またはフルオロであり； R₃は水素、ハロゲン、C₁−C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-C0₂R₅、-NR₅R₆ 、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-N0₂、 -CNまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり； R₄は水素、ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-OR₅、-CN、-CONH₂、-C0₂R₅、-NR₅R₆ 、または場合により１〜３個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、 -CNまたは-OCH₃で置換されるフェニルであり；あるいは R₂およびR₃、またはR₃およびR₄は一緒になって場合により１または２個の次の置換基：ハロゲン、C₁〜C₃アルキル、-NO₂、-CNまたは-OCH₃で置換される縮合フェニル環を示し； R₅およびR₆は独立して水素またはC₁〜C₃アルキルである〕の化合物またはそのエナンチオマー。