JP2000505801A

JP2000505801A - トレハロースを含む固形製剤

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Publication number: JP2000505801A
Application number: JP9528305A
Authority: JP
Inventors: ローザー、ブルース・ジョセフ; ブレア、ジュリアン; コラーコ、カミーロ; ハットリー、ロス・ヘンリー・モリス
Original assignee: クアドラント・ホールディングズ・ケンブリッジ・リミテッド
Priority date: 1996-02-09
Filing date: 1997-02-10
Publication date: 2000-05-16
Also published as: WO1997028788A1; DE69728857D1; BR9714509A; CA2245708C; CN1213299A; AU1729297A; DE69728857T2; EP0879048A1; DE69728857T3; EP0879048B2; ATE265205T1; EP0879048B1; CA2245708A1

Abstract

(57)【要約】固形製剤を製造する方法であって、ａ）形成された前記製剤において有効な希釈剤として作用するのに十分な量のトレハロースとある量の活性薬剤をとからなる成分を結合する過程であって、形成された各剤形が有効な量の活性薬剤と前記トレハロース及び活性薬剤を懸濁或いは溶解するのに十分な量の溶剤とを含む、該過程と、ｂ）過程ａ）の前記生成物を処理し、概ね均質な前記成分の混合物からなる粉末、ペレット、顆粒或いは微小顆粒を形成する過程と、ｃ）前記粉末、顆粒或いは微小顆粒から製剤を形成する過程であって、過程ｂ）における前記処理がＳ−１プロセスでない、該過程とを有することを特徴とする固形製剤製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】トレハロースを含む固形製剤本発明は剤形（dosage form）及び他の製剤、特に限定はしないが、医薬品、獣医薬品並びに農薬のような活性薬剤を含む固形製剤送達システム（delivery s ystem）に関連する。本発明による固形製剤は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、粉末剤、ペレット剤、ペッサリ、マトリクス、微小球並びに類似のものからなる場合がある。また本発明は、これらの製剤の生成方法にも関連する。薬物及び他の薬剤は、固形の剤形により経口投与されることが最も多い。それらを調合する際に用いられる大規模な生産方法では、通常、これらの剤形が活性処方成分に加えて他の添加物を含むことが必要とされる。これらの添加物は一般に、医薬品添加物として知られており、製薬に含まれ、その取扱いを容易にし、物理的に製造することを促進するばかりでなく、安定性を改善し、活性薬剤の放出、すなわち活性薬剤の吸収に対する有効性を高める。その添加物、すなわち医薬品添加物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤並びに潤滑剤を含む場合がある。錠剤は、適切な希釈剤を含む場合、含まない場合があるが、薬物或いは他の活性物質を含む固形の剤形である。錠剤は通常、圧縮、押出し、凍結乾燥或いは成形により調製される。錠剤は、製造者及び患者の両方に利点をもたらす（製造者にとっては、例えば調合の容易性及び経済性、包装の際の安定性及び簡便性、輸送並びに分配において、患者にとっては、例えば投与量の正確性、小型性、携帯性、味覚の口当たりのよさ、並びに投与の容易性において利点がある）。錠剤は固形投与薬物の送達に関して最もよく用いられる形態の１つである。Pogany et al.(1988)Acta Pharm.Hung.58: 49-58:49-55; Doelker et al.(1988)Boll．Chim．Farm．127:37-49;Hiestand et al.(1977)J.P harm.Sci.66:510-519;and Cooper et al.(1927)J.Pharm.Sci.61:1511-1555を参照されたい。圧縮錠剤は通常、大規模生産方法により調製されるが、成形錠剤は一般に、小規模の調製を含む。圧縮錠剤は通常、特別な錠皮を含まず、顆粒形成手順のみを用いて製造される少数の粉末化した、結晶或いは医薬品添加物から、或いは崩壊剤、徐放ポリマー、結合剤、ワックス、潤滑剤、希釈剤並びに、多くの場合着色剤を組み合わせて製造される。圧縮錠剤は、物理的特性の変質及び活性処方成分を放出する際の速度及び広がりの変更を含む種々の理由から様々な物質を用いてコーティングされる場合がある。また糖衣される場合もある。そのようなコーティングは、不快な味或いはにおいを持つ薬物を覆い、かつ湿度、光線或いは酸化に対して物質が反応することから保護するために有効である。また錠剤は、水溶性或いは不溶性の物質からなる薄い層、すなわち薄膜を用いて覆われることもある。腸溶剤は、胃液に対しては溶解耐性を有するが、腸において崩壊する物質でコーティングされる。ポリマーの、或いは他のコーティング材料が、放出を変更するために用いられることがある。多重圧縮錠剤は１サイクルより多い圧縮サイクルで生成される。これら多重圧縮錠剤は、インレー錠剤（inlay tablet）、層状錠剤（layered tablet）並びに加圧コーティング錠剤（press-coated tablet）を含む。圧縮錠剤は、長い期間に渡って薬物を放出する徐放錠剤に製剤することができる。一般に、これらの錠剤は拍動性或いは持続放出性を提供する。また圧縮錠剤は、直接に経口送達する以外の目的に対する剤形にも形成することができる。これらは、限定はしないが、溶液への崩壊、発泡性、咀しゃく性或いは分散性の錠剤、圧縮坐薬、ペッサリ或いは挿入剤、並びにバッカル剤及び舌下剤を含む。いくつかの希釈剤が、錠剤生成時に錠剤の体積を圧縮するための実用的な大きさに増加させるために用いられる。よく用いられる希釈剤は、リン酸２カルシウム２水和物、リン酸３カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、α−デンプン、微晶性セルロース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、並びに粉末糖類を含む。ある希釈剤、特にマンニトール、トレハロース、ラクトース、ソルビトール、サクロース並びにイノシトールは、咀しゃく剤を生成するために用いられる。微晶性セルロースは、噴霧乾燥洗浄された、酸処理化セルロースにより得られる非紐状セルロースであり、平均粒子サイズが２０−１００μｍの範囲にあるいくつかの等級において利用することができる。ある欠点は任意の希釈剤の使用に由来し、それらは狙った目的並びに薬物の反応性に基づいて選択されなければならない。ラクトースは広く用いられる。しかしながら、アルカリ性潤滑剤の存在時にラクトースとアミン塩基（amine bases ）或いはアミン塩類（amine salts）を組み合わせる結果、活性薬剤のバイオアベラビリティを損失し、時間の経過と共に変色する錠剤にする。含水性ラクトースは流動することができるような性質を有さず、その使用は湿式造粒法により調合される錠剤製剤に制限される。無水ラクトース及び噴霧乾燥ラクトースはいづれも良好な流動性質、例えば流動性及び圧縮性を有し、錠剤内に存在する適切な崩壊剤及び潤滑剤を与える直接圧縮において用いることができる。錠剤の生成においてラクトースを用いることに対する他の制約が以下に議論される。結合剤及び顆粒剤は、粉末材料に結合性質を付与するために用いられる。結合剤及び顆粒剤は製剤に対する結合力を付与し、その結合力が錠剤が圧縮後に無傷でありことや、さらに顆粒剤に所望の固さ及び大きさを与えることにより易流動性質を改善することを保証する特定の製剤成分の選択は最終的に送達システムに要求される物理的特性を含む種々のパラメータにより決定される。その正確な製剤は、特定の機能を付与し、かつ合わせて特定の所望の性質に影響を与えるべくそれぞれ選択される、いくつかの化合物を含む。これらの化合物は通常経験的に決定される。錠剤の物理的な特性は、強度、寸法の破砕一様性、重量並びに崩壊或いは溶解時間の項目において測定される。固さ或いは引張力とも呼ばれる錠剤強度は、錠剤の結合力の測定である。固さは、保管、輸送並びに取扱い時の条件下でのクリッピング、剥離或いは切断に対する錠剤の耐性として定義される。固さを測定するために製造されたいくつかの機械、例えばＶｅｃｔｏｒ社により提供されるＨｅｂｅｌｅｉｎのような機械がある。もし錠剤が固すぎるなら、必要とされる期間内に崩壊しない、すなわち溶解仕様を満足しないかもしれない。もし柔らかすぎるなら、後続する加工、包装、フィルムコーティング並びに輸送中等の取扱いに耐えられないかもしれない。破砕性は、クリッピング及び剥離に耐える錠剤の能力である。破砕性は錠剤をタンブリングし、重量の損失を画定することにより測定される。タンブリングは、手動で或いは機械的に、例えばＲｏｃｈｅ破砕機により実行することができる。幅、重量、崩壊時間並びに錠剤の内容物の一様性は、終始比較的一様でなければならない。錠剤は、包装に先立って、コーティングのような更なる処理を施されるかもしれない。多種多様なコーティングが当分野で周知である。トレハロース（α−Ｄ−グルコピラノシル−（−Ｄ−グルコピラノシド）は、２水和物の形態において商用で入手可能な自然発生性、非還元性２糖類である。ＵＳ−Ａ−４，６７８，８１２及びＵＳ−Ａ−４，７６２，８５７は、Ｓ−１プロセスと呼ばれる粉末形成のプロセスを用いる、錠剤粉末の生成方法及び組成を記載する。これらの特許は、トレハロース、活性崩壊剤、医薬品添加物等を含む最終的な錠剤の全成分の水様性混合物或いは分散物を形成し、水様性混合物を過フルオロカーボン液の移動浴槽の表面に噴霧し、その後凍結液滴を乾燥粉末に凍結乾燥するプロセスを開示する。Ｓ−１法はアモルファス形態のトレハロースを形成することを防ぐために用いられる。粉末の形成に先立ち水様性溶液に全成分を混合することは、Ｓ−１プロセス発明の不可欠な部分であり、必要な程度の均質性、すなわちバッチ間の（batch to batch）標準化を達成するために必要とされる。Ｓ−１法は、米国特許第３，９３２，９４３号及び第３，７２１，７２５号により完全に記載される。ＥＰ−Ａ−６３６，６９３は食品、化粧品並びに医薬品の乾燥剤としてトレハロースを用いることを開示する。前述及び後述の引用される参照文献は、参照してここに組み込んでいる。種々の物理的な形態のトレハロースは医薬品添加物として用いられ、Ｓ−１プロセスを用いる、すなわち粉末形成に先立ち水様性溶液或いは水様性混合物に成分を結合することを必要とせず、ラクトース或いは他の糖質医薬品添加物を用いて調製された剤形より高品質の剤形を生成することができるということが現在わかっている。さらにトレハロースは、化学反応、例えばラクトースのような還元糖を生じるアミノ基、アミン基或いはアミド基とのメイラード反応を受けない。またアモルファス形態のトレハロースは高品質で、かつ均質性のある剤形の生成において好ましいことがわかっている。また本発明は、種々の形態の無水トレハロースを生成する方法を含む。本発明の第１の態様により、製剤を生成する方法は以下の過程を含む。ａ）形成される製剤において有効な希釈剤として機能するのに十分な量のトレハロースと、ある量の活性薬剤とからなる成分を結合する過程であって、形成される各剤形が有効な量の活性薬剤と、トレハロース及び活性薬剤を懸濁或いは溶解するのに十分な量の溶剤を含む、該過程。ｂ）過程ａ）の生成物を処理し、その成分の概ね均質的な混合物からなる粉末、ペレット剤、顆粒剤或いは微小顆粒を形成する過程。ｃ）粉末、顆粒剤或いは微小顆粒から製剤を形成し、過程ｂ）における処理がＳ−１プロセスでない過程。剤形或いは他の製剤は、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、マトリクス並びに微小球から選択することができる。本発明は粉末化トレハロース及びその結合物の異なる物理形態から錠剤或いは他の製剤を生成する方法を含む。トレハロースの形態は、結晶質であるトレハロース２水和物（ＴＤ）、ガラス状であるアモルファストレハロース（ＡＴ）、無水形態のトレハロース、無水アモルファストレハロース（ＡＡＴ）並びに無水結晶性トレハロース（ＡＣＴ）を含む。無水トレハロース粉末（ＡＡＴ及びＡＣＴ）は、アモルファス無水トレハロース並びにまた結晶性無水トレハロースを含む場合がある。ここで用いる「トレハロース」は、無水物、部分的水和物、完全水和物並びにその混合物或いは溶液を含む任意の物理形態のトレハロースである。「無水トレハロース」はおよそ２％より少ない水を含む任意の物理形態のトレハロースである。無水形態のトレハロースは、約０−２％の水を含み、なお錠剤形成における有利な性質を保持している。アモルファストレハロース（ＡＴ）は約２−９％の水を含み、ＴＤは９−１０％の水を含む。本発明は、崩壊剤を含む場合含まない場合ばあるが、形成された製剤を含む。崩壊剤を含む剤形は、急速に溶解し、水様性媒質内に活性処方成分を放出する。錠剤のような製剤を生成する１つの方法では、活性薬剤がトレハロースの溶液内に組み込まれ、トレハロースマトリクスを形成するために乾燥される。結果生じるマトリクスにおけるトレハロースは、最初はＡＴの形態にある。その後このマトリクスは、トレハロース及び任意の他の医薬品添加物と混合され、例えば錠剤形成により、剤形に成形される。活性薬剤が、トレハロース存在時に熱安定的であるようにするため、ＡＴはさらに処理され、剤形の製造において用いるのに先立ちＡＡＴ、ＡＣＴ或いはその混合物を得ることができる。こうして得られる製剤もまた、本発明に含まれる。本発明の好適な実施例は、他の医薬品添加物を付加的に含むＴＤ並びにまたＡＴを含む場合含まない場合があるが、ＡＡＴ並びにまたＡＣＴからなる錠剤のような製剤を含む。異なる比率或いは量の成分を有する製剤は、異なる物理化学的及び生理学的性質を有するいくつかの活性薬剤を用いるのに適切な多種多様の性質を有する剤形をもたらす。また本発明は、溶解速度を速めた錠剤及び他の製剤を生成する方法を含む。これらの迅速な可溶性製剤は、トレハロース粉末、活性薬剤、揮発性塩類、最終的な剤形に必要とされる固さを付与するのに十分な量の結合剤並びに任意の他の医薬品添加物を結合し、その混合物から剤形を形成することにより生成される。その製剤は、揮発性塩類或いはその成分を取り除くのに十分な時間及び条件下で真空に晒されるか、或いは加熱される。こうして得られる剤形は、類似の寸法の固形錠剤に比べて、表面積が増加し、重量が減少し、かつ溶解速度が速まる。またこうして形成された製剤は、本発明のより含まれる。揮発性塩類の使用は、より詳細には、ＵＳ０８／５９９２７７から優先権を主張する同時係属のＰＣＴ／ＧＢ９７／００３６８において記載され、主要な事項は参照して本明細書に組み込んでいる。結合剤として最もよく用いられる材料は、サクロースのようなデンプン、ゼラチン並びに糖類、グルコース、デキストロース、糖蜜並びにラクトースを含む。また用いられる天然の及び合成のゴムは、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモス、パンワゴム（panwar gum）、ガッチゴム、イサポル（isapol）殻のゴム溶液、カルボキシメチルセルロース等を含む場合がある。当分野で周知の任意の他の結合剤は、限定はしないが、例えばＬｕｄｉｐｒｅｓｓ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）並びにＨＥＳのようなポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む場合がある。ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４（ＢＡＳＦ）はラクトース及びＰＶＰの商用の錠剤化混合物である。ＢｙｃｏＡ（Ｃｒｏｄａ）は２５００−４０００Ｍ．Ｗｔ．範囲の解体されたゼラチンである。ＨＥＳ（ＮＰＢＩ）はヒドロキシエチルデンプンである。以下に議論するように、ある条件下で、追加の結合剤が剤形における適切な等級の固さを実現するために必要とされる。本発明の第２の態様により、無水トレハロースを生成するための方法は、約１ −２％まで水分の含有量を減少させるために十分な時間及び条件下で、ある温度でトレハロース２水和物を加熱する過程からなる。得られる無水トレハロースは、錠剤用医薬品添加物として或いは他の製剤において用いるために特に適切である。当分野で周知の任意の方法は、結晶性或いはアモルファスのいずれの無水トレハロースをも生成するために用いられることができるが、本方法が好適である。本方法は、高品質の無水トレハロース粉末を、簡単に、商用的に、しかも溶剤を使用せずに、複製可能に提供することができる。好適な方法は、迅速で、簡単であり、しかも先行技術が抱える複雑で、費用がかかり、しかも時間のかかる方法を必要としない。噴霧乾燥及び凍結乾燥、並びに結果の変動及び多量のエネルギー消費は避けることができる。ＡＣＴを生成する方法は、ある温度で、水分子を取り除くのに十分な期間及び条件下で、任意の生成源から得られたＴＤを加熱する過程を含む。その加熱は好適には周囲気圧下で実行される。好適にはその加熱は、約５０−１０５℃で行われる。より好適には、加熱は約６０−９０℃で行われる。最も好適には、加熱は約７０℃で行われる。一般に好適な加熱時間は、約４−９６時間である。より好適には加熱時間は、約１２−７２時間である。最も好適には、加熱時間は約２４時間である。典型的にはＴＤは、７０℃で１２−２４時間加熱され、ＡＣＴが生成される。ここに記載される方法がＡＣＴを生成することが現在わかっている。第１図に示し、実施例１ａにおいてさらに完全に示すように、７０℃で４８時間ＴＤを加熱することにより得られる生成物のＤＳＴ解析は、２００℃で鋭い吸熱ピークを示し、そこで結晶形態の無水トレハロース粉末が融解する。ＡＣＴと結晶性ＴＤ形態を比較するために、結晶性ＴＤのＤＳＣ解析を示す第２図と第１図とを比較する。また第２図のＤＳＣトレースは結晶形態の融解に対する鋭い吸熱ピーク特性を示すが、結晶性ＴＤの固有の融点である９６℃という非常に低い温度である。ＴＤの加熱期間中に減圧することにより、ＡＡＴが形成される。一般に好適な減圧は約１−３０，０００ｍＴｏｒｒである。より好適には、その減圧は約１０ −１０，０００ｍＴｏｒｒである。最も好適には、その減圧は約７５０ｍＴｏｒｒである。典型的に、サンプルは１８−２４時間減圧下で加熱された。第３図は、７０℃で２４時間、かつ１．５Ｔｏｒｒで結晶性ＴＤを加熱することにより得られたＡＴＴのＤＳＣ解析を示す。これは実施例１ｂにおいてより完全に記載される。得られたトレースは、結晶性トレハロースの単一の明瞭な吸熱ピーク特性を持たないが、アモルファスマトリクスのガラス転移の特徴を示していることを理解されたい。第４−６図は、ＦＴＧｓ、すなわち活性薬剤を含むトレハロース溶液の噴霧乾燥及び凍結乾燥により生成されるＡＴのＤＳＣトレースを示す。示されるガラス転移温度（Ｔｇ）は、下側の測定されたＴｇに対応して水含有量が増したＡＴマトリクスの残りの水含有量に依存する。これらは実施例１ｃ−１ｆにより完全に記載される。アモルファストレハロース製剤は活性薬剤を含む気泡性トレハロースガラスを生成し、その後混合物を粉末化することにより生成される。トレハロースガラスの調合は、同時係属のＰＣＴ／ＧＢ９６／０１３６７に開示されており、この開示は参照して本明細書に組み込んでいる。水分は、加熱する前後いずれかにおいて、水和性トレハロースから取り除かれる。加熱前に水分を取り除くとＡＣＴを産するが、水分を除去する前或いは水分除去中に加熱するとＡＡＴを産する。理論に結びついてはいないが、これはＴＤを融解する前後いずれかに結晶性２水和物から水分を除去することによるものである。したがってＡＴＴの調合の好適な方法では、水和性トレハロースは真空下に置かれ、８０℃に加熱される。製剤においてＡＡＴ及びＡＣＴの混合物を使用することは好ましい。その結晶性材料は良好な流動性質及び良好な水分吸収性を有する。本発明の第３の態様により、固形製剤を生成する方法は以下の過程からなる。ａ）概ね乾燥した形態において、混合された成分から形成される製剤において有効な希釈剤として機能するのに十分な量のトレハロースと、形成された各剤形が有効な量の活性薬剤を含むような量の活性薬剤とからなる成分を結合する過程。ｂ）ａ）過程の生成物を処理し、概ね均質な混合物を形成する過程。ｃ）ｂ）過程の粉末から製剤を形成する過程。２つの無水形態のトレハロースが多様な比率で混合され、錠剤或いは性質が変化する他の製剤が得られる。またＴＤは所望の特性の固さ、破砕性並びに溶解時間を付与するために組み込まれる。無水トレハロース混合物は、ここに記載される方法或いは当分野で周知の任意の他の方法により得られる。その成分、すなわち無水トレハロース、ＴＤ、活性薬剤、他の結合剤並びに医薬品添加物は、もしあるなら、結合され、混合され、当分野で周知の任意の方法により送達システム内に組み込まれる。適切な方法は、限定はしないが、混練（milling）、流動床顆粒形成（fluid bed granulation）、乾式造粒法、湿式造粒法、小球化（pelle tisation）、直接圧縮、ローラコンパクション、相互湿潤処理（co-wetting）、球状化（spheronization）、噴霧凝固、噴霧コーティング並びに噴霧乾燥を含む。錠剤形成方法の詳細な記載は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：The Science and Practice of Pharmacy，19th ed．Vol．II（1995）MackPublishing Co.,Pennsyl vaniaにより提供される。カプセル剤は、固い殻或いは柔らかい殻を用いて固形調製され、いくつかの形状の１つが与えられる。これは確実で、簡単な利点を有する経口投与形態で用いられ、飲み込むのが容易で、不快な味を覆い隠すことができる。固い殻のカプセル剤は殻と内容物を有する。殼は約１２−１６％の水分を含有し、ゼラチンからなることが多い。殻は通常２分割される。本体（すなわち２分割されたものの１つ）は、製剤粒子で満たされ、その後カプセルは本体にキャップを固着することにより密封される。封止剤（seal）が用いられる場合、用いられない場合がある。色素及び鎮静剤（pacifier）が殻に用いられる場合がある。カプセル充填作業は小規模であり、特に良好な粉末流動性質が一定の均等性を確保するために必要とされる。大規模の場合、粉末及び製剤は、ドセータ（dosa tor）或いはタンピングデバイスにより本体に移される。ドセータ法（dosator procedure）が、結合プラグが形をなさないときに用いられるなら、用いられる粉末は易流動性である必要はないであろう。カプセル充填機は例えばＺａｎａｓｉ等が入手可能である（Ridgeway K,（edi tor）Hand Capsules:Development and Technology London,Pharmaceutical Pres s 1987参照）。別法では、活性薬剤はトレハロースと混合され、乾燥され、その後加熱及び真空に晒され、所望の結晶性混合物及びＡＡＴを産出する。加熱及び真空の適当な組み合わせは、経験的に決定されることができ、活性薬剤の量及びタイプ、並びに所望のＡＣＴに対するアモルファスの比率に依存する。加熱のみを加えると、純粋にＡＣＴが生じるが、加熱及び高い範囲の真空を加えると、ＡＡＴのみが生じる。加える真空の度合いを変化させることにより、ＡＣＴ濃度を制御することができる。種々の物理形態の比率は、例えばＤＳＣにより判定することができる。最適な混合物は、いずれの処理条件が最も所望の特性を送達システムにもたらすかを実際に判定することにより経験的に確定されるであろう。圧縮錠剤形成の１つの実施例では、乾燥成分が完全に混合され、より均質な混合物を生成するために処理され、その後錠剤に圧縮される。その混合物はスラッグ及び研磨されたスラッグに圧縮され、１４−１６メッシュの顆粒体に選別される。その顆粒体は最終的な錠剤に再度圧縮することもできる。優れた物理特性の剤形及び他の製剤を生成することに加えて、トレハロース及び特にＡＡＴは、活性薬剤の安定性を高める。無水トレハロースはさらに周囲湿度から活性薬剤を保護する。またＴＤも錠剤を形成するが、感湿性及び吸湿性活性薬剤の安定性が減少することがある。しかしながら、錠剤内の無水トレハロースを含むことにより、この問題を緩和することができる。理論に結びついていないが、当出願人は無水トレハロースによりもたらされる湿度からの保護は、水分子を吸収し、ＴＤを生成することによるものであり、さらに活性薬剤から周囲水分子を隔離することが活性薬剤を湿気に晒すことを減少させると考える。さらに、トレハロースは、非還元性であり、アミノ基の存在時にメイラード反応を受けず、従って易動性アミノ基を含む活性薬剤を用いるために適切である。錠剤或いは他の剤形において希釈剤として無水トレハロースを用いることは、従来技術の希釈剤と比べて改善された物理特性を付与する。例えば、活性薬剤をより安定させることができる。ＡＡＴの場合には、その錠剤はさらに湿度への耐性を増し、揮発性塩類がその錠剤に加えられ、錠剤形成後に完全に取り除かれ、水様性溶剤の湿気と接触して急速に溶解する多孔性錠剤をもたらす。以下の実施例では、無水トレハロースは、活性薬剤の安定性を保持する際に、ＴＤに関して明らかな優位性を示す。本発明はさらに、揮発性塩類が製剤中に加えられ、製剤後完全に除去され、多孔性の錠剤或いは他の剤形をもたらすような、錠剤或いは他の送達システムを形成する方法を含む。これらの迅速な可溶性（ＲＳ）の剤形は水様性溶剤と接触して迅速に溶解する。特異な形態がここで用いられる場合もあるが、２種類以上の活性薬剤及び２種類以上の医薬品添加物が、記載し、かつ主張する成分に存在することがある。これらの成分のタイプ及び有効な量の確定は、当技術分野の範囲内にある。多種多様の活性薬剤が本発明の製剤形態において用いられ、例えば以下のものを含む。それらは抗炎症性薬物、鎮痛剤、抗関節炎性薬物、抗痙性剤、抗抑制剤、抗精神病性剤、精神安定剤、抗不安薬物、麻薬拮抗剤、抗パーキンソン症候群薬剤、コリン作用性作動薬、化学療法薬物、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、抗催吐剤、抗コリン作用性剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛薬剤、冠状、大脳或いは末梢血管拡張薬、ホルモン性薬剤、避妊薬、抗血栓性薬剤、侵食性剤、抗高血圧性薬剤、並びに心臓血管性薬物である。本発明は添付の図面に関して、実施例を用いてさらに記載されるが、如何なる制限をするものではない。第１図は、結晶性２水和物（ＴＤ）から水分を除去することにより形成される結晶形態の無水トレハロース（ＡＣＴ）の示差走査熱分析（ＤＳＣ）トレースを示すグラフである。ＤＳＣトレースを示す各図において、温度は１０．０℃／ｍｉｎ．の増加量で上昇させた。そのプロフィールは、特有な結晶性融解吸熱量を示す。第１図では、融点は２１５℃である。第２図は、ＴＤのＤＳＣトレースを示すグラフであり、得られたプロフィールはより低い温度で特有な融解吸熱量を有する結晶性ＴＤの特徴を示す。第２図では、融点は１０１．５℃である。第３図は、真空下で結晶性２水和物（ＴＤ）から水分を除去することにより形成されるアモルファス形態の無水トレハロース（ＡＡＴ）のＤＳＣトレースを示すグラフである。第３図では、ガラス転移温度Ｔｇは１１７℃である。第４図は、融解からのクエンチングにより形成されるアモルファス形態の無水トレハロース（ＡＡＴ）のＤＳＣトレースを示すグラフである。第４図では、Ｔｇは１０５℃である。第５図は、溶液から凍結乾燥により形成されるＡＴのＤＳＣトレースを示すグラフである。第５図では、Ｔｇは１００℃である。第６図は、溶液から噴霧乾燥により形成されるアモルファス形態のトレハロース（ＡＴ）のＤＳＣトレースを示すグラフである。第６図では、Ｔｇは６９℃である。第７図は、気泡性トレハロースガラス（ＦＴＧ）を生成するために溶液から真空乾燥により形成される真空ＡＴにより形成されるＡＴのＤＳＣトレースを示すグラフである。第７図では、Ｔｇは８４℃である。第８図は、気泡性トレハロースガラス（ＦＴＧ）内に活性ペプチドを含むアモルファス形態の無水トレハロース（ＡＴ）のＤＳＣトレースを示すグラフである。第８図では、Ｔｇは４２℃である。第９図は、大気への暴露における失透により形成される２水和物（ＴＤ）の融解を示す、周囲湿度で保管後の、活性ペプチドを含むＦＴＧ（第８図に示すようなサンプル）のＤＳＣトレースを示すグラフである。第９図では、融点は１００ ℃である。以下のサンプルの用途に対して、粒子サイズは厳重には管理されなかったが、粉末は剤形生成物に対して適切な流動特性を有するように形成された。得られた流動特性は、容易に錠剤型に充填できるようにすることが見出された。ふるいわけ法がより一様な粒予サイズを確保するために組み込まれることができる。より大きなバッチでは成分の完全な混合を保証することが不可欠であり、適切なふるいわけ法を案出することは当分野の周知の範囲内にある。ここに示した例では、ステアリン酸マグネシウムが潤滑剤として慣例的に用いられており、好適な潤滑剤である。任意の他の適切な潤滑剤は、限定はしないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）、並びにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む場合がある。崩壊剤は投与前後における錠剤の分散、すなわち崩壊を容易にするために加えられる。着色薬剤は剤形の外観をより美的にすると共に、識別手段ともなる。香味薬剤は通常、咀しゃく或いは溶解錠剤に甘さを与えるために用いられる。本発明は、任意の医薬品添加物或いは医薬品添加物の組合わせを用いる場合用いない場合があるが、トレハロースから形成される錠剤或いは他の製剤を含む。例１ＡＡＴ及びＡＣＴの製造方法１ａ．ＡＣＴの形成結晶ＴＤを開放型のトレイに入れ、標準的な実験室用オーブン内で２４乃至７２時間のあいだ５５℃、７０℃及び８０℃の温度で保温した。サンプルの含水率をカールフイッシャー分析（Karl Fischer analysis）によって分析するとともに、選択されたサンプルについてはＤＳＣによる分析も行った。驚くことにサンプルは全て、ちょうど５５℃で加熱したものも含め、０．１乃至２％の範囲の含水率を示した。第１図に７０℃で４８時間加熱したサンプルのＤＳＣトレースを示す。このサンプルの含水率は０．３３％であった。また、このサンプルは結晶が約２１０乃至２１６℃で溶融することを示したが、これはＡＣＴの溶融温度の特性である。この吸熱反応は第２図に示したように結晶２水和物のＤＳＣ分析において見られるＴＤの９６乃至１０１℃というより低い温度における溶融吸熱とは明確に区別される。１ｂ．ＡＡＴの形成結晶ＴＤを開放型のトレイに入れ約１６乃至２４時間の間、１．５Ｔｏｒｒの低圧力の下でヘロース真空オーブン内で、または３０ｍＴｏｒｒの低圧力の下でＦＴＳ凍結乾燥機内で、棚温度を６０℃にセットして保温した。この場合も、サンプルの含水率をカールフィッシャー分析によって測定し、選択されたサンプルについてはＤＳＣによる分析も行った。サンプルの含水率は典型的には例１ａのものより低く、０．１乃至１．５％の範囲であった。第３図に１．５Ｔｏｒｒの圧力の真空オーブンに入れ６０℃で２４時間加熱したサンプルのＤＳＣトレースを示す。このサンプルの含水率は０．１％未満であった。驚くことに、このサンプルはもはや約２１５℃における結晶の溶融を示さず、１１６乃至１１７℃のガラス転移を示したが、これはアモルファス形態のトレハロース（trehalose）の特性を示しており、ＡＡＴの形成を表している。１ｃ．溶融状態からの急冷によるＡＡＴの形成結晶ＴＤを９６乃至１００℃の温度で水が極僅かの状態で加熱して等方的な溶融物を形成し、これを１８５℃のオーブンに移して数分加熱し、冷却して透明なトレハロースガラスを形成した。続いて、このガラスをウェアリング混合機（Wa ring blender）で破砕し、微粒粉末にした。ここでもまた、サンプルの含水率をカールフィッシャー分析によって測定し、選択されたサンプルについてはＤＳＣによる分析も行った。サンプルは典型的には０．１乃至２％の範囲の含水率を示した。第４図は、アモルファス形態のトレハロースの特性を示す１００乃至１０２℃のガラス転移を有する典型的なサンプルのＤＳＣトレースを図示しており、ＡＡＴの形成を表している。１ｄ．凍結乾燥による活性薬剤を含むＡＡＴの形成２０％（ｗ／ｖ）トレハロースの溶液を含むサンプルを５℃／時間の割合で− ４０℃まで温度を下げて凍結した後、３０ｍＴｏｒｒの真空の下で棚温度−３５℃で４０時間乾燥し、さらに２時間棚温度を２５℃に上げてＦＴＳ凍結乾燥機内で乾燥した。凍結乾燥に典型的な乾燥した粉末が得られた。サンプルは典型的には０．１乃至２％の範囲の含水率を示した。第５図に、含水率０．７９％の典型的なサンプルのＤＳＣトレースを示す。ここでも、アモルファス形態のトレハロースの特性を示す１００乃至１０１℃のガラス転移が見られ、ＡＡＴの形成が示されている。１ｅ．噴霧乾燥による活性薬剤を含むＡＡＴの形成２０％（ｗ／ｖ）トレハロースの溶液を含むサンプルを実験室サイズのブッチ噴霧乾燥機（Buchi spray drier）内で入口温度１５０乃至１８０℃で、流速をポンプの能力の１０％にっして噴霧乾燥した。サンプルの含水率は典型的には例１ａ−例１ｄよりも高く、０．５乃至５％の範囲であった。第６図に含水率４．５％の典型的なサンプルのＤＳＣトレースを示す。アモルファス形態のトレハロースの特性を示す６５乃至７０℃のガラス転移が見られる。このように、この方法によって無水トレハロース及びＴＤと組み合わせて錠剤中に組み入れるのに適したＡＡＴが製造される。１ｆ．ＦＴＧ中に活性薬剤を含むＡＡＴの形成６６ｍｇ／ｍｌの抗菌性ペプチドを含む４３．４ｍｇ／ｍｌトレハロースの溶液３００μｍ分を１０ｍｌポリプロピレン管（直径１０ｍｍ）に入れ、ＦＴＳ乾燥機で乾燥した。サンプルは、２５℃にて、乾燥機内の棚に移した。乾燥機はあらかじめ３５℃に加熱しておいた。チャンバーの真空圧は１０分かけて徐々に２０Ｔｏｒｒまで下げた。この圧力をさらに３０分保持した後、さらに圧力を３０ｍＴｏｒｒまで下げた。１７時間後、棚温度を５０℃まで上昇させた。この棚温度を３時間保ち、その後サイクルを停止した。生成されたＦＴＧは、凍結乾燥した材料と同様の開いたプラグ状の構造を有する。湿分は典型的には１．１乃至２％（ｗ／ｗ）であった。第７図に含水率１．５９％の典型的なサンプルのＤＳＣトレースを示す。８３乃至８４℃のガラス転移が見られるが、これはアモルファス形態のトレハロースの特性を示している。例２錠剤製造におけるＡＡＴ及びＡＣＴの使用以下の例では、錠剤の実験室での形成のために、アモルファス及び結晶形態の無水トレハロースを使用する。無水トレハロースを製造するため結晶ＴＤを６０ ℃にて加熱するが、このとき例１ａ及び例１ｂに示したように、ＡＣＴを得るには大気圧で加熱し、ＡＡＴを得るには真空で加熱する。無水トレハロースの錠剤化に使用した混合体は、トレハロースの一形態または複数の形態の混合を含むとともに、オプションとして商業的に使用されている結合剤（例えば、“Kollidon VA64”、“Ludipress”、“BycoA”及び“HES”など）や潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び “Lutrol”など）を含むようにした。錠剤形成混合体に揮発性塩を加え、その塩を真空で除去して多孔性の錠剤を得ることにより、速やかに溶解する錠剤を製造することができた。こうして製造した錠剤は、揮発性塩を含まない同じ混合体からなる錠剤に比べて溶解速度が速くなることが示された。０．５グラム分の粉末を０．５インチマネスティ型ダイ（ Manesty type die）上に計り分け、これを上側のパンチに叩きつける（hammerin g）ことにより錠剤を形成した（まず位置決めのために軽く打撃（blow）し、続いてより強い打撃を加えた）。製造した錠剤の形状は凸状の卵形であり、少なくとも３ｍｍの厚さであった。成形機から取り外した錠剤は密封可能なバイアル（vial）に格納した。重炭酸アンモニウムを含む混合体から形成した錠剤では、この揮発性塩の除去は１．５Ｔｏｒｒの真空下に６０℃にて６時間置くことで行い、そうして多孔性の急速に溶解する錠剤が得られた。製造した錠剤は分析する前にやはり密封可能なバイアルに格納した。錠剤の崩壊（disintegration）及び溶解については、２８℃の蒸留水に入れ緩やかに攪拌することで調べた。無水トレハロースの様々な混合体の錠剤化について得られた結果と、それらの崩壊及び溶解について表１及び表２にそれぞれ示す。表１において、＊は無水トレハロースを表し、Ｋは“Kollidon”を、Ｂは“BycoA”を表す。表２には、多孔性の向上が選択された錠剤の崩壊／溶解速度に与える影響が示されている。自動化されたマネスティＦ３（Manesty F3）錠剤化プロセスを用いた調合体からの錠剤の形成に対しても同様の結果が得られた。表２に示されている結果は、多孔性錠剤を与える揮発性塩の除去により製造された錠剤の崩壊及び溶解速度が大幅に向上されることを示している。揮発性塩が完全に除去されたかどうかは、真空処理の前後における錠剤の重さの変化によって調べた。ＡＴはＦＴＧに比べよりよく凝集し、揮発性塩は少なくとも５０重量％まで組み込み可能であった。このことは、揮発性塩の除去後に多孔性の高いマトリックスが得られることにつながる。ＡＴは単独でも良好な結合剤であるが、重炭酸アンモニウムを含む混合体からなる錠剤においては、特に揮発性塩の除去後において、本来的な強度に若干の低下が見られる。ある種の結合剤がない場合、これらの多孔性錠剤は非常にもろく、従って高い割合の揮発性塩と少い割合で含まれる結合剤とのバランスが重要である。これらの多孔性錠剤は、トレハロースのみから形成された錠剤と比べて速やかに溶解し、完全に溶解するのに要する時間は概ね１０乃至１５分から１分未満へと短縮されている。例３活性薬剤を含む錠剤の製造へのＡＡＴの使用：結晶ＴＤの使用に対する安定性の向上結合剤及び潤滑剤（例えば、“Kollidon VA64(FASF)”、クエン酸、“Aerosil 200(Degussa)”、ステアリン酸マグネシウム（BDH）、ラウリル硫酸ナトリウム（BDH）、ポリエチレングリコール８０００（BDH）、モノステアリン酸グリセリン（Akzo Nobel）及び“Lutrol F68(BASF)”など）とともに、合成された血管作動性ペプチド（synthetic vasoactive peptide）及びＡＡＴを含むあらかじめ調合された粉末をブラウンコーヒー轢き器（Braun coffee grinder）で数秒間混合した後、３０メッシュ（５００ミクロン）のふるいにかけた。錠剤形成は、マネスティＦ３シングルステーション、直接圧縮型プレスで行った。速度は１分あたり約６０乃至７０錠剤が得られるように設定し、圧縮は約１乃至１．５トンで行った。混合体の流れは、製造される錠剤の所望の重量分布が得られるように制御した。錠剤の概略的な概観を記録した。硬さは“Schleuniger-4M”硬さテスタで測定した。錠剤のもろさは、複数の錠剤をまとめて激しくシェイクし、破片を目で見て検査することにより評価した。溶解性は、攪拌（５００ｒｐｍの速度）された３７℃の脱イオン化蒸留水の１１個の錠剤のうち、アルミバスケット中に浮遊した（suspended）、５個の錠剤を用いて検査した。溶解時間は、全ての可溶性の医薬品添加物が見えなくなったとき記録するものとした。錠剤の吸湿性はいくつかの相対湿度（Relative Humidity）において２４時間保温した後の重量変化によって評価した。血管作動性ペプチドの安定性はＨＰＬＣ分析によって評価した。表３−５は、上述したように錠剤化してテストした、選択された調合を示している。表３は、錠剤形成用医薬品添加物（賦形剤）としてのＡＡＴとともに錠剤化されるＦＴＧに活性薬剤が組み込まれているような組成を表している。表４は、単純に活性薬剤をＡＡＴと混合することによって錠剤形成混合体を得ることによる、ＡＡＴ錠剤中への活性薬剤の直接的な組み込みを示している。表５は、ＡＡＴの２水和物への変換が混合体の錠剤化に与える影響を示している。表３の結果は、非常に良好な錠剤が形成されたことを示している。錠剤は良好な結合特性を示し、余剰な粉末は少ししか生成されなかった。成形機への計量供給（dosing）は非常に再現性がよく、それによって重量の一貫性が達成された。表４の結果は、非常に良好な錠剤が形成されたことを示している。計量供給はこの場合も一貫していた。“Kollidon”を使用した場合良好な結合特性が観察された。表５の結果は、上記の混合体が使用された場合非常に良好な錠剤が形成され、光沢のある硬い錠剤が製造されたことを示している。しかしながら、混合体を４８時間大気の湿分にさらした後では、形成された錠剤に著しいラミネーションが見られた。混合体を大気湿分にさらすことにより、第９図のＤＳＣ分析に示すような、ＡＡＴの結晶２水和物への変換が生じることとなる。例外なく、ＡＡＴを用いることによって非常に良好な錠剤が製造された。調合中に潤滑剤を混合することは非常に有効であることがわかり、また結合剤は一般に錠剤の光沢を高める結果となった。溶解時間は全て規定された５分以内であった。表６に、表３−５の混合体を用いて形成された錠剤の溶解時間及び物理的硬さの測定結果を示す。表７は、特定の相対湿度に２４時間及び９６時間さらした後のＡＡＴ錠剤の湿分吸収データを示している。無水トレハロースによる水分の選択的吸収によって、錠剤形成用医薬品添加物による水分の仕切り作用（partitioning）が生じ、それによって様々なＲＨにおいて活性薬剤の保護がなされる。重量％の変化は、１０個の錠剤の元の重さを基準にして測定した。その結果は、錠剤は重量の８乃至９％程度の湿分を吸収し、ＡＡＴが失透して結晶２水和物錠剤が生じることを示している。表８は、４５％のＲＨに９６時間さらしたときのトレハロース錠剤の溶解性を示している。表９は、錠剤形成用医薬品添加物としてＡＴを使用した錠剤における活性薬剤の安定性が結晶ＴＤに対し向上していることを示している。後者の方が崩壊及び溶解速度はより速い（表８）が、保管時に観察される活性の低下（表９）によって示されるように、活性薬剤の安定性がその分低下し得る。結論として、商用のシングルステージプレスを用いてＡＴを（様々な混合において）錠剤化することができた。製造された錠剤は１乃至２．３ＫＰの硬さを有し、もろさは１％より小さく、キャッピング（capping）やラミネーションも見られなかった。錠剤は全て３分以内に溶解した。無水トレハロースを錠剤形成用医薬品添加物として使用することによって形成した活性薬剤を含む錠剤は、結晶２水和物を用いて形成した錠剤に比べて活性薬剤の安定性が向上した。このことは、不安定な活性薬剤の錠剤化において特に重要である。例４例１（ａ及びｂ）のようにして製造したＡＡＴ、ＡＣＴ及びＴＣＤのサンプルを環境制御されたガス流ミクロ天秤（Dynamic Vapor Sorption(DVS),Surface Me asurement Systems,UK）のクオーツパン上に載置し、これらのサンプルを０％相対湿度（ＲＨ）に平衡化した。吸着分析（sorption analysis）のため、ＲＨを１０％きざみでステップ状に上昇しつつ、各ＲＨにおいてサンプルを平衡させるようにした。また脱着分析（desorption analysis）のため、ＲＨを１０％きざみでステップ状に低下しつつ、各ＲＨにおいてサンプルを平衡させた。ＡＡＴの２５℃における吸着／脱着プロファイルを第１０図に示す。このサンプルでは、検査された吸着または脱着期間における再結晶の証拠は示されていない。ＡＣＴとＴＣＤではプロファイルは大幅に異なり、前者は２０％未満のＲＨで最少の吸着を示しており、後者は５０％ＲＨ未満で最少の吸着を示している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年３月２０日（１９９８．３．２０）【補正内容】請求の範囲１．固形製剤を製造する方法であって、ａ）形成された前記製剤において有効な希釈剤として作用するのに十分な量の無水性トレハロースとある量の活性薬剤をとからなる成分を結合する過程であって、形成された各剤形が有効な量の活性薬剤と前記無水性トレハロース及び活性薬剤を懸濁或いは溶解するのに十分な量の溶剤とを含む、該過程と、ｂ）過程ａ）の前記生成物を処理し、概ね均質な前記成分の混合物からなる粉末、ペレット、顆粒或いは微小顆粒を形成する過程と、ｃ）前記粉末、顆粒或いは微小顆粒から製剤を形成する過程であって、過程ｂ）における前記処理が噴霧凍結乾燥でない、該過程とを有することを特徴とする固形製剤製造方法。２．前記製剤が、錠剤、カプセル剤、微小カプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、マトリクス剤及び微小球剤から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．過程ａ）の前記成分が少なくとも１つの更なる医薬品添加物からなることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．前記粉末、ペレット、顆粒或いは微小顆粒に医薬品添加物を加えるｂ１）過程と、概ね均質な混合物を形成するために混合するｂ２）過程とを更に有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。５．前記医薬品添加物が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤及び香味添加物から選択されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。６．前記希釈剤が、リン酸２カルシウム、２水和物、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、α−デンプン、微晶性セルロース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン或いは粉末糖類から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。７．前記結合剤が、デンプン、ゼラチン、糖類、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシエチルデンプンから選択されることを特徴とする請求項５或いは６に記載の方法。８．前記潤滑剤が、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、或いはステアリン酸マグネシウムから選択されることを特徴とする請求項５乃至７のいずれか一項に記載の方法。９．過程ｂ）における前記処理が、無水性アモルファストレハロース、無水結晶性トレハロース或いはその混合物の形態における粉末化トレハロースを生成することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。１０．固形製剤を製造する方法であって、ａ）概ね乾燥した形態において、混合した成分から形成される製剤において有効な希釈剤として作用するのに十分な量の無水性トレハロースと、ある量の活性薬剤とを結合する過程であって、形成された各錠剤が有効な量の活性薬剤を含む、該過程と、ｂ）過程ａ）の前記生成物を処理し、概ね均質な混合物を形成する過程と、ｃ）過程ｂ）の前記粉末から製剤を形成する過程とを有することを特徴とする固形製剤製造方法。１１．過程ａ）の前記成分がさらに、少なくとも１つの医薬品添加物を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。１２．前記医薬品添加物が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤及び香味添加物から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。１３．前記希釈剤が、リン酸２カルシウム、２水和物、カルシウム、３カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、α−デンプン、微晶性セルロース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン或いは粉末糖類及びその混合物から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。１４．前記結合剤が、デンプン、ゼラチン、糖類、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシエチルデンプン及びその混合物から選択されることを特徴とする請求項１２或いは１３に記載の方法。１５．前記潤滑剤が、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、或いはステアリン酸マグネシウム及びその混合物から選択されることを特徴とする請求項１２乃至１４のいずれか一項に記載の方法。１６．前記トレハロースが、無水性アモルファストレハロース、無水結晶性トレハロース或いはその混合物から選択されることを特徴とする請求項１０乃至１５のいすれか一項に記載の方法。１７．前記活性薬剤が、解熱剤及び抗炎症性薬物、鎮痛剤、抗関節炎性薬物、抗痙性剤、抗抑制剤、抗精神病性剤、精神安定剤、抗不安薬物、麻薬拮抗剤、抗パーキンソン症候群薬剤、コリン作用性作動薬、化学療法薬物、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、駆虫薬、食欲抑制剤、抗催吐剤、抗コリン作用性剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛薬剤、冠状血管拡張薬、大脳血管拡張薬、末梢血管拡張薬、ホルモン性薬剤、避妊薬、抗血栓性薬剤、侵食性剤、抗高血圧性薬剤、心臓血管性薬物、オピオイド、或いはビタミンから選択されることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の方法。１８．ある温度において、約１−２％まで水分含有量を減少させるために十分な期間及び条件下で、トレハロース２水和物を加熱する過程を有することを特徴とする無水性トレハロース生成方法。１９．前記トレハロース２水和物が、５０−１０５℃で加熱され、無水結晶性トレハロースを生成することを特徴とする請求項１８に記載の方法。２０．前記加熱が１−３０，０００ｍＴｏｒｒの減圧時に行われ、無水性アモルファストレハロースを生成することを特徴とする請求項１８或いは１９に記載の方法。２１．前記加熱が６０−９０℃で行われることを特徴とする請求項１８或いは２０に記載の方法。２２．前記加熱が７０℃で行われることを特徴とする請求項２１に記載の方法。２３．前記期間が４−３６時間であることを特徴とする請求項１８、或いは２０乃至２２のいずれか一項に記載の方法。２４．前記期間が１２−７２時間であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。２５．前記期間が４８時間であることを特徴とする請求項２４に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブレア、ジュリアンイギリス国セイントアイブズ・ピーイー17 ６ジェイエイチ・ランドクリフィークロース 27 (72)発明者コラーコ、カミーロイギリス国ケンブリッジ・シービー２２ジェイエヌ・トランピントン・フォスターウェイ 107 (72)発明者ハットリー、ロス・ヘンリー・モリスイギリス国ケンブリッジ・シービー４５エルエイチ・ウィリンハム・フェンエンド 47

Claims

【特許請求の範囲】１．固形製剤を製造する方法であって、ａ）形成された前記製剤において有効な希釈剤として作用するのに十分な量のトレハロースとある量の活性薬剤をとからなる成分を結合する過程であって、形成された各剤形が有効な量の活性薬剤と前記トレハロース及び活性薬剤を懸濁或いは溶解するのに十分な量の溶剤とを含む、該過程と、ｂ）過程ａ）の前記生成物を処理し、概ね均質な前記成分の混合物からなる粉末、ペレット、顆粒或いは微小顆粒を形成する過程と、ｃ）前記粉末、顆粒或いは微小顆粒から製剤を形成する過程であって、過程ｂ）における前記処理がＳ−１プロセスでない、該過程とを有することを特徴とする固形製剤製造方法。２．前記製剤が、錠剤、カプセル剤、微小カプセル剤、トローチ剤、顆粒剤、マトリクス剤及び微小球剤から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。３．過程ａ）の前記成分が少なくとも１つの更なる医薬品添加物からなることを特徴とする請求項１に記載の方法。４．前記粉末、ペレット、顆粒或いは微小顆粒に医薬品添加物を加えるｂ１）過程と、概ね均質な混合物を形成するために混合するｂ２）過程とを更に有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。５．前記医薬品添加物が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤及び香味添加物から選択されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。６．前記希釈剤が、トレハロース、リン酸２カルシウム、２水和物、カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、α −デンプン、微晶性セルロース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン或いは粉末糖類から選択されることを特徴とする請求項５に記載の方法。７．前記結合剤が、デンプン、ゼラチン、糖類、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシエチルデンプンから選択されることを特徴とする請求項５或いは６に記載の方法。８．前記潤滑剤が、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、或いはステアリン酸マグネシウムから選択されることを特徴とする請求項５乃至７のいずれか一項に記載の方法。９．過程ｂ）における前記処理が、トレハロース２水和物、アモルファストレハロース、無水アモルファストレハロース、無水結晶性トレハロース或いはその混合物の形態における粉末化トレハロースを生成することを特徴とする請求項１乃至８のいずれか一項に記載の方法。１０．固形製剤を製造する方法であって、ａ）概ね乾燥した形態において、混合した成分から形成される製剤において有効な希釈剤として作用するのに十分な量のトレハロースと、ある量の活性薬剤とを結合する過程であって、形成された各錠剤が有効な量の活性薬剤を含む、該過程と、ｂ）過程ａ）の前記生成物を処理し、概ね均質な混合物を形成する過程と、ｃ）過程ｂ）の前記粉末から製剤を形成する過程とを有することを特徴とする固形製剤製造方法。１１．過程ａ）の前記成分がさらに、少なくとも１つの医薬品添加物を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。１２．前記医薬品添加物が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤及び香味添加物から選択されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。１３．前記希釈剤が、トレハロース、リン酸２カルシウム、２水和物、カルシウム、３カルシウム、リン酸塩、硫酸塩、ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、α −デンプン、微晶性セルロース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン或いは粉末糖類及びその混合物から選択されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。１４．前記結合剤が、デンプン、ゼラチン、糖類、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン或いはヒドロキシエチルデンプン及びその混合物から選択されることを特徴とする請求項１２或いは１３に記載の方法。１５．前記潤滑剤が、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油、ポリエチレングリコール、或いはステアリン酸マグネシウム及びその混合物から選択されることを特徴とする請求項１２乃至１４のいずれか一項に記載の方法。１６．前記トレハロースが、トレハロース２水和物、アモルファストレハロース、無水アモルファストレハロース、無水結晶性トレハロース或いはその混合物から選択されることを特徴とする請求項１０乃至１５のいすれか一項に記載の方法。１７．前記活性薬剤が、解熱剤及び抗炎症性薬物、鎮痛剤、抗関節炎性薬物、抗痙性剤、抗抑制剤、抗精神病性剤、精神安定剤、抗不安薬物、麻薬拮抗剤、抗パーキンソン症候群薬剤、コリン作用性作動薬、化学療法薬物、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、駆虫薬、食欲抑制剤、抗催吐剤、抗コリン作用性剤、抗ヒスタミン剤、抗偏頭痛薬剤、冠状血管拡張薬、大脳血管拡張薬、末梢血管拡張薬、ホルモン性薬剤、避妊薬、抗血栓性薬剤、侵食性剤、抗高血圧性薬剤、心臓血管性薬物、オピオイド、或いはビタミンから選択されることを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の方法。１８．ある温度において、約１−２％まで水分含有量を減少させるために十分な期間及び条件下で、トレハロース２水和物を加熱する過程を有することを特徴とする無水トレハロース生成方法。１９．前記トレハロース２水和物が、無水結晶性トレハロースを生成するための条件下で加熱されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。２０．前記加熱が無水アモルファストレハロースを製造するために十分な条件下で、減圧して発生することを特徴とする請求項１８或いは１９に記載の方法。２１．前記減圧が１−３０，０００ｍＴｏｒｒにあることを特徴とする請求項２０に記載の方法。２２．前記加熱が、５０−１０５℃で行われることを特徴とする請求項１８、２０或いは２１に記載の方法。２３．前記加熱が６０−９０℃で行われることを特徴とする請求項２２に記載の方法。２４．前記加熱が７０℃で行われることを特徴とする請求項２３に記載の方法。２５．前記期間が４−３６時間であることを特徴とする請求項１８、或いは２０乃至２４のいずれか一項に記載の方法。２６．前記期間が１２−７２時間であることを特徴とする請求項２５に記載の方法。２７．前記期間が４８時間であることを特徴とする請求項２６に記載の方法。