JPH06501685A - 活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口投与すべき医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口投与すべき医薬製剤およびその製造方 法本発明は、活性物質徐放性を有する溶剤フリーの経口投与すべき医薬製剤、並 びに溶剤の使用を回避するその製造方法に関するものである。

医薬技術においては、経口徐放性の薬物形態を製造するための多くの可能性が知 られている。この場合、種々異なるガレノス原理が用いられる。活性物質を改変 したり或いは拡散バリヤを設けることができる。特に、後者の原理がしばしば一 般的に実用される。活性物質をポリマー系で覆い或いは薬物をマトリックス系に 埋設し、次いでそこから遅延して放出させる。この場合、主として有機溶剤を用 いて操作される。

通常の溶剤としては、たとえば塩素化炭化水素（特に塩化メチレン）、アセトン またはアルコールが使用される。

それぞれ用いた徐放性のマ）　ＩＪフックス成性助剤を溶解させると共に、活性 物質および他の助剤をこれで被覆し或いは付着させることが必要である。さらに 、これらは粒状化のための湿潤剤としても作用する。

従来は徐放性製剤を開発するに際し種々異なる目標設定を前提とし； すなわち活性変動を回避しながら長時間にわたり治療血漿濃度を維持し： 望ましくない作用を減少させるため高過ぎる血漿濃度を回避し； 改善された患者順応性を得るため投与間隔を延長することが目標とされ、溶剤を 用いずに上記目標を達成しなから徐放性製剤を製造しうることに関心が持たれて いる。

現在、変化した環境意識に基づき、溶剤を用いることなく徐放性薬剤を製造しう る必要性が存在する。用いた溶剤を処分する公的義務、特に薬剤処方物に含有さ れる溶剤残留量（たとえば塩素化炭化水素）の毒性危害の防止は、徐放性薬物を 製造する際の溶剤の使用を強制的に排除する。

さらに「経口徐放性薬物形態」の分類において、モノリス薬物形態（単一単位） に対比し複数単位投与形態は利点を有することも示されている。特に生物医薬の 観点から、複数単位投与形態は単一単位よりも優れている。

複数単位製剤はたとえばより短い胃通過時間を示し、全胃腸管に対し所定サブ単 位の迅速かつ均一な分配を可能にする。かくして高い薬物濃度による局部的刺激 を回避することができる。同時に、「ドース・ダンピング（ｄｏｓｅ　ｄｕｍｐ ｉｎｇ）　Ｊの危険も減少する。

ＡＵＧ−値の変動および適切な目標値としての遅延時間、Ｃｗａｘおよびｔ　ｗ ａｘのばらつきも一層低くなる。

勿論、従来の溶剤を用いた製造方法による複数徐放性薬物の製造は、常に製剤の 一般的医薬品質の危険を伴う。

１回の投与（投与均一性）および投与毎（投与−散性Ｃｈａｒｇｅｎｋｏｎｆｏ ｒｍｉｔａｔ）における良好な医薬品質の再現性は必ずしも得られない［Ｈ，Ｂ ｌｕｍｅ　、　Ｂｉｏｐｈａｒｍａｚ、Ａｓｐｅｋｔｅｖａｎ　Ｍｕｌｔｉｐｌ ｅ　Ｕｎｉｔ Ｄｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ、　（１９８８）　コ　。

活性物質を長時間投与するための１群の薬物形態も既に知られているが、改善さ れた薬物形態に対する要求もまだ存在する。

本発明の課題は、溶剤残留量を含有することなく複数薬物形態（複数単位投与形 態物）にもモノリス薬物形態（単一単位）にもさらに処理しうるような活性物質 徐放性を示す経口投与医薬製剤を提供することにある。さらに本発明の課題は、 溶剤の使用を排除するこの種の活性物質徐放性を持った医薬製剤の製造方法をも 提供することにある。

同時に、良好な医薬品質を維持しながら使用活性物質の量を広範囲に変化させる ことができ、しかも活性物質の放出を調整自在に達成することができねばならな い。

これら課題は、医薬製剤が溶剤を含まずかつ冷却された粒状化溶融物と少なくと も１種の溶融活性物質と少なくとも１種の助剤とを含有して構成することにより 解決される。

溶融活性物質は、少なくとも１種の徐放的に作用する溶解すべき助剤に対する溶 剤として作用する。即ち、活性物質溶融物は助剤に対する溶剤である。両者は一 緒になって徐放性マトリックスを形成するための湿式粒状化を可能にする。

本発明の医薬製剤においては、あらゆる薬理活性物質を活性物質として用いるこ とができ、それ自身溶融状態で分解せず、助剤を全部または部分的に溶解する。

薬物形態としてはたとえば錠剤、ペレット、カプセル、粒剤および糖衣錠のよう な固体投与形態物が考えられる。

好ましくは、ペレットおよび迅速崩壊性の錠剤までプレスされた粒剤が適してい る。これら形態物は、胃腸管における再現性のある移動速度を基礎とする。胃か ら放出されて大腸に達するまでの移動時間は良好に推測でき、しかも栄養摂取に は無関係である［Ｓ、　Ｓ、Ｄａｖｉｓ等、Ｉｎｔ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ ｔｉｃｓ　、第２１巻、第３３１〜３４０頁（１９８４）コ。移動時間は典型的 には３〜４時間である［Ｊ、Ｃ，Ｈａｒｄｙ　、　Ｊ、Ｎｕｃｌ、Ｍｅｄ、　、 第２５巻、第５９頁（１９８４）　］。

本発明による製剤の医薬形態は、当業者に知られたように簡単に活性物質放出の 各要求を満足させうることを特徴とする。

本発明の１具体例によれば、活性物質はイソソルビット・シナイトレートである 。

他の具体例によれば、活性物質はイソソルビット−５−モノナイトレート　（５ −１３Ｍ）である。

マトリックス形成性助剤としては、好ましくは熱可塑性物質が使用される。

好ましくは、用いる助剤はポリ酢酸ビニルと高分散二酸化珪素（アエロジル（登 録商標））とからなる組合せ物である。

薬物形態は錠剤、ペレット、カプセルまたは糖衣錠である。

本発明による医薬製剤は、少なくとも１種の活性物質と少なくとも１種の助剤と からなる混合物を溶融させ、均質で均一に湿潤化した物質を生成するまで混練し 、次いで粒状化することにより製造することができる。

本発明による医薬製剤は、さらに溶融押出法によって製造することもできる。

以下、本発明の詳細な説明する。

使用される活性物質または活性物質混合物と助剤との量比の変化または形態物の 表面に対する物質の比率変化により、医薬製剤の性質を決定することができる。

たとえばタルクまたは高分散性の二酸化珪素のような水不溶性物質をたとえばポ リ酢酸ビニル（ＰＶＡ）のような水不溶性のマトリックス形成剤と組合せて使用 すれば安定なマトリックス骨格が得られる。

骨格は構造安定性に寄与すると共に、スポンジの気孔を開放状態に保つ。付着性 は低下する。

たとえば乳糖のような水溶性の添加物質は多孔度を高め、したがって活性物質の 放出速度を高める。物理的障害としてのタルクは拡散経路を延長させて活性物質 放出の遅延をもたらす。

加温下に溶融活性物質およびそこに溶解した助剤からなる物質を混練すると共に 成形して、完全に均質な混合または「湿潤化」を達成することができる。低温（ 特に体温）にて、構造体の完全な安定性が得られる。この安定性は水または疑似 消化液の存在下でも維持される。

高温度にて存在する熱可塑特性に基づき、混合物を製造するには溶融押出法を使 用することもできる。

実施例１ ４０％のｌ５ＤＮと６０％の乳糖とからなる２、５ｇのｌ５ＤＮ／乳糖−混合物 を０．７ｇの篩分したポリ酢酸ビニルの微細フラクション（市販ビナバスＢ５　 スペシャル）および０．６ｇの高分散性二酸化珪素（アエロジル２００　（登録 商標））と乾燥状態で混合し、茶液によって篩分し、乳鉢にて約８０℃の乾燥オ ーブン内で加温すると共に、乳棒により均質で均一に湿潤化した粘性物質が得ら れるまで混練した。冷却に際し、微量のｌ５ＤＮ／乳糖−混合物（４０／６０） を接種すべく散布し、乳棒で混練した。混線の際の結晶化は短時間で固体物質を 形成し、これはさらに徐々に硬化した。これは若干可塑性であり、脆かったが軽 量であった。小片を加熱金属板上にて４０〜５０℃で薄いストランドまで圧延し 、冷却した後に小片まで切断した。翌日、これら片を１ｍｍの篩にかけた。微細 フラクションを茶液で篩分した。

第１表はプレスされてない成形体のインビトロの活性物質放出を、ヨーロッパア ルッナイブーフ（Ｐｈ、Ｂｕｒ、）による撹拌翼法により、ｐＨ１，２および３ ７℃±１℃の一定温度にて時間に関係して示す。

試験溶液としては８００ｍ１の人造胃液（ｐＨ１、２）を２ｇのＮａＣ１と１リ ットル当り０．１ｎのＨＣＩとで作成して用いた。撹拌速度は１２０　Ｕｐａ＋ とじた。結果ニブレスされてない成形体の放出速度に対するインビトロ試験ニ プレスされてない活性物質 時間　（全含有量の％） １時間後　３４．９％ ２時間後　５０．１％ ４時間後　６８．２％ ６時間後　７８．６％ この放出結果は複数単位投与形態物（たとえばカプセル）まで加工するための成 形体の適性を示している。

実施例２ ペレットの作成および急速崩壊性錠剤への加工４０％のｌ５ＤＮと６０％の乳糖 とからなる２、５ｇのｌ５ＤＮ／乳糖−混合物を０．７ｇの篩分したポリ酢酸ビ ニルの微細フラクション（市販ビナパスＢ５　スペシャル）および０．６ｇの高 分散性二酸化珪素（エアロシル２００（登録商標））と乾燥状態で混合し、茶温 によって篩分し、乳鉢にて約８０℃の乾燥オーブン内で加温すると共に、乳棒に より均質かつ均一に濡れた粘性物質が得られるまで混練した。冷却に際し微量の ｌ５ＤＮ／乳糖−混合物（４０／６０）を接種すべく散布し、乳棒で混練した。

混練の際の結晶化は短時間で固体物質を形成し、これはさらに徐々に硬化した。

これは若干可塑性であり、脆かったが軽量であった。小片を加熱金属板上にて４ ０〜５０℃で薄いストランドまで圧延し、冷却した後に小片まで切断すると共に ｌ＋ｎ＋ｎの篩に通過させた。さらにペレットを錠剤化すべく通常の添加剤と混 合した。次いで、２トンのプレス圧力により錠剤化した。

第２表 第２表は錠剤のインビトロの活性物質放出をｐｌＨ，２および３７℃±１℃の一 定温度にて、ヨーロッパアルツナイブーフ（Ｐｈ、Ｂｕｒ、）にしたがう撹拌翼 法により時間に応じて示す。

試験溶液としては８００ｍ１の人造胃液（ｐＨ１，２）を２ｇのＮａＣ１と１リ ットル当り０．１ｎのＨＣＩとで作成して用いた。撹拌速度は１２００ｐ０１と した。結果：放出に対する錠剤のインビトロ試験： 活性物質の放出 時間　（全含有量の％） １時間後　３５．８％ ２時間後　５０１０％ ４時間後　６９．１％ ６時間後　８０．０％ 実施例３ 溶融押出法にしたがう溶剤フリー医薬製剤の作成およびマトリックス錠剤への加 工 ４０％のｌ５ＤＮと６０％の乳糖との組成を有する２、５ｋ　ｇ　（７）ＩＳＤ Ｎ／乳糖−混合物を篩分されたタルクの微細フラクション２．７５ｋｇ、ステア リン酸マグネシウム０゜１１ｋｇ、乳糖６．３５ｋｇ、ポリ酢酸ビニル０．７５ ｋｇおよび酸化鉄０．０２５ｋｇと混合し、さらに３ｍ＋＋＋の篩で篩分した。

この混合物を次いで二軸スクリュー溶融押出機に導入し、加熱しながら６０℃〜 １００℃の上昇温度の帯域にて均質かつ均一に濡れた粘性物質まで混練した。放 出された冷却ストランドを薄い切断物まで加工した。これらを１．２５ｍｍの７ レビツトシーブ（Ｆｒｅｗｉｔｔ−３ｉｅｂ）により篩分した。得られた粒子を ２トンの２トンのプレス圧力により錠剤までプレスした。

第３表 第３表は実施例３により作成された錠剤のインビトロにおける活性物質放出をｐ Ｈ１，２および３７℃±１℃の一定温度にて、ＵＳＰ　ＸＸ　Ｓ、　９５９の装 置■により時間に応じて示す。

試験溶液としては８００ｍ１の人造胃液（ｐＨ１、２）を２ｇのＮａＣ１と１リ ットル当り０．１ｎのＨＣ’ｌとから作成して用いた。装置■の往復頻度（Ｈｕ ｂｆｒｅｑｕｅｎｚ　）は３０活性物質の放出 時間　（全含有量の％） ２時間後　４６．０％ ４時間後　６４．２％ ６時間後　７７．２％ 補正書の翻訳文の提出書（特許法１８４条の８）平成５年４月７Ｉ３１」

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．活性物質徐放性を有する経口投与医薬製剤であって、溶剤フリーの冷却され た溶触粒子と、少なくとも１種の溶融しうる活性物質と、少なくとも１種の溶融 しうる助剤とを含有してなる医薬製剤。
2. ２．冷却された溶融活性物質がイソソルビット・ジナイトレートである請求の範 囲第１項に記載の活性物質徐放性を有する経口投与医薬製剤。
3. ３．冷却された溶融活性物質がイソソルビット・５−モノナイトレート（５−Ｉ ＳＭ）である請求の範囲第１項に記載の活性物質徐放性を有する経口投与医薬製 剤。
4. ４．助剤が熱可塑性物質であることを特徴とする請求の範囲第１〜３項のいずれ か一項に記載の活性物質徐放性を有する経口投与医薬製剤。
5. ５．助剤がポリ酢酸ビニルおよび／または高分散性の二酸化珪素であることを特 徴とする請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の活性物質徐放性を有する 経口投与医薬製剤。
6. ６．剤形が錠剤、ペレット、カプセルまたは糖衣錠である請求の範囲第１〜５項 のいずれか一項に記載の活性物質徐放性を有する経口投与医薬製剤。
7. ７．少なくとも１種の溶融しうる活性物質と、少なくとも１種の助剤とからなる 混合物を溶融させ、均質で均一に湿潤化した物質が生成するまで混練し、次いで 粒状化することからなる請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の活性物質 徐放性を有する経口投与医薬製剤の製造方法。
8. ８．少なくとも１種の溶融しうる活性物質と、少なくとも１種の助剤とからなる 混合物を溶融押出しにかけ、次いで粒状化することからなる請求の範囲第１〜５ 項のいずれか一項に記載の活性物質徐放性を有する経口投与医薬製剤の製造方法 。
9. ９．イソソルビット・ジナイトレートとポリ酢酸ビニルと別の通常の助剤とから なる混合物を６０〜１１０℃の温度で溶融押出しし、次いで粒状化することから なる請求の範囲第８項に記載のイソソルビット・ジナイトレートを含有する活性 物質徐放性を持った経口投与医薬製剤の製造方法。
10. １０．イソソルビット・５−モノナイトレートとポリ酢酸ビニルと別の通常の助 剤とからなる混合物を６０〜１１０℃の温度で溶融押出しし、次いで粒状化する ことからなる請求の範囲第８項に記載のイソソルピッド−５−モノナイトレート （５−ＩＳＭ）を含有する活性物質徐放性を有する経口投与医薬製剤の製造方法 。
11. １１．請求の範囲第７〜１０項のいずれか一項に記載の方法により製造された活 性物質徐放性を有する経口投与のための投与形態物。