JP2000505807A - アミノアルコールを精製する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、有機不純物０．１％未満および無機不純物０．０５％未満の含有量を有する２−アミノ−１，３−プロパンジオールを製造する方法に関し、下記の工程を含む：（ａ）酸との２−アミノ−１，３−プロパンジオールの塩の形成；（ｂ）一般式Ｒ−ＯＨ〔式中、Ｒは、直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である〕のアルコールおよび（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキルセルソルブのモノ（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルエーテルよりなる群から選ばれる溶媒との、水性、または水−有機系の混合物からの、工程（ａ）から得た塩の結晶化；（ｃ）該塩基の水溶液を与えるための、イオン交換体を用いることによる遊離塩基の溶出；（ｄ）工程（ｂ）で定義した溶媒からの、固体２−アミノ−１，３−プロパンジオールの沈殿または結晶化。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノアルコールを精製する方法 セリノールとして公知の、式（Ｉ）の２−アミノ−１，３−プロパンジオール は、非イオン性ヨウ素化Ｘ線造影剤の合成における基礎単位として、広く用いら れている。 そのような生成物のコストは非常に高いので、その合成による製造には、多大 の関心が払われているが、その精製は、あまり興味がないと考えられている。 この生成物の産業上の主な用途は、多くの非イオン性Ｘ線造影剤、特に、イオ パミドールの国際的名称によって公知である（The Merck Index，XI Ed.，p.799 ，No．4943）、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ メチル）エチル〕−５−〔（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ〕− ２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミドの合成に依存して いる。 内科医、および薬物市販の認可を与える当局は、患者が経験する副作用の数を 限定するために、非常に低レベルの不純物を有する薬物を必要とする。 ヨウ素化造影剤に関する限り、投与される生成物の総量が、他の薬物よりはる かに多いため、特に注意を払わなければならない。実例の問題として、注入され る造影剤の用量は、１５０ｇに達するか、またはそれを越えることがある。 高純度レベルの式（Ｉ）の化合物は、副生成物を避け、最終生成物に高い純度 規格を確保するために、極めて重要である。 文献には、最も広く用いられる減圧蒸留（たとえば、米国特許第5,053,545号 明細書、米国特許第4,221,740号明細書）、およびスチレン−ジビニルベンゼン 樹脂、たとえばＸＡＤ−２を使用する精製法（米国特許第342,868号明細書を参 照されたい）のような、化合物（Ｉ）の様々な精製方法がある。 セリノール以上に、その２種類の塩、すなわち塩酸塩およびシュウ酸塩が商業 的に供給されていて、それらは、遊離塩基に比べて、より優れた安定性および操 作性を示す。これらの塩の合成および結晶化は、すでにいくつかの特許に記載さ れている（たとえば、ヨーロッパ特許第348,223号公報、米国特許第5,053,545号 明細書）。メーカーによって報告された純度は９８％であり、それゆえに満足は できない。 すでに文献に公知なように（F．Uggeriら，Journal of Chromatography，432 ，1988）、その精製が本発明の目的である化合物（Ｉ）の主な有機副生物は、Ｎ −メチル−１−アミノ−２，３−プロパンジオール、エタノールアミン、２，３ −ジアミノプロパノール、１，３−ジアミノプロパノール、グリセリンおよび２ −アミノプロパノールであるが、いくつかの無機不純物、式（Ｉ）の化合物の構 造異性体、すなわち、イソセリノールとして公知である３−アミノ−１，２−プ ロパンジオールも、考慮しなければならない。 式（Ｉ）の化合物の工業的合成のタイプに応じて、不純物の主成分の百分率は 、顕著に相違することがある。 そのため、該不純物に対しては、利用できる選択的な精製法を有することが重 要である。 本発明は、０．１％未満の有機不純物、および０．０５％未満の無機不純物の 含有量によって特徴づけられる生成物を得るための、２−アミノ−１，３−プロ パンジオールを精製する方法であって、下記の工程を含む方法に関する： （ａ）２−アミノ−１，３−プロパンジオールと、酸、好ましくは塩酸またはシ ュウ酸との塩の形成； （ｂ）式Ｒ−ＯＨ〔式中、Ｒは、直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基 である〕であるアルコールおよび（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキルセルソルブのモノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃）アルキルエーテルよりなる群から選ばれる溶媒との、水性、または代替 的に水−有機系の混合物からの、工程（ａ）で形成された塩の結晶化； （ｃ）該塩基の水溶液を与えるための、イオン交換体を用いる遊離塩基の溶出； （ｄ）式Ｒ−ＯＨのアルコールからの沈殿または結晶化による、固体２−アミノ −１，３−プロパンジオールの形成。 工程（ａ）で形成された塩の結晶化は、水性または水−有機系の溶液中で実施 することができ、特に好ましいのは、メタノール、エタノール、プロパノール、 イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノールおよびｔ−ブタノール、ならび に２−メトキシエタノールよりなる群から選ばれる式Ｒ−ＯＨのアルコールであ る。 特に有用なのは、セリノールの既知の塩酸塩または中性シュウ酸塩の結晶化の 手法であり、直接市販できる生成物をそれらが与え得るので、以下に詳細に説明 する。 本発明者らはまた、Ｈ⁺またはＮａ⁺形態の陽イオン交換体の利用により、工程 （ｃ）によって、これらの塩から遊離塩基を得ること、同じ樹脂を用いて実施さ れるクロマトグラフィー作用によって、より以上に精製された遊離塩基を与える ことを見出した。 この手法は、アルカリまたはアルカリ土類塩基、特に水酸化ナトリウム、水酸 化カリウムおよび水酸化カルシウムを用いて、これらの塩を遊離させる化学的方 法という点で、非常に革新的であるが、それは、遊離塩基への塩の転換が定量的 であり、得られる生成物中に、痕跡ほどの無機不純物も検出されないためである 。無機塩（たとえば、シュウ酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム）を 濾過する工程は、フィルター上の該塩のパネルの煩雑な洗浄のために、生成物の 損失を生じるのが、このようにして避けられる。 本発明の方法の使用は、未精製溶液からの着色の除去、ならびにフローセルを 備えた電位差計、導電率計および屈折計による工程の容易な自動化にさえ、工業 的規模で特に好都合である。 好適な陽イオン交換体は、スルホン酸基を有する、ゲルまたはマクロ多孔質の ポリスチレンをベースとする交換体よりなる群から選ばれる。たとえば：Ｃ ２ ０ ＭＢ〔デュオライト（Duolite）〕、アンバーライト（Amberlite：商品名） ＩＲ １２０（Rhom&Haas）、アンバージェット（Amberjet:商品名）１２００、 または、代替的にＣ １００ Ｅ〔ピュロライト（Purolite）〕もしくはＣ ３５ ０ＭＢ（Dow）である。いずれの場合も、異なるメーカーによる類似の陽イオン 交換体を用いることができる。 式（Ｉ）の化合物は、アンモニア水による溶出によって回収され、特に４．７ ％アンモニア水の使用は、無機不純物の除去を可能にする。過剰のアンモニアは 、 工程（ｄ）の前の蒸発によって容易に除去される。 必要なときは、pHによって反応を監視することができ、そのことによって、最 も不純な画分を棄てることは、非常に容易である。 強陰イオン交換体を用いて、無機酸または有機酸の混合物を含有する未精製溶 液から遊離塩基を生成することができるが、それは、水に不溶性であることがで き、セリノールを塩にすることが可能であって、そのため、陽イオン交換体が果 たすのとは異なる作用を有する。この方法は、式（Ｉ）の化合物に対するクロマ トグラフィー作用を包含しないのに、陰イオン交換体の第三級アミンの、セリノ ールに比べてより高い塩基性を活用して、一工程で遊離塩基を与える。 好適な陰イオン交換体は、ジエチルアンモニウムまたはジメチルアンモニウム 基を有する、ゲルまたはマクロ細孔質のポリスチレンをベースにした交換体のよ うな、強陰イオン交換体よりなる群から選ばれる。 たとえば：アンバーライトＩＲＡ ４２０、または類似の特徴を有する他のタ イプ（たとえばＡ ４００ピュロライト、ＳＡ １２ Ａ Diaion、ＳＢＲ−Ｐ Dow ex）である。 この方法にはまた、制御装置系、たとえば電位差計、導電率計および屈折計を 用いて、工程をより容易に利用できるものにし、かつ自動化することができる。 すでに述べたように、文献の方法は、固体のセリノールを与えるための減圧蒸 留を教示している。本発明者らは、生成物に損傷を与える長期間の熱処理を受け ることなく、同じ目的を達成するための、単純で効果的な方法を見出した。 イオン交換体による遊離塩基の溶出の後、式（Ｉ）の化合物の水溶液が得られ るが、これは、濃縮後に、遊離塩基の結晶化または沈殿を生じることができる。 含水量が３％未満ならば沈殿が生じ、さもなければ、結晶化に用いられる溶媒 のタイプに応じて、２０％の最高含水量で操作することがより有益である。 特に好ましいのは、エタノール、２−ブタノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタ ノール、イソブタノール、ペンタノールおよびイソペンタノールよりなる群から 選ばれる結晶化溶媒である。 この方法は、用いられる溶媒に応じて、−５〜３０℃にわたる温度における沈 殿を含む。 不純物が主として無機物であるか、または式（Ｉ）の化合物が、５−アミノ− ２，４，６−トリヨードイソフタル酸の塩で汚染されているときは、本発明はま た、純度について同じ前記の特徴を有する２−アミノ−１，３−プロパンジオー ルの精製方法であって、下記の工程を含む方法に関する： （ａ）’２−アミノ−１，３−プロパンジオール水溶液を与えるための、前記の 条件下における２−アミノ−１，３−プロパンジオール水溶液の調製、およびイ オン交換体による該溶液の溶出； （ｂ）’前記の条件下における、式Ｒ−ＯＨのアルコールからの、固体２−アミ ノ−１，３−プロパンジオールの沈殿または結晶化。 ２−アミノ−１，３−プロパンジオール中の有機不純物が２％に達し、それら のみが存在するにすぎないときは、本発明はまた、純度について同じ前記の特徴 を有する生成物の精製の方法であって、前記の条件による式Ｒ−ＯＨのアルコー ルからの式（Ｉ）の化合物を沈殿または結晶化させる工程のみを含むにすぎない 方法に関する。 アミノプロパンジオール類の品質を評価するのに用いられる分析方法は、前に 引用した刊行物に報告されている(F.Uggeriら，Journal of Chromatography，43 2，1988）。 本発明の、より明確で単純な概要を有するため、化合物（Ｉ）に用い得る塩の リストを以下に示すが、その方法は、実施例で説明する。 （１）セリノールの中性シュウ酸塩 シュウ酸との中性塩の製造は、公知である。水中で１２．５〜９０重量％の範 囲の濃度を有する溶液を扱うことによって、水から容易に結晶化することができ る。 得られる収率は、高い純度を伴って８０％を越える。事実、０．３％未満の有 機不純物の含有量を有する塩と、無機不純物の実際上完全な除去とが得られる。 それに加えて、本方法によって、構造異性体であるイソセリノールが、選択的 な方法で除去される。水と塩との間の重量比は、所望の精製レベルに応じて、１ ：０．５〜１：１０の範囲である。 すでに述べたとおり、水と混合した有機溶媒を結晶化の際に用いることは、副 生物を同様に減少させることができ、水から結晶化させた塩の煩雑な濾過に付随 する問題を克服する。 特に、存在し得る第二級および第三級アミンのような親油性の特徴を有する既 知および未知の副生物に関して、精製の活性はより高く、異性体、すなわちイソ セリノールを除去する能力は、完全にか、または０．１％という残留値以内に保 たれる。用いる有機溶媒は、上記の一般式Ｒ−ＯＨのアルコールはもとより、特 に好ましいアルコールおよびモノアルキルエーテルグリコールである。 水−有機系沈殿混合物中のセリノールの中性シュウ酸塩の場合の含水量は、０ 〜９５％の範囲であり得る。 化合物（Ｉ）の中性シュウ酸塩と溶媒との重量比は、１：１〜１：１０重量部 の範囲であり得る。 （２）塩酸セリノール セリノールは、塩酸で容易に塩にされる。該塩は、その高い溶解度のため、水 から結晶化することができない。 異なる特許が、未精製最終生成物としての塩酸セリノールの製造を記載してお り、そのため、そのような塩の結晶化は顕著な利点であって、同じ塩を商業的に 供給される製品にしている。 いくつかの特許、たとえば米国特許第5,053,545号明細書は、塩と水酸化ナト リウムとの反応によって遊離塩基へと転換される合成中間体として、塩酸塩を説 明している。 他の特許、たとえばヨーロッパ特許第348,223号公報は、セリノールについて 、低分子量のアルコール類を用いた塩の結晶化の実施例を示している。 この塩は、最終工程における塩酸水溶液の作用によって得られるか、または代 替的に、この手法を精製に用いるときは、遊離塩基を有機溶媒に溶解することが でき、そのため、塩化水素を飽和するまで加える。 本発明の方法によれば、塩の結晶化は、塩酸セリノールに対して含水量が０〜 １０重量％の範囲の水−有機系混合物によって実施するが、塩／溶媒の比は、− ５〜１５℃にわたる結晶化温度で１：０．５〜１：１０重量比の範囲であり得る 。 好適な有機溶媒は、エタノールおよび２−メトキシエタノールである。 下記の実施例は、本発明の方法を実施するための最良の実験条件を例示するこ とを意図するものである。 実施例１ セリノールの中性シュウ酸塩の精製 有機副生物２％および無機副生物（塩化ナトリウムと硫酸ナトリウム）８％を 含有する未精製のセリノール中性シュウ酸塩３００ｇを、水６００ｇに８０℃で 希釈した。溶液を８０℃に１時間保った。活性炭１０ｇを加え、混合物を撹拌下 で同じ温度に１時間保った。ついで、混合物を８０℃で濾過し、あらかじめ８０ ℃に熱した水１２０ｇで洗浄することによって、炭素を除去した。ついで、溶液 を２時間で３０℃まで、さらに徐々に０〜１℃まで冷却して、その温度に２時間 保った。これを減圧下（２０mmHg）で濾過し、あらかじめ０〜１℃に冷却した５ ０重量％メタノール水溶液３００ｇで洗浄した。１２mmHg、７０℃で１２時間乾 燥した後、乾燥生成物２５０ｇを得た。 遊離塩基の溶出 得られた生成物を水に溶解し、こうして１５重量％の溶液を得た。中性のpHで 樹脂を洗浄することによって得られた、Ｈ⁺形態の陽イオン交換体である１，２ ００mlのアンバージェット１２００に、溶液を浸透させた。 ４．７％アンモニア水１，２００mlを用い、約２BV/hでセリノールを溶出させ た。脱イオン水（約２Ｌ）で樹脂を洗浄して、中性のpHにした。得られた溶液を 残渣にまで蒸発させ、ついで無水２−ブタノール２００ｇに溶解し、減圧濃縮の 条件下（７mmHg）で残留物にまで蒸発させて、＜０．３％の含水量を有する残渣 を得た。 遊離塩基の沈殿 残留物を２−ブタノール１，１５０ｇに溶解し、ついで−３℃に冷却し、その 温度に３時間保った。セリノールを濾取し、あらかじめ０℃に冷却した２−ブタ ノール１２０ｇで洗浄し、減圧下（３mmHg）、３０℃で１２時間乾燥して、乾燥 セリノール２４０ｇを得た。 総収率７０％。総有機副生物０．０５％、灰分を含まず。 実施例２ 溶媒としてメタノールを用いる実施例１の代替策 有機副生物１％を含有するセリノールの中性シュウ酸塩３００ｇを、８０℃で 水１，０００ｇに溶解した。溶液を、活性炭１．５ｇで脱色し、８０℃で濾過し 、ついで６０℃に冷却し、無水メタノール１，０００ｇを加えた。温度を１７℃ に５時間保った。得られた生成物を濾取し、メタノール１５０ｇで洗浄し、つい で６０℃（１２mmHg）で１２時間乾燥して、乾燥生成物２８５ｇを得た。実施例 １の方法によって、遊離塩基を得た。 遊離塩基の結晶化 残留物を、水５％を含む２−ブタノール１，１５０ｇに溶解した。ついで、− ３℃に冷却して、その温度に３時間保った。生成物を濾取し、あらかじめ０℃に 冷却した２−ブタノール１２０ｇで洗浄し、減圧下（３mmHg）、３０℃で１２時 間乾燥した。 総収率９０％。総有機副生物０．０６％、灰分を含まず。 実施例３ 溶媒としてエタノールを用いる実施例１の代替策 有機副生物１．５％と無機副生物３％とを含有するセリノールの中性シュウ酸 塩３００ｇを、８０℃の水８００ｇに溶解した。 溶液を、活性炭１．５ｇで脱色し、８０℃で濾過し、ついで６０℃に冷却し、 無水エタノール８００ｇを加えた。温度を１７℃に下げて、５時間保った。得ら れた生成物を濾取し、９５重量％メタノール２００ｇで洗浄し、ついで６０℃（ １２mmHg）で１２時間乾燥して、乾燥生成物２８５ｇを得た。実施例１の方法に より、無水化溶媒としてｎ−ブタノールを用いて、遊離塩基を得た。 遊離塩基の結晶化 残留物をｎ−ブタノール１，０００ｇ（含水量５％）に溶解し、ついで−３℃ に冷却して、その温度に３時間保った。セリノールを濾取し、あらかじめ０℃に 冷却したｎ−ブタノール１２０ｇで洗浄し、減圧下（３mmHg）、３０℃で１２時 間乾燥した。 総収率９０％。総有機副生物０．０６％、灰分を含まず。 実施例４ 塩酸セリノールの精製 イソセリノール０．２％とメチルセリノール０．３％とを含有し、有機副生物 １％を含有する未精製塩酸セリノール３０ｇを、９０℃の２−メトキシエタノー ル４５０ｇに溶解した。得られた溶液を、１５℃まで徐々に冷却し、その温度に ２時間保った。沈殿を濾取し、あらかじめ０℃に冷却した２−メトキシエタノー ル４０ｇで洗浄した。最初の操作の収率：９０％。 母液を７５０ｇまで濃縮し、手順を繰返すことによって、第二の操作の生成物 を沈殿させた。第二の操作の収率：１０％。 第一と第二の操作により、生成物２８５ｇを得て、６０℃（１２mmHg）で１２ 時間乾燥した。実施例１の手順を追って、塩酸塩を遊離塩基に転換した。 総収率８７％。総有機副生物０．１％、灰分を含まず。 実施例５ ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸を含有するセリノールの精製 ５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸１０％、無機物質１０％お よび有機不純物０．４％を含有するセリノール２００ｇを、水２，０００ｇに溶 解した。溶液を、イオン交換体床を中性のpHまで充分洗浄することによって得ら れた、Ｎａ⁺形態の陽イオン交換体Ｃ３５０ＭＢの１，２００mlに浸透させた。 セリノールを、４．７重量％のアンモニア水１，２００mlにより、約２BV/hで溶 出させた。脱イオン水（約2L）で樹脂を洗浄して、中性のpHにした。得られた溶 液を残留物にまで濃縮し、ついでイソブタノール４００ｇで溶解した。 遊離塩基の沈殿 残留物をイソブタノール１，０００ｇに溶解し、ついで−３℃に冷却し、温度 を３時間保った。セリノールを濾取し、あらかじめ０℃に冷却した溶媒１００ｇ で洗浄し、減圧下（３mmHg）、３０℃で１２時間乾燥した。 総収率８５％。総有機副生物０．０８％、灰分を含まず。 実施例６ 実施例４の代替策 塩酸塩にし、硫酸ナトリウム５％と有機不純物１．０％を含有するセリノール ３００ｇを、水３，０００ｇに溶解した。溶液を２，０００mlの陰イオン交換体 ＩＲＡ ４２０に浸透させ、該交換体床を中性のpHまで、約２BV/hで充分に洗浄 した。溶出液を、水１０重量％を有する残渣約２２０ｇにまで減少させて、セリ ノールを回収した。 遊離塩基の沈殿 残留物をイソペンタノール１，０００ｇに溶解した。ついで−３℃に冷却し、 その温度に３時間保った。セリノールを濾取し、あらかじめ０℃に冷却したイソ ペンタノール１００ｇで洗浄し、減圧下（３mmHg）、３０℃で１２時間乾燥した 。 総収率８５％。総有機副生物０．０８％、灰分を含まず。 実施例７ 遊離塩基の結晶化 無機物質１％と有機不純物１％とを含有するセリノール２００ｇを、水１０％ を含むイソペンタノール６００ｇに、望むならば４０℃に加熱しつつ溶解した。 ついで、−３℃に冷却し、温度を６時間保った。セリノールを濾取し、あらかじ め０℃に冷却した無水溶媒１２０ｇで洗浄し、減圧下（３mmHg）、３０℃で１２ 時間乾燥した。 総収率７８％。総有機副生物０．０１％、灰分を含まず。 実施例８ 前記のように精製したセリノールを用いたイオパミドールの製造 Ｓ−（−）−５−（（２−アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ− ２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボン酸ジクロリド（国際特許 第96/37460号公報に記載のとおり製造）６８０ｇを、ジメチルアセトアミド１， ３６０ｇに室温で溶解し、その後１５℃に冷却した〔溶液Ａ〕。 前記実施例１に記載の方法で精製した２−アミノ−１，３−プロパンジオール １８１ｇを、ジメチルアセトアミド１，３６０ｇに溶解し、撹拌しつつ８〜１５ ℃で１時間かけて加えた。反応は、室温で１０時間後に完了した。 反応混合物を、１０ミリバール、１００℃で、溶媒の９８％が蒸留されるまで 濃縮した。 残留物に水１，７００ｇを加え、国際特許第97/30735号明細書に記載された 方法を用いて、溶液を精製した。 乾燥イオパミドールについての収率：９４％。 ＨＰＬＣ法（米国薬局方第２３版ＮＦ、１９６６、第５追補に記載された方法 による）で測定した副生物の含有量＝０．１１％ イソセリノールから生ずる副生物である、Ｎ−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒド ロキシメチル）エチル〕−Ｎ’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２ −ヒドロキシ−１−オキソプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベン ゼンジカルボキサミドは、検出限度未満であった。 ３−アミノ−１,２−プロパンジオールから生ずるその他の副生物の存在は,全 く検出されなかった（参考文献として、Pharmeuropa，6，343-345，1994を参照 されたい）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．有機不純物０．１％未満および無機不純物０．０５％未満の含有量を有する ２−アミノ−１，３−プロパンジオールを製造する方法であって、下記の工程を 含む方法： （ａ）２−アミノ−１，３−プロパンジオールと、酸との塩の形成； （ｂ）一般式Ｒ−ＯＨ〔式中、Ｒは、直鎖状または分岐状の（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキ ル基である〕アルコール、および（Ｃ₃〜Ｃ₇）アルキルセルソルブのモノ（Ｃ₁ 〜Ｃ₃）アルキルエーテルよりなる群から選ばれる溶媒との、水性、または水− 有機系の混合物からの、工程（ａ）から得られた塩の結晶化； （ｃ）該塩基の水溶液を与えるための、イオン交換体を用いる遊離塩基の溶出； （ｄ）工程（ｂ）で定義した溶媒からの、固体２−アミノ−１，３−プロパンジ オールの沈殿または結晶化。 ２．工程（ａ）の塩を、塩酸またはシュウ酸によって形成する、請求項１記載の 方法。 ３．工程（ｂ）における塩の結晶化を、水−有機系溶液中で実施し、該溶媒が、 メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２− ブタノール、ｔ−ブタノールおよび２−メトキシエタノールよりなる群から選ば れる、請求項１記載の方法。 ４．工程（ｃ）での遊離塩基の溶出を、Ｎａ⁺またはＨ⁺形態の陽イオン交換体に よって実施する、請求項１記載の方法。 ５．陽イオン交換体が、スルホン酸基を有するゲルまたはマクロ多孔質のポリス チレンをベースにした交換体よりなる群から選ばれる、請求項４記載の方法。 ６．２−アミノ−１，３−プロパンジオールを、アンモニア水による溶出によっ て回収する、請求項４記載の方法。 ７．２−アミノ−１，３−プロパンジオールの溶出をpHによって監視し、最高含 有量の不純物を有する画分を棄てるようにして実施する、請求項１記載の方法。 ８．工程（ｃ）における２−アミノ−１，３−プロパンジオールの溶出を、強陰 イオン交換体の使用によって実施する、請求項１記載の方法。 ９．陰イオン交換体が、ジエチルアンモニウムまたはジメチルアンモニウム基 を 有する、ゲルまたはマクロ細孔質のポリスチレンをベースにした交換体よりなる 群から選ばれる、請求項８記載の方法。 １０．含水量が最高３％であるときに、工程（ｃ）の後に得られる水溶液の２− アミノ−１，３−プロパンジオールの沈殿を、−５〜３０℃の範囲の温度におけ る溶媒処理によって実施する、請求項１記載の方法。 １１．含水量が最高２０％であるときに、工程（ｃ）の後に得られる水溶液の２ −アミノ−１，３−プロパンジオールの結晶化を、−５〜３０℃の範囲の温度に おける溶媒処理によって実施する、請求項１記載の方法。 １２．溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ タノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールおよび２−メトキシエタノールより なる群から選ばれる、請求項１１記載の方法。 １３．不純物が主として無機物であるか、または２−アミノ−１，３−プロパン ジオールが、５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸の塩で汚染され ているときに、有機不純物０．１％未満および無機不純物０．０５％未満の含有 量を有する２−アミノ−１，３−プロパンジオールを製造する方法であって、下 記の工程を含む方法： （ａ）’２−アミノ−１，３−プロパンジオール水溶液を与えるための、２−ア ミノ−１，３−プロパンジオール水溶液の調製、および請求項１の工程（ｃ）に 記載のイオン交換体での該溶液の溶出； （ｂ）’請求項１の工程（ｄ）に記載の溶媒からの、固体２−アミノ−１，３− プロパンジオールの沈殿または結晶化。 １４．有機不純物が２％に達し、それらのみが存在するときに、有機不純物０. １％未満および無機不純物０．０５％未満の含有量を有する２−アミノ−１，３ −プロパンジオールを製造する方法であって、請求項１の工程（ｂ）に記載の溶 媒からの２−アミノ−１，３−プロパンジオールの沈殿または結晶化の工程のみ を含む方法。 １５．水−有機系混合物から２−アミノ−１，３−プロパンジオールの中性シュ ウ酸塩を結晶化するために、含水量が０〜９５％の範囲であり、塩と混合物との 重量比が１：１〜１：１０の範囲である、請求項１記載の方法。 １６．水−有機系混合物から塩酸２−アミノ−１，３−プロパンジオールを結晶 化するために、含水量が０〜１０重量％の範囲であり、該塩と該混合物との重量 比が１：０．５〜１：１０の範囲である、請求項１記載の方法。 １７．水−有機系混合物の有機溶媒が、エタノールまたは２−メトキシエタノー ルよりなる群から選ばれる、請求項１６記載の方法。 １８．非イオン性ヨウ素化Ｘ線造影剤の製造のための、請求項１、１３または１ ４に記載の方法で製造された２−アミノ−１，３−プロパンジオールの使用。 １９．イオパミドールの製造のための、請求項１、１３または１４に記載の方法 で製造された２−アミノ−１，３−プロパンジオールの使用。