JP2000506877A

JP2000506877A - アザスピロ誘導体

Info

Publication number: JP2000506877A
Application number: JP9533158A
Authority: JP
Inventors: ギャスター，ララミー・メアリー; ワイマン，ポール・エイドリアン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-03-21
Filing date: 1997-03-19
Publication date: 2000-06-06
Also published as: WO1997034900A1; GB9605945D0; EP0888357A1

Abstract

(57)【要約】５ＨＴ１Ｂレセプターアンタゴニスト活性を有する。式(Ｉ)：（式中、Ｐは、５ないし７員の炭素環、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する複素環であり、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ⁵ＣＯまたはＮＲ⁵であり、Ｄは、窒素または炭素であり、Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰である）の化合物またはその塩もしくはＮ−オキサイド。

Description

【発明の詳細な説明】アザスピロ誘導体本発明は、新規なピペリジン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は、５ＨＴ_1Dレセプターアンタゴニスト活性を有するとされるベンズアニリド誘導体のシリーズを開示する。ＰＣＴ／ＥＰ／９５／０４８８９は、さらに、スピロピペリジン構造を有する５ＨＴ_1Dレセプターアンタゴニストを開示する。これらの化合物は、様々なＣＮＳ障害の治療に有用であるとされている。現在、５ＨＴ_1DBレセプターは、５ＨＴ_1Bレセプターとして再分類されている(P.R Hartig et a1 Trends in Pharmacological Science,19 96,17，103-105)。このたび、化合物の構造的に異なるクラスが見出され、５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニスト活性を示すことが示された。それゆえ、第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)：［式中、Ｐは、５ないし７員の炭素環、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する複素環であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹(ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである)であるか、またはＲ²およびＲ³は、一緒になって−(ＣＨ₂）_r−Ｒ¹⁴ −(ＣＨ₂)_s−(ここに、Ｒ¹⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ¹⁵であり、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは、独立して０、１または２である) を形成し；Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ⁵ＣＯまたはＮＲ⁵（ここにＲ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである)であり；Ｂは、酸素または硫黄であり；Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基であり；Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1- ₆ アルコキシまたはハロゲンであるか、または、Ｒ⁶とＲ⁷は、一緒になって−Ａ −（ここに、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ｔは、２、３または４であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）基であるか、または、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u−Ｊ（ｕは、０、１、２または３であり、Ｊは、酸素、硫黄、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷ である）基である）基を形成し；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_1-6アルキルC_3-6シクロアルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここに、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｅは、Ｓ(Ｏ)_v（ここに、ｖは０、１または２である）であり；Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ²¹Ｒ²²にこに、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、上記と同意義である）であり；およびｍは、１、２または３である］で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドである。Ｃ_1-6アルキル基は、単独でも他の基の一部であっても、直鎖または分岐鎖であってよい。本明細書で用いるアリールなる用語には、フェニルおよびナフチルが包含される。ヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル基が包含される。アリールおよびヘテロアリール基の所望の置換基には、Ｒ¹−Ｒ³について上記に挙げた基が包含される。適当には、Ｐは、５ないし７員の炭素環であるか、酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環である。適当な基の例には、シクロヘキシル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾールまたはチアゾールが包含される。好ましくは、Ｐはピリミジンである。適当には、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）か、または、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、 −(ＣＨ₂)_r−Ｒ¹⁴−(ＣＨ₂)_s−（ここに、Ｒ¹⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ¹⁵ であり、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは、独立して、０、１または２である）基を形成する。好ましくは、Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ²基は、ビフェニル連結基に対してオルトである。もっとも好ましくは、Ｒ²はメチルである。好ましくは、Ｒ³は、水素である。適当には、Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基であり．好ましくは、Ｄは窒素である。適当には、Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、Ｃ＝ＯまたはＮＲ⁵（ここに、Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｒ⁴は、酸素である。適当には、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ⁶とＲ⁷は一緒になって−Ａ−（ここに、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ここに、ｔは、２、３または４であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）基であか、または、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u−Ｊ（ここに、ｕは、０、1、２または３であり、Ｊは、酸素、硫黄、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは＝ＣＲ¹⁶−ＮＲ¹⁷である）基である。好ましくは、Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって−Ａ−（ここに、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ｔは、２または３であり、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は、ともに水素である）基を形成する。もっとも好ましくは、Ｒ⁶はＲ⁷と一緒になって（ＣＨ₂)₂基を形成する。適当には、Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_1-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ⁸は、Ｃ₁ _-6 アルキルであり、もっとも好ましくは、Ｒ⁸は、メチルである適当には、Ｂは、酸素または硫黄であり、好ましくは、Ｂは、酸素である。適当には、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである。好ましくは、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はともに水素である。好ましくは、ｍは２でありスピロ−ピペリジン環の部分を形成する。適当には、Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここに、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｅは、Ｓ(Ｏ)_v（ここに、ｖは、０、１または２である）である。好ましくは、Ｅは、酸素である。適当には、Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ²¹Ｒ²²（ここに、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｇは、ＣＨ₂である。適当には、ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、上記と同意義である）である。好ましくは、ＸおよびＹは、ともにＣＨ₂である。本発明の特に好ましい化合物には：１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルアミノ)ビフェニル-４−カルボニル］−２，３，６，７-テトラヒドロスピロ[フロ[２，３− ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２,３ −ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリジン−２−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３ −ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリダジン−３−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリジン−４−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３ −ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリジン−２−カルボニル)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ−［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］またはそれらの医薬上許容される塩およびＮ−オキシドが包含される。式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、医薬上許容される塩である。これらには、塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩が包含される。式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性型で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を包含することが理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物もまた、本発明の一態様を形成する。さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：Ｄが窒素であり、Ｂが酸素である式(Ｉ)の化合物の場合、式(II)：［式中、Ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびR⁴は、式(Ｉ)における記載と同意義の基であるか、または、それらの保護された誘導体であり、Ｌは、脱離基である］で示される化合物と式(III)：［式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、およびｍは、式(Ｉ)における記載と同意義の基であるか、または、それらの保護された誘導体である］で示される化合物を反応させ、その後所望により、いかなる順序であってもよいが：・保護基を除去する・式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する・医薬上許容される塩を形成させることを含む方法を提供する。式(ＩＩ)の適当に活性下されたカルボン酸誘導体には、アシルハライドおよび酸無水物が包含される。式(ＩＩ)の活性化された化合物はまた、対応するカルボン酸と、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアジドなどの結合剤とを反応させて、調製できる。式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物を、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中、周囲温度または高温度で、アルカリ金属水酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、ともに反応させる。別法として、Ｌは、得られる式(ＩＩ)のエステルをトリメチルアルミニウムなどの有機アルミニウムの存在下、式(ＩＩＩ)の化合物と反応させることができるような、エステル形成基である。式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の中間体化合物を、当該分野において知られる標準的な方法を用いて調製できる。式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の特定の中間体化合物は新規であり、本発明の別の態様を形成する。当業者においては、上記の方法のいくつかの間、特定の反応性置換基を保護する必要のあることは、明らかであろう。GreeneT.W.’Protective groups inorga nic synthesis’NewYork,Wiley(1981)に記載されるような、標準的な保護および脱保護方法を用いることができる。たとえば、第１級アミンは、フタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護できる。カルボン酸基は、エステル基として保護できる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる。標準的な条件を用い、脱保護を行うことができる。５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニスト、および特に本発明の化合物は、うつ病、季節作用的障害および気分変調を含む気分障害；汎発性不安、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆症、健忘症、年齢関連記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不振、神経性過食症を含む摂食行動障害などのＣＮＳ疾患の治療において有用である。他のＣＮＳ疾患には、パーキンソン病、パーキンソン病における痴呆、神経弛緩薬誘発パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジー、ならびに他の神経医学的障害が含まれる。５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニスト、および特に本発明の化合物は、血管痙攣（特に大脳血管系において）および高血圧の治療における過プロラクチン血症、ならびに、運動性および分泌の変化が関連する胃腸管における疾患などの内分泌障害の治療における使用も期待される。それらはまた、性的機能不全および低体温症の治療における使用が期待される。それゆえ、本発明は、治療における使用のための一般式(Ｉ)の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明はまた、上記の疾患の治療における使用のための一般式(Ｉ)の化合物またはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。他の態様において、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬上許容される塩または溶媒和物の上記の疾患の治療のための医薬の製造における使用を提供する。さらなる態様において、本発明は、上記の疾患の治療の方法であって、該治療を必要とする患者に一般式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬上許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。特に、本発明は、うつ病の治療または予防における使用のための一般式(Ｉ)またはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明の化合物は有利には一つまたはそれ以上の他の治療剤、たとえば、異なる抗うつ剤と組み合わせて用いられることが、当業者に理解されるであろう。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。周囲温度と大気圧において適当に混合により製造される本発明の組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与で適用され、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉体、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉体、注射または注入可能な液体または懸濁剤、または坐剤に処方される。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位用量に処方でき、結合剤、充填剤、錠剤滑沢剤、崩壊剤、許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含有できる。錠剤は、通常の医薬的手法において周知の方法にしたがって被覆してもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ、またはエリキシル剤とすることができ、または、水または他の適当なビヒクルによって使用前に復元するための乾燥製剤とすることもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、防腐剤、および所望により通常の香味剤または着色剤などの通常の添加剤を含有してもよい。非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と滅菌ビヒクルを用いて、液体単位投薬形態に処方する。使用するビヒクルおよび濃度により、化合物をビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できる。溶液を製造する際、化合物を注射用に溶解でき、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、封印する前に濾過滅菌できる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤などの助剤をビヒクル中に溶解する。安定性を高めるためには、組成物を、バイアルに充填した後凍結し、水を真空下除去できる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクル中に溶解する代わりに懸濁することと、滅菌を濾過により行うことができないことを除いて、実質的に同じ方法で製造できる。化合物を、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキサイドに暴露することで滅菌できる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させる。組成物は、投与の方法に応じて、活性物質を０．１重量％ないし９９重量％、好ましくは、１０重量％ないし６０重量％含む。前記の疾患の治療に用いる化合物の用量は、疾患の重さ、患者の体重、他の同様な要因によって、通常の範囲で変わりうる。しかしながら、一般的には、適当な単位用量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、さらに好ましくは、１．０ないし２００ｍｇであり、そのような単位用量は、１日に１回以上、例えば、１日に２または３回、投与される。そのような治療は何週間かまたは何ヶ月かにわたる。以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示する。記載例１４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸４−ブロモ−３−メチルアニリン(７．４０ｇ，４０ｍｍｏｌ)および４−カルボキシベンゼンボロニックアシッド(７．９０ｇ，４８ｍｍｏｌ)を１，２−ジメトキシエタン(ＤＭＥ)(1５０ｍl)中で撹拌した。無水炭酸ナトリウム(１９．０ｇ，１７９ｍｍｏｌ)を水(１５０ｍｌ)中に溶解し、上記に加えた。ついで、混合物を１５分間Ａｒ流でパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ)(０．２５ｇ，０．２ｍｍｏｌ)を添加し、混合物をアルゴン下２０時間還流した。ＤＭＥを減圧下蒸発させて除去し、透明な残渣を酸性化し(５ＭＨＣｌ)、濃い灰色懸濁液を得た。固体を濾過して除き、水で洗浄し、真空下６０ ℃で乾燥させ、標記化合物を得た(９．６０ｇ，定量)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ)δ(ｐｐｍ)：８．０２(ｄ，２Ｈ)，７．４７(ｄ，２Ｈ)，７．３０(ｄ，１Ｈ)，７．２０(ｍ，２Ｈ)，２．２４(ｓ，３Ｈ)．記載例２メチル４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート塩化チオニル(１０ｍｌ)を攪拌しながらメタノール(２００ｍｌ)に慎重に滴下した。４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸(Ｄ１)(８．４４ｇ，３７ｍｍｏｌ)を添加し、ついで、混合物を３時間還流しながら攪拌した。ついで真空下溶媒を除去し、標記化合物(９．１６ｇ，８９％)を塩酸塩として得た。¹ ＨＮＭＲ(ＨＣｌ塩)(２００ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：１０．２５(ｂ)，８．０６(ｄ，２Ｈ)，７．４１(ｄ，２Ｈ)，７．３０(ｍ，３Ｈ) ，３．９２(ｓ，３Ｈ)，２．２８(ｓ，３Ｈ)．記載例３メチル２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボキシレートメチル４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ２)(３７０ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ)および２−ブロモピリミジン(２４４ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ)の開始混合物を１４０℃で溶解し、ついで一晩１００−１１０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＫ₂ＣＯ₃および酢酸エチルで分配し、有機層を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、溶媒を減圧下蒸発させ除去した。６０−８０ペトロール／エーテルおよびジエチルエーテルで溶出する、シリカゲル上クロマトグラフィーにより、標記化合物(１５６ｍｇ，３２％)を白色粉末として得た。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．４４(ｄ，２Ｈ)，８．０７(ｄ，２Ｈ)，７．６−７．４９(ｍ，２Ｈ)，７．４(ｄ，２Ｈ)，７．２６−７．１６(ｍ，２Ｈ)，６．７５(ｔ，１Ｈ)，３．９４(ｓ，３Ｈ)，２．３(ｓ，３Ｈ) 記載例４４’−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸記載例１に概説した方法を用い、４−ブロモ−３−メチルフェノール(１２．２５ｇ，０．０６５ｍｏｌｅ)を灰色がかった白色固体として標記化合物に変換した(１８．１２ｇ，＞１００％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ)δ(ｐｐｍ)：７．９５(ｄ，２Ｈ)，７．４(ｄ，２Ｈ)，７．０５(ｄ，１Ｈ)，６．７５−６．６５(ｍ，２Ｈ)，２．１８ (ｓ，３Ｈ)．（ＯＨおよびＣＯＯＨプロトンは観察されなかった）記載例５メチル４’−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート４’−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸(Ｄ４，１８．１２ｇ；０．０６６ｍｏｌｅ)を攪拌しながら、濃硫酸(７ｍｌ)のメタノール(５００ｍｌ)中溶液に添加し、混合物を７時間加熱して還流した。室温に冷却し、減圧下蒸発させると、淡茶色油が残り、これをジクロロメタン(３００ｍｌ)およびＮａ₂ＣＯ₃溶液(３００ｍｌ)間で分配した。水相をさらにジクロロメタンで抽出し、合した有機相を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、減圧下蒸発させた。得られた固体をジクロロメタンおよび６０−８０ペトロレウムエーテルから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た(９ｇ，５７％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．０７(ｄ，２Ｈ)，７．３６(ｄ，２Ｈ)，７．１(ｄ，１Ｈ)，６．８−６．７(ｍ，２Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，２．２２(ｓ，３Ｈ)．（ＯＨプロトンは観察されなかった）記載例６メチル２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボキシレートメチル４’−ヒドロキシ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート( Ｄ５，２００ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ)のジメトキシエタン(１０ｍｌ)中溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１０２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ)と０℃で反応させた。３０分後、２−クロロピリミジン(９５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ)のジメトキシエタン(５ｍｌ)中溶液を添加し、混合物を２０時間還流した。冷却した混合物を珪藻土を通して濾過し、ジメトキシエタンで洗浄し、蒸発させると、標記化合物が淡黄色固体として残り、これを放置して結晶化した(３５４ｍｇ，９６％) 。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．６(ｄ，２Ｈ)，８．１( ｄ，２Ｈ)，７．４１(ｄ，２Ｈ)，７．３１−７．２４(ｍ，１Ｈ)，７．１８− ７．０１(ｍ，３Ｈ)，３．９４(ｓ，３Ｈ)，２．２９(ｓ，３Ｈ)．記載例７２’−メチル−４’−(ピリジン−２−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボン酸２−クロロピリジン(１１８ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ)およびメチル４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ２，２５０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ)の開始混合物を２４時間加熱して還流した。冷却後、固体残渣をジクロロメタン下音波処理し、濾過し、標記化合物を白色紛体として得た(１１０ｍｇ，３５％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：８．２−８．０２(ｍ，３Ｈ) ，７．９５(ｄ，１Ｈ)，７．５５−７．２５(ｍ，６Ｈ)，７．０８(ｔ，１Ｈ)，２．３５(ｓ，３Ｈ)．(ＮＨおよびＣＯＯＨプロトンは観察されなかった). 記載例８メチル２’−メチル−４’−(ピリダジン−３−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボキシレート標記化合物を３−クロロピリダジン(１０６ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ)およびメチル４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ２，２２３ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ)から、記載例３と類似の方法を用いて、茶色油として調製し、結晶化し黄色泡とした(３５ｍｇ，１２％)。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．７(ｄ，１Ｈ)，８．１( ｄ，２Ｈ)，７．５５−７．１６(ｍ，８Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，２．３(ｓ，３Ｈ)．記載例９メチル２’−メチル−４’−(ピリジン−４−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボキシレート標記化合物を４−ブロモピリジン(４０７ｍｇ；０．００２５ｍｏｌ)およびメチル４’−アミノ−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ２，６１９ｍｇ；０．００２５ｍｏｌ)から、記載例３と類似の方法を用いて調製し、標記化合物を灰色がかった固体として得た(１６９ｍｇ，２１％)。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．３１(ｄ，２Ｈ)，８．１ (ｄ，２Ｈ)，７．４(ｄ，２Ｈ)，７．２７−７．１８(ｍ，１Ｈ)，７．１(ｓ，２Ｈ)，６．８８(ｄ，２Ｈ)，６．２８(ｓ，１Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，２．２８(ｓ，３Ｈ). 記載例１０２−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)ピリジン２−ブロモピリジン(０．９２ｍｌ，９．６９ｍｍｏｌ)の乾燥エーテル(２０ｍｌ)中攪拌溶液に、−７０℃でアルゴン下、ｎ−ブチルリチウム(１．６Ｍヘキサン中溶液，６．３６ｍｌ，１０．１７ｍｍｏｌ)を滴下した。溶液を−７２℃で５０分間攪拌し、ついで、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ブロモ−３−メチルベンズアミド(記載例１７，ＷＯ９６／１９４７７)(２．５ｇ，９．６９ｍｍｏｌ)の乾燥エーテル(２０ｍｌ)中溶液を反応混合物に滴下し、温度を−７０℃で定常に保った。攪拌をこの温度で０．５時間続け、ついで、反応混合物をゆっくりと室温に加温し、っいで、１時間加熱して還流した。室温に冷却後、反応溶液を真空下濃縮し、ついで水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた(Ｎａ₂ＳＯ₄)。濾液を蒸発させ、粗茶色固体をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、Ｏ−１０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテルで溶出し、標記化合物を白色固体として得た(１．５９３ｇ，６０％)。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．５９−８．４４(ｍ，１Ｈ)，７．８６(ｄ，１Ｈ)，７．８０−７．６３(ｍ，２Ｈ)，７．５６(ｄｄ，１Ｈ)，７．４５(ｄ，１Ｈ)，７．３７−７．２２(ｍ，１Ｈ)，２．２７(ｓ，３Ｈ )．記載例１１２’−メチル−４’−(ピリジン−２−カルボニル)ビフェニル-４−カルボン酸標記化合物を２−(４−ブロモ−３−メチルベンゾイル)ピリジン(Ｄ１０,７００ｍｇ，２．５３６ｍｍｏｌ)から、Ｄ１におけるのと類似の方法で得た(４１５ｍｇ，９０％)。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ)δ(ｐｐｍ)：１３．０６(ｂｒｓ，１Ｈ −低い吸収)，８．８２−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１７−７．８０(ｍ，６Ｈ )，７．７５−７．６２(ｍ，１Ｈ)，７．５５(ｄ，２Ｈ)，７．４０(ｄ，１Ｈ) ，２．３４０(ｓ，３Ｈ)，実施例１１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７-テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］１’−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン](記載例８，ＷＯ９６／１９４７７)(１０４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ)をアルゴン下ＡＲトルエン(１０ｍｌ)中、トリメチルアルミニウム(２Ｍトルエン中，０．２３ｍｌ；０．４７ｍｍｏｌ)を添加しながら、攪拌した。透明な溶液を１０分間攪拌し、メチル２’−メチル−４’−(ピリミジ−２−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ３，１３５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を８０℃で１．２５時間攪拌し、溶媒を減圧下蒸発させて除去し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーでメタノールおよびクロロホルムで溶出して精製し、標記化合物を白色紛体として得た(１３１ｍｇ，５８％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．４４(ｄ，２Ｈ)，８．１３(ｂｒ，１Ｈ），７．６２−７．４７(ｍ，４Ｈ)，７．３９(ｄ，２Ｈ)，７．３−７．１７(ｍ，２Ｈ)，６．７４(ｔ，１Ｈ)，６．６５(ｓ，１Ｈ)，４．４５ −３．９７(ｍ，４Ｈ)，３．０５(ｔ，２Ｈ)，２．９５−２．７５(ｍ，２Ｈ)，２．３(ｓ，６Ｈ)，２．１７−１．５(ｍ，６Ｈ)．実施例２１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］ハイドロクロライド標記化合物をメチル２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ６，６９ｍｇ；０．２１５ｍｍｏｌ)および１ ’−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］(記載例８，ＷＯ９６／１９４７７)(５３ｍｇ；０．２１５ｍｍｏｌ)から、実施例１において概説した方法にしたがって、淡レモン／白色紛体として、調製した(４９ｍｇ，４０％)。¹ ＨＮＭＲ(遊離塩基)(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．５１(ｄ，２Ｈ)，８．１３(ｂｒｓ，１Ｈ)，７．６(ｄ，２Ｈ)，７．４(ｄ，２Ｈ)，７．３( ｄ，１Ｈ)，７．１６−７．０２(ｍ，３Ｈ)，６．６６(ｓ，１Ｈ)，４．４９− ４．３(ｍ，２Ｈ)，４．２５−３．９８(ｍ，２Ｈ)，３．０８(ｔ，２Ｈ)，２．９５−２．７１(ｍ，２Ｈ)，２．３(ｓ，６Ｈ)，２．２２−１．４８(ｍ，６Ｈ) ．実施例３１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（ピリジン−２−イルアミノ)ビフェニル-４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］２’−メチル−４’−(ピリジン−２−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボン酸(Ｄ７，９７ｍｇ；０．３１９ｍｍｏｌ)のジクロロメタン(５ｍｌ)中懸濁液を塩化オキサリル(０．０４２ｍｌ)および２滴の乾燥ジメチルホルムアミドと反応させた。２５分後、透明な溶液を減圧下蒸発させ、トルエンと一度共沸させた。形成した酸クロライドをジクロロメタン(５ｍｌ)中に溶解し、アルゴン下、１’ −メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］(記載例８，ＷＯ９６／１９４７７)(７８ｍｇ；０．３１９ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０．０７ｍｌ)と反応させた。アルゴン下５時間攪拌後、混合物を１０％ＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、減圧下蒸発させた。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、メタノールおよびジクロロメタンで溶出し、標記化合物を淡基色固体として得た(６２ｍｇ，３７％)。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．２１(ｄ，１Ｈ)，８．１２(ｂｒｓ，１Ｈ)，７．６５−７．４６(ｍ，３Ｈ)，７．３６(ｄ，２Ｈ)，７．３−７．１２(ｍ，３Ｈ)，６．９１(ｄ，１Ｈ)，６．７５(ｄｄ，１Ｈ)，６．６２(ｄ，２Ｈ)，４．３９(ｓ，２Ｈ)，４．２−４．０(ｍ，２Ｈ)，３．０５(ｔ，２Ｈ)，２．９５−２．７(ｂｒｓ，２Ｈ)，２．３(ｓ，６Ｈ)，２．１５−１．５５(ｍ，６Ｈ)．実施例４１’−メチル-５−［２’−メチル−４’−(ピリダジン−３−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］標記化合物をメチル２’−メチル−４’−(ピリダジン−３−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ８，３５ｍｇ；０．１０９ｍｍｏｌ)および１ ’−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］(記載例８，ＷＯ９６／１９４７７)(２７ｍｇ；０．１０９ｍｍｏｌ)から実施例１において概説した方法にしたがって、灰色がかった白色固体として調製した(１１ｍｇ，１９％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．７(ｄ，１Ｈ)，８．１９( ｂｒｓ，１Ｈ)，７．６(ｄ，２Ｈ)，７．４３−７．１２(ｍ，８Ｈ)，６．６９( ｓ，１Ｈ)，４．３８(ｓ，２Ｈ)，４．２−４．０(ｍ，２Ｈ)，３．１４−２．８２(ｍ，４Ｈ)，２．５６−１．８(ｍ，１２Ｈ)．実施例５１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−（ピリジン−４−イルアミノ）ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］標記化合物をメチル２’−メチル−４’−(ピリジン−４−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボキシレート(Ｄ９，１４９ｍｇ；０．４６８ｍｍｏｌ)および１ ’−メチル−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ[２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］(記載例８，ＷＯ９６／１９４７７)(１１４ｍｇ；０．４６８ｍｍｏｌ)から、実施例１に概説した方法にしたがって、白色固体として調製した(１４７ｍｇ，６０％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ)δ(ｐｐｍ)：８．２(ｄ，２Ｈ )，８．１(ｂｒｓ，１Ｈ)，７．６(ｄ，２Ｈ)，７．４(ｄ，２Ｈ)，７．２４(ｄ，１Ｈ)，７．１５−７．０５(ｍ，２Ｈ)，６．９(ｄ，２Ｈ)，６．６９（ｓ，１Ｈ)，４．４(ｓ，２Ｈ)，４．２−４．０１(ｍ，２Ｈ)，３．０９(ｔ，２Ｈ) ，２．９５−２．８(ｍ，２Ｈ)，２．３(ｓ，６Ｈ)，２．１８−１．９(ｍ，４Ｈ)，１．８８−１．６８(ｍ，２Ｈ)．（ＮＨプロトンは観察されなかった）実施例６１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリジン−２−カルボニル）ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７-テトラヒドロスピロ−［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］標記化合物を２’−メチル−４’−(ピリジン−２−カルボニル）ビフェニル −４−カルボン酸(Ｄ１１，３９５ｍｇ，１．２４６ｍｍｏｌ)および１’−メチル−２，３，６，７-テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３, ４’−ピペリジン］（記載例８，ＷＯ９６／１９４７７)(３０ｍｇ，１．２４６ｍｍｏｌ)から実施例３に概説した方法と類似の方法にしたがって、ベージュ色固体として調製した。粗生成物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付し、0− ５％メタノール／ジクロロメタンで溶出して精製した。蒸発後、標記化合物を曇つた黄色固体として得た(９２ｍｇ，１４％)。¹ ＨＮＭＲ(遊離塩基)(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ(ｐｐｍ)：８．８２−８．６３(ｍ，１Ｈ)，８．２３−８．０４(ｍ，１Ｈ)，８．００−７．８７(ｍ，２Ｈ)，７．８７−７．７５(ｍ，１Ｈ)，７．７０−７．１３(ｍ，７Ｈ)，６．６７(ｓ，１Ｈ)，４．４０(ｂｒｓ，２Ｈ)，４．２５−３．９４(ｂｒ，２Ｈ)，３．０８(ｔ，２Ｈ)，２．９０(ｂｒ，２Ｈ)，２．４４(ｓ，３Ｈ)，２．２９(ｓ，３Ｈ)，２．２１−１．６０(ｂｒｍ，６Ｈ). 実施例７５−［２’−メチル-４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［2，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］ハイドロクロライド１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］(Ｅ２)(０．３５４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ)を１，２−ジクロロエタン(２０ｍｌ)中でアルゴン下攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン(０．１７ｍｌ，０．９８ｍｍｏｌ)および１−クロロエチルクロロホルメート(０．１８ｍｌ，１．６６ｍｍｏｌ)と反応させた。２０時間攪拌後、混合物を蒸発させ乾燥し、メタノール中に溶解し、加熱して１時間還流した。再度蒸発させ乾燥させた後、物質をジクロロメタン中に溶解し、１０％Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発させた。残渣のジイソプロピルエチルアミンをトルエン共沸によって除去した。粗生成物を塩酸塩に変換し、エタノール／アセトンから再結晶し、標記化合物を白色固体として得た。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ)δ(ｐｐｍ)：９．０８(ｂ，１Ｈ)，８．６９(ｄ，２Ｈ)，８．６０(ｍ，１Ｈ)，８．００(ｂｓ，１Ｈ)，７．６７(ｄ，２Ｈ)，7．５０(ｄ，２Ｈ)，７．３０(ｍ，２Ｈ)，７．１９(ｄ，１Ｈ)，７．１３(ｄｄ，１Ｈ)，６．７８(ｓ，１Ｈ)，４．５３(ｓ，２Ｈ)，４．０８(ｔ，２Ｈ)，３．３５(ｍ，２Ｈ)，３．０４(ｔ，２Ｈ），２．９７(ｍ，２Ｈ)，２．２９(ｓ，３Ｈ)，２．１(ｍ，２Ｈ)，１．８３(ｍ，２Ｈ)．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１５Ｇ 25/24 ６２６Ｌ 25/22 ６２６Ｋ 25/28 ６２６Ｎ 25/16 ６２６Ｆ 43/00 ６４３ＧＡ６１Ｋ 31/444 31/44 ６１４ 31/501 31/50 ６０１ 31/506 31/505 ６０１ (72)発明者ワイマン，ポール・エイドリアンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(Ｉ)：［式中、Ｐは、５ないし７員の炭素環、または、酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有する複素環であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＣＯＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここに、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって−(ＣＨ₂)_r−Ｒ¹⁴ −(ＣＨ₂）_s−（ここに、Ｒ¹⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ¹⁵（ここに、Ｒ¹⁵ は、水素またはC_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは、独立して、０、１または２である）を形成し；Ｒ⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ⁵ＣＯまたはＮＲ⁵（ここに、Ｒ⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；Ｂは、酸素または硫黄であり；Ｄは、窒素、炭素またはＣＨ基であり；Ｒ₆は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1- ₆ アルコキシまたはハロゲンであるか、または、Ｒ⁶はＲ⁷と一緒になって −Ａ−（ここに、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_t（ｔは、２、３、または４であり、Ｒ¹⁶ およびＲ¹⁷は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ａは、(ＣＲ¹⁶Ｒ¹⁷)_u−Ｊ（ｕは、０、１、２または３であり、Ｊは、酸素、硫黄、ＣＲ¹⁶＝ＣＲ¹⁷、ＣＲ¹⁶＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁶Ｏ、＝ＣＲ¹⁶Ｓまたは＝ＣＲ¹⁶− ＮＲ¹⁷である）である）基を形成し；Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはＣ_1-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルであり；Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；Ｅは、酸素、ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹またはＮＲ²⁰（ここに、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｅは、Ｓ(Ｏ)_v（ここに、ｖは、０、１または２である）であり；Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ²¹Ｒ²²（ここに、Ｒ²¹およびＲ²²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であり；ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、上記と同意義である）であり；およびｍは、１、２または３である］で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキサイド。２．Ｐがピリミジンである請求項１記載の化合物。３．Ｒ²がＣ_1-6アルキルである請求項１または２記載の化合物。４．ｍが２である請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。５．Ｒ⁸がＣ_1-6アルキルである請求項１ないし４のいずれか一つに記載の化合物。６．Ｅが酸素である請求項１ないし５のいずれか一つに記載の化合物。７．１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルアミノ) ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリジン−２−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３ −ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリダジン−３−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７-テトラヒドロスピロ[フロ［２，３ −ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリジン−４−イルアミノ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ[フロ［２，３ −ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、１’−メチル−５−［２’−メチル−４’−(ピリジン−２−カルボニル)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ−[フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン]、または、５−［２’−メチル−４’−(ピリミジン−２−イルオキシ)ビフェニル−４−カルボニル］−２，３，６，７−テトラヒドロスピロ［フロ［２，３−ｆ］インドール−３，４’−ピペリジン］である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキサイド。８．式(Ｉ)の化合物の製造方法であって：［式中、Ｐ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、式(Ｉ)における記載と同意義であるかまたはそれらの保護された誘導体であり、Ｌは、脱離基である］の化合物を式(ＩＩＩ)：［式中，Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、およびｍは、式(Ｉ)における記載と同意義であるか，または，それらの保護された誘導体である］の化合物と反応させ、その後、所望によりいかなる順序によってもよいが：・保護基を除去する・式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の他の化合物に変換する・医薬上許容される塩を形成することを含む方法。９.治療における使用のための請求項１ないし７のいずれか一つに記載の化合物。１０．医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて、請求項１ないし７のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。