JP2000507253A - アザスピロ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニスト活性を有する、式(Ｉ)(式中、Ｂは、酸素または硫黄、Ｄは、窒素またはＣＨ、Ｅは、酸素、ＣＲ₂₀Ｒ₂₁またはＮＲ₂₂である)の化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 アザスピロ誘導体 本発明は、新規なピペリジン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有 する医薬組成物に関する。 ＥＰＡ０５３３２６６／７／８は、５ＨＴ_1Dレセプターアンタゴニスト活性を 有するとされるベンズアニリド誘導体のシリーズを開示する。ＰＣＴ／ＥＰ／９ ５／０４８８９は、さらに、スピロピペリジン構造を有する５ＨＴ_1Dレセプター アンタゴニストを開示する。これらの化合物は、様々なＣＮＳ障害の治療に有用 であるとされている。現在、５ＨＴ_1DBレセプターは、５ＨＴ_1Bレセプターとし て再分類されている(P.R Hartig et al Trends in Pharmacological Science，1 996，17，103-105)。 このたび、化合物の構造的に異なるクラスが見出され、５ＨＴ_1Bレセプターア ンタゴニスト活性を示すことが示された。それゆえ、第一の態様において、本発 明は、式(Ｉ)： ｛式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフ ルオロメチル、シアノ、ＳＲ¹¹、ＳＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＣＯ₂Ｒ¹²、ＮＲ¹²ＳＯ₂Ｒ¹³、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＣＯＮＲ¹²(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｒ¹³、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹²Ｒ¹³、 (ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アルキ ル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹²、ＣＯＮＨＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²Ｒ¹³、 Ｎ＝ＣＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯ₂Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮ’Ｒ¹²Ｒ¹³ 、ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＲ¹²＝ＮＯＲ¹³、ＣＮＲ¹²＝ＮＯＲ¹³または ＮＲ¹⁴ＣＯＲ¹⁵［ここに、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素またはＣ_{1- 6} アルキルであり、ｐは１ないし４であり、Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルである かまたはフェニル環と結合して(ＣＨ₂)_k基にこに、ｋは２、３または４である) を形成し、Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキルであるかまたは所望により置換されて いてもよいアリールである］であるか；または、Ｒ¹は、それぞれ、酸素、窒素 または硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む所望により置換され ていてもよい二環式複素環または５ないし７員単環式複素環であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキ シ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＮＲ¹²Ｒ¹³(ここに、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルで ある)であるか、またはＲ²およびＲ³は、一緒になって −(ＣＨ₂)_r−Ｒ¹⁶−(ＣＨ₂)_s−基(ここに、Ｒ¹⁶は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂または ＮＲ¹⁷であり、Ｒ¹⁷は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは、独立 して０、１または２である)を形成し； Ｂは、酸素または硫黄であり； Ｄは、窒素またはＣＨ基であり； Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_{1- 6} アルコキシまたはハロゲンであるか、または、Ｒ⁶はＲ⁷と一緒になって−Ａ− 基［ここに、Ａは、(ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹)_t(ｔは、２、３、または４であり、Ｒ¹⁸および Ｒ¹⁹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである)であるか、または、Ａは、 (ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹)_u−Ｊ(ｕは、０、１、２または３であり、Ｊは、酸素、 硫黄、ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁸Ｏ、＝ＣＲ¹⁸Ｓまたは ＝ＣＲ¹⁸−ＮＲ¹⁹である)である］を形成し； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたは Ｃ_1-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｅは、酸素、ＣＲ²⁰Ｒ²¹またはＮＲ²²(ここに、Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²は、独 立して、水素またはＣ_1-6アルキルである)であるか、または、Ｅは、Ｓ(Ｏ)_v(こ こに、ｖは、０、１または２である)であり； Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ²³Ｒ²⁴(ここに、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、水素 またはＣ_1-6アルキルである)であり； ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰(ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、上記と同意 義である)であり；および ｍは、１、２または３である｝ で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキシドを提供する。 Ｃ_1-6アルキル基は、単独でも他の基の一部であっても、直鎖または分岐鎖で あってよい。本明細書で用いるアリールなる用語には、フェニルおよびナフチル が包含される。ヘテロアリール基には、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジ ルおよびピラジニル基が包含される。アリールおよびヘテロアリール基の所望の 置換基には、Ｒ²／Ｒ³について上記に挙げた基が包含される。 適当には、Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、 ＣＯＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル 、ヒドロキシＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニ トロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ¹¹、ＳＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹¹、 ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＮＲ¹²ＳＯ₂Ｒ¹³、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＣＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＮＲ¹²(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｒ¹³、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹²Ｒ¹³、 (ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、(ＣＨ２)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アル キル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹²、ＣＯＮＨＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²Ｒ¹³、 Ｎ＝ＣＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯ₂Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＲ¹²＝ＮＯＲ¹³、ＣＮＲ¹²＝ＮＯＲ¹³または ＮＲ¹⁴ＣＯＲ¹⁵［ここに、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素または Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４であり、Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルで あるであるかまたはフェニル環と結合して(ＣＨ₂)_k基(ここに、ｋは２、３また は４である)を形成し、Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキルであるかまたは所望により 置換されていてもよいアリールである］であるか；または、Ｒ¹は、それぞれ、 酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、所望に より置換されていてもよい、二環式複素環または５ないし７員単環式複素環であ る。 Ｒ¹が、それぞれ、酸素、窒素または硫黄から選択される１ないし４個のヘテ ロ原子を含む、所望により置換されていてもよい、二環式複素環または５ないし ７員単環式複素環である場合、かかる基は、飽和、部分飽和または芳香族である ことができる。Ｒ¹基は、炭素原子、または存在する場合には窒素原子を介して 分子の他の部分に結合できる。適当な芳香族基には、チエニル、フリル、ピロリ ル、チアゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリ ル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル が包含される。適当な飽和および部分的に飽和された基には、ラクタムおよびチ オラクタムなどのオキソまたはチオキソ基を有するものが包含される。この型の 適当な基は、式(ａ)： （式中、ａは、１、２または３である） のラクタムである。好ましくは、ａは１または２であり、５−または６-員環を 形成し、最も好ましくは、ａは１である。他の好ましいラクタム基には、式(ｂ) ：（式中、ａは、１または２、好ましくは、ａは１である） の二環式環を包含する。 好ましくは、Ｒ₁は、所望により置換されたオキサジアゾリルまたは２−オキ ソピロリジン−１−イル環であり、より好ましくは、Ｒ₁は、Ｃ_1-6アルキルで置 換されたオキサジアゾリルであり、最も好ましくは、５−メチル−１，２，４− オキサジアゾール−３−イル基である。 適当には、Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオ キシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、 ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²Ｒ¹³（ここに、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水 素またはＣ_1-6アルキルである）か、または、Ｒ²およびＲ³は、一緒になって、 −(ＣＨ₂)_r−Ｒ¹⁴−(ＣＨ₂)_s−基（ここに、Ｒ¹⁴は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂または ＮＲ¹⁵であり、Ｒ¹⁵は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは、独立 して、０、１または２である）を形成する。好ましくは、Ｒ²は、Ｃ_1-6アルキル である。好ましくは、Ｒ²基は、ビフェニル連結基に対してオルトである。もつ とも好ましくは、Ｒ²はメチルである。好ましくは、Ｒ³は、水素である。 適当には、Ｂは、酸素または硫黄である。好ましくは、Ｂは、酸素である。 適当には、Ｄは、窒素またはＣＨ基である。好ましくは、Ｄは窒素である。 適当には、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、またはＲ⁶とＲ⁷は一緒になっ て−Ａ−基［ここに、Ａは、(ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹)_t(ここに、ｔは、２、３または４であ り、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである)であるか、 または、Ａは、(ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹)_u−Ｊ（ここに、ｕは、０、１、２または３ であり、Ｊは、酸素、硫黄、ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁸Ｏ、 ＝ＣＲ¹⁸Ｓまたは＝ＣＲ¹⁸−ＮＲ¹⁹である）である］を形成する。好ましくは、 Ｒ⁶およびＲ⁷は、ともに水素である。 適当には、Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキルである。 好ましくは、Ｒ⁸は、Ｃ_1-6アルキルであり、もっとも好ましくは、Ｒ⁸は、メチ ルである。好ましくは、ｍは２であり、スピローピペリジン環を形成する。 適当には、Ｂは、酸素または硫黄であり、好ましくは、Ｂは、酸素である。 適当には、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである。好 ましくは、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はともに水素である。 適当には、Ｅは、酸素、ＣＲ²⁰Ｒ²¹またはＮＲ²²（ここに、Ｒ²⁰、Ｒ²¹および Ｒ²²は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである）であるか、または、Ｅは 、Ｓ(Ｏ)_v（ここに、ｖは、０、１または２である）である。好ましくは、Ｅは 、酸素である。 適当には、Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ²³Ｒ²⁴（ここに、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立 して、水素またはＣ_1-6アルキルである）である。好ましくは、Ｇは、ＣＨ₂であ る。 適当には、ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰（ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、 上記と同意義である）である。好ましくは、ＸおよびＹは、ともにＣＨ₂である 。 本発明の特に好ましい化合物には： Ｎ−［２’−メチル−４’−(５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール− ３−イル)ビフェニル−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシアミド、 Ｎ−［２’−メチル−４’−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル− ４−イル］−２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３，４’ −ピペリジン］−５−カルボキシアミド またはそれらの医薬上許容される塩が包含される。 式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、医薬上許容される塩である。これらには、 塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩 、 クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩 などの酸付加塩が包含される。 式(Ｉ)の特定の化合物は、立体異性型で存在できる。本発明は、式(Ｉ)の化合 物のすべての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混 合物を包含することが理解されるであろう。互変異性体およびそれらの混合物も また、本発明の一態様を形成する。 さらなる態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって： Ｄが窒素であり、Ｂが酸素であり、Ｒ₆が水素またはＣ_1-6アルキルである式( Ｉ)の化合物の場合、式(ＩＩ)： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、式(Ｉ)における記載と同意義の基であるか、または 、それらの保護された誘導体であり、Ｒ₆は、水素またはＣ_1-6アルキルである］ で示される化合物と式(ＩＩＩ)： ［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)におけ る記載と同意義の基であるか、または、それらの保護された誘導体である］ で示される化合物を反応させ、その後所望により、いかなる順序であってもよい が： ・保護基を除去する ・式(Ｉ)の化合物を他の式(Ｉ)の化合物に変換する ・医薬上許容される塩を形成させる ことを含む方法を提供する。 式(ＩＩＩ)の適当に活性化されたカルボン酸誘導体には、アシルハライドおよ び酸無水物が包含される。式(ＩＩＩ)の活性化された化合物はまた、対応するカ ルボン酸と、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドまた はジフェニルホスホリルアジドなどの結合剤とを反応させて、調製できる。 式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の化合物を、典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジク ロロメタンなどの不活性有機溶媒中、周囲温度または高温度で、アルカリ金属水 酸化物、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、ともに反応さ せる。 別法として、式(ＩＩ)の化合物をトリメチルアルミニウムなどの有機アルミニ ウム試薬の存在下、Ｌがエステル形成基である式(ＩＩＩ)の化合物と反応させる ことができる。典型的には、かかる反応をトルエンなどの不活性溶媒の存在下に 行う。 式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の中間体化合物を、当該分野において知られる標準的 な方法を用いて調製できる。式(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の特定の中間体化合物は新 規であり、本発明のさらなる態様を形成する。 当業者においては、上記の方法のいくつかの間、特定の反応性置換基を保護す る必要のあることは、明らかであろう。GreeneT.W.'Protective groups in orga nic synthesis’New York，Wiley(1981)に記載されるような、標準的な保護およ び脱保護方法を用いることができる。たとえば、第１アミンは、フタルイミド、 ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護できる。 これらの基は、当該分野で周知の通常の方法により除去できる。 カルボン酸基は、エステル基として保護できる。アルデヒドまたはケトン基は 、アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護できる 。標準的な条件を用い、脱保護を行うことができる。 ５ＨＴ_1Bレセプターアンタゴニスト、および特に本発明の化合物は、うつ病、 季節作用的障害および気分変調を含む気分障害；汎発性不安、パニック障害、広 場恐怖症、社会恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害を含む不安障害；痴呆症 、健忘症、加齢に伴う記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不振、神経性過食症 を含む摂食行動障害などのＣＮＳ疾患の治療において有用である。他のＣＮＳ疾 患には、パーキンソン病などの運動性障害、パーキンソン病における痴呆、神経 弛緩薬誘発パーキンソン症候群および晩発性ジスキネジー、ならびに他の神経医 学的障害が含まれる。 ５ＨＴ_1B受容体アンタゴニズト、および特に本発明の化合物は、高プロラクチ ン血症のごとき内分泌障害の治療、血管痙攣（特に、脳血管系）および高血圧の 治療、ならびに運動および分泌の変化が関連している胃腸管における障害の治療 においても有用である。また、それらは性的機能不全および低体温症の治療にも 有用でありうる。 それゆえ、本発明は、治療における使用のための一般式(Ｉ)の化合物またはそ れらの生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 本発明はまた、上記の疾患の治療における使用のための一般式(Ｉ)の化合物ま たはそれらの生理学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。 他の態様において、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬上許容 される塩または溶媒和物の上記の疾患の治療のための医薬の製造における使用を 提供する。 さらなる態様において、本発明は、上記の疾患の治療の方法であって、該治療 を必要とする患者に一般式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬上許容される塩もし くは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。 特に、本発明は、うつ病の治療または予防における使用のための一般式(Ｉ)ま たはそれらの生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 本発明の化合物は有利には一つまたはそれ以上の他の治療剤、たとえば、異な る抗うつ剤と組み合わせて用いられることが、当業者に理解されるであろう。 本発明はまた、式(Ｉ)の化合物またはそれらの医薬上許容される塩および医薬 上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。 適当には、周囲温度と大気圧において混合により製造される本発明の組成物は 、通常、経口、非経口または直腸投与で適用され、錠剤、カプセル、経口液体製 剤、粉体、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉体、注射または注入可能な液体または 懸濁剤、または坐剤に処方される。経口投与可能な組成物が一般的に好ましい。 経口投与用の錠剤またはカプセル剤は、単位用量に処方でき、結合剤、充填剤 、錠剤滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような通常の賦形剤を含有でき る。錠剤は、通常の医薬的手法において周知の方法にしたがって被覆してもよい 。 経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁剤、溶液剤、乳剤、シロップ 、またはエリキシル剤とすることができ、または、水または他の適当なビヒクル によって使用前に復元するための乾燥製剤とすることもできる。そのような液体 製剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル(食用油を含む)、防腐剤、および所 望により通常の香味剤または着色剤などの通常の添加剤を含有してもよい。 非経口投与用には、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と滅菌ビヒ クルを用いて、液体単位投薬形態に処方する。使用するビヒクルおよび濃度によ り、化合物をビヒクル中に懸濁できるかまたは溶解できる。溶液を製造する際、 化合物を注射用に溶解でき、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、封印する 前に濾過滅菌できる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤、緩衝剤などの助剤をビヒ クル中に溶解する。安定性を高めるためには、組成物を、バイアルに充填した後 凍結し、水を真空下除去できる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクル中に溶解す る代わりに懸濁することと、滅菌を濾過により行うことができないことを除いて 、実質的に同じ方法で製造できる。化合物を、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチ レンオキサイドに暴露することで滅菌できる。有利には、化合物の均一な分布を 促進するために界面活性剤または湿潤剤を組成物中に包含させる。 組成物は、投与の方法に応じて、活性物質を０．１重量％ないし９９重量％、 好ましくは、１０重量％ないし６０重量％含む。 前記の疾患の治療に用いる化合物の用量は、疾患の重さ、患者の体重、他の同 様な要因によって、通常の範囲で変わりうる。しかしながら、一般指針として、 適当な単位用量は、０．０５ないし１０００ｍｇ、さらに適当には、１．０ない し２００ｍｇであり、そのような単位用量は、１日に１回以上、例えば、１日に ２または３回、投与されてもよい。そのような治療は何週間かまたは何ヶ月かに わたってもよい。 以下の実施例は本発明の化合物の製造を例示する。 記載例１ エチル３−ブロモ−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド− ４−イル）メトキシベンゾエート エチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート(５．０ｇ、０．０２０ｍｏ ｌｅ)、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド−４−イルメタノー ル（２.６７ｇ）０.０２１ｍｏｌｅ；J．Med．Chem．1988，31，545）およびト リフェニルホスフィン（５．５ｇ、０．０２1ｍｏｌｅ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ ｍｌ）中攪拌溶液を室温でアルゴン下、ジエチルアゾジカルボキシレート（３． ３ｍｌ、０．０２１ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液を１０分にわたり滴 下して処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空下濃縮した。残 渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）および２Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で処理し、よ く振盪し、酸性層を分離し、固体Ｋ₂ＣＯ₃を添加して塩基性化し、次いで、酢酸 エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下濃縮し、残渣をシ リカゲル上クロマトグラフィーにより、０−２０％メタノール／酢酸エチルで溶 出して精製し、標記化合物をベージュ色固体として得た(３．３４ｇ、４７％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：８．２２(ｄ，１Ｈ)、７．９ ５(ｄｄ，１Ｈ)、６．９０(ｄ，１Ｈ)、５．８４(ｂｒs，１Ｈ)、４．４５(ｓ， ２Ｈ)、４．３５(ｑ，２Ｈ)、３．００(bｒｓ，２Ｈ)、２．５９(ｔ，２Ｈ)、２ ．３７(ｓ，３Ｈ)、２．４０−２．２５(ｍ，２Ｈ)、１．３８(ｔ，３Ｈ)。 記載例２ エチル２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン［３、４’］ピペ リジン］−５−カルボキシレート エチル３−ブロモ−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリド −４−イル）メトキシベンゾエート（記載例１、３．３２ｇ、０．００９４ｍｏ ｌｅ）のトルエン（１８０ｍｌ）中攪拌溶液を、８０℃でアルゴン下、水素化ト リブチルスズ（３．７６ｍｌ、０．０１４ｍｏｌｅ）およびＡＩＢＮ（２５０ｍ ｇ）のトルエン（６０ｍｌ）中溶液を４０分間にわたり滴下して反応させた。反 応混合物をさらに１．５時間８０℃に加熱し、次いで、冷却し、真空下濃縮した 。残渣を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で処理し 、よく振盪し、酸性層を分離し、Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した 。抽出物を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下濃縮し、標記化合物をベージュ色固体 として得た(２．０８ｇ、８１％)。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：７．９０(ｄｄ，１Ｈ)、７． ８４(ｄ，１Ｈ)、６．８０(ｄ，１Ｈ)、４．４５(ｓ，２Ｈ)、４．３３(ｑ，２ Ｈ)、２．９５−２．８０(ｍ，２Ｈ)、２．３３(ｓ，３Ｈ)、２．１０−１．９ ０(ｍ，４Ｈ)、１．８５−１．６５(ｍ，２Ｈ)、１．３７(ｔ，３Ｈ)。 記載例３ ２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニノレ−４−アミン ２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボン酸(ＥＰ０５３３２６８Ａ１)（５．０ｇ、０．０ １７ｍｏｌｅ）を塩化チオニル（６０ｍｌ）と反応させ、室温で３時間攪拌し、 次いで真空下濃縮し、酸クロライドを淡黄色固体として得た。この物質をジクロ ロメタン（１５０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、次いで、テトラブチルアン モニウムブロマイド（５０ｍｇ）およびナトリウムアジド（１．４５ｇ、０．０ ２２ｍｏｌｅ）の水（２５ｍｌ）中溶液と反応させ、次いで、０℃で１．７５時 間激しく攪拌した。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン層を分 離し、乾燥させ (Ｎａ₂ＳＯ₄)、トリフルオロ酢酸（２．０３ｍｌ、０．０２６ ｍｏｌｅ）で処理し、還流下、攪拌しながら２０時間加熱した。反応混合物を真 空下濃縮すると、トリフルオロアセトアミドが橙色固体として残った。これを２％ ＮａＯＨ溶液(２００ｍｌ)、メタノール(２００ｍｌ)およびジクロロメタン(２ ００ｍｌ）で処理し、得られた溶液を攪拌し、還流下１２時間加熱した。混合物 を真空下濃縮し有機溶媒を除去し、水性残渣をジクロロメタンで抽出した。抽出 物を乾燥させ (Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマトグラ フィーに付し、５０−１００％エーテル／６０．８０ペトロールで溶出し、標記 化合物を白色固体として得た(２．２６、５０％)。¹ ＨＮＭＲ(２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：７．９６(ｓ，１Ｈ)、７．９ ０(ｄｄ，１Ｈ)、７．３２(ｄ，１Ｈ)、７．１７(ｄ，２Ｈ)、6．７５(ｄ，２Ｈ )、３．７５(ｂｒｓ，２Ｈ)、２．６７(ｓ，３Ｈ)、２．３７(ｓ，３Ｈ)。 記載例４ プロピル２、３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３、４’−ピ ペリジン］−５−カルボキシレート 対応するエチルエステルに類似する方法により(記載例１および記載例２)、プ ロピル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエートから標記化合物を調製した。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：７．９２(ｄｄ，１Ｈ)、７． ８５(ｄ，１Ｈ)、６．８０(ｄ，１Ｈ)、4．４５(ｓ，２Ｈ)、４．２２(ｔ，２Ｈ )、２．９５−２．８５(ｍ，２Ｈ)、２．３４(ｓ，３Ｈ)、２．１０−１．９６( ｍ，４Ｈ)、１．８５−１．７０(ｍ，４Ｈ)、１．１３(ｔ，３Ｈ)。 記載例５ １−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジンー２−オン ４−ブロモ−３−メチルアニリン（５０．３ｇ、０．２７ｍｏｌｅ）およびト リエチルアミン（４１．１ｍｌ、０．３０ｍｏｌｅ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中 攪拌溶液を、０℃にてアルゴン下、４−クロロブチリルクロライド（３３．４ｍ ｌ、０．３０ｍｏｌｅ）を滴下して処理した。混合物を０−５℃にて１時間攪拌 し、次いで、温度を２５℃以下に保ちながら、１−ブトキシドカリウム（８２． ５ｇ、０．７４ｍｏｌｅ）を２０分にわたり滴下した。反応混合物を２５℃でさ らに２．５時間攪拌し、次いで水(１００ｍｌ)、その２．５時間後、１０％ Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、希塩酸、 ついで塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、真空下濃縮し、標記化合物を淡黄 色固体として得た(６１．６ｇ、８９％)。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ):７．５４(ｄ，１Ｈ)、７．４８ (ｄ，１Ｈ)、７．３０(ｄｄ，１Ｈ)、３．８２(ｔ，２Ｈ)、２．５８(ｔ，２Ｈ) 、２．４０(ｓ、３Ｈ)、２．１６(ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ)。 記載例６ ２’−メチル−４’−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−４−カ ルボン酸 １−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン(記載例５、 ５０ｇ、０．２０ｍｏｌｅ)および４−ブロモ安息香酸（３２ｇ、０．２０ｍｏ ｌｅ）のＤＭＥ（５００ｍｌ）中攪拌混合物を炭酸ナトリウム（９４ｇ、０．８ ８ｍｏｌｅ）の水（５００ｍｌ）中溶液で処理し、次いで０．２５時間アルゴン をバブリングして脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム( Ｏ)（５ｇ）を添加し、混合物を２２時間還流下加熱し、次いで冷却し、約５０ ％容積にまで真空下濃縮した。水性残渣を水で約１０００ｍｌに希釈し、酢酸エ チルで洗浄し、次いで濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥 させ、エタノールから再結晶し、標記化合物をクリーム色固体として得た（３０ ．３ｇ、５２％）¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ｄ⁶ＤＭＳＯ)δ(ｐｐｍ)：８．０１(ｄ，２Ｈ)、７． ６７−７．５８(ｍ，２Ｈ)、７．４９(ｄ，２Ｈ)、７．２５(ｄ，１Ｈ)、３．８ ６(ｔ，２Ｈ)、２．５２(ｔ，２Ｈ)、２．２５(ｓ，３Ｈ)、２．０９（ｑｕｉｎ ｔｅｔ，２Ｈ)。 記載例７ ２’−メチル−４’−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−アミ ン ２’−メチル−４’−（２−オキソピロリジン−１−イル）ビフェニル−４− カルボン酸（記載例６）から、最終加水分解工程において水酸化ナトリウムの代 わりに炭酸ナトリウムを用いる他は、記載例３と同様な方法を用いて、標記化合 物を調製した。¹ ＨＮＭＲ(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：７．４９(ｓ，１Ｈ)、７．４ １(ｄｄ，１Ｈ)、７．２２(ｄ，１Ｈ)、７．１０(ｄ，２Ｈ)、６．７３(ｄ，２ Ｈ)、３．８９(ｔ，２Ｈ)、３．７(ｂｒ，２Ｈ)、２．６２(ｔ，２Ｈ)。２．３ ０（ｓ，３Ｈ)。３．７(ｂｒ，２Ｈ)、２．２6−２．０８(ｍ，２Ｈ)。 実施例１ Ｎ−［２’−メチル−４’−(５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３ −イル)ビフェニル−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベ ンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシアミド ２’−メチル−４’−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−アミン（記載例３、３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトル エン（３０ｍｌ）中攪拌溶液を、室温でアルゴン下、２Ｍのトルエン中トリメチ ルアルミニウム（０．８７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、溶液 をエチル２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン［３，４'］ピ ペリジン］−５−カルボキシレート（記載例２、４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ） のトルエン（１５ｍｌ）中溶液で処理し、１．５時間還流下加熱した。反応混合 物を冷却し、ついでシリカゲル（１５ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中攪拌 スラリーに注いだ。発泡が止んだ時、スラリーをクロマトグラフィーカラムに詰 め、１０％メタノール／クロロホルムで溶出させ、標記化合物を淡黄色油として 得た(１３６ｍｇ、２０％)。これをその塩酸塩に変換し、これをアセトンから白 色固体として結晶化した。¹ ＨＮＭＲ（遊離塩基）(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：７．９８(ｓ， １Ｈ)、７．９３(ｄ，１Ｈ)、７．８５(ｓ，１Ｈ)、７．７５−７．６５(ｍ，４ Ｈ）、７．４０−７．３０(ｍ，３Ｈ)、６．８８(ｄ，１Ｈ)、４．４８(ｓ，２ Ｈ)、２．９５−２．８０(ｍ，２Ｈ)、２．６８(ｓ，３Ｈ)、２．３５(ｓ，３Ｈ )、２．３３(ｓ，３Ｈ)、２．１５−１．９５(ｍ，４Ｈ)、１．８５−１．７０( ｍ，２Ｈ)。 実施例２ Ｎ−［２’−メチル−４’−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４ −イル］−２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３，４’− ピペリジン］−５−カルボキシアミド ２’−メチル-４’−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル−４−ア ミン(記載例７、２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)をプロピル２，３−ジヒドロ− １’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシ レート（記載例４、３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と実施例１に記載したのと 同様な方法により反応させ、標記化合物を暗ベージュ色固体として得た(２２％) 。これを塩酸塩に変換し、アセトンからベージュ色固体として結晶化した。¹ ＨＮＭＲ(遊離塩基)(２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ(ｐｐｍ)：７．９０(ｓ，１ Ｈ)、７．７４(ｓ，１Ｈ)、７．７０(ｄ，１Ｈ)、７．６６(ｄ，２Ｈ)、７．５ ３(ｄ，１Ｈ)、７．４５(ｄｄ，１Ｈ)、７．３6−７．１５(ｍ，３Ｈ)、６．８ ６(ｄ，１Ｈ)、４．４７(ｓ，２Ｈ)、３．９０(ｔ，２Ｈ)、２．９９−２．８０ (ｍ，２Ｈ)、２．６３(ｔ，２Ｈ)、２．３６(ｓ，３Ｈ)、２．３１(ｓ，３Ｈ)、 ２．２７−１．９４(ｍ，６Ｈ)、１．９０−１．６６(ｍ，２Ｈ)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｋ 25/28 ６２６Ｎ 25/16 ６２６Ｆ 43/00 ６４３Ｇ Ａ６１Ｋ 31/438 31/435 ６０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式(Ｉ)： ｛式中、 Ｒ¹は、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ＣＯＣ_1-6ア ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシＣ_1-6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフ ルオロメチル、シアノ、ＳＲ¹¹、ＳＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＣＯ₂Ｒ¹²、ＮＲ¹²ＳＯ₂Ｒ¹³、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯ₂ＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＣＯＮＲ¹²(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｒ¹³、(ＣＨ₂)_pＮＲ¹²Ｒ¹³、 (ＣＨ₂)_pＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、(ＣＨ₂)ｐＮＲ¹²ＣＯＲ¹³、(ＣＨ₂)_pＣＯ₂Ｃ_1-6アル キル、ＣＯ₂(ＣＨ₂)_pＯＲ¹²、ＣＯＮＨＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²Ｒ¹³、 Ｎ＝ＣＮＲ¹¹ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯ₂Ｒ¹³、ＮＲ¹²ＣＯ(ＣＨ₂)_pＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＮＲ¹²ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＲ¹²＝ＮＯＲ¹³、ＣＮＲ¹²＝ＮＯＲ¹³または ＮＲ¹⁴ＣＯＲ¹⁵［ここに、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素または Ｃ_1-6アルキルであり、ｐは１ないし４であり、Ｒ¹⁴は、水素、Ｃ_1-6アルキルで あるか、または、フェニル環と結合して(ＣＨ₂)_k基(ここに、ｋは２、３または ４である)を形成し、Ｒ¹⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキルであるかまたは置換されてい てもよいアリールである］であるか；または、Ｒ¹は、それぞれ、酸素、窒素ま たは硫黄から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよ い、二環式複素環または５ないし７員単環式複素環であり； Ｒ²およびＲ³は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロア ルキル、Ｃ_3-6シクロアルケニル、Ｃ_1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルキルＯＣ_1-6アルキル、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロ キシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＮＲ¹²Ｒ¹³、 ＮＲ¹²Ｒ¹³(ここに、Ｒ¹²およびＲ¹³は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルで ある)であるか、またはＲ²およびＲ³は、一緒になって −（ＣＨ₂)_r−Ｒ¹⁶−(ＣＨ₂)_s−基(ここに、Ｒ¹⁶は、Ｏ、Ｓ、ＣＨ₂または ＮＲ¹⁷であり、Ｒ¹⁷は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、ｒおよびｓは、独立 して０、１または２である)を形成し； Ｂは、酸素または硫黄であり； Ｄは、窒素またはＣＨ基であり； Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁷は、水素、Ｃ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシまたはハロゲンであるか、または、Ｒ⁶はＲ⁷と一緒になって− Ａ−基［ここに、Ａは、(ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹)_t(ｔは、２、３、または４であり、 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルである)であるか、また は、Ａは、(ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹)_u−Ｊ(ｕは、０、１、２または３であり、Ｊは、酸素、 硫黄、ＣＲ¹⁸＝ＣＲ¹⁹、ＣＲ¹⁸＝Ｎ、＝ＣＲ¹⁸Ｏ、＝ＣＲ¹⁸Ｓまたは ＝ＣＲ¹⁸−ＮＲ¹⁹である)である］を形成し； Ｒ⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたは Ｃ_1-6アルキルＣ_3-6シクロアルキルであり； Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり； Ｅは、酸素、ＣＲ²⁰Ｒ²¹またはＮＲ²²(ここに、Ｒ²⁰、Ｒ²¹およびＲ²²は、独 立して、水素またはＣ_1-6アルキルである)であるか、または、Ｅは、Ｓ(Ｏ)_v(こ こに、ｖは、０、１または２である)であり； Ｇは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ²³Ｒ²⁴(ここに、Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、水素 またはＣ_1-6アルキルである)であり； ＸおよびＹは、独立して、ＣＲ⁹Ｒ¹⁰(ここに、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、上記と同意 義である)であり；および ｍは、１、２または３である｝ で示される化合物またはその塩もしくはＮ−オキサイド。 ２．Ｒ¹が置換されていてもよいオキサジアゾリルまたは２−オキソピロリジン −１−イルである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ²がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ³が水素である請求項１または２記載の化合 物。 ４．ｍが２である請求項１ないし３のいずれか一つに記載の化合物。 ５．Ｒ⁸がＣ_1-6アルキルである請求項１ないし４のいずれか一つに記載の化合物 。 ６．ＸおよびＹがともにＣＨ₂である請求項１ないし５のいずれか一つに記載の 化合物。 ７．Ｎ−［２’−メチル−４’−(５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール −３−イル)ビフェニル−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシアミド、 Ｎ−［２’−メチル−４’−(２−オキソピロリジン−１−イル)ビフェニル− ４−イル］−２，３−ジヒドロ−１’−メチルスピロ［ベンゾフラン−３，４’ −ピペリジン］−５−カルボキシアミド である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮ−オキサ イド。 ８．式(Ｉ)の化合物の製造方法であって： （ａ）Ｄが窒素であり、Ｂが酸素であり、Ｒ⁶が水素またはＣ_1-6アルキルである 式(Ｉ)の化合物の場合、式(ＩＩ)： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は、式(Ｉ)における記載と同意義であるかまたはそれら の保護された誘導体であり、Ｒ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルである］ で示される化合物を式(ＩＩＩ）：［式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは、式(Ｉ)におけ る記載と同意義であるか、または，それらの保護された誘導体である］ で示される化合物と反応させ、その後、所望によりいかなる順序によってもよい が： ・保護基を除去する ・式(Ｉ)の化合物を式(Ｉ)の他の化合物に変換する ・医薬上許容される塩を形成する ことを含む方法。 ９.治療における使用のための請求項１ないし７のいずれか一つに記載の化合物 。 １０．医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わせて、請求項１ないし７の いずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。