JPH09512804A - ５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類 - Google Patents

５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類

Info

Publication number
JPH09512804A
JPH09512804A JP7528640A JP52864095A JPH09512804A JP H09512804 A JPH09512804 A JP H09512804A JP 7528640 A JP7528640 A JP 7528640A JP 52864095 A JP52864095 A JP 52864095A JP H09512804 A JPH09512804 A JP H09512804A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
alkyl
methoxy
formula
oxadiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP7528640A
Other languages
English (en)
Inventor
ガスター，ララミー・メアリー
ワイマン，ポール・エイドリアン
Original Assignee
スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9409061A external-priority patent/GB9409061D0/en
Priority claimed from GB9409068A external-priority patent/GB9409068D0/en
Application filed by スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー filed Critical スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Publication of JPH09512804A publication Critical patent/JPH09512804A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（I）： ［式中、ＡはＣＯＮＲ、ここにＲは水素またはＣ1〜6アルキル；Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０、１または２）であるか、あるいはＢはＮＲ10（Ｒ10は水素またはＣ1〜6アルキル）であるか、あるいはＲ7とＲが基Ｄを形成する場合にはＢはＣＨ2であり；Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ＣＯＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、ヒドロキシＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルコキシ、アシル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)aＣＯ2Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＣＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10ＣＯＲ11、(ＣＨ2)aＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、ＣＯ2(ＣＨ2)aＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝ＮＯＲ11、ＣＮＲ10＝ＮＯＲ11であり、ここにＲ10およびＲ11立して水素またはＣ1〜6アルキルであってａは１ないし４であるか、あるいはＲ1は酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の所望により置換されていてもよい複素環であり；Ｒ2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、アシル、アリール、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13であり、ここにＲ11、Ｒ12およびＲ13は独立して水素またはＣ1〜6アルキルであり；Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはＣ1〜6アルキルであり；Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6アルコキシであり；Ｒ7は水素であるか、あるいはＲと一緒になって基Ｄを形成し、ここにＤはＣＲ14＝ＣＲ15、ＣＲ14＝ＣＲ15ＣＲ14Ｒ15または(ＣＲ14Ｒ15)bであり、ここにｂは２または３であり、Ｒ14およびＲ15は独立して水素またはＣ1〜6アルキルであり；ｍは０、１、２または３であり：ｎは１または２であり；Ｒ8は式（i）： （式中、ｐ、ｑおよびｒは独立して１、２または３の値を有する整数）で示される基であるか、あるいはＲ8は式（ii）： （式中、ｓは０、１、２または３であり、Ｒ16は水素またはＣ1〜6アルキル）で示される基である］で示される化合物、それらの製造方法およびＣＮＳ薬としてのそれらの使用を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ１Ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類 本発明は、新規アミド誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有する医 薬組成物に関する。 ＥＰＡ０５３３２６６／７／８には、５ＨＴ1D受容体アンタゴニスト活性を有 するといわれる一連のベンズアニリド誘導体が開示されている。これらの化合物 は種々のＣＮＳ障害の治療に有用であるといわれている。 構造上独特なクラスの化合物がついに見いだされ、それらが５ＨＴ1Dアンタゴ ニスト活性を示すことが見いだされた。それゆえ、第１の態様において、本発明 は、式（I）： ［式中、ＡはＣＯＮＲ、ここにＲは水素またはＣ1〜6アルキル； Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０、１または２）であるか、あるいはＢはＮＲ10（ Ｒ10は水素またはＣ1〜6アルキル）であるか、あるいはＲ7とＲが基Ｄを形成す る場合にはＢはＣＨ2であり； Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ＣＯＣ1〜6 アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、ヒドロ キシＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルコキシ、アシル、ニトロ、 トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、 ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)aＣＯ2Ｒ11 、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＣＯＮＲ10Ｒ11、 (ＣＨ2)aＮＲ10ＣＯＲ11、(ＣＨ2)aＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、ＣＯ2(ＣＨ2)aＯＲ10 、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝ＮＯＲ11、 ＣＮＲ10＝ＮＯＲ11であり、ここにＲ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1〜6 アルキルであってａは１ないし４であるか、あるいはＲ1は酸素、窒素もしくは 硫黄から選択される１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の所望により置 換されていてもよい複素環であり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアル キル、Ｃ3〜6シクロアルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、アシル、アリール、アシル オキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ11、ＣＯ ＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13であり、ここにＲ11、Ｒ12およびＲ13は独立して水素ま たはＣ1〜6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはＣ1〜6アルキルであり； Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6アルコキシ であり； Ｒ7は水素であるか、あるいはＲと一緒になって基Ｄを形成し、ここにＤはＣ Ｒ14＝ＣＲ15、ＣＲ14＝ＣＲ15ＣＲ14Ｒ15または(ＣＲ14Ｒ15)bであり、ここに ｂは２または３であり、Ｒ14およびＲ15は独立して水素またはＣ1〜6アルキルで あり； ｍは０、１、２または３であり； ｎは１または２であり； Ｒ8は式（i）： （式中、ｐ、ｑおよびｒは独立して１、２または３の値を有する整数） で示される基であるか、あるいはＲ8は式（ii）： （式中、ｓは０、１、２または３であり、Ｒ16は水素またはＣ1〜6アルキル） で示される基である］ で示される化合物またはその塩を提供する。 Ｃ1〜6アルキル基は、単独であっても別の基の一部としてであっても、直鎖状 または分枝状であってよい。 適当には、Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、 ＣＯＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキ ル、ヒドロキシＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルコキシ、アシル 、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2Ｎ Ｒ10Ｒ11、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)a ＣＯ2Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＣＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｃ ＯＲ11、(ＣＨ2)aＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、ＣＯ2(ＣＨ2)aＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、Ｎ Ｒ10ＣＯ2Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝ＮＯＲ11、ＣＮＲ10＝ＮＯＲ1 1 であり、ここにＲ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1〜6アルキルであり、 ａは１ないし４であるか、あるいはＲ1は酸素、窒素もしくは硫黄から選択され る１ないし３個の異種原子を含む５ないし７員の所望により置換されていてもよ い複素環である。適当な複素環の例は、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾ リル、ジアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオ キサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニルを包含す る。これらの複素環は、炭素原子または窒素原子（存在する場合には）を介して 分子の残りの部分に結合することができる。かかる環につい て所望により存在してもよい置換基は上で定義したＲ2およびＲ3基を包含し、好 ましくは、置換基はＣ1〜6アルキルを包含する。好ましくは、Ｒ1はオキサジア ゾリルであり、最も好ましくは、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３ −イル基である。 適当には、Ｒ2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6 シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、アシル、アリー ル、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2 Ｒ11、ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13であり、ここに、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は独 立して水素またはＣ1〜6アルキルである。好ましくは、Ｒ2はＣ1〜6アルキル、 詳細にはメチルである。好ましくは、Ｒ3は水素である。 適当には、Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはＣ1〜6アルキルである。好まし くは、Ｒ4およびＲ5は両方とも水素である。 適当には、Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6 アルコキシである。好ましくは、Ｒ6はメトキシのごときＣ1〜6アルコキシであ る。 適当には、Ｒ7は水素またはＣ1〜6アルキルであり、好ましくは、Ｒ7は水素で ある。 適当には、Ｒ8は式（i）または（ii）の基である。Ｒ8が式（i）の基である場 合、好ましくは、ｐ、ｑおよびｒはは２である。好ましくは、Ｒ8は式（ii）の 基（ｓは１）であり、Ｒ16はメチルのごときＣ1〜6アルキルである。 適当には、ＡはＣＯＮＲであり、ここにＲは水素またはＣ1〜6アルキルであり 、すなわち、Ａはアミド結合を形成する。好ましくは、ＡはＣＯＮＲであり、こ こにＲは水素である。適当には、Ｒ7はＲと一緒になって基Ｄを形成し、ここに ＤはＣＲ14＝ＣＲ15、ＣＲ14＝ＣＲ15ＣＲ14Ｒ15または(ＣＲ14Ｒ15)bであり、 ここにｂは２または３であり、Ｒ14およびＲ15は独立して水素またはＣ1〜6アル キルである。好ましくは、Ｒ14およびＲ15は両方とも水素である。好ましくは、 Ｄはエチレン結合であり、すなわち、インドリン環の一部を形成する。 適当には、Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０、１または２）であるか、あるいは ＢはＮＲ10（Ｒ10は水素またはＣ1〜6アルキル）であるか、あるいはＲ7とＲが 基Ｄを形成する場合には、ＢはＣＨ2である。好ましくは、Ｂは酸素である。 適当には、ｍは０、１、２または３であり、好ましくは、ｍは１である。 適当には、ｎは１または２であり、好ましくは、ｎは１である。 基 −Ｂ−(ＣＲ4Ｒ5)m−Ｒ8 およびＲ6はいずれの位置においてもフェニル環に結合することができる。 好ましくは、基 −Ｂ−(ＣＲ4Ｒ5)m−Ｒ8 はアミド結合に対してメタであり、基Ｒ6はアミド結合に対してパラである。基 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はいずれかの適当な位置に結合することができる。 特に好ましい本発明化合物は、 Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−４−メトキ シフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ ）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルアゼチジン−２−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［３−（アゼチジン−２−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２' −メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−２−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルアゼピン−３−イルオキシ）フェニル］ −２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−キヌクリジニルオキシ）フェニル］−２'−メ チル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ ル-４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（キヌクリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２ '−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２'−メ チル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ ル−４−カルボキシアミド、 ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２ ,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−６−（１ −メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［２'−メチル−４'−（５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−６− ［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール、 およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。 式（I）の化合物の好ましい塩は医薬上許容される塩である。これらは、塩酸 塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、 クエン酸塩、しゅう酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩 のごとき酸付加塩を包含する。 式（I）のある化合物は立体異性体の形態で存在することができる。本発明は 、式（I）の化合物のすべての幾何異性体ならびに光学異性体、およびラセミ体 を包含するそれらの混合物を包含することが理解されよう。式（I）の化合物の 互変異性体およびそれらの混合物も本発明の１態様を形成する。 さらなる態様において、本発明は、 （ａ）Ａがアミド結合ＣＯＮＲ9である化合物を得るには式（II）： で示される化合物を式（III）： ［Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式（I）におけ る定義と同じであり、Ｒ17およびＲ18はＡ部分を形成するのに必要な適当な官能 基を含む］ で示される化合物と反応させ；あるいは （ｂ）Ｒ7とＲ9が一緒になって基Ｄを形成する場合には、上て定義した式（II） で示される化合物を式（IV）： ［Ｂ、Ｄ、ｍ、ｎ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は式（I）における定義と同じ］ で示される化合物と反応させ； 次いで、所望により、（ａ）または（ｂ）の後に、いずれの順序でもよいが下記 工程： ・式（I）の化合物を別の式（I）の化合物に変換する ・医薬上許容される塩を形成する を行うことからなる、式（I）の化合物の製造方法を提供する。 適当には、Ｒ17はハロゲン化アシルまたは酸無水物のごとき活性化されたカル ボキシル基であり、Ｒ18はアミン基である。式（II）または（III）の活性化さ れた化合物を、対応するカルボン酸とカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキ シルカルボジイミドまたはジフェニルホスホリルアゾールのごときカップリング 試薬との反応により調製することもできる。好ましくは、Ｒ17は基ＣＯＬであり 、ここにＬはハロ、詳細にはクロロである。 典型的には、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはジクロロメタンのごとき不活性有機溶媒中 、周囲温度で、あるいは昇温して、アルカリ金属水酸化物、トリエチルアミンま たはピリジンの存在下で、式（II）および（III）の化合物を一緒にして反応さ せ る。 化合物（II）および（III）に関するのと同様な条件を用いて、式（II）およ び（IV）の化合物を一緒にして反応させる。 式（II）、（III）および（IV）の中間体化合物は市販されているか、あるい はＥＰＡ５３３２６６／７／８に概説された手順のごとき標準的手順を用いて調 製することができる。式（II）ないし（IV）のある中間体化合物は新規であり、 本発明のさらなる態様を形成する。 上記手順のいくつかを行っている間、ある反応性置換基を保護する必要がある ことが当業者に理解されよう。例えば、１級アミンをフタルイミド、ベンジル、 ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として保護することができる。 これらの基を当業者によく知られた慣用的な手順により除去することができる。 標準的な保護および脱保護法を用いることができる。例えば、１級アミンをフ タルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリチル誘導体として 保護することができる。当該分野においてよく知られた慣用的手順によりこれら の基を除去することができる。 カルボン酸基をエステルとして保護することができる。アルデヒドまたはケト ン基をアセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールとして保護す ることができる。標準的条件を用いて脱保護を行う。 標準的手順を用いて式（Ｉ）のある化合物をさらなる式（Ｉ）の化合物に変換 することができる。 ５ＨＴ1Dアンタゴニスト、そして詳細には本発明化合物は、鬱病、季節性障害 および気分変調を包含する気分障害のごときＣＮＳ障害；全身化された不安症、 恐怖発作、広場恐怖症、社会恐怖症、強迫観念疾患および外傷後ストレス疾患を 包含する不安性疾患；痴呆、健忘症および老化に関連した記憶障害を包含する記 憶障害；および神経性食欲不振および神経性貧食症を包含する摂食行動の障害の 治療において有用であると考えられる。他のＣＮＳ障害はパーキンソン病、パー キンソン病における痴呆、神経弛緩剤によるパーキンソン症候群および遅発性運 動異常、ならびに他の精神医学的障害を包含する。 ５ＨＴ1Dアンタゴニスト、そして詳細には本発明化合物は、高プロラクチン血 症のごとき内分泌障害の治療、血管痙攣（特に、脳の脈管系の）ならびに高血圧 、さらには運動性ならびに分泌の変化が関与している胃腸管における障害の治療 において有用でもある。それらは、性的機能不全の治療にも有用である。 それゆえ、本発明は、治療に使用される一般式（Ｉ）の化合物またはその生理 学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 さらに本発明は、上記障害の治療に使用される一般式（Ｉ）の化合物またはそ の生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 もう１つの態様において、本発明は、上記障害の治療のための医薬の製造のた めの一般式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩もしくは溶媒和物 の使用を提供する。 さらなる態様において、本発明は、上記障害の治療方法であって、有効量の一 般式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物をかかる治 療を必要とする患者に投与することからなる方法を提供する。 詳細には、本発明は、鬱病の治療または予防に使用される一般式（Ｉ）の化合 物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。 有利には、本発明化合物を１またはそれ以上の他の治療薬、例えば、異なる抗 鬱剤と組み合わせて使用してもよいことが当業者により理解されるであろう。 さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに 医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。 適当には周囲温度および常圧において混合により製造されてもよい本発明医薬 組成物は、通常、経口的、非経口的または直腸投与に適し、そのため、錠剤、カ プセル、経口用液体調製物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、復元可能粉末、注射可 能もしくは輸液可能な溶液もしくは懸濁液あるいは坐薬の形態であってよい。一 般的には、経口的に投与可能な組成物が好ましい。 経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤型であってもよく、結合剤、充填 剤、錠剤潤沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有 していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られている方法により錠剤をコ ーテイングしてもよい。 経口用液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン 、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前の水または 他の適当な担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体調製物 は、懸濁剤、乳化剤、非水性担体（食用油を包含する）、保存料、および所望な らば慣用的な香料もしくは着色料を含有していてもよい。 非経口投与には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌済み 担体を用いて液体の１回分の剤型を製造する。使用する担体および濃度にもよる が、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の製造には、化合物 を注射用水に溶解し、適当なバイアルもしくはアンプル中に充填する前にフィル ター滅菌し、次いで、密封することができる。有利には、局所麻酔剤のごときア ジュバント、保存料および緩衝剤を担体に溶解する。安定性を向上させるために は、組成物をバイアル中に充填した後凍結し、水分を減圧除去することができる 。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、滅菌を濾過によっては行わないこと以外は 実質的に同じ方法で非経口用懸濁液を製造する。化合物を滅菌済み担体に懸濁す る前にエチレンオキシドにさらすことにより滅菌することができる。有利には、 界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれており、化合物の均一な分散が容易 となるようにする。 投与方法にもよるが、組成物は、０.１％ないし９９重量％、好ましくは１０ ないし６０重量％の活性物質を含有していてもよい。 上記障害の治療に使用される化合物の用量は、障害の重さ、患者の体重、およ び他の同様の因子に応じて通常の方法で変更されるであろう。しかしながら、一 般的指針として、１回分の用量は０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には１. ０ないし２００ｍｇであってよく、かかる１回分の用量を１日１回以上、例えば 、２または３回投与してもよい。かかる療法を何週間または何ヵ月にわたり継続 してもよい。 下記の実施例は本発明化合物の製造を説明する。 記載例１ ２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−４−ニトロアニソ ール 乾ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１.０ｇ、 ０.００５９ｍｏｌ）および（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−メタノール(０ .５０ｍｌ、０.００５９ｍｏｌ)の撹拌されている溶液を、室温、アルゴン下で トリフェニルホスフィン（１.５７ｇ、０.００６０ｍｏｌ）で処理し、次いで、 アゾジカルボン酸ジエチル（０.９４ｍｌ、０.００６０ｍｏｌ）で処理した。わ ずかな発熱が起こった。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。 残渣を１Ｍ ＨＣｌおよび酢酸エチルで処理し、十分振盪し、水層を分離し、炭 酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4） し、減圧濃縮して黄色油状物質を得たが、これは約７０％の標記化合物を含んで いた（１.２ｇ）。これを精製せずに次の工程に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９２（ｄｄ,１Ｈ） 、７.７７(ｄ,１Ｈ)、６.９０（ｄ,１Ｈ）、４.０３（ｄｄ,２Ｈ）、３.９５（ ｓ,３Ｈ）、３.１８〜３.０７（ｍ,１Ｈ）、２.５３（ｓ,３Ｈ）,２.３９〜２. ２７（ｍ,１Ｈ）、２.１４〜２.０２（ｍ,１Ｈ）、１.９５〜１.６６（ｍ,３Ｈ ）。 記載例２ ４−メトキシ−３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）アニ リン エタノール（８ｍｌ）中の２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメ トキシ）−４−ニトロアニソール（Ｄ１、７０％純度のものを１.８ｇ）の溶液 を、常温常圧において水素の取り込みがなくなるまで１０％Ｐｄ−Ｃ（０.５ｇ ）上で水素化した。キーゼルグール（kieselguhr）による濾過により触媒を除去 し、濾液を減圧濃縮して薄紫色油状物質（１.６ｇ）を得たが、これは約７０％ の標記化合物を含んでいた。これを精製せずに次の工程に用いた。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０（ｄ,１Ｈ）、 ６.３２（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄｄ,１Ｈ）、４.０２〜３.９５（ｍ,１Ｈ）、 ３.９０〜３.８０（ｍ,１Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.１５〜３.０４（ｍ,１ Ｈ）、２.７９〜２.６８（ｍ,１Ｈ）、２.４９（ｓ,３Ｈ）、２.３６〜２.２４ （ｍ,１Ｈ）、２.１２〜２.００（ｍ,１Ｈ）、１.９０〜１.６５（ｍ,３Ｈ）。 記載例３ （Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメタノール ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−メタノール（０. ５ｇ、５.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.８１ｍｌ,５.８ｍｍｏｌ） の撹拌されている溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の二炭酸ジ−tert−ブ チル（１.０８ｇ、５.０ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を室温で１案撹拌 し、次いで、１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（２０ｍｌ）で処理し、ジクロロメタンで抽 出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して標記化合物を無色油状物 質として得た（１.０ｇ、１００％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４.７８（ｂｒ ｄ,１ Ｈ）、４.０５〜３.９３（ｍ,１Ｈ）、３.６８〜３.５５（ｍ,２Ｈ）、３.５２ 〜３.４０（ｍ,１Ｈ）、３.３８〜３.２６（ｍ,１Ｈ）、２.１０〜１.９４（ｍ, １Ｈ）、１.９０〜１.７０（ｍ,３Ｈ）、１.４８（ｓ,９Ｈ）。 記載例４ ２−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ） −４−ニトロアニソール 室温、アルゴン下におけるＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロ フェノール（０.８４ｇ、５.０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.２８ ｇ、５.０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン −２−イルメタノール（Ｄ３、１.０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液 をアゾジカルボン酸ジエチル（０.７７ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）で処理した。わず かな発熱が起こった。混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、残渣を１０ ％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4 ）し、減圧濃縮した。１：１のエーテル／６０〜８０ペトロールで溶離するシリ カゲルクロマトグラフィーに残渣を供して標記化合物を黄色固体（１.２５ｇ、 ７１％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９８〜７.７０（ｍ, ２Ｈ）、６.９０（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、４.３０〜４.１２（ｍ,２Ｈ）、４.０８〜 ３.９０（ｍ,１Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、３.５２〜３.２５（ｍ,２Ｈ）、２. １５〜１.７０（ｍ,４Ｈ）、１.４８（ｓ,９Ｈ）。 記載例５ ３−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ） −４−メトキシアニリン 記載例２の手順を用いて、２−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロ リジン−２−イルメトキシ）−４−ニトロアニソール（Ｄ４）から標記化合物を 薄紫色油状物質として調製した（８８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.６５（ｂｒ ｄ,１ Ｈ）、６.５０〜６.１０（ｍ,２Ｈ）、４.２０〜４.００（ｍ,２Ｈ）、３.９０ 〜３.６０（ｍ,１Ｈ）、３.７０（ｓ,３Ｈ）、３.４０〜３.２０（ｍ,２Ｈ）、 ３.０〜２.２（ｖ ｂｒ,２Ｈ）、２.１５〜１.６５（ｍ,４Ｈ）、１.４０（ｓ, ９Ｈ）。 記載例６ ４−メトキシ−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）アニ リン ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジ ン−２−イルメトキシ）−４−メトキシアニリン（Ｄ５、０.６１ｇ、１.９ ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０ .１４ｇ、３.８ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、室温、アルゴン下で滴下 し、次いで、還流下で１.５時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、水（０.１ ５ｍｌ）、次いで、１０％ＮａＯＨ溶液（０.１５ｍｌ）、そして水（０.４５ｍ ｌ）で注意深く処理した。キーゼルグールのパッドで混合物をを濾過し、濾液を 減圧濃縮して標記化合物をピンク色油状物質（０.３４ｇ、７６％）として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７２（ｄ,１Ｈ）、 ６.３４（ｄ,１Ｈ）、６.２３（ｄｄ,１Ｈ）、４.０５〜３.９４（ｍ,１Ｈ）、 ３.９０〜３.７８（ｍ,１Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.４５（ｂｒ ｓ,２Ｈ ）、３.１７〜３.０３（ｍ,１Ｈ）、２.７８〜２.６３（ｍ,１Ｈ）、２.５０（ ｓ,３Ｈ）、２.３８〜２.２０（ｍ,１Ｈ）、２.１８〜１.９５（ｍ,１Ｈ）、１. ９０〜１.６５（ｍ,３Ｈ）。 記載例７ Ｎ−［３−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメト キシ）−４−メトキシフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例１の手順を用いて、３−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニルピロ リジン−２−イルメトキシ）−４−メトキシアニリン（Ｄ５）から標記化合物を 調製した。５０〜１００％エーテル／６０〜８０ペトロールで溶離するシリカゲ ルクロマトグラフィーによる精製により標記化合物を薄黄色油状物質として得た （５８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.３５〜８.１５（ｍ, １Ｈ）、８.０７〜７.８８（ｍ,４Ｈ）、７.５０〜７.１０（ｍ,５Ｈ）、６.８ ７（ｄ,１Ｈ）、４.３０〜４.１０（ｍ,２Ｈ）、４.００〜３.７５（ｍ,１Ｈ） 、３.８５（ｓ,３Ｈ）、３.５０〜３.２５（ｍ,２Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、 ２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.２０〜１.７５（ｍ,４Ｈ）、１.４６（ｓ, ９Ｈ）。 記載例８ １−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメタノール 室温、アルゴン下におけるＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウ ム（０.２５ｇ、６.５ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液を、２−アゼチジンカ ルボン酸（０.５０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、次いで、還流下で２ 時間加熱し、その後室温で５時間置いた。水（０.２５ｍｌ）、次いで、１０％ ＮａＯＨ溶液（０.２５ｍｌ）、そして水（０.７５ｍｌ）で混合物を注意深く処 理した。キーゼルグールで混合物を濾過し、濾液をトリエチルアミン（０.７４ ｍｌ、５.３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−tert−ブチル（１.０６ｇ、４.９ｍｍ ｏｌ）で処理し、次いで、室温で２時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を１ ０％Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、減圧濃縮して標記化合物を無色油状物質（０.９０ｇ、９８％）と して得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：４.５５〜４.３５（ｂ ｒ ｍ,１Ｈ）、４.２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、３.９６〜３.６２（ｍ,４Ｈ）、２. ３０〜２.０８（ｍ,１Ｈ）、２.０５〜１.８０（ｍ,１Ｈ）、１.４５（ｓ,９Ｈ ）。 記載例９ ２−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ）−４−ニ トロアニソール １−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメタノール（Ｄ８）およ び２−メトキシ−５−ニトロフェノールから、記載例４の手順を用いて標記化合 物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：８.２〜７.８（ｍ,２Ｈ） 、７.１０〜６.８６（ｍ,１Ｈ）、４.６０〜３.９０（ｍ,８Ｈ）、２.５０〜 ２.２５（ｍ,１Ｈ）、１.４６（ｓ,９Ｈ）。他の１個のＨはスペクトルから識別 されなかった。 記載例１０ ３−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ）−４−メ トキシアニリン ２−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ）−４− ニトロアニソール（Ｄ９）から、記載例２の手順を用いて標記化合物を調製した （１００％）。この物質を精製せずに次の工程に用いた。 記載例１１ ４−メトキシ−３−（１−メチルアゼチジン−２−イルメトキシ）アニリン ３−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ）−４− メトキシアニリン（Ｄ１０）から、記載例６の手順を用いて標記化合物を調製し た（８５％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０（ｄ,１Ｈ）、 ６.３３(ｄ,１Ｈ)、６.２３（ｄｄ,１Ｈ）、３.９８（ｄ,２Ｈ）、３.７６（ｓ, ３Ｈ）、３.６０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.５２〜３.３７（ｍ,２Ｈ）、２.９２〜 ２.７５（ｍ,１Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）、２.１５〜１９５（ｍ,２Ｈ）。 記載例１２ Ｎ−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ）− ４−メトキシフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサ ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド ３−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イルメトキシ）−４− メトキシアニリン（Ｄ１０）から、実施例１の手順を用いて標記化合物を調製し た。０〜３０％酢酸エチル／エーテルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー による精製により標記化合物をうす黄色油状物質として得た（５１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.３２（ｓ,１Ｈ）、 ８.０３〜７.９０（ｍ,４Ｈ）、７.４８〜７.１５（ｍ,５Ｈ）、６.８７（ｄ,１ Ｈ）、４.６０〜４.４５（ｍ,１Ｈ）、４.３５〜４１０（ｍ,２Ｈ）、３.９５〜 ３.７８（ｍ,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.４０〜２. ２２（ｍ,２Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、１.４０（ｓ,９Ｈ）。 記載例１３ １−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）アゼピン（Ａ）およ び１−メチル−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン （Ｂ） ２−メトキシ−５−ニトロフェノール（３.５０ｇ、０.０２１ｍｏｌ）、トリ フェニルホスフィン（５.４３ｇ、０.０２１ｍｏｌ）および１−メチル−２−ピ ペリジンメタノール（２.７１ｍｌ、０.０２１ｍｏｌ）からなる撹拌されている アルゴン下の溶液を０℃まで冷却し、次いで、アゾジカルボン酸ジエチル（３. ２６ｍｌ、０.０２１ｍｏｌ）を該撹拌されている溶液にゆっくりと添加した。 次いで、混合物を室温まで暖め、減圧蒸発する前に１時間撹拌した。次いで、残 渣をクロロホルムおよび５Ｍ ＨＣｌ間に分配した。次いで、有機層を５Ｍ Ｈ Ｃｌで１回洗浄し、合わせた水層をｐＨ８になるまで固体炭酸水素ナトリウムで 処理した。次いで、得られた懸濁液をＣＨＣｌ3で３回抽出し、合わせた有機層 を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧蒸発して黄色固体を得た。該固体をシリカゲルク ロマトグラフィー（９３８５,１→２.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として ）により精製して標記化合物（Ａ）を無色油状物質（１.３６ｇ、２３％）とし て得て、次いで、標記化合物（Ｂ）を無色油状物質（０.２０３ｇ、３％）とし て得た。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）,（Ａ）δ（ｐｐｍ）：７.９０（ｄｄ, １Ｈ）、７.７８（ｄ,１Ｈ）、６.９０（ｄ,１Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、３. ９１（ｓ,３Ｈ）、２.９２（ｄｄ,１Ｈ）、２.８２（ｄｄ,１Ｈ）、２.６８（ｍ ,１Ｈ）、２.５８（ｍ,１Ｈ）、２.４１（ｓ,３Ｈ）、２１８（ｍ,１Ｈ）, １９０（ｍ,１Ｈ）、１.７５（ｍ,３Ｈ）、１.６０（ｍ,１Ｈ）。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）,（Ｂ）δ（ｐｐｍ）：７.９１（ｄｄ, １Ｈ）,７.７２（ｄ,１Ｈ）,６.９０（ｄ,１Ｈ）、４.１５（ｄｄ,１Ｈ）、４. ０５(ｄｄ,１Ｈ)、３.９３（ｓ,３Ｈ）、２.９０（ｍ,１Ｈ）、２.４０（ｓ,３ Ｈ）、２.２０（ｍ,１Ｈ）、１.８０（ｍ,３Ｈ）、１.７０〜１.２０（ｍ,４Ｈ ）。 記載例１４ ４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−２−イルメトキシ）アニリン １−メチル−２−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン （Ｄ１３Ｂ、０.２０３ｇ、０.７２５ｍｍｏｌ）を記載例２の方法により変換し て標記化合物を放置すると結晶化する褐色油状物質として得た（０.１７０ｇ、 ９４％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０（ｄ,１Ｈ）、 ６.３０（ｄ,１Ｈ）、６.２２（ｄｄ,１Ｈ）、４.１２（ｄｄ,１Ｈ）、３.９０ （ｄｄ,１Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.３０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、２.９２（ｍ ,１Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｍ,１Ｈ）、１.９２〜１.２５（ｍ,７ Ｈ）。 記載例１５ ４−メトキシ−３−（１−メチルアゼピン−３−イルオキシ）アニリン １−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）アゼピン（Ｄ１３ Ａ、０.２３１ｇ、０.８２５ｍｍｏｌ）を記載例２の方法により変換して標記化 合物を褐色油状物質（０.１９５ｇ、９５％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０（ｄ,１Ｈ）、 ６.４０(ｄ,１Ｈ)、６.２５（ｄｄ,１Ｈ）、４.５０（ｍ,１Ｈ）、３.７８（ｓ, ３Ｈ）、３.７０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.１０（ｍ,１Ｈ）、２.８５（ｍ,２Ｈ） 、２.５０（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｍ,１Ｈ）、２.１２（ｍ,１Ｈ）、 ２.００〜１.５５（ｍ,５Ｈ）。 記載例１６ １−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン 記載例１３の方法により、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（０.３５０ ｇ、２.０７ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−３−メタノール（０.２７ ｇ、２.０７ｍｍｏｌ）を標記化合物（うす黄色油状物質）（０.１２６ｇ、２２ ％）に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９１（ｄｄ,１Ｈ） 、７.７０（ｄ,１Ｈ）、６.９０（ｄ,１Ｈ）、３.９５（ｓ,３Ｈ）、３.９３（ ｍ,２Ｈ）、３.００（ｍ,１Ｈ）、２.８０（ｍ,１Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、 ２.２０（ｍ,１Ｈ）、２.１０（ｍ,５Ｈ）、１.１５（ｍ,１Ｈ）。 記載例１７ ４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）アニリン 記載例２の方法により、１−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノ キシメチル）ピペリジン（Ｄ１６、０.１２５ｇ、０.４４６ｍｍｏｌ）を標記化 合物（無色油状物質）（０.０８４ｇ、７５％）に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０（ｄ,１Ｈ）、 ６.３０(ｄ,１Ｈ)、６.２０（ｄ,１Ｈ）、３.８２（ｄｄ,２Ｈ）、３.７９（ｓ, ３Ｈ）、３.４０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.００（ｍ,１Ｈ）、２,７８（ｍ,１Ｈ） 、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.２０（ｍ,１Ｈ）、２.０５〜１.５５（ｍ,５Ｈ）、 １.１０（ｍ,１Ｈ）。 記載例１８ １−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ピペリジン 記載例１３の方法により、２−メトキシ−５−ニトロフェノール（０.７３２ ｇ、４.３３ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−３−オール（０.５０ｇ、 ４.３３ｍｍｏｌ）を標記化合物（うす黄色油状物質）（０.０９８ｇ、９％）に 変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９１（ｄｄ,１Ｈ） 、７.８１（ｄ,１Ｈ）、６.９２（ｄ,１Ｈ）、４.４２（ｍ,１Ｈ）、３.９０（ ｓ,３Ｈ）、３.００（ｍ,１Ｈ）、２.６８（ｍ,１Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、 ２.２９〜２.０２（ｍ,３Ｈ）、１.８８（ｍ,１Ｈ）、１.６２（ｍ,２Ｈ）。 記載例１９ ４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）アニリン 記載例２の方法により１−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキ シ）ピペリジン（Ｄ１８、０.０９８ｇ、０.３６８ｍｍｏｌ）を標記化合物（無 色油状物質）（０.０７０ｇ、８１％）に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.６５（ｄ,１Ｈ）、 ６.３２(ｄ,１Ｈ)、６.１９（ｄｄ,１Ｈ）、４.２０（ｍ,１Ｈ）、３.７０（ｓ, ３Ｈ）、３.３０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.００（ｍ,１Ｈ）、２.６０（ｍ,１Ｈ） 、２.２２（ｓ,３Ｈ）、２.００（ｍ,３Ｈ）、１.７５（ｍ,１Ｈ）、１.６５〜 １.３０（ｍ,２Ｈ）。 記載例２０ １−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン １−メチル−３−ピロリノール（１.０９ｍｌ、０.０１ｍｏｌｅ）および２− メトキシ−５−ニトロフェノール（１.６ｇ、０.０１ｍｏｌｅ）から、記載例１ ３の方法を用いて標記化合物（１.２ｇ、５０％）を薄く着色した油状物質とし て調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９１（ｄｄ,１Ｈ） 、７.６５(ｄ,１Ｈ)、６.９１（ｄ,１Ｈ）、５.００〜４.８４（ｂｒ ｓ,１Ｈ ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、３.００〜２.７９（ｍ,３Ｈ）、２.６１〜２.３１（ ｍ,５Ｈ）、２.１７〜１.９４（ｍ,１Ｈ）。 記載例２１ ４−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）アニリン １−メチル−３−（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ピロリジン（Ｄ２０ 、１.２ｇ、０.００５ｍｏｌ）から、記載例２の方法を用いて標記化合物をうす 褐色固体として調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：６.６５（ｄ,１Ｈ） 、６.２８(ｓ,１Ｈ)、６.０７（ｄ,１Ｈ）、４.９８〜４.２６（ｂｒ ｓ,２Ｈ ）、３.７０〜２.９９（ｍ,４Ｈ）、２.８６〜２.０８（ｍ,８Ｈ）、１.８９〜 １.５５（ｍ,１Ｈ）。 記載例２２ ４−ニトロ−２−（３−キヌクリジニルオキシ）アニソール ２−メトキシ−５−ニトロフェノールおよび３−キヌクリジノールから、記載 例１の手順を用いて標記化合物を調製した。５％メタノール／クロロホルムで溶 離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によりベージュ色固体を得た（ ２２％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９２（ｄｄ,１Ｈ） 、７.６７（ｄ,１Ｈ）、６.９４（ｄ,１Ｈ）、４.５３〜４.４３（ｍ,１Ｈ）、 ３.９７（ｓ,３Ｈ）、３.４２〜３.２８（ｍ,１Ｈ）、３.１２〜２.７０（ｍ,５ Ｈ）、２.２５〜２.１６（ｍ,１Ｈ）、２.１２〜１.９４（ｍ,１Ｈ）、１.８７ 〜１.７０（ｍ,１Ｈ）、１.６８〜１.５２（ｍ,１Ｈ）、１.５０〜１.３４（ｍ, １Ｈ）。 記載例２３ ４−メトキシ−３−（３−キヌクリジニルオキシ）アニリン ４−ニトロ−２−（３−キヌクリジニルオキシ）アニソール（Ｄ２２）から、 記載例２の手順を用いて標記化合物を調製した（７８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.６５（ｄ,１Ｈ）、 ６.２３〜６.１０（ｍ,２Ｈ）、４.３０〜４.１８（ｍ,１Ｈ）、３.７０（ｓ,３ Ｈ）、３.５０（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.２５〜３.０８（ｍ,１Ｈ）、３.０５〜２ .５５（ｍ,５Ｈ）、２.１５〜１.９０（ｍ,２Ｈ）、１.７５〜１５５（ｍ,１Ｈ ）、１.５４〜１.２０（ｍ,２Ｈ）。 記載例２４ ４−ニトロ−２−（キヌクリジン−２−イルメトキシ）アニソール ２−メトキシ−５−ニトロフェノール（２ｇ、０.０１２ｍｏｌ）およびキヌ クリジン−２−イルメタノール（ビューグト・ラングストレム（Beugt. １７０頁）（１.６７ｇ、０.０１２ｍｏｌ）を用い、記載例１に示したのと同様 の手順を用いて標記化合物を調製して１.５２ｇの収量（５３％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.９２（１Ｈ,ｄｄ） 、７.８０（１Ｈ,ｄ）、６.９０（１Ｈ,ｄ）、４.２２〜４.１８（１Ｈ,ｍ）、 ３.９２（４Ｈ,ｍ）、３.３８（１Ｈ,ｍ）、２.９８〜２.７２（４Ｈ,ｍ）、１. ９〜１.７８（２Ｈ,ｍ）、１.６２〜１.５（４Ｈ,ｍ）、１.４０〜１.２３（１ Ｈ,ｍ）。 記載例２５ ４−メトキシ−３−（キヌクリジン−２−イルメトキシ）アニリン ４−ニトロ−２−（キヌクリジン−２−イルメトキシ）アニソール（Ｄ２４） から、記載例２に示したのと同様の手順を用いて標記化合物（１.１５ｇ、８４ ％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０（１Ｈ,ｄ）、 ６.３５（１Ｈ,ｄ）、６.２５（１Ｈ,ｄｄ）、４.０８（１Ｈ,ｍ）、３.８５（ １Ｈ,ｍ）、３.７８（３Ｈ,ｓ）、３.３０（２Ｈ,ｍ）、２.９８（４Ｈ,ｍ）、 ２.８０(１Ｈ,ｍ)、１.８５〜１.７９（２Ｈ,ｍ）、１.６０〜１.４７（４Ｈ,ｍ ）、１.４２〜１.２０（１Ｈ,ｍ）。 記載例２６ ２−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリジン−２−イルメトキシ）−１−ク ロロ−４−ニトロベンゼン ジクロロメタン（２４ｍｌ）中のピロリジン−２−メタノール（４２５ｍｇ） の撹拌されている溶液を、０℃において、トリエチルアミン（１.１６ｍｌ）、 次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１.５１ｇ） で処理した。１時間かけて室温まで暖め、混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3で洗浄し、 有機相をを乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。溶媒を減圧蒸発して無色油状物質（１.３ ７ｇ）を得て、乾テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中に溶解し、室温において２ −クロロ−５−ニトロフェノール（１.１７ｇ）、トリフェニルホスフィン（１. １７ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１.０６ｍｌ）で処理した。室温、 アルゴン下で混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧蒸発し、残渣を１０％Ｎａ2ＣＯ3 および酢酸エチル間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧蒸 発して粗生成物を得て、６０°〜８０°石油エーテルおよびジエチルエーテルで 溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により標記化合物（１.２５ ｇ、５０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.８９〜７.４８（ｍ, １Ｈ）、４.３〜４.０１（ｍ,３Ｈ）、３.５５〜３.３１（ｍ,２Ｈ）、２.２〜 ２.０４（ｍ,３Ｈ）、１.９８〜１.８３（ｍ,１Ｈ）、１.４９（ｓ,９Ｈ）。 記載例２７ ２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシメチル）ピロリジン ジクロロメタン（８０ｍｌ）中の２−（１−tert−ブトキシカルボニルピロリ ジン−２−イルメトキシ）−１−クロロ−４−ニトロベンゼン（Ｄ２６）（７０ ０ｍｇ）の溶液をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し 、次いで、ＮａＨＣＯ3で塩基性にした。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4） し、溶媒を減圧除去して標記化合物をうす黄色ロウ状固体として得た（５００ｍ ｇ、９９％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：９.５５（ｂｒｓ,１Ｈ） 、７.９〜７.６９（ｍ,２Ｈ）、７.５１（ｄ,１Ｈ）、４.５１〜４.２６（ｍ,２ Ｈ）、４.２４〜４.０５（ｍ,１Ｈ）、３.５６〜３.２８（ｍ,２Ｈ）、２.４５ 〜１.９９（ｍ,４Ｈ）。 記載例２８ ２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシメチル）−１−メチルピロリジン ギ酸（１６ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシメチル）ピロ リジン（Ｄ２７）（７００ｍｌ）の撹拌されている溶液をホルムアルデヒド溶液 （８５：１５の水：メタノール中３７〜４０％）（０.３１ｍｌ）で処理し、３ 時間加熱還流し、次いで、室温に一晩放置した。溶媒を減圧蒸発し、残渣をＮａ2 ＣＯ3および酢酸エチル間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を 減圧蒸発して標記化合物をうす黄色固体（３１７ｍｇ、６０％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.８２〜７.７５（ｍ, ２Ｈ）、７.５（ｄ,１Ｈ）、４.０５（ｄ,２Ｈ）、３.１４（ｔ,１Ｈ）、２.８ ８〜２.７８(ｍ,１Ｈ)、２.５５（ｓ,３Ｈ）、２.４１〜２.３（ｍ,１Ｈ）、２. １８〜１.６５（ｍ,４Ｈ）。 記載例２９ ４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）アニリン エタノール（１８ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−ニトロフェノキシメチル ）−１−メチルピロリジン（Ｄ２８）（８３２ｍｇ）の溶液を６０℃まで暖め、 濃塩酸（１８ｍｌ）中の塩化すず（２.３３ｇ）溶液で処理し、次いで、１／２ 時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、１０％ＮａＯＨで塩基性 にし、次いで、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒 を減圧蒸発して標記化合物を褐色油状物質（６６１ｍｇ、８９％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.０９（ｄ,１Ｈ）、 ６.２８（ｓ,１Ｈ）、６.２（ｄ,１Ｈ）、３.９９〜３.８２（ｍ,２Ｈ）、３.６ ６（ｂｒ ｓ,２Ｈ）、３.１（ｔ,１Ｈ）、２.８〜２.６８（ｍ,１Ｈ）、２.５ １(ｓ,３Ｈ)、２.３８〜２.２５（ｍ,１Ｈ）、２.１５〜２.０（ｍ,１Ｈ）、１. ９４〜１.６３（ｍ,３Ｈ）。 記載例３０ １−メチル−３−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン 乾ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１−メチル−３−ピペリジンメタノール（２.０ｇ 、０.０１６ｍｏｌｅ）を、アルゴン下において、乾ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の水 素化ナトリウム（油中８０％分散物０.５１ｇ、０.０１７ｍｏｌｅ）の懸濁液に 滴下し、混合物を０.５時間撹拌した。乾ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−フルオロ −４−ニトロベンゼン（２.４ｇ、０.０１８ｍｏｌｅ）を滴下し、混合物を周囲 温度で１８時間撹拌した。発泡が停止するまで水を滴下し、混合物をＥｔ2Ｏ中 に抽出した。合わせたＥｔ2Ｏ層を５Ｎ ＨＣｌ中に抽出し、４０％ ＮａＯＨ 溶液で塩基性にし、Ｅｔ2Ｏ中に抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧蒸発させ た。残った黄色油状物質を５％ ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ3で溶離するシリカゲルの カラムに通して標記化合物（１.３２ｇ、３３％）をうす黄色油状物質として得 た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)δ（ｐｐｍ）：８.２０（ｄ,２Ｈ）、６ .９５（ｄ,２Ｈ）、４.０３〜３.８４（ｍ,２Ｈ）、２.９３（ｂｒｄ,１Ｈ）、 ２.７８（ｂｒｄ,１Ｈ）、２.７１（ｓ,３Ｈ）、２.２７〜２.１０（ｍ,１Ｈ） 、２.０９〜１.５５（ｍ,５Ｈ）、１.２５〜１.０２（ｍ,１Ｈ）。 記載例３１ ４−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）アニリン １−メチル−３−（４−ニトロフェノキシメチル）ピペリジン（Ｄ３０）から 、記載例２の方法を用いて標記化合物を調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７３（ｄ,２Ｈ）、 ６.６２(ｄ,２Ｈ)、３.８９〜３.５９（ｍ,２Ｈ）、３.５３（ｂｒ ｓ,２Ｈ） 、 ３.００（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、２.８２（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、 ２.２６〜２.０６（ｍ,１Ｈ）、２.０５〜１.５７（ｍ,５Ｈ）、１.１８〜０.９ ９（ｍ,１Ｈ）。 記載例３２ Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン −２−イルメトキシ）アニリン メタノール（４０ｍｌ）および氷酢酸（２.１５ｍｌ）中の４−クロロ−３− （１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）アニリン（Ｄ２９,１.８ｇ）の撹 拌されている溶液を２,２−ジメトキシエタナール（メチルtert−ブチルエーテ ル中約４０％溶液を２.３ｇ）で処理した。溶液を０℃まで冷却し、シアノ水素 化ほう素ナトリウム（２.３６ｇ）で少しずつ処理し、次いで、２時間かけて室 温まで暖めた。混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽 出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油 状物質（２.２５ｇ、９２％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.１０（ｄ,１Ｈ）、 ６.２１（ｓ,１Ｈ）、６.１５（ｄ,１Ｈ）、４.５５（ｔ,１Ｈ）、４.０１〜３. ８０（ｍ,３Ｈ）、３.４１（ｓ,６Ｈ）、３.２１（ｔ,２Ｈ）、３１０（ｔ,１Ｈ ）、２８１〜２.７０（ｍ,１Ｈ）、２.５５（ｓ,３Ｈ）、２.３９〜２.２８（ｍ ,１Ｈ）、２.１５〜１.９９（ｍ,１Ｈ）、１.９１〜１.６５（ｍ,３Ｈ）。 記載例３３ ５−クロロ−６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インド ール ０℃、アルゴン下のトリフルオロ酢酸（５.８ｍｌ）中のＮ−（２,２−ジメト キシエチル）−４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ） アニリン（Ｄ３２）（１.５ｇ）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（５.８ｍｌ）で 処理し、０℃で撹拌を０.５時間継続した。さらにトリフルオロ酢酸（８.５ｍｌ ）を添加し、混合物を７時間還流下で加熱し、次いで、室温で一晩放置した。溶 媒を減圧蒸発し、残渣を１０％Ｎａ2ＣＯ3および酢酸エチル間に分配した。有機 相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧蒸発して粗インドールを得て、メタノー ルおよびクロロホルムで溶離するシリカゲルでクロマトグラフィーを行って標記 化合物（３７５ｍｇ、３１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.５７（ｂｒ ｓ,１ Ｈ）、７.６(ｓ,１Ｈ)、７.１５〜７.０９（ｍ,１Ｈ）、６.９２（ｓ,１Ｈ）、 ６.４４〜６.３９（ｍ,１Ｈ）、４.１１〜３.８９（ｍ,２Ｈ）、３.２７〜３.１ ２（ｍ,１Ｈ）、２.９５〜２.７７（ｍ,１Ｈ）、２.６１（ｓ,３Ｈ）、２.４９ 〜２.３（ｍ,１Ｈ）、２.２〜１.６８（ｍ,４Ｈ）。 記載例３４ ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−６−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキ シ）−１Ｈ−インドール 氷酢酸（９ｍｌ）中の５−クロロ−６−（１−メチルピロリジン−２−イルメ トキシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ３３）（３７５ｍｇ）の溶液を室温においてシ アノ水素化ほう素ナトリウム（０.４２ｇ）で撹拌しながら処理した。１時間後 、反応混合物を４０％ＮａＯＨおよびジクロロメタン間に分配した。有機相を乾 燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を減圧蒸発した。粗インドリンを、酢酸エチルで溶離 するアルミナ上のクロマトグラフィーに供して標記化合物をうす黄色油状物質（ ２０１ｍｇ,５３％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.０２（ｓ,１Ｈ）、 ６.２９(ｓ,１Ｈ)、４.０〜３.８（ｍ,２Ｈ）、３.５５（ｔ,２Ｈ）、３.１（ｔ ,１Ｈ）、２.９５（ｔ,２Ｈ）、２.７９〜２.６５（ｍ,１Ｈ）、２.５１（ｓ,３ Ｈ）、２.３７〜２.２（ｍ,１Ｈ）、２.１２〜２.０（ｍ,１Ｈ）、１.９〜１.６ ５（ｍ,３Ｈ）。 記載例３５ ２−（２−メトキシフェネチル）−１−ピロリン −６０℃、アルゴン下の乾エーテル（１０００ｍｌ）中のジイソプロピルアミ ン（４９ｍｌ、０.３５ｍｏｌｅ）の撹拌されている溶液を、ヘキサン中１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２００ｍｌ、０.３２ｍｏｌｅ）で１０分間かけて処理し 、得られた溶液を−６０℃に１５分維持した。次いで、溶液を、乾エーテル（１ ５０ｍｌ）中の１−トリメチルシリルピロリジン−２−オン（ディー・エイチ・ フア（D.H.Hua）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.C hem.）、１９９０年、第５５巻、３６８２頁）（５３.４g、０.３４ｍｏｌｅ） で１０分かけて滴下処理し、混合物を１５分撹拌し、次いで、乾エーテル（１０ ０ｍｌ）中の（２−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（ワイ・タマル（Y. Tamaru）ら、テトラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）、１９８６年、第２７巻 、９５５頁）（５６ｇ、０.２７ｍｏｌｅ）の溶液で１０分かけて処理した。反 応混合物を室温まで暖め、２０時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣を５Ｍ ＨＣｌ（８００ｍｌ）で処理し、還流下で２０時間加熱し、次いで、溶液を体 積約２００ｍｌまで減圧濃縮した。固体Ｋ2ＣＯ3を添加することにより水性混合 物を塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4） し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物質（５１.７ｇ、９４％）として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.２５〜７.１３（ｍ, ２Ｈ）、６.９３〜６.８２（ｍ,２Ｈ）、３.８８〜３.７７（ｍ,２Ｈ）、３.８ ２（ｓ,３Ｈ）、２.９８〜２.８８（ｍ,２Ｈ）、２.６８〜２.５６（ｍ,２Ｈ） 、２.５４〜２.４２（ｍ,２Ｈ）、１.８７（五重線、２Ｈ）。 記載例３６ ２−（２−（ピロリジン−２−イル）エチル）アニソール ０℃、アルゴン下のエタノール（３００ｍｌ）中の２−（２−メトキシフェネ チル）−１−ピロリン（Ｄ３５、３０ｇ、０.１５ｍｏｌｅ）の撹拌されている 溶液を水素化ほう素ナトリウム（２.８ｇ、０.０７４ｍｏｌｅ）で１５分かけて 少しずつ処理した。２時間後さらに水素化ほう素ナトリウム（１.５ｇ、０.０４ ０ｍｏｌｅ）を添加し、さらに１時間後にも添加した（１.０ｇ、０.０２７ｍｏ ｌｅ）。混合物を室温まで暖め、１８時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、ガ スの発生が停止するまで２Ｍ ＨＣｌで処理した。混合物を減圧濃縮し、過剰の １０％ Ｎａ2ＣＯ3溶液で残渣を処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥 し、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物質（２９.１ｇ、９７％）として得た 。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.２２〜７.１２（ｍ, ２Ｈ）、６.９２〜６.８０（ｍ,２Ｈ）、３.８１（ｓ,３Ｈ）、３.１０〜２.９ ２（ｍ,２Ｈ）、２.９０〜２.７７（ｍ,１Ｈ）、２.６８（ｔ,２Ｈ）、２.１(ｂ ｒ ｓ,１Ｈ)、２.００〜１.６０（ｍ,５Ｈ）、１.３８〜１.２０（ｍ,１Ｈ）。 記載例３７ ２−（２−（１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル）エチル）アニソー ル ０℃、アルゴン下のジクロロメタン（３５０ｍｌ）中の２−（２−（ピロリジ ン−２−イル）エチル）アニソール（Ｄ３６、２８.５ｇ、０.１３９ｍｏｌ）の 撹拌されている溶液をトリエチルアミン（２５.２ｍｌ、０.１８１ｍｏｌ）で処 理し、次いで、クロロギ酸エチル（１４ｍｌ、０.１３９ｍｏｌ）で処理した。 混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、水（３００ｍｌ）で処理し、５Ｍ Ｈ Ｃｌを用いて混合物を酸性にしてｐＨ２とした。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4）し、次いで、減圧濃縮して標記化合物を褐色油状物質（３３ｇ、８６％ ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７.１９（ｍ,２Ｈ）、 ６.８８(ｍ,２Ｈ)、４.１０（ｔ,２Ｈ）、３.８３（ｂｓ,１Ｈ）、３.８１（ｓ, ３Ｈ）、３.３９（ｂｓ,２Ｈ）、２.６０（ｔ,２Ｈ）、１.８５（ｍ,５Ｈ）、１ . ６０（ｍ,１Ｈ）、１.２２（ｔ,３Ｈ）。 記載例３８ ２−（２−（１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル）エチル−４−ニト ロアニソール Ａｒ下の無水酢酸（２５ｍｌ）中の２−（２−（１−エトキシカルボニルピロ リジン−２−イル）エチル）アニソール（Ｄ３７）（２.１６ｍｇ、７.８ｍｍｏ ｌ）の撹拌されいる溶液を、硝酸銅（II）三水和物（２.４５ｇ、１０.１ｍｍｏ ｌ）で１０分かけて処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、Ｋ2 ＣＯ3飽和水溶液（２００ｍｌ）を添加し、０.８８０アンモニア溶液（７０ｍｌ ）で処理した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した 。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して、６−ニトロ異性 体（ＮＭＲによれば〜５０％）と一緒になった標記化合物を含有する褐色油状物 質（２.８５ｇ）を得た。これを精製せずに次の工程に用いた。 記載例３９ ３−（２−（１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル）エチル）−４−メ トキシアニリン エタノール（３００ｍｌ）中の６−ニトロ異性体との混合物である２−（２− （１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル）エチル−４−ニトロアニソー ル（Ｄ３８、１５ｇ、０.０４７ｍｏｌ）を、室温、常圧下で、１０％パラジウ ム／活性炭（４ｇ）上で４８時間水素化した。キーゼルグールでの濾過により触 媒を除去し、濾液を減圧濃縮して褐色油状物質を得た。これを、１：１の酢酸エ チル／石油エーテル（沸点６０〜８０℃）で溶離するシリカゲルクロマトグラフ ィーに供して標記化合物を褐色油状物質（６.５２ｇ、４８％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０〜６.４５（ｍ, ３Ｈ）、４.１０（ｍ,２Ｈ）、３.２５（ｂｓ,１Ｈ）、３.２２（ｓ,３Ｈ）、３ .３７（ｂｓ,２Ｈ）、２.５０（ｔ,２Ｈ）、２.１９〜１.７０（ｍ,５Ｈ）、 １.５８（ｍ,１Ｈ）、１.２５（ｍ,３Ｈ）。 記載例４０ ４−メトキシ−３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）アニリ ン テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の３−（２−（１−エトキシカルボニルピ ロリジン−２−イル）エチル）−４−メトキシアニリン（Ｄ３９）（３.４３ｇ 、０.０１２ｍｏｌ）を、０℃のＡｒ下のテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）中 の水素化アルミニウムリチウム（１.２０ｇ、０.０３２ｍｏｌ）の撹拌されてい る懸濁液に滴下した。混合物を２時間加熱還流し、次いで、冷却し、水（１.２ ｍｌ）、１０％ ＮａＯＨ溶液（１.２ｍｌ）次いで、水（３.６ｍｌ）で処理し 、キーゼルグールで濾過した。濾液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して標記 化合物を褐色油状物質（１.８３ｇ、６７％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７５〜６.４０）ｍ, ３Ｈ）、３,７５（ｓ,３Ｈ＋ｍ,１Ｈ）、３.６０〜３.１８（ｂｓ,２Ｈ）、３. ０８（ｔ,１Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.７１〜１.３８（ｍ,９Ｈ）。 記載例４１ Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−４−メトキシ−３−（２−（１−メチルピ ロリジン−２−イル）エチル）アニリン エタノール（６０ｍｌ）中の４−メトキシ−３−（２−（１−メチルピロリジ ン−２−イル）エチル）アニリン（Ｄ４０）（１.８３ｇ、７.８ｍｍｏｌ）を、 メチルtert−ブチルエーテル中のジメトキシアセトアルデヒド溶液（２.６５ｇ 、１０.０ｍｍｏｌ（〜４０％溶液））で処理した。常温常圧において、得られ た溶液を１０％パラジウム／活性炭（０.６５ｇ）上で４８時間水素化した。キ ーゼルグールでの濾過により触媒を除去し、濾液を減圧濃縮して褐色油状物質を 得た。反応が不完全であったので、エタノール（８０ｍｌ）中の褐色油状物質を さらにジメトキシアセトアルデヒド（３.９３ｇ）で処理し、常温常圧において 、 １０％パラジウム／活性炭（０.９ｇ）上で７２時間水素化した。上記のごとく 仕上げを行って褐色油状物質を得て、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し 、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮 して標記化合物を褐色油状物質（１.９４ｇ、７７％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：６.７０（ｄ,１Ｈ）、 ６.５０（ｍ,２Ｈ）、４.５５（ｔ,１Ｈ）、３.７２（ｓ,３Ｈ）、３.５８〜３. ２５（ｓ,６Ｈ＋ｍ,３Ｈ）、３.２０（ｄ,２Ｈ）、３.０５（ｔ,１Ｈ）、２.５ ５（ｍ,２Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.００（ｍ,２Ｈ）、１.７０（ｍ,２Ｈ ）、１.２０（ｍ,２Ｈ）。 記載例４２ ５−メトキシ−６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ −インドール Ｎ−（２,２−ジメトキシエチル）−４−メトキシ−３−（２−（１−メチル ピロリジン−２−イル）エチル）アニリン（Ｄ４１）（１.９４ｇ、６.０ｍｍｏ ｌ）から、記載例３３の方法を用いて標記化合物（０.１７ｇ、１１％）を褐色 油状物質として調製した。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.４０（ｂｓ,１Ｈ） 、７.１５（ｓ,１Ｈ）、７.１０（ｍ,１Ｈ）、７.０３（ｓ,１Ｈ）、６,４２（ ｍ,１Ｈ）、３.８５（ｓ,３Ｈ）、３.０９（ｍ,３Ｈ）、２.８５〜２.４０（ｍ, ４Ｈ）、２.３１（ｓ,３Ｈ）、２.２２〜１.８９（ｍ,４Ｈ）。 記載例４３ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イ ル）エチル）−１Ｈ−インドール ５−メトキシ−６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１ Ｈ−インドール（Ｄ４２）（０.１７ｇ、０.７ｍｍｏｌ）から、記載例３４の方 法を用いて標記化合物（０.１３ｇ、７６％）を褐色油状物質として調製し、 精製せずに次の工程に用いた。 実施例１ Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−４−メトキ シフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４ −オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２ ６８Ａ）（３００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液を塩化オキサ リル（０.１３ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（１滴）で処理し室温で ２時間撹拌した。次いで、溶液を減圧濃縮して酸塩化物を黄色固体として得た。 これをジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、室温、アルゴン下のジクロロメタン （１５ｍｌ）中の４−メトキシ−３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イ ルメトキシ）アニリン（Ｄ２、純度７０％のものを２６０ｍｇ、１,１ｍｏｌ） およびトリエチルアミン（０.３５ｍｌ、２.５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液 に添加した。５時間後、溶液を１０％ Ｎａ2ＣＯ3溶液で処理し、ジクロロメタ ンで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮した。５％メタノール ／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに残渣を供したが、生 成物は、酢酸エチルで溶離する短い塩基性アルミナカラムを通すことによりさら に精製することを必要とした。標記化合物を酢酸エチル／６０〜８０ペトロール から白色固体として結晶化した（３５ｍｇ）。融点１４７〜１４８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.１４（ｓ,１Ｈ）、 ８.０４〜７.８９（ｍ,４Ｈ）、７.４８（ｄ,１Ｈ）、７.４２（ｄ,２Ｈ）、７. ３１（ｄ,１Ｈ）、７.１０（ｄｄ,１Ｈ）、６.８３（ｄ,１Ｈ）、４.８〜３.８ ９（ｍ,２Ｈ）、３.８３（ｓ,３Ｈ）、３.１３〜３.０３（ｍ,１Ｈ）、２.８０ 〜２.６５（ｍ,１Ｈ）、２.６７（ｓ,３Ｈ）、２.４９（ｓ,３Ｈ）、２.３１（ ｓ,３Ｈ）、２.３２〜２.２２（ｍ,１Ｈ）、２.１０〜１.９５（ｍ, １Ｈ）、１.９０〜１.６３（ｍ,３Ｈ）。 実施例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ ）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド ４−メトキシ−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）ア ニリン（Ｄ６）から、実施例１の手順を用いて標記化合物を調製した。５％メタ ノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、 酢酸エチル／６０〜８０ペトロールからの結晶化により標記化合物を白色固体と して得た（１２％）。融点１５０〜１５１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｓ,１Ｈ）、 ７.９８〜７.８８（ｍ,３Ｈ）、７.８６（ｓ,１Ｈ）、７.５０〜７.４２（ｍ,３ Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.０８（ｄｄ,１Ｈ）、６.８７（ｄ,１Ｈ）、４. １０〜３.９２（ｍ,２Ｈ）、３.８５（ｓ,３Ｈ）、３.１５〜３.０４（ｍ,１Ｈ ）、２.８０〜２.７０（ｍ,１Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.５１（ｓ,３Ｈ） 、２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.３５〜２.２４（ｍ,１Ｈ）、２.１２〜２.００（ｍ, １Ｈ）、１.９２〜１.６５（ｍ,３Ｈ）。 実施例３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド塩酸 メタノール（５ｍｌ）中のＮ−［３−（（Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニ ルピロリジン−２−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２'−メチル− ４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４ −カルボキシアミド（Ｄ７、０.３０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）の溶液をエーテル中１ Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ、５.０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。 溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトンから結晶化して標記化合物を白色固体（０. １４ｇ、５２％）として得た。融点１９０〜１９１℃。1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ｄ6ＤＭＳＯ)δ（ｐｐｍ）：１０.３０（ｓ,１Ｈ） 、９.７０〜８.７５（ｖ ｂｒ,２Ｈ）、８.０８（ｄ,２Ｈ）、７.９９（ｓ,１ Ｈ）、７.９３（ｄ,１Ｈ）、７.６５（ｄ,１Ｈ）、７.５７（ｄ,２Ｈ）、７.４ ５（ｄ,１Ｈ）、７.４０（ｄｄ,１Ｈ）、４.３０〜４.１０（ｍ,２Ｈ）、４.０ ５〜３.８７（ｍ,１Ｈ）、３.７８（ｓ,３Ｈ）、３.３５〜３.１５（ｍ,２Ｈ） 、２.７０（ｓ,３Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、２.２７〜１.７０（ｍ,４Ｈ）。 実施例４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルアゼチジン−２−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド ４−メトキシ−３−（１−メチルアゼチジン−２−イルメトキシ）アニリン（ Ｄ１１）から、実施例１の手順を用いて標記化合物を調製した。５％メタノール ／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、酢酸エ チル／６０〜８０ペトロールから結晶化して標記化合物を白色固体として得た（ ９％）。融点１６０〜１６１℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.１４（ｓ,１Ｈ）、 ８.０２〜７.８９（ｍ,４Ｈ）、７.５０〜７.３８（ｍ,３Ｈ）、７.３２（ｄ,１ Ｈ）、７.１２（ｄｄ,１Ｈ）、６.８３（ｄ,１Ｈ）、４.０５（ｄ,２Ｈ）、３. ８３（ｓ,３Ｈ）、３.５０〜３.３８（ｍ,２Ｈ）、２.９０〜２.７７（ｍ,１Ｈ ）、２.６７（ｓ,３Ｈ）、２.４０（ｓ,３Ｈ）、２.３２（ｓ,３Ｈ）、２.１４ 〜１.９５（ｍ,２Ｈ）。 実施例５ Ｎ−［３−（アゼチジン−２−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２' −メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド塩酸 メタノール（３０ｍｌ）中のＮ−［３−（１−tert−ブトキシカルボニルアゼ チジン−２−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２'−メチル−４'−（ ５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボ キシアミド（Ｄ１２、０.４７ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）の溶液をエーテル中１ＭＨ Ｃｌ（２ｍｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌し、次いで、２時間加熱還流した 。溶液を減圧濃縮し、残渣をアセトン／エーテルから結晶化して標記化合物を白 色固体として得た（３９％）。融点１４４〜１４７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ｄ6ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１０.３５（ｓ,１Ｈ） 、９.６０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、９.３０（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、８.１０（ｄ,２Ｈ） 、７.９８(ｓ,１Ｈ)、７.９２（ｄｄ,１Ｈ）、７.６８（ｄ,１Ｈ）、７.５７（ ｄ,２Ｈ）、７.４８〜７.３８（ｍ,２Ｈ）、７.０２（ｄ,１Ｈ）、４.７２（ｂ ｒ ｓ,１Ｈ）、４.５０〜４.３６（ｍ,１Ｈ）、４.３０〜４.２０（ｍ,１Ｈ） 、４.００〜３.８４（ｍ,２Ｈ）、３.７９（ｓ,３Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、 ２.６０〜２.２５（ｍ,２Ｈ）２.３６（ｓ,３Ｈ）。 実施例６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−２−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例９の方法により、４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−２−イ ルメトキシ）アニリン（Ｄ１４、０.１６０ｇ、０.６４０ｍｍｏｌ）を標記化合 物（無色油状物質）（０.０４０ｇ、１２％）に変換し、引き続いてそのしゅう 酸塩に変換した。融点１１７〜１１９℃。1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：７.９８（ｍ, ５Ｈ）、７.４８（ｍ,３Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.１２（ｄｄ,１Ｈ）、６ .９８（ｄ,１Ｈ）、４.２３（ｄｄ,１Ｈ）、４.０５（ｄｄ,１Ｈ）、３.８３（ ｓ,３Ｈ）、３.００（ｍ,１Ｈ）、２.７０（ｓ,３Ｈ）、２.５５（ｍ,１Ｈ）、 ２.５０（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、２.２８（ｍ,１Ｈ）、１.９５〜１. ５５（ｍ,５Ｈ）、１.４０（ｍ,１Ｈ）。 実施例７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルアゼピン−３−イルオキシ）フェニル］ −２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例９の方法により、４−メトキシ−３−（１−メチルアゼピン−３−イル オキシ）アニリン（Ｄ１５、０.１９５ｇ、０.７８０ｍｍｏｌ）を標記化合物（ 白色泡状）（０.１５８ｇ、３０％）に変換し、引き続いてそのしゅう酸塩に変 した。融点１１０〜１１３℃。1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：７.９８（ｍ ,４Ｈ）、７.８８（ｓ,１Ｈ）、７.４９（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,２Ｈ）、７. ２０（ｄｄ,１Ｈ）、６.９０（ｄ,１Ｈ）、４.５２（ｍ,１Ｈ）、３.８８（ｓ, ３Ｈ）、２.９７（ｄｄ,１Ｈ）、２.７９（ｍ,２Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、２ .４８（ｍ,１Ｈ）、２.４７（ｓ,３Ｈ）、２.３３（ｓ,３Ｈ）、２.１５（ｍ,２ Ｈ）、２.００〜１.５５（ｍ,４Ｈ）。 実施例８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド 実施例９の方法により、４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イ ルメトキシ）アニリン（Ｄ１７、０.０７６ｇ、０.３０４ｍｍｏｌ）を標記化合 物（白色泡状）（０.１０２ｇ、６４％）に変換した。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：８.０５〜 ７.９０（ｍ,５Ｈ）、７.４８（ｄ,３Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、７.１０（ｄ ｄ,１Ｈ）、６.９０（ｄ,１Ｈ）、３.９１（ｄｄ,２Ｈ）、３.８５（ｓ,３Ｈ） 、３.１２（ｍ,１Ｈ）、２.９１（ｍ,１Ｈ）、２.６８（ｓ,３Ｈ）、２.４０（ ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｍ,１Ｈ）、２.３０（ｓ,３Ｈ）、２.００（ｍ,２Ｈ）、 １.８０（ｍ,３Ｈ）、１.１５（ｍ,１Ｈ）。 実施例９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（０.１３５ｇ、４.６ ０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）に懸濁し、撹拌しながら加熱還流した。 １.５時間後、反応混合物を放冷し、減圧蒸発して粗酸塩化物を黄色固体として 得て、これをトルエンとともに共沸させ、減圧乾燥した。一方、ジクロロメタン （５ｍｌ）中の４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ） アニリン（Ｄ１９、０.０８０ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン （０.０４７ｍｌ、３.３９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ジクロロメタン （５ｍｌ）中の粗酸塩化物の溶液を滴下して処理した。２０時間後、反応混合物 を水（１回）、次いで、炭酸水素ナトリウム溶液（１回）で洗浄した。次いで、 有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧蒸発して褐色油状物質を得た。該油状物質 をシリカゲルクロマトグラフィー（９３８５,６％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離 液とする）による精製により標記化合物を無色油状物質（０,０８４ｇ、４９％ ）として得て、そのしゅう酸塩に変換した。融点１５４〜１６０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：８.０２〜 ７.９０（ｍ,５Ｈ）、７.４８（ｄ,２Ｈ）、７.４０〜７.２５（ｍ,３Ｈ）、６. ９０（ｄ,１Ｈ）、４.４５（ｍ,１Ｈ）、３.８７（ｓ,３Ｈ）、３.１０（ｍ,１ Ｈ）、２.７１（ｍ,１Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、２.３５（ｓ,３Ｈ）、２.３ ０（ｓ,３Ｈ）、２.３０〜２.０４（ｍ,３Ｈ）、１.９０（ｍ,１Ｈ）、１.８０ 〜１.５０（ｍ,２Ｈ）。 実施例１０ Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド ４−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）アニリン（Ｄ ２１、０.３８ｇ、０.００１７ｍｏｌ）から、実施例９の方法を用いて標記化合 物をクリーム状固体（０.３８ｇ、４５％）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ(２５０ＭＨｚ,ｄ6ＤＭＳＯ)δ（ｐｐｍ）：８.１１〜７.８２（ｍ, ５Ｈ）、７.５８（ｄ,２Ｈ）、７.４９〜７.３２（ｍ,３Ｈ）、６.９６（ｄ,１ Ｈ）、４.８７〜４.７２（ｂｒ ｓ,１Ｈ）、３.７４（ｓ,３Ｈ）、２.９０〜２ .６０（ｍ,７Ｈ）、２.４１〜２.１９（ｍ,７Ｈ）、１.９５〜１.７８（ｍ,１Ｈ ）。 実施例１１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−キヌクリジニルオキシ）フェニル］−２'−メ チル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ ル−４−カルボキシアミド ４−メトキシ−３−（３−キヌクリジニルオキシ）アニリン（Ｄ２３）から、 実施例１の手順を用いて標記化合物を調製した。５％メタノール／クロロホルム で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、酢酸エチルで溶離する 短い塩基性アルミナカラムに通して標記化合物を無色油状物質として得た。これ をそのしゅう酸塩に変換し、メタノール／アセトン／エーテルの混合物から再結 晶して白色固体として得た（２７％）。融点１１０〜１１３℃。1 Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3)（遊離塩基）δ（ｐｐｍ）：８.５８（ｓ ,１Ｈ）、７.９０〜７.７８（ｍ,４Ｈ）、７.３７（ｄ,１Ｈ）、７.２６（ｄ,２ Ｈ）、７.１８（ｄ,１Ｈ）、７.００（ｄｄ,１Ｈ）、６.７３（ｄ,１Ｈ）、４３ ２〜４.２０（ｍ,１Ｈ）、３.７２(ｓ,３Ｈ)、３.２２〜３.０２（ｍ,１Ｈ）、 ２.９５〜２.４５（ｍ,５Ｈ）、２.５５（ｓ,３Ｈ）、２.１８（ｓ,３Ｈ）、２. １２〜１.８５（ｍ,２Ｈ）、１.６７〜１.５０（ｍ,１Ｈ）、１.４７〜１.１０ （ｍ,２Ｈ）。 実施例１２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（キヌクリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２ '−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド ４−メトキシ−３−（キヌクリジン−２−イルメトキシ）アニリン（Ｄ２５） から、実施例１に示したのと同様の手順を用いて標記化合物を白色粉末として得 た（９０％）。融点２３５〜２４０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.７９（１Ｈ,ｓ）、 ８.１２（２Ｈ,ｄ）、８.０〜７.９５（２Ｈ,ｍ）、７.７８（１Ｈ,ｄｄ）、７. ６０（１Ｈ,ｄ）、７.４５（２Ｈ,ｄ）、７.３２（１Ｈ,ｄ）、６.８８ （１Ｈ,ｄ）、４６２（１Ｈ,ｄｄ）、４.３５（１Ｈ,ｄｄ）、３.８１（３Ｈ,ｓ ）、３.７２(２Ｈ,ｍ)、３.４８〜３.１０（３Ｈ,ｍ）、２.７０（３Ｈ,ｓ）、 ２.３５（３Ｈ,ｓ）、２.２８（１Ｈ,ｍ）,２.１２〜１.８０（６Ｈ,ｍ）。 実施例１３ Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド ２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボン酸（ＥＰ０５３３２６８Ａ１）（２００ｍｇ、０.６ ８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）に懸濁し、撹拌しながら加熱還流した。 １時間後、反応混合物を放冷し、減圧蒸発して粗酸塩化物を黄色固体として得て 、これをトルエンとともに共沸させ、減圧乾燥した。一方、乾テトラヒドロフラ ン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキ シ）アニリン（Ｄ２９、１６３ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）の溶液を水（１／２ｍ ｌ）中の水酸化ナトリウム（５４ｍｇ）の溶液で処理し、次いで、乾テトラヒド ロフラン（１０ｍｌ）中の粗酸塩化物の溶液で撹拌しながら滴下することにより 処理した。２０時間後、反応混合物を減圧蒸発し、残渣をＮａ2ＣＯ3および酢酸 エチル間に分配した。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧蒸発した。 メタノールおよびクロロホルムを溶離液として用いるフラッシュシリカゲルクロ マトグラフィーにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色固体として得た（２ １０ｍｇ、６０％）。融点１９１〜１９３℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.０５〜７.８８（ｍ, ５Ｈ）、７.６６（ｓ,１Ｈ）、７.４７（ｄ,２Ｈ）、７.３８〜７.２４（ｍ,２ Ｈ）、６.９９（ｄ,１Ｈ）、４.０５（ｄ,２Ｈ）、３.１２（ｔ,１Ｈ）、２.８ ９〜２.６３（ｍ,４Ｈ）、２.５７（ｓ,３Ｈ）、２.４４〜２.２６（ｍ,４Ｈ） 、２.１５〜１.６５（ｍ,４Ｈ）。 実施例１４ Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２'−メ チル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ ル−４−カルボキシアミド ４−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）アニリン（Ｄ３１）から、 実施例１の方法を用いて標記化合物を白色固体として調製した（０.１８ｇ、３ ６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.１０〜７.７９（ｍ, ５Ｈ）、７.５５（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ｄ,２Ｈ）、７.３５（ｄ,１Ｈ）、６. ９０(ｄ,２Ｈ)、３.９５〜３.７２（ｍ,２Ｈ）、２.９８（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、２ .２９（ｂｒ ｄ,１Ｈ）、２.７０（ｓ,３Ｈ）、２.３７（ｓ,３Ｈ）、２.３２ （ｓ,３Ｈ）、２.２５〜２.０８（ｍ,１Ｈ）、２.０５〜１.５７（ｍ,５Ｈ）、 １.２２〜１.００（ｍ,１Ｈ）。 実施例１５ ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−［２'−メチル−１,２,４−オキサジアゾー ル−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−６−（１−メチルピロリジン− ２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−６−（１−メチルピロリジン−２−イルメト キシ）−１Ｈ−インドール（Ｄ３４）から、実施例１３の手順を用いて標記化合 物を調製した。メタノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルクロマトグラフ ィーによる精製により標記化合物をわずかに灰色がかった白色の泡状物質として 得て（１０％）、そのしゅう酸塩に変換した。融点１０２〜１０５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,(ＣＤ3)2ＣＯ）δ（ｐｐｍ）：８.０２（ｓ,１Ｈ） 、７.９６（ｄ,１Ｈ）、７.７４（ｄ,２Ｈ）、７.５６（ｄ,２Ｈ）、７.４５（ ｄ,１Ｈ）、７.２７(ｓ,１Ｈ)、４.２（ｔ,２Ｈ）、４.０５〜３.７５（ｍ,２Ｈ ）、３.１１（ｔ,２Ｈ）、３.０１（ｔ,１Ｈ）、２.７７〜２.６２（ｍ,４Ｈ） 、２.４７（ｓ,３Ｈ）、２.４１（ｓ,３Ｈ）、２.３３〜２.２（ｍ,１Ｈ）、２. １〜 １.９９（ｍ,１Ｈ）、１.８４〜１.６（ｍ,３Ｈ）（１の芳香族プロトンは観察 されなかった）。 実施例１６ ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１, ２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−６−［ ２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−（２−（１−メチルピロリジン−２− イル）エチル）−１Ｈ−インドール（Ｄ４３）（０.１３ｇ、０.５ｍｍｏｌ）か ら、実施例１の方法を用いて標記化合物（０.００６７ｇ、２５％）を調製した 。1 Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：８.００（ｍ,３Ｈ）、 ７.６２（ｄ,２Ｈ）、７.５０〜７.３０（ｍ,３Ｈ）、６.７５（ｓ,１Ｈ）、４. １３（ｂ,２Ｈ）、３.８２（ｓ,３Ｈ）、３.４８（ｓ,３Ｈ）、３.１２（ｔ,２ Ｈ）、２.６９（ｓ,３Ｈ）、２.３８（ｓ,３Ｈ）、２.１２〜１.５０（ｂｍ,１ １Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＮ Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＮ ＡＥＮ 9454−4Ｃ ＡＥＮ 31/435 ＡＢＵ 31/435 ＡＢＵ 31/445 ＡＡＮ 9454−4Ｃ 31/445 ＡＡＮ 31/55 ＡＡＥ 9454−4Ｃ 31/55 ＡＡＥ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２０５ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２０５ ２１１ 9159−4Ｃ ２１１ ２２３ 9159−4Ｃ ２２３ 413/14 ２０７ 9159−4Ｃ 413/14 ２０７ 453/02 9283−4Ｃ 453/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 ワイマン，ポール・エイドリアン イギリス、シーエム19・５エイディ、エセ ックス、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コー ルドハーバー・ロード（番地の表示なし) スミスクライン・ビーチャム・ファーマ シューティカルズ 【要約の続き】 り、ここにｂは２または３であり、Ｒ14およびＲ15は独 立して水素またはＣ1〜6アルキルであり；ｍは０、１、 ２または３であり：ｎは１または２であり；Ｒ8は式 （i）： （式中、ｐ、ｑおよびｒは独立して１、２または３の値 を有する整数）で示される基であるか、あるいはＲ8は 式（ii）： （式中、ｓは０、１、２または３であり、Ｒ16は水素ま たはＣ1〜6アルキル）で示される基である］で示される 化合物、それらの製造方法およびＣＮＳ薬としてのそれ らの使用を開示する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（I）： ［式中、ＡはＣＯＮＲ、ここにＲは水素またはＣ1〜6アルキル； Ｂは酸素、Ｓ(Ｏ)q（ｑは０、１または２）であるか、あるいはＢはＮＲ10（ Ｒ10は水素またはＣ1〜6アルキル）であるか、あるいはＲ7とＲが基Ｄを形成す る場合にはＢはＣＨ2であり； Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ＣＯＣ1〜6 アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ1〜6アルキル、ヒドロ キシＣ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルコキシＣ1〜6アルコキシ、アシル、ニトロ、 トリフルオロメチル、シアノ、ＳＲ9、ＳＯＲ9、ＳＯ2Ｒ9、ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、 ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯ2ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＲ10(ＣＨ2)aＣＯ2Ｒ11 、(ＣＨ2)aＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＣＯＮＲ10Ｒ11、(ＣＨ2)aＮＲ10ＣＯＲ11、( ＣＨ2)aＣＯ2Ｃ1〜6アルキル、ＣＯ2(ＣＨ2)aＯＲ10、ＮＲ10Ｒ11、ＮＲ10ＣＯ2 Ｒ11、ＮＲ10ＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＲ10＝ＮＯＲ11、ＣＮＲ10＝ＮＯＲ11であり、 ここにＲ10およびＲ11は独立して水素またはＣ1〜6アルキルであってａは１ない し４であるか、あるいはＲ1は酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１ないし ３個の異種原子を含む５ないし７員の所望により置換されていてもよい複素環で あり； Ｒ2およびＲ3は独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアル キル、Ｃ3〜6シクロアルケニル、Ｃ1〜6アルコキシ、アシル、アリール、アシル オキシ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＣＯ2Ｒ11、 ＣＯＮＲ12Ｒ13、ＮＲ12Ｒ13であり、ここにＲ11、Ｒ12およびＲ13は独立して水 素またはＣ1〜6アルキルであり； Ｒ4およびＲ5は独立して水素またはＣ1〜6アルキルであり； Ｒ6は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ1〜6アルコキシ であり； Ｒ7は水素であるか、あるいはＲと一緒になって基Ｄを形成し、ここにＤはＣ Ｒ14＝ＣＲ15、ＣＲ14＝ＣＲ15ＣＲ14Ｒ15または(ＣＲ14Ｒ15)bであり、ここに ｂは２または３であり、Ｒ14およびＲ15は独立して水素またはＣ1〜6アルキルで あり； ｍは０、１、２または３であり； ｎは１または２であり； Ｒ8は式（i）： （式中、ｐ、ｑおよびｒは独立して１、２または３の値を有する整数） で示される基であるか、あるいはＲ8は式（ii）： （式中、ｓは０、１、２または３であり、Ｒ16は水素またはＣ1〜6アルキル） で示される基である］ で示される化合物またはその塩。 ２．Ｒ1がオキサジアゾールである請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ2がＣ1〜6アルキルである請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ3が水素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。 ５．ＡがＣＯＮＨであってＢが酸素である請求項１ないし４のいずれか１項に 記載の化合物。 ６．ｍが１であってｐが１である請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化 合物。 ７．Ｒ6がＣ1〜6アルコキシである請求項１ないし６のいずれか１項に記載の 化合物。 ８．Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−４− メトキシフェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジア ゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ ）フェニル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール −３−イル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルアゼチジン−２−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［３−（アゼチジン−２−イルメトキシ）−４−メトキシフェニル］−２' −メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−２−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルアゼピン−３−イルオキシ）フェニル］ −２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル） ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニ ル］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ ル）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピペリジン−３−イルオキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（３−キヌクリジニルオキシ）フェニル］−２'−メ チル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ ル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−メトキシ−３−（キヌクリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−２ '−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ ェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−クロロ−３−（１−メチルピロリジン−２−イルメトキシ）フェニル ］−２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル ）ビフェニル−４−カルボキシアミド、 Ｎ−［４−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−２'−メ チル−４'−（５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニ ル−４−カルボキシアミド、 ５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−［２'−メチル−４'−（５−メチル−１,２ ,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−６−（１ −メチルピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール、 ２,３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−［２'−メチル−４'−（５−メチル− １,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−カルボニル］−６− ［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール、 およびそれらの医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。 ９．（ａ）Ａがアミド結合ＣＯＮＲ9である化合物を得るには式（II）： で示される化合物を式（III）： ［Ｂ、ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は式（I）におけ る定義と同じであり、Ｒ17およびＲ18はＡ部分を形成するのに必要な適当な官能 基を含む］ で示される化合物と反応させ；あるいは （ｂ）Ｒ7とＲ9が一緒になって基Ｄを形成する場合には、上で定義した式（II） で示される化合物を式（IV）： ［Ｂ、Ｄ、ｍ、ｎ、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ8は式（I）における定義と同じ］ で示される化合物と反応させ； 次いで、所望により、（ａ）または（ｂ）の後に、いずれの順序でもよいが下記 工程： ・式（I）の化合物を別の式（I）の化合物に変換する ・医薬上許容される塩を形成する を行うことからなる、式（I）の化合物の製造方法。 １０．治療に用いられる請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。 １１．医薬上許容される担体または賦形剤と組み合わされた請求項１ないし７ のいずれか１項に記載の化合物からなる医薬組成物。
JP7528640A 1994-05-06 1995-04-25 ５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類 Pending JPH09512804A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9409068.5 1994-05-06
GB9409061A GB9409061D0 (en) 1994-05-06 1994-05-06 Novel compounds
GB9409068A GB9409068D0 (en) 1994-05-06 1994-05-06 Novel compounds
GB9409061.0 1994-05-06
PCT/EP1995/001578 WO1995030675A1 (en) 1994-05-06 1995-04-25 Biphenylcarboxamides useful as 5-ht1d antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH09512804A true JPH09512804A (ja) 1997-12-22

Family

ID=26304837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7528640A Pending JPH09512804A (ja) 1994-05-06 1995-04-25 ５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0758330A1 (ja)
JP (1) JPH09512804A (ja)
WO (1) WO1995030675A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538187A (ja) * 2002-08-14 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規キヌクリジン誘導体及びその使用方法

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997007120A1 (en) * 1995-08-11 1997-02-27 Smithkline Beecham Plc Biphenyl(thio)amide and biphenylethan(thi)one derivatives, their preparation and their use as 5-ht1d receptor antagonists
US20040087798A1 (en) * 2000-03-14 2004-05-06 Akira Yamada Novel amide compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0124933D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2258687B1 (en) 2002-02-12 2012-12-26 Glaxosmithkline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0308201D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP2520561B1 (en) 2007-06-08 2016-02-10 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
JP6553632B2 (ja) 2013-11-18 2019-07-31 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｂｅｔブロモドメイン阻害剤としてのテトラヒドロキノリン組成物
CN106029076B (zh) 2013-11-18 2019-06-07 福马疗法公司 作为bet溴域抑制剂的苯并哌嗪组合物
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT533268E (pt) * 1991-09-18 2002-02-28 Glaxo Group Ltd Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005538187A (ja) * 2002-08-14 2005-12-15 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規キヌクリジン誘導体及びその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0758330A1 (en) 1997-02-19
WO1995030675A1 (en) 1995-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09512804A (ja) ５−ｈｔ１ｄアンタゴニストとして有用なビフェニルカルボキシアミド類
KR100251571B1 (ko) 5-ht₁수용체 효능제로서의 테트라하이드로카르바죤 유도체의 용도
JP2941309B2 (ja) 化合物
JPH11503143A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼ アンタゴニストとしてのビフェニルアミド誘導体
FR2568571A1 (fr) Derive d'indole
JPH10511973A (ja) タキキニンアンタゴニスト活性を有するピペリジン誘導体
JPH09503773A (ja) ５ｈｔ−１ｄレセプター拮抗剤用のベンズアニリド誘導体
JPH11502810A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニルピペリジン
JP3328936B2 (ja) ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体
FR2849032A1 (fr) Derive de 5-(4-bromophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-ethyl-n -(piperidin-1-yl)-1h-pyrazole-3-carboxamide, sa preparation, son application en therapeuthique
JPH0327377A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
JP2023513373A (ja) Ｐ２ｘ３修飾薬
JPH04507421A (ja) ５―（１―アミノシクロヘキシル）―２（１ｈ）―ピリジノン及び関連化合物
CN114181277A (zh) 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
EP2094656B1 (fr) Derives de pyrrole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique.
JP2000516634A (ja) カッパアゴニストとしてのピロリジニルおよびピロリニルエチルアミン化合物
JPH09506885A (ja) ５ｈｔ▲下１ｄ▼（抗うつ作用）活性を有するインドール、インドリンおよびキノリン誘導体
KR20040101563A (ko) 5-ｈｔ-2ｃ 수용체 길항제로 유용한 인돌린 유도체를포함하는 약제 조성물
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2466461A1 (fr) Composes heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPWO2005079845A1 (ja) 片頭痛予防薬
EP1899298B1 (fr) Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH09510718A (ja) ５ｈｔ１ｄアンタゴニストとしてのビフェニル誘導体
JPH11514656A (ja) ５ｈｔ▲下１ｂ▼活性を有するアザスピロ誘導体
JP2001526674A (ja) ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのインドリン誘導体