JP2000509395A - 無機イオン活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、無機イオンレセプターの１またはそれ以上の活性を調節することができる化合物、およびそのような化合物を用いて疾患および疾病を治療する方法を特徴とする。好ましい化合物は、細胞表面カルシウムレセプター上で細胞外カルシウムの影響を模倣または遮断しうる。

Description

【発明の詳細な説明】 無機イオン活性化合物発明の分野 本発明は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節しうる化合物に 関する。発明の背景 本明細書中に提供される参考文献は、本発明に対する先行技術であると認める ものではない。 体内のある種の細胞は、化学シグナルに応答するだけでなく、細胞外カルシウ ムイオン（Ｃａ²⁺）のようなイオンにも応答する。細胞外Ｃａ²⁺は厳格なホメオ スタシスの制御下にあり、血液凝固、神経および筋肉の興奮性および正しい骨形 成等の種々の過程を制御する。 カルシウムレセプター蛋白質は、ある種の特定の細胞が細胞外Ｃａ²⁺濃度の変 化に応答することを可能とする。例えば、細胞外Ｃａ²⁺は、副甲状腺細胞からの 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、 Ｃ細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。 ＰＴＨは血液および細胞外流体中のＣａ²⁺ホメオスタシスを調節する主たる内 分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎細胞で作用することにより、血中のＣａ²⁺ の濃度を増加させる。このＣａ²⁺の増加は、次に負のフィードバックシグナル として作用して、ＰＴＨ分泌を抑制する。Ｃａ²⁺とＰＴＨ分泌との間の相互の関 係は、身体のＣａ²⁺ホメオスタシスを維持する重要な機構を形成する。 細胞外Ｃａ²⁺は、副甲状腺細胞に直接作用し、ＰＴＨ分泌を調節する。細胞外 Ｃａ²⁺の変化を検出する副甲状腺細胞表面蛋白質の存在が確認されている（Ｂｒ ｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６６：５７４、１９９３）。副甲状腺 細胞において、この蛋白質、すなわちカルシウムレセプターは、細胞外Ｃａ²⁺に 対するレセプターとして作用し、細胞外Ｃａ²⁺のイオン濃度の変化を検出し、機 能的細胞応答であるＰＴＨ分泌を生じさせる。 細胞外Ｃａ²⁺は、Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ.,Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １ １：３１９、１９９０に概説されているように、異なる細胞機能に対して効果を 発揮しうる。Ｎｅｍｅｔｈ、Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １１：３２３、１９９ ０において、傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）および副甲状腺細胞における細胞外Ｃａ²⁺ の役割が議論されている。これらの細胞は類似のＣａ²⁺レセプターを発現するこ とがわかっている（Ｂｒｏｗｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３６６：５７４、１９９３； Ｍｉｔｈａｌら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９，Ｓｕｐｐｌ．１ ｓ ２８２、１９９４；Ｒｏｇｅｒｓら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９， Ｓｕｐｐｌ．１ ｓ４０９、１９９４；Ｇａｒｒｅｔｔら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ ｌｏｇｙ １３６：５２０２−５２１１，１９９５を参照のこと）。 種々の分子がインビトロで細胞外Ｃａ²⁺を模倣する能力は、Ｎｅｍｅｔｈら、 “Ｃａｌｃｉｕｍ−Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈａ ｎｄ Ｄｉｓｅａｓe”１９８７、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．， ｐｐ．３３−３５；Ｂｒｏｗｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２８：３０ ４７、１９９１；Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１ 、１９９０；Ｚａｉｄｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ ｍｕｎ．１６７：８０７、１９９０等の文献において議論されている。 Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、国際公開番号ＷＯ９３／０ ４３７３、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ ９４／１８９５９、およびＮｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２１１７、国 際公開番号ＷＯ９５／１１２１１は、無機イオンレセプターの作用を調節しうる 種々の化合物を記載する。発明の概要 本発明は、無機イオンレセプターの１またはそれ以上の活性を調節することが できる化合物、およびそのような化合物を用いる疾患または障害の治療方法を提 供する。好ましい化合物は、細胞表面のカルシウムレセプターに対する細胞外カ ルシウムの作用を模倣または遮断しうる。 無機イオンレセプター活性は、無機イオンレセプター活性化の結果として引き 起こされるプロセスである。そのようなプロセスには、細胞内または細胞外メッ センジャーとして作用しうる分子の産生が含まれる。 無機イオンレセプター調節化合物は、イオノミメティック（ｉｏｎｏｍｉｍｅ ｔｉｃ）、イオノリティック（ｉｏｎｏｌｙｔｉｃ）、カルシミメティック（ｃ ａｌｃｉｍｉｍｅｔｉｃ）およびカルシリティック（ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ）を 包含する。イオノミメティックは、無機イオンレセプターにおいて無機イオンの 作用を模倣する（すなわち、喚起または強化する）化合物である。好ましくは、 該化合物は１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性に影響を及ぼす。カル シミメティックは、１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性に影響を及ぼ すイオノミメティックである。 イオノリティックは、無機イオンレセプターにおいて無機イオンにより誘起さ れる１またはそれ以上の活性を遮断する（すなわち、阻害または減らす）化合物 である。好ましくは、該化合物は１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性 に影響を及ぼす。カルシリティックは、細胞外カルシウムにより喚起される１ま たはそれ以上のカルシウムレセプター活性を遮断するイオノリティックである。 イオノミメティックとイオノリティックは、天然無機イオンリガンドが結合す るものと同じレセプター部位で結合してもよく、または異なる部位（例えば、ア ロステリック部位）で結合してもよい。例えば、カルシウムレセプターに結合す るＮＰＳ Ｒ−４６７はカルシウムレセプター活性をもたらし、したがってＮＰ Ｓ Ｒ−４６７はカルシミメティックであると分類される。しかしながら、ＮＰ Ｓ Ｒ−４６７は細胞外カルシウムとは異なる部位（すなわち、アロステリック 部位）でカルシウムレセプターに結合する。 化合物がレセプター活性を調節する効力の測定は、その化合物についてのＥＣ₅₀ またはＩＣ₅₀を計算することにより決定することができる。ＥＣ₅₀は最大模倣 作用の５０％を生じさせる化合物の濃度である。ＩＣ₅₀は最大遮断作用の５０％ を生じさせる化合物の濃度である。カルシウムレセプターにおける化合物につい てのＥＣ₅₀およびＩＣ₅₀の値は、カルシウムレセプターにおける１またはそれ以 上の細胞外カルシウムの活性を検定することにより決定することができる。ＥＣ₅₀ およびＩＣ₅₀の値を測定するためのアッセイの例が、例えば、Ｎｅｍｅｔｈら 、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９およびＮ ｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、国際公開番号ＷＯ９３／ ０４３７３（本明細書の一部としてここに引用する）および以下に記載されてい る。このようなアッセイは卵母細胞発現アッセイを含み、カルシウムレセプター 活性による細胞内カルシウムイオン濃度（［Ｃａ²⁺］_i）の増加を測定する。好 ましくは、このようなアッセイは、カルシウムレセプターの活性に付随する特定 のホルモンの放出または阻害を測定する。 無機イオンレセプターを調節する化合物は、好ましくは、特定の細胞において 無機イオンレセプター活性を選択的に標的とする。例えば、カルシウムレセプタ ー活性の選択的標的化は、所定の濃度の化合物について、１の細胞型のカルシウ ムレセプター活性に対して別の細胞型よりもより大きな作用を発揮する化合物に よって達成される。好ましくは、特異な効果は、インビボまたはインビトロで測 定した場合に１０倍またはそれ以上である。より好ましくは、その特異な効果を インビボで測定し、化合物の濃度は血漿中濃度または細胞外流体濃度として測定 し、測定される効果は血漿中カルシトニン、副甲状腺ホルモンまたは血漿中カル シウムなどの細胞外メッセンジャーの産生である。例えば、好ましい態様におい て、化合物は、カルシトニン分泌物よりもＰＴＨ分泌物を選択的に標的とする。 好ましくは、本発明の化合物は、カルシウムレセプターにおいて、後記するア ッセイの１つを用いて、５μＭ以下、さらにより好ましくは１μＭ、１００ｎＭ 、１０ｎＭまたは１ｎＭ以下のＥＣ₅₀またはＩＣ₅₀を有するカルシミメティック またはカルシリティックのいずれかである。より好ましくは、アッセイは、ヒト 副甲状腺カルシウムレセプターを発現する核酸で形質転換され、フラ（ｆｕｒａ ）−２を負荷したＨＥＫ２９３細胞において細胞内Ｃａ²⁺を測定する。ＥＣ₅₀ま たはＩＣ₅₀の値が低いほど、より低濃度の化合物をインビボまたはインビトロで 用いることが可能であるため、それらは低いほど有利である。低いＥＣ₅₀および ＩＣ₅₀の値を有する化合物の発見により、類似のまたは改良された効能、効力お よび／または選択性を有するさらなる化合物の設計および合成が可能となる。 従って、本発明の第一の態様は式：［式中、Ａｒ₁は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは 随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在し てもよく、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、 アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ 、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（アルキル）₂、フェニ ル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ₂ 、ＣＨＯ、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨおよびエチレンジ オキシから成る群より選択される； Ａｒ₂は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に 置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよ く、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコ キシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ 、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびア セトキシから成る群より選択される； ｑは０、１、２または３であり； Ｒ₁はＨまたはアルキルであり；および Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、アルキルであるか、または一緒になって シクロアルキルまたはシクロアルケニルである； を有する無機イオンレセプター調節化合物およびその薬学的に許容される塩およ び複合体を特色としている。 好適には、本化合物は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節す るイオノミメティックであり、より好適には本化合物はカルシミメティックであ る。 ”アルケニル”とは２−６の炭素および少なくとも一つの二重結合を有する炭 化水素鎖を意味しており、それは直鎖でも、分岐鎖でもまたは非芳香族環式でも よい。好適には、アルケニルは２−４の炭素原子を有する。 ”アルキル”とは１−６の炭素を有する飽和炭化水素を意味しており、それは 直鎖でも、分岐鎖でもまたは非芳香族環式でもよい。好適には、アルキルは１− ４の炭素原子を有する。 ”アルコキシ”とは”Ｏ−アルキル”を意味しており、ここで”Ｏ”はアルキ ルに結合された酸素である。 ”シクロアルケニル”とは３−１２の炭素および少なくとも一つの二重結合を 有する非芳香族環式炭化水素鎖を意味しており、多環構造を含んでいる。好適に は、シクロアルケニルは３から６の炭素原子を有する。 ”シクロアルキル”とは３−１２の炭素を有する飽和環式炭化水素鎖を意味し ており、多環構造を含んでいる。好適には、シクロアルキルは３から６の炭素原 子を有する。 ”チオアルキル”とは”Ｓ−アルキル”を意味しており、ここで”Ｓ”はアル キルに結合された硫黄である。 ”ハロアルキル”とは少なくとも一つのハロゲンで置換されたアルキルを意味 している。好適には、ハロアルキルの末端炭素のみがハロゲンで置換されており 、および１から３のハロゲンが存在する。好適には、ハロゲン置換はＣｌまたは Ｆである。 ”ハロアルコキシ”とは”Ｏ−ハロアルキル”を意味しており、ここで”Ｏ” はハロアルキルに結合された酸素である。 ”ヘテロ環式アリール”とはヘテロ芳香族環系の環原子として１から３のヘテ ロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子であるアリール環系を意味している。適 したヘテロ原子には酸素、硫黄および窒素が含まれる。好適には、ヘテロ環式環 系は単−または二環式である。より好適には、ヘテロ環式アリールはフラニル、 チオフラニル（”チエニル”としても知られている）、ベンゾフラニルまたはベ ンゾチオフラニル（”ベンゾチエニル”としても知られている）である。 本発明の別の態様は式： ［式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ｒ₂およびＲ₃は構造Ｉの化合物で定義した通りであり； Ｒ₇は水素、アルキルまたはフェニルであり； Ｒ₈は水素またはアルキルであり； Ｒ₉は水素、アルキルまたはフェニルである； を有する無機イオンレセプター調節化合物およびその薬学的に許容される塩およ び複合体を特色としている。 ＭＴ 好ましくは、化合物は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節す るイオノミメティックであり、より好ましくは化合物はカルシミメティックであ る。 本発明の別の観点は、本明細書に記載の無機イオンレセプター調節化合物およ び生理学上許容される担体からなる医薬組成物を特徴とする。「医薬組成物」は 哺乳動物、好ましくはヒトに投与するのに適する組成物をいう。好ましくは、医 薬組成物は、十分な量のカルシウムレセプター調節化合物を適当な医薬形態で含 有し、ヒトに治療効果を発揮する。 投与するのに適当な形態に関する考慮点は当該技術分野において知られており 、毒性作用、溶解性、投与経路および維持活性を包含する。例えば、血流中に注 射される医薬組成物は水溶性でなければならない。 医薬組成物はまた、その薬学的に許容される塩（例えば、酸付加塩）および複 合体として処方することができる。そのような塩の製造は、生理学的作用の発揮 を妨げることなく、その物理特性を変えることにより、化合物の薬理学的使用を 容易にすることができる。 本発明の別の観点は、本明細書に記載の無機イオンレセプター調節化合物を用 いることにより患者を治療する方法を特徴とする。該方法は、治療学的に有効な 量の無機イオンレセプター調節化合物を含有する医薬組成物を患者に投与するこ とを含む。好ましい態様においては、治療学的に有効な量のカルシウムレセプタ ー調節化合物を患者に投与することにより疾患または障害を治療する。 無機イオンレセプター調節化合物およびこのような化合物を含有する組成物を 用いて、種々のタイプの患者を治療することができる。「患者」とは、無機イオ ンレセプターの調節が、有益な予防的効果を含む有益な効果を有するであろう哺 乳動物をいう。適切な患者は、医療業専門家に知られる標準的技術を用いて診断 することができる。 好ましくは、患者は、以下の１またはそれ以上により特徴づけられる疾患また は障害を有するヒトである：（１）異常な無機イオンホメオスタシス、さらに好 ましくは、異常なカルシウムホメオスタシス；（２）その産生または分泌が無機 イオンレセプター活性により影響を受ける、さらに好ましくはカルシウムレセプ ター活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベル；および（３）その 機能が無機イオンレセプター活性により影響を受ける、さらに好ましくはカルシ ウムレセプター活性により影響を受けるメッセンジャーの異常なレベルまたは活 性。 異常なカルシウムホメオスタシスにより特徴づけられる疾患は、副甲状腺機能 亢進症、骨粗鬆症および他の骨およびミネラル関連障害など（例えば、“Ｈａｒ ｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃ ｉｎｅ”のような標準的な医学書に記載されている）を包含する。このような疾 患は、カルシウムレセプターにおける細胞外Ｃａ²⁺の１またはそれ以上の効果を 模倣または遮断するカルシウムレセプター調節化合物を用いて治療される。 「治療学的に有効な量」とは、患者において疾患または障害の１またはそれ以 上の症状をある程度まで緩解する；または疾患もしくは障害に付随するまたは起 因する１またはそれ以上の生理学的もしくは生化学的パラメーターを部分的また は完全に正常に戻す、化合物の量を意味する。すなわち、治療学的に有効な量は 、 疾患または障害の罹患の見込みを予防的に減少させるのに有効な量でありうる。 好ましい態様において、患者は、カルシウムレセプターにより制御される１ま たはそれ以上の成分の異常なレベルにより特徴づけられる疾患または障害を有し 、化合物は、副甲状腺細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、遠位 尿細管細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよ び／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞 ）、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカ ゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細 胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下 器官の細胞からなる群より選択される細胞のカルシウムレセプターに対して活性 である。 さらに好ましくは、細胞は、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞 、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細 胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下 器官の細胞からなる群より選択される。 好ましい態様において、化合物は、患者の血清中の副甲状腺ホルモンのレベル を減少させる。さらに好ましくは、該レベルは血漿中Ｃａ²⁺の減少を引き起こす のに十分な程度まで減少する。最も好ましくは、副甲状腺ホルモンレベルは正常 な個体におけるレベルまで減少する。 本発明により記載される化合物を用いる治療を必要とする患者は、血液または 尿分析のような標準的な医療技術により診断することができる。そのような医療 技術には、その産生または分泌が無機イオン濃度の変化により影響を受ける蛋白 質の不足を検出すること、または無機イオンホメオスタシスに影響する無機イオ ンまたはホルモンの異常なレベルを検出することが含まれる。 この出願を通して種々の例が使用される。これらの例は何ら本発明を限定する ものではない。 本発明の他の特徴および利点は、以下の図面、発明の詳細な記載、実施例およ び請求の範囲より明らかであろう。図面の簡単な説明 図１は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。 図２は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。 図３は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。 図４は、種々のイオノミメティック化合物の化学構造を示す。好ましい態様の説明 本発明は、１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節しうる化合物 を特徴とする。好ましくは、化合物は、無機イオンレセプターを有する細胞に対 する細胞外イオンの作用を模倣または遮断することができ、より好ましくは、細 胞外イオンはＣａ²⁺であり、その作用はカルシウムレセプターを有する細胞に対 するものである。最も好ましくは、化合物は、カルシウムレセプターを有する細 胞に対する細胞外Ｃａ²⁺の作用を模倣することができる。 本明細書に記載される化合物は、特許請求の範囲において化合物がレセプター において作用することにより効果を発揮すると明示的に記述しない限り、無機イ オンレセプター、好ましくはカルシウムレセプターにおいて作用することができ ると考えられるが、本発明の方法をレセプター活性の調節を必要とするものに限 定することを意図するものではない。むしろ、化合物は、インビボまたはインビ トロで無機イオンレセプター活性を調節するその能力により特徴づけられる。Ｉ．カルシウムレセプター カルシウムレセプターは種々の細胞に存在する。細胞外Ｃａ²⁺に応答する以下 の細胞の薬理学的効果は、カルシウムレセプターの存在と一致する；副甲状腺細 胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、遠位尿細管細胞、中枢神経系 細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞 、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、血小板、血 管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカゴン分泌細胞、腎メサン ギウム細胞、乳房細胞、膵臓における内分泌および外分泌細胞、脂肪細胞、免疫 細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓 下器官の細胞。 以下の細胞におけるカルシウムレセプターの存在は、物理データ、例えばカル シウムレセプターをコードする核酸とのハイブリダイゼーションを用いて確認さ れている：副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い 上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸 細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および脳弓下器官の細胞、および 膵臓における内分泌および外分泌細胞。 これらの異なるタイプの細胞上のカルシウムレセプターは異なっていてもよい 。細胞が２以上のタイプのカルシウムレセプターを有することも可能である。カ ルシウムレセプターの活性と異なる細胞由来のアミノ酸配列の比較は、異なるタ イプのカルシウムレセプターが存在することを示す。例えば、カルシウムレセプ ターは種々の二価および三価のカチオンに応答しうる。副甲状腺細胞カルシウム レセプターはカルシウムおよびＧｄ³⁺に応答するが、破骨細胞はカルシウムなど の二価のカチオンに応答するが、Ｇｄ³⁺に応答しない。すなわち、副甲状腺細胞 カルシウムレセプターは破骨細胞上のカルシウムレセプターと薬理学的に異なる 。 一方、副甲状腺細胞およびＣ−細胞に存在するカルシウムレセプターをコード する核酸配列は、これらのレセプターが非常に類似するアミノ酸構造を有するこ とを示す。にもかかわらず，カルシミメティック化合物は異なる薬理作用を示し 、副甲状腺細胞およびＣ−細胞において異なる活性を制御する。すなわち、カル シウムレセプターの薬理学的特性は、たとえカルシウムレセプターが類似または 同一の構造を有しているとしても、これらが発現される細胞のタイプまたは器官 に依存して有意に変わっていてもよい。 カルシウムレセプターは、一般に、細胞外Ｃａ²⁺に対して低い親和性を有する （一般に、見かけのＫ_dは約０．５ｍＭよりも大きい）。Ｃｏｏｐｅｒ、Ｂｌｏ ｏｍ ａｎｄ Ｒｏｔｈ、“Ｔｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏ ｆ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”、Ｃｈ．４により定義されているよ うに、カルシウムレセプターは、遊離または結合したエフェクター機構を含んで いてもよく、したがって、細胞内カルシウムレセプター、例えば、カルモジュリ ンおよびトロポニンとは異なる。 カルシウムレセプターは細胞外カルシウムレベルの変化に応答する。正確な変 化は、特定のレセプターおよびそのレセプターを含有する細胞株に依存する。例 えば、副甲状腺細胞中のカルシウムレセプターに対するカルシウムのインビトロ 作用は、以下のものを包含する： １．内部カルシウムの増加。増加は外部カルシウムの流入および／または内部 カルシウムの移動によるものである。内部カルシウムの増加の特徴は、以下のこ とを包含する： （ａ）１μＭ Ｌａ³⁺または１μＭ Ｇｄ³⁺による阻害に対して無反応性であ りイオノマイシンによる前処理により排除される迅速（ピークまでの時間、＜５ 秒）かつ一時的な［Ｃａ²⁺］_iの増加（細胞外Ｃａ²⁺の不在下）； （ｂ）増加はジヒドロピリジンで阻害されない； （ｃ）一時的な増加は、１０ｍＭのフッ化ナトリウムで１０分間、前処理する ことにより排除される； （ｄ）一時的な増加は、蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のアクチベーター、例え ば、ホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）− インドラクタムＶで前処理することにより減少する。蛋白質キナーゼＣアクチベ ーターの全体的な効果は、最大応答に影響を及ぼすことなく、カルシウムの濃度 応答曲線を右側にシフトさせることである； （ｅ）百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）は増加に影響を 与えない； ２．イノシトール−１，４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロー ルの形成の迅速な（＜３０秒）増加。百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ ，＞４時間）はこの増加に影響しない； ３.ドーパミンおよびイソプロテレノール刺激サイクリックＡＭＰ形成の阻害 。この効果は百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）で遮断され る； ４．ＰＴＨ分泌の阻害。百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間 ）は、ＰＴＨ分泌の阻害に影響を与えない。 当該技術分野において知られている技法を用いて、異なる細胞における他のカ ルシウムレセプターに対するカルシウムの作用を容易に決定することができる。 このような効果は副甲状腺細胞において観察される内部カルシウムの増加に関し て類似しているかもしれない。しかし、その効果は、副甲状腺ホルモン以外のホ ルモンの放出を惹起または阻害するなどの他の態様においては異なると予測され る。ＩＩ．無機イオンレセプター調節化合物 無機イオンレセプター調節化合物は、１またはそれ以上の無機イオンレセプタ ー活性を調節する。好ましい無機イオンレセプター調節化合物は、カルシミメテ ィックまたはカルシリティックである。無機イオンレセプター調節化合物は、特 定の活性を有することが示されている化合物（すなわち、リード化合物）をモデ ルとする化合物をスクリーニングすることにより同定することができる。 カルシウムレセプター活性を測定する好ましい方法は、［Ｃａ²⁺］_iの変化を 測定することである。［Ｃａ²⁺］_iの変化は、種々の方法、例えばヒト副甲状腺 カルシウムレセプターを発現する核酸により形質導入され、フラ−２を負荷した ＨＥＫ２９３を用いることにより；およびカルシウムレセプターをコードする核 酸を注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＣｌ^-流の増加を測定することに より、測定することができる。（Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４ ２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９を参照のこと）。例えば、ポリ（Ａ）⁺ ｍＲＮＡは、副甲状腺細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、遠位 尿細管細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または収集管の細胞、表皮ケラ チノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、中枢神経系細胞、末梢 神経系細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、グルカ ゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、免疫細 胞、およびＧＩ管細胞などの、カルシウムレセプターを発現する細胞から得るこ とができる。好ましくは、核酸は、副甲状腺細胞、Ｃ−細胞または破骨細胞に由 来する。さらに好ましくは、核酸はカルシウムレセプターをコードし、プラスミ ドまたはベクター上に存在する。 他の好ましい態様において、化合物は、以下の細胞からなる群より選択される すべてではないが１またはそれ以上の細胞において、５μＭ以下のＥＣ₅₀または ＩＣ₅₀を有する：副甲状腺細胞、破骨細胞、腎傍糸球体細胞、近位尿細管細胞、 遠位尿細管細胞、中枢神経系細胞、末梢神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リム および／または収集管の細胞、表皮ケラチノサイト、甲状腺の傍濾胞細胞(Ｃ −細胞)、腸細胞、血小板、血管平滑筋細胞、心房細胞、ガストリン分泌細胞、 グルカゴン分泌細胞、腎メサンギウム細胞、乳房細胞、ベータ細胞、脂肪細胞、 免疫細胞、ＧＩ管細胞、皮膚細胞、副腎細胞、下垂体細胞、視床下部細胞および 脳弓下器官。さらに好ましくは、細胞は、副甲状腺細胞、中枢神経系細胞、末梢 神経系細胞、ヘレンわなの太い上行リムおよび／または腎収集管の細胞、甲状腺 の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）、腸細胞、ＧＩ管細胞、下垂体細胞、視床下部細胞お よび脳弓下器官の細胞からなる群より選択される。この群の細胞におけるカルシ ウムレセプターの存在は、インサイチオハイブリダイゼーションおよび抗体染色 のような物理データにより確認されている。 好ましくは、無機イオンレセプター調節化合物は、該化合物が治療効果を達成 するように、無機イオンレセプターを有する細胞に対する細胞外イオンの効果を 模倣または遮断する。無機イオンレセプター調節化合物は、異なる型の無機イオ ンレセプター形態を有する細胞（例えば、正常な無機イオンレセプター、正常な 数の無機イオンレセプター、異常な無機イオンレセプター、および異常な数の無 機イオンレセプターを有する細胞など）に対して、同じまたは異なる作用を有し ていてもよい。 カルシウムレセプター調節化合物は、好ましくは、カルシウムレセプターを有 する細胞における細胞外イオンの効果のすべてを模倣または遮断する。しかしな がら、カルシミメティックが細胞外Ｃａ²⁺のすべての生物学的活性を有する必要 はない。同様に、カルシリティックは細胞外カルシウムにより引き起こされるす べての活性を遮断する必要はない。さらに、種々のカルシミメティックおよび種 々のカルシリティックは、細胞外Ｃａ²⁺と同じカルシウムレセプター上の部位に 結合し、その効果を発揮する必要はない。 無機イオンレセプター調節化合物は、天然リガンドと同じ程度までまたは正確 に同じ様式で無機イオンレセプター活性に影響を及ぼす必要はない。例えば、カ ルシミメティックは、カルシウムレセプターにおいて作用するカルシウムと比較 して、異なる程度で、異なる持続時間で、異なる結合部位に結合することにより 、または異なる親和性を有することにより、カルシウムレセプター活性を発揮す ることができる。Ａ．イオノミメティック 異なった化合物がＮｅｍｅｔｈらによるＰＣＴ／ＵＳ９２／０７１７５、国際 特許公開番号ＷＯ９３／０４３７３、ＮｅｍｅｔｈらによるＰＣＴ／ＵＳ９３／ ０１６４２、国際特許公開番号ＷＯ９４／１８９５９、ＮｅｍｅｔｈらによるＰ ＣＴ／ＵＳ９４／１２１１７、国際特許公開番号ＷＯ９５／１１２１１およびＶ ａｎ ＷａｇｅｎｅｎらによるＰＣＴ／ＵＳ９５／１３７０４に記載されている （これらの参照文献の各々は本明細書において援用される）。異なった一般群が 本明細書に記載されており、好適には、これらの群ば従来の国際特許出願に記載 されている特定の化合物の各々を除外している（即ち、ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７ １７５、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２１１７および ＰＣＴ／ＵＳ９５／１３７０４に記載されている特定の化合物は、好適には本明 細書で提供された異なった一般および副一般式から除外されている）。１．構造Ｉの化合物 構造Ｉの化合物はカルシウムレセプター活性を調節することができ、以下の式 ： ［式中、Ａｒ₁は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは 随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在し てもよく、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、 アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ 、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（アルキル）₂、フェニ ル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ₂ 、ＣＨＯ、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨおよびエチレンジ オキシから成る群より選択される。本発明の一つの態様において、Ａｒ₁は一つ か ら四つの置換基を有する、随意に置換されたナフチルまたは置換されたフェニル であり、より好適には、Ａｒ₁は非置換ナフチルまたは置換フェニルであり、さ らに好適には、Ａｒ₁は置換フェニルである；好適には各々のＡｒ₁置換基はイソ プロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ₃ から成る群より独立して選択される。本発明の別の態様において、Ａｒ₁は随意 に置換されたヘテロ環式アリールである。好適なヘテロ環式アリール置換基はイ ソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣ Ｈ₃から成る群より独立して選択される。好適なヘテロ環式アリールはフラニル 、チオフラニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフラニルである； Ａｒ₂は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に 置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよ く、および各々の置換基はアルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、チオ アルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ₂Ｏ Ｈ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびアセトキシか ら成る群より独立して選択される。一つの態様において、Ａｒ₂は一つから四つ の置換基を有する、随意に置換されたナフチルまたは置換されたフェニルであり 、より好適には、Ａｒ₂は非置換ナフチルまたは置換フェニルであり；より好適 にはＡｒ₂はメタ位に置換基を有する置換フェニルであり、さらにより好適には 、Ａｒ₂はメタ位に置換基を有する一置換フェニルである；好適には各々のＡｒ₂ 置換基はイソプロピル、ＣＨ₃Ｏ，ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ Ｆ₃およびＣＨ₃から成る群より独立して選択され、より好適にはＣＨ₃Ｏはメタ 位に位置している。本発明の別の態様において、Ａｒ₂は随意に置換されたヘテ ロ環式アリールである。好適なヘテロ環式アリール置換基はイソプロピル、ＣＨ₃ Ｏ、ＣＦ₃、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＦおよびＣＨ₃から成る群よ り独立して選択される。好適なヘテロ環式アリールはフラニル、チオフラニル、 ベンゾフラニルまたはベンゾチオフラニルである； ｑは０、１、２または３であり；別の態様においてはｑは０または２である； Ｒ₁はＨまたはアルキルであり；別の態様において、Ｒ₁がアルキルである場合 、アルキルはメチルであるかまたはアルキルは２以上の炭素原子を有する（好 適には２から４の炭素原子）； Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、アルキルであるかまたは一緒になってシ クロアルキルまたはシクロアルケニルであり；好適にはＲ₂およびＲ₃は、もしＲ₂ およびＲ₃の少なくとも一つが水素でないならば各々独立して水素またはアルキ ルであり、好適にはＲ₂はアルキルであり、より好適にはＲ₂はメチルである； およびその薬学的に許容される塩および複合体である。 より好適な態様において、本化合物は以下の式を有する： ［式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は好適な態様を含む構造Ｉの化合物 で定義した通りである。 さらに別の好適な態様において、本化合物は以下の式を有する： ［式中、Ａｒ₁、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は好適な態様を含む構造Ｉの化合物で定義し た通りであり； ＸおよびＺの各々はアルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコキシ、チオアル キル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、 ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびアセトキシから成 る群より独立して選択され;より好適には、ＸおよびＺの各々はイソプロピル、 ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る 群より独立して選択され； ｎおよびｍは、もしｎおよびｍを一緒にしても５を超えないならば、各々独立 して０、１、２または３であり；好適にはｎおよびｍは各々独立して０または１ であり、より好適には０である。２．構造IIの化合物 構造IIの化合物は式： ［式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は好適な態様を含む構造Ｉの化合物で定義 した通りであり； Ｒ₇は水素、アルキルまたはフェニルであり；好適には水素； Ｒ₈は水素またはアルキルであり；好適には水素； Ｒ₉は水素、アルキルまたはフェニルであり；好適には水素またはアルキル； 別の態様においてＲ₉がアルキルの場合、アルキルはメチルであるかまたは、ア ルキルは２以上の炭素原子を有する、好適には二つから四つの炭素原子； およびその薬学的に許容される塩および複合体である。３．カルシミメティック活性 カルシウムレセプターにおいてＣａ²⁺の活性を模倣する化合物の能力は、当該 技術分野において知られる方法、例えば、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／ ０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９に記載される方法を用いて決定 することができる。例えば、カルシミメティックは、インビトロで副甲状腺細胞 について試験した場合に、以下の１またはそれ以上の、好ましくはすべての活性 を有する： １．化合物は、１μＭ Ｌａ³⁺または１μＭ Ｇｄ³⁺による阻害に不反応性 の細胞内カルシウム濃度の迅速（ピークまでの時間＜５秒）かつ一時的な増加を 引き起こす。［Ｃａ²⁺］_iの増加は細胞外Ｃａ²⁺の不在下で持続するが、イオノ マイシンでの前処理により排除される（細胞外Ｃａ²⁺の不在下）； ２．化合物は準最大濃度の細胞外Ｃａ²⁺により誘起される［Ｃａ²⁺］_iの増加 を強化する； ３．細胞外Ｃａ²⁺により誘起される［Ｃａ²⁺］_iの増加はジヒドロピリジンに より阻害されない； ４．化合物により引き起こされる［Ｃａ²⁺］_iの一時的増加は、１０ｍＭフッ 化ナトリウムで１０分間前処理することにより排除される； ５．化合物により引き起こされる［Ｃａ²⁺］_iの一時的増加は、ホルボールミ リスチン酸アセテート（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）−インドラクタムＶ などの蛋白質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のアクチベーターで前処理することにより減 少する。蛋白質キナーゼＣアクチベーターの全体の効果は、最大応答に影響を与 えることなく、化合物の濃度応答曲線を右側にシフトさせることである； ６．化合物は、イノシトール−１，４，５−トリホスフェートおよび／または ジアシルグリセロールの迅速な（＜３０秒）形成を引き起こす； ７．化合物は、ドーパミン刺激またはイソプロテレノール刺激サイクリックＡ ＭＰ形成を阻害する； ８．化合物は、ＰＴＨ分泌を阻害する； ９．百日咳毒素での前処理（１００ｎｇ／ｍｌ、＞４時間）は、該化合物のサ イクリックＡＭＰ形成に対する阻害効果を遮断するが、［Ｃａ²⁺］_i、イノシト ール−１，４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロールの増加に影響 を与えず、ＰＴＨ分泌を減少させない； １０．化合物は、ウシまたはヒト副甲状腺細胞由来のポリ（Ａ）⁺に富むｍＲ ＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＣｌ^-流の増加を惹起するが、 水または肝ｍＲＮＡを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞では効果がない；および １１．同様に、副甲状腺細胞由来のクローン化カルシウムレセプターを用いて 、化合物は、レセプターをコードする特異的ｃＤＮＡまたはｍＲＮＡを注入した Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞において応答を惹起するであろう。 利用可能な技術を用いて、種々のカルシウム活性を測定することができる。他 のカルシウム応答細胞に対する、好ましくはカルシウムレセプターにおけるＣａ²⁺ 活性を模倣する化合物の定義は、本明細書の実施例およびＮｅｍｅｔｈら、Ｐ ＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９から明らかで ある。 好ましくは、本明細書に記載のバイオアッセイにより、またはＮｅｍｅｔｈら 、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９により測 定された化合物は、以下の活性のうち、１またはそれ以上の、好ましくはすべて の活性を有する：持続時間が３０秒未満の、内部カルシウムの一時的増加を誘起 する（好ましくは、内部カルシウムを移動することにより）；３０秒以内に起こ る、迅速な［Ｃａ²⁺］_iの増加を誘起する；［Ｃａ²⁺］_iの持続的増加（３０秒以 上）を誘起する（好ましくは外部カルシウムの流入を引き起こすことにより）； イノシトール−１，４，５−トリホスフェートまたはジアシルグリセロールレベ ルの増加を、好ましくは６０秒以内に誘起する；およびドーパミン刺激またはイ ソプロテレノール刺激サイクリックＡＭＰ形成を阻害する。 ［Ｃａ²⁺］_iの一時的増加は、好ましくは、細胞を１０ｍＭフッ化ナトリウム で１０分間前処理することにより排除されるか、またはその一時的増加は、細胞 を蛋白質キナーゼＣのアクチベーター、好ましくは、ホルボールミリスチン酸ア セテート（ＰＭＡ）、メゼレインまたは（−）−インドラクタムＶで簡単に（１ ０分未満）前処理することにより減少する。Ｂ．カルシリティック 化合物がカルシウムレセプターにおいて細胞外カルシウムの活性を遮断する能 力は、本明細書の開示に基づいて標準的技術を用いて測定することができる。（ また、Ｎｅｍｅｔｈら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４ ／１８９５９を参照のこと）。例えば、副甲状腺細胞に関して用いた場合に、細 胞外カルシウムの効果を遮断する化合物は、インビトロで副甲状腺細胞で試験し た場合に、以下の１またはそれ以上の、好ましくはすべての特徴を有する： １．化合物は、部分的または完全に、高濃度の細胞外Ｃａ²⁺の次の能力を遮断 する： （ａ）［Ｃａ²⁺］_iを増加させ、 （ｂ）細胞内Ｃａ²⁺を移動させ、 （ｃ）イノシトール−１，４，５−トリホスフェートの形成を増加させ、 （ｄ）ドーパミン刺激またはイソプロテレノール刺激サイクリックＡＭＰ形成 を減少させ、および （ｅ）ＰＨＴ分泌を阻害する； ２．化合物は、細胞外Ｃａ²⁺またはカルシミメティック化合物により惹起され た、ウシまたはヒトの副甲状腺細胞由来のポリ（Ａ）⁺−ｍＲＮＡを注入したＸ ｅｎｏｐｕｓ卵母細胞におけるＣｌ^-流の増加を遮断するが、水または肝ｍＲＮ Ａを注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞では遮断しない； ３．同様に、副甲状腺細胞からのクローン化カルシウムレセプターを用いると 、化合物は、細胞外Ｃａ²⁺またはカルシミメティック化合物により惹起される、 カルシウムレセプターをコードする特異的ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡまたはｃＲＮＡを 注入したＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞における応答を遮断するであろう。 カルシウム応答細胞における、好ましくはカルシウムレセプターにおけるＣａ²⁺ 活性を遮断する化合物の定義は、本明細書に記載の実施例およびＮｅｍｅｔｈ ら、ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１６４２、国際公開番号ＷＯ９４／１８９５９から明 らかである。ＩＩＩ．疾患または障害の治療 無機イオンレセプター活性を調節しうる化合物を用いて治療することができる 疾患または障害は、１またはそれ以上の次のタイプのものを含む：（１）異常な 無機イオンホメオスタシス、好ましくはカルシウムホメオスタシスにより特徴づ けられるもの；（２）その産生が無機イオンレセプター活性、好ましくはカルシ ウムレセプター活性により影響されうる、異常な量の細胞外または細胞内メッセ ンジャーにより特徴づけられるもの；（３）それ自体が無機イオンレセプター活 性、好ましくはカルシウムレセプター活性により改良されうる細胞内または細胞 外メッセンジャーの異常な効果（例えば、種類または程度の異なる効果）により 特徴づけられるもの；および（４）無機イオンレセプター活性、好ましくはカル シウムレセプター活性の調節が有利な効果を発揮するであろう他の疾患または障 害、例えば、レセプター活性により刺激される細胞内または細胞外メッセンジャ ーの産生が異常な量の異なるメッセンジャーを補う疾患または障害を包含する。 その分泌および／または効果が無機イオンレセプター活性を調節することにより 影響されうる細胞外メッセンジャーの例は、無機イオン、ホルモン、神経伝達物 質、成長因子およびケモカインを包含する。細胞内メッセンジャーの例は、ｃＡ ＭＰ、ｃＧＭＰ、ＩＰ₃およびジアシルグリセロールを包含する。 好ましい態様において、化合物は、異常な骨およびミネラルのホメオスタシス 、さらに好ましくはカルシウムのホメオスタシスにより特徴づけられる疾患また は障害の治療に用いられる。細胞外Ｃａ²⁺は厳重なホメオスタシスの制御下にあ り、血液凝固、神経または筋肉興奮性、および適当な骨形成などの種々のプロセ ルを制御する。異常なカルシウムホメオスタシスは、次の１またはそれ以上の活 性により特徴づけられる：（１）血清カルシウムの異常な増加または減少；（２ ）尿排泄におけるカルシウムの異常な増加または減少；（３）例えば、骨ミネラ ル密度測定により検査される骨中カルシウムレベルの異常な増加または減少；（ ４）食物カルシウムの異常な吸収；（５）副甲状腺ホルモンおよびカルシトニン のような、血清中カルシウム濃度に影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／ または放出の異常な増加または減少；および（６）血清中カルシウムレベルに影 響を及ぼすメッセンジャーにより惹起される応答の異常な変化。カルシウムホメ オスタシスのこれらの異なる態様における異常な増加または減少は、一般母集団 において起こるものに対して相対的であり、一般に疾患または障害に付随する。 異常なカルシウムホメオスタシスにより特徴づけられる疾患および障害は、不 完全なカルシウムレセプター活性、カルシウムレセプターの不完全な数、または カルシウムレセプターにより作用する不完全な細胞内蛋白質などの、種々の細胞 性欠損によるものでありうる。例えば、副甲状腺細胞において、カルシウムレセ プターはＧ_i蛋白質に結合しており、これはサイクリックＡＭＰ産生を阻害する 。Ｇ_i蛋白質の欠損は、それがサイクリックＡＭＰ産生を阻害する能力に影響を 及ぼしうる。 カルシウムレセプター活性を調節することにより治療することのできる疾患ま たは障害は当該技術分野において知られている。例えば、カルシウムレセプター 活性を調節することにより治療しうる疾患または障害は、カルシウムレセプター 活性により制御される細胞の機能応答に基づいて同定することができる。 カルシウムレセプターにより制御される細胞の機能応答は当該技術分野におい て知られており、副甲状腺細胞によるＰＴＨ分泌、Ｃ−細胞によるカルシトニン 分泌および破骨細胞による骨吸収が含まれる。そのような機能応答は、種々の疾 患または障害に付随する。例えば、副甲状腺機能亢進症は血漿中ＰＴＨの高いレ ベルを生ずる。ＰＴＨの血漿中レベルを低下させることは、副甲状腺機能亢進症 を治療する有効な手段を付与する。同様に、カルシトニンの血漿中レベルの増加 は骨吸収の阻害を伴う。骨吸収の阻害は骨粗鬆症の有効な治療法である。すなわ ち、カルシウムレセプター活性の調節を用いて副甲状腺機能亢進症および骨粗鬆 症のような障害を治療することができる。 それらの無機イオンレセプター活性、好ましくはカルシウムレセプター活性を 調節する化合物を用いて、種々の疾患または障害を患っている患者に有益な効果 を付与することができる。例えば、骨粗鬆症は、骨質量の減損および骨折の危険 性の増加により特徴づけられる年齢関連障害である。化合物を用いて、直接的に （例えば、破骨細胞イオノミティック化合物）または内因性カルシトニンレベル を上げることにより間接的に（例えば、Ｃ−細胞カルシミメティック）、破骨細 胞性骨吸収を遮断することができる。別法として、副甲状腺細胞のカルシウムレ セプターに対して活性なカルシリティックは、副甲状腺ホルモンの循環レベルを 増加させ、骨形成を刺激するであろう。これら３種の方法はすべて、骨粗鬆症を 患っている患者に対して有益な効果をもたらすであろう。 さらに、ＰＴＨを断続的に低用量で投与することが、骨質量および適当な骨再 造形に同化作用の効果をもたらすことが知られている。すなわち、副甲状腺ホル モンの一時的な増加を誘起する化合物および投与方法（例えば、副甲状腺細胞イ オノリティックの断続的投与）は、骨粗鬆症を患っている患者の骨質量を増加さ せることができる。 疾患または障害に伴う、カルシウムレセプター活性により制御されるさらなる 細胞機能応答を識別することにより、さらなる疾患および障害を識別することが できる。他の無機イオンレセプターを調節することにより治療しうる疾患または 障害は、類似する様式で識別することができる。 カルシウムレセプターを有する細胞を標的とすることにより、本発明によって 種々の疾患を治療することができる。例えば、原発性副甲状腺機能亢進症（ＨＰ Ｔ）は、高カルシウム血症および異常に高いレベルの循環ＰＴＨにより特徴づけ られる。主たる型のＨＰＴに付随する欠損は、細胞外Ｃａ²⁺による負のフィード バック制御に対する副甲状腺細胞の感受性が減少することである。すなわち、原 発性ＨＰＴを患っている患者の組織においては、細胞外Ｃａ²⁺についての「セッ トポイント」は右側にシフトし、このためＰＴＨ分泌を抑制するのに正常な濃度 よりもより高い濃度の細胞外Ｃａ²⁺が必要とされる。さらに、原発性ＨＰＴにお いては、高濃度の細胞外Ｃａ²⁺であっても、しばしば、ＰＴＨ分泌を部分的にし か抑制しない。二次性（尿毒症）ＨＰＴにおいては、たとえＣａ²⁺がＰＴＨ分泌 を抑制する程度が正常であっても、細胞外Ｃａ²⁺に関するセットポイントが同様 に増加することが観察される。ＰＴＨ分泌の変化は［Ｃａ²⁺］_iの変化と平行で あり；細胞外Ｃａ²⁺誘発性の［Ｃａ²⁺］_iの増加についてのセットポイントは右 側にシフトし、そのような増加の程度は低下する。 二次性ＨＰＴを患っている患者は、腎骨異形成症をも有しているかもしれない 。カルシミメティックは、このような患者における異常なＰＴＨ分泌および骨異 形成症の両方を治療するのに有用であると思われる。 細胞外Ｃａ²⁺の作用を模倣する化合物は、原発性および二次性ＨＰＴの両方の 長期管理において有益である。このような化合物は、高カルシウム血症のみでは 達することができない、ＰＴＨ分泌を抑制するのに要求される起動力を付加し、 このことにより高カルシウム血症を緩解する手助けとなる。細胞外Ｃａ²⁺よりも より大きな効力を有する化合物は、副甲状腺の腺腫により引き起こされる原発性 ＨＰＴの主たる形態において特に問題となるＰＴＨ分泌の見かけ上抑制できない 成分を克服するかもしれない。別法としてまたは付加的に、慢性の高カルシウム 血症がウシおよびヒトの腺腫副甲状腺組織においてｐｒｅｐｒｏＰＴＨ ｍＲＮ Ａのレベルを抑制することが知られているため、このような化合物は、ＰＴＨの 合成を抑制することができる。慢性の高カルシウム血症もまた、インビトロで副 甲状腺細胞の増殖を抑制し、したがって、カルシミメティックはまた、二次性 ＨＰＴに特徴的な副甲状腺細胞の過形成を制限するのに効果的でありうる。 副甲状腺細胞以外の細胞は、細胞外Ｃａ²⁺濃度の生理学的変化に直接応答する ことができる。例えば、甲状腺の傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）からのカルシトニン分 泌は、細胞外Ｃａ²⁺の濃度の変化により制御される。 単離された破骨細胞は、部分的には、細胞内Ｃａ²⁺の移動により生じる、対応 する［Ｃａ²⁺］_iの増加と共に、細胞外Ｃａ²⁺の濃度の増加に応答する。破骨細 胞における［Ｃａ²⁺］_iの増加は骨吸収の阻害に付随する。骨形成性骨芽細胞か らのアルカリ性ホスファターゼの放出は、カルシウムにより直接刺激される。 ＰＴＨ分泌と同様に、腎臓の傍糸球体細胞からのレニン分泌は、細胞外Ｃａ²⁺ の濃度増加により低下する。細胞外Ｃａ²⁺はこれらの細胞において細胞内Ｃａ²⁺ の移動を引き起こす。他の腎細胞は以下のようにカルシウムに応答する： Ｃａ²⁺の増加は近位細管細胞による１，２５（ＯＨ）₂−ビタミンＤの形成を阻 害し、遠位細管細胞におけるカルシウム結合蛋白質の産生を刺激し、Ｃａ²⁺およ びＭｇ²⁺の管再吸収およびヘレンわなの太い上行リム（ＭＴＡＬ）上のバソプレ シンの作用を阻害し、皮質収集管細胞におけるバソプレシン作用を減少させ、腎 糸球体の血管における血管平滑筋細胞に影響を与える。 カルシウムはまた、腸杯状細胞、乳房細胞および皮膚細胞の分化を促進し；心 房からの心房性ナトリウム排泄増加性ペプチド分泌を阻害し；血小板におけるｃ ＡＭＰ蓄積を減少させ；ガストリンおよびグルカゴン分泌を変化させ；血管平滑 筋細胞に作用して血管作動性因子の細胞分泌を改変し；および中枢神経系および 末梢神経系の細胞に影響を及ぼす。 Ｃａ²⁺は、細胞内シグナルとしてのその遍在する役割に加えて、また細胞外シ グナルとして機能し、ある種の特定の細胞の応答を制御する。本発明の化合物は 、これらの細胞におけるＣａ²⁺応答の混乱に伴う疾患または障害の治療に用いる ことができる。 影響を受けた細胞に基づいて、治療または予防されるであろう特定の疾患およ び障害としてはまた、以下のものが挙げられる：発作、卒中、脳損傷、脊髄損傷 、心拍停止または胎児仮死におけるような低酸素症誘発の神経系損傷、癲瘤、ア ルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病のような神経変性疾患、 痴 呆、筋肉緊張、鬱病、不安、パニック症、強迫障害、外傷後ストレス障害、精神 分裂症、神経弛緩性悪性症候群およびトウレット症候群のような中枢神経系の疾 患；不適当なＡＤＨ分泌（ＳＩＡＤＨ）の症候群、硬変、うっ血性心不全および ネフローゼなどの、過剰量の水の再吸収が関与する疾患；高血圧症；カチオン性 抗生物質（例えば、アミノグリコシド抗生物質）からの腎毒性の予防および／ま たは減少；下痢および痙攣性結腸などの腸運動性障害；ＧＩ潰瘍疾患；サルコイ ドーシスなどの過剰なカルシウム吸収を伴うＧＩ疾患；および自己免疫疾患およ び器官移植拒絶反応。 本発明のカルシウムレセプター調節化合物は、典型的には、ヒト患者の治療に 用いられるが、他の霊長類、ブタ、ウシおよび家禽類などの家畜動物、およびウ マ、イヌおよびネコなどのスポーツ動物およびペットなどの温血動物種における 類似または同一の疾患の治療に用いることもできる。ＩＶ．投与法 本発明に記載の化合物は、全身性および局所性投与を含む種々の投与方法用に 処方することができる。技法および処方は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕ ｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン、１９９０に見いだ すことができる（本明細書の一部としてここに引用する）。 適当な投与形は、部分的には、用途または投与経路、例えば、経口的、経皮的 または注射（非経口）によるかに依存する。そのような投与形は、標的細胞が多 細胞宿主中にあっても培養物であっても、該化合物を標的とする細胞に到達させ ることを可能とするものでなければならない。例えば、血流中に注射される医薬 化合物または組成物は可溶性でなければならない。他の因子は当該技術分野にお いて知られており、例えば、毒性および化合物または組成物がその効果を発揮す ることを遅らせる投与形などの事柄が含まれる。 化合物はまた、薬学的に許容される塩およびその複合体として処方することも できる。薬学的に許容される塩は、投与する量および濃度において非毒性の塩で ある。このような塩の製造により、その生理学的効果を発揮することを妨げるこ となく、化合物の物理的特徴を変えることにより薬理学的使用を容易にすること ができる。物理的特性の有用な変形には、融点を下げて粘膜を介する投与を容易 にすること、溶解性を上げて高濃度の薬の投与を容易にすることを包含する。 種々の化合物の薬学的に許容しうる塩は、複合体として存在していてもよい。 複合体の例としては、８−クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリネ ート：ジフェンヒドラミン ８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマ ミンに類似）および種々のシクロデキストリン封入複合体が挙げられる。 薬学的に許容される塩としては、酸付加塩、例えば硫酸塩、塩酸塩、フマル酸 塩、マレイン酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩 、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸 塩を含有するものが挙げられる。薬学的に許容される塩は、塩酸、マレイン酸、 硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メ タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ ン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、およびキニン酸のような酸か ら得ることができる。 薬学的に許容される塩にはまた、カルボン酸またはフェノール等の酸性官能基 が存在する場合には、塩基性付加塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コ リン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アル ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アン モニウム、アルキルアミン、および亜鉛を含有するものが含まれる。例えば、Ｒ ｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第 １８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イース トン、ｐ．１４４５、１９９０を参照のこと。そのような塩は、適当な対応する 塩基を用いて製造することができる。 薬学的に許容される塩は標準的な技術により調製することができる。例えば、 遊離塩基の形態の化合物を適当な溶媒、例えば適当な酸を含有する水性溶液また は水性アルコール溶液に溶解し、次にその溶液を蒸発させることにより単離する 。他の例においては、有機溶媒中、遊離塩基を酸と反応させることにより塩を調 製する。（例えばＰＣＴ／ＵＳ９２／０３７３６を参照のこと。この記載を本明 細 書の一部としてここに引用する）。 さらに、担体または賦形剤を用いて化合物の投与を容易にすることができる。 担体および賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトー ス、グルコースまたはシュークロースなどの種々の糖類、または種々の澱粉、セ ルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび生理学的に 適合する溶媒が挙げられる。生理学的に適合する溶媒の例としては、注射用水( ＷＦＩ)、食塩水およびデキストロースの無菌溶液が挙げられる。 化合物は、静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内、経口、局所（経皮）または経 粘膜を含む種々の経路により投与することができる。全身的投与の場合、経口投 与が好ましい。経口投与の場合、例えば、化合物を慣習的な経口用量形態、例え ば、カプセル、錠剤、およびシロップ、エリキシルおよび濃縮ドロップ等の液体 調製物に製剤化することができる。 あるいは、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内および／ま たは皮下注射を用いてもよい。注射の場合、本発明の化合物を液体溶液、好まし くは生理学的に適合する緩衝液、例えばハンク（Ｈａｎｋ）溶液またはリンゲル （Ｒｉｎｇｅｒ）溶液中で製剤化する。さらに、化合物を固体形に製剤化し、使 用する直前に再溶解するかまたは懸濁させてもよい。凍結乾燥形を製造すること もできる。 全身的投与はまた、経粘膜または経皮的手段により行うことができる。経粘膜 または経皮投与の場合、浸透させるバリアーに適当な浸透剤を処方に用いる。こ のような浸透剤は、一般に当該技術分野において知られており、例えば、経粘膜 投与では、胆汁塩およびフシジン酸誘導体が含まれる。さらに、洗浄剤を用いて 浸透を促進してもよい。経粘膜投与は、例えば、経鼻スプレー、頬または舌下錠 、直腸座薬または膣座薬を用いて行うことができる。 局所投与の場合、当該技術分野において一般に知られているように、本発明の 化合物を軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤化することができる。 投与されるべき種々の化合物の量は、化合物のＩＣ₅₀、ＥＣ₅₀、生物学的半減 期、患者の年齢、サイズおよび体重、その患者に関連する疾患または障害等の因 子を考慮して決定することができる。これらの因子または考慮すべき他の因子 は当業者に知られている。一般に、その量は、治療されるべき動物の体重１ｋｇ 当たり、約０．０１と５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１と２０ｍｇ／ｋｇで ある。Ｖ．実施例 本発明の異なった特色および態様を例示している実施例が以下に提供される。 これらの実施例は特許請求された発明を制限することを意図しているものではな い。これらの実施例に含まれているものは本明細書に記載したそれぞれ異なった 化合物を合成するために使用できる技術を例示した合成プロトコールである。本 明細書に記載された一般式に含まれる他の化合物は標準的な技術を用いて製造で きるであろう。実施例１．カルシウムレセプターのアッセイ カルシウムレセプター活性を調節する異なった化合物の能力はこの実施例に記 載されている。カルシウムレセプター活性を測定するために使用できる他の方法 も本分野で知られている。 カルシウムレセプターを含んでいる組換え体ＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞は Ｒｏｇｅｒｓら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１０ Ｓｕｐｐｌ．１： Ｓ４８３，１９９５（本明細書において援用される）、により記載されているよ うに構築された。約５μＭのｆｒｕｏ−３／ＡＭを含む、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ で緩衝化したダルベッコ改良イーグル培地中、室温で細胞を１時間インキュベー トすることにより組換え体細胞にｆｕｒａ−２を取り込ませた。細胞は続いて１ ｍＭ ＣａＣｌ₂および１ｍＭ ＭｇＣｌ₂を含む２０ｍＭ ＨＥＰＥＳで緩衝化 したハンクス平衡化塩溶液で洗浄した。試験されるべき化合物を次に細胞に加え 、蛍光が測定された（励起および発光波長は各々３４０および５１０ｎｍ）。表 Ｉはそれぞれ異なった化合物の結果である。 実施例２：２６Ｄ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−４’−ヨードフェニル）− １−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成 表題化合物（２６Ｄ）の合成は市販品として入手可能な４’−ヨードアセトフ ェノンおよび（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンから形成されるイミンの還元 的アミノ化による１容器、２工程反応により達成された。ジアステレオ選択的な イミンの還元は以前に報告されているような条件（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌ ｅｔｔ ．（１９８５）４１，６００５−６０１１）と類似の条件下で実施された 。無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、４’−ヨードアセトフェノン（０．２５ｇ，１． ０ ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミン（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏ ｌ）およびＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄（０．３８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物を １８時間還流した。次にジエチル−１，４，−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３ ，５−ピリジンデカルボキシレート（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＭｇ （ＣｌＯ₄）₂（０．２２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、さらに１８ 時間還流を続けた。反応混合物は室温まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（３ｍＬ）およびジエ チルエーテル（１０ｍＬ）を加えて混合物を遠心分離し（３０００ｒｐｍ）、無 機の塩を除去した。デカントして上清液をペレットから分離し、減圧下で揮発成 分を除去した。得られた残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行うと（１％Ｍ ｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）、精製された生成物が遊離塩基として得られた。この物質 はその塩酸塩に変換された。この塩をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンから再結晶するとＧ Ｃ／ＭＳ的に純粋な物質が得られた。実施例３：２６Ｅ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−エチル−４’−エトキシ−３’−メ チルフェニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成 表題化合物（２６Ｅ）の合成は３工程、２容器反応で達成された。市販品とし て入手可能な４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノンはヨウ化エチル／Ｋ₂ ＣＯ₃／アセトンでＯ−アルキル化された。このケトンは続いてＴｉ（ｉ−Ｐｒ Ｏ）₄存在下、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンと反応させてイミンを生成 させた。このイミンはラネーニッケルによる触媒的水素添加により高いジアステ レオ選択性収率で還元された。 ４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ） 、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミン（２．０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、Ｔｉ （ｉ−ＰｒＯ）₄（４．２ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ ）の混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をパールの水素化フラスコ に移してラネーニッケル（１００ｍｇ；ＥｔＯＨで洗浄、３ｘ２０ｍＬ）を加え 、混合物は５０ｐｓｉｇ、２５℃で４時間水素化した。続いて反応混合物を濾過 し（セライト／フリット化ガラス）、触媒を洗浄して（ＥｔＯＨ、２０ｍＬ）、 濾液を減圧下で蒸発させると粗生成物が得られた。この物質はシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製した（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）。遊離塩基をその塩 酸塩 に変換すると１．１ｇ（２７％）の白色固形物が得られた。実施例４：２６Ｆ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−プロピル−４’−メトキシ−３’− メチルフェニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成 表題化合物（２６Ｆ）の合成は４工程、３容器反応で達成された。市販品とし て入手可能な３−メチル−ｐ−アニスアルデヒドとエチルマグネシウムブロミド を反応させるとそのフェニルプロパノール誘導体が得られた。次にこのアルコー ルはＰＣＣを用いる通常の様式で対応するケトンに酸化された。このケトンは続 いてＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄存在下、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンと反応 させてイミンを生成させた。このイミンはラネーニッケル存在下、触媒的水素添 加により高いジアステレオ選択性収率で還元された。 ２６Ｅの合成と同様の様式で、４−メトキシ−３−メチルプロピオフェノン（ ５．７ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミン（５．２ ｍＬ，３１．７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄（１１．８ｍＬ，３９．６ｍ ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を上記のように反応させてイミンを形成さ せ、続いてラネーニッケルを用い触媒的水素化条件下で還元した。粗生成物はシ リカゲルクロマトグラフィーにより精製した（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで 溶出）。遊離塩基をその塩酸塩に変換すると、０．５０ｇ（４％）の白色固形物 が得られた。 実施例５：２６Ｇ、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（１−エチル-４’−メトキシ−３’− ブロモフェニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成 表題化合物（２６Ｇ）の合成は４工程、３容器反応で達成された。市販品とし て入手可能な３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドとメチルマグネシウム ブロミドを反応させるとそのフェニルエタノール誘導体が得られた。次にこのア ルコールはピリジニウム クロロクロメート（ＰＣＣ）を用いる通常の様式で対 応するケトンに酸化された。このケトンは続いてＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄存在下、 （Ｒ）−ナフチル−１−エチルアミンと反応させてイミンを生成させた。このイ ミンはジエチル−１，４，−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンデ カルボキシレートを用いて高いジアステレオ選択性収率で還元された。 ２６Ｄの合成と同様の様式で、無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、３−ブロモ− ４−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ナフチ ル−１−エチルアミン（２．１ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ｉ−Ｐｒ Ｏ）₄（４．７ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｇ（ＣｌＯ₄）₂存在下、 ジエチル−１，４，−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンデカルボ キシレートで還元した。得られた粗生成物はその塩酸塩に変換された。塩はジエ チルエーテル／ヘキサンから沈澱させることにより精製され、ＧＣ／ＭＳ的に純 粋な物質が白色固形物として得られた（０．６ｇ，１１％）。実施例６：２６Ｈ、２６Ｉ、および２６Ｊ、（Ｒ）−Ｎ−（３−フェニル−２− プロペニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩、（Ｒ）−Ｎ−（２− メチル−３−フェニル−２−プロペニル）−１−（１−ナフチル）エチルアミン 塩酸塩および（Ｒ）−Ｎ−（２−メトキシ−３−フェニル−２−プロペニル）− １−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩の合成 表題化合物の合成は２工程、１容器反応で達成された。各々市販品として入手 可能なシンナムアルデヒド、２−メチル−トランス−シンナムアルデヒドおよび ２−メトキシシンナムアルデヒドをＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）₄存在下、（Ｒ）−ナフ チル−１−エチルアミンと反応させてイミンを生成させた。これらのイミンをシ アノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元すると表題化合物が高い全収率で得ら れた。実施例７：物理的データ 表IIは本明細書に記載したいくつかの化合物の物理的データを示している。ガ スクロマトグラフィーおよび質量スペクトルデータは５９７１シリーズ質量選択 的検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋｒｄ ５８９０シリーズIIガスクロ マトグラフで得られた［ウルトラ−２ ウルトラ パフォーマンス キャピラリ ー カラム（架橋５％ ＰｈＭｅシリコン）；カラム長、２５ｍ、カラム内径、 ０．２０ｍｍ、フィルム厚さ、０．３３μｍ；Ｈｅ流速、６０ｍＬ／分；インジ ェクター温度、２５０℃；温度プログラム、１２５から３２５℃を２０℃／分で １０分、続いて３２５℃で６分］。 その他のガスクロマトグラフィーおよび質量スペクトルデータは５９７１シリ ーズ質量選択的検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋｒｄ ５８９０シリー ズ・ガスクロマトグラフで得られた［ウルトラ−２ ウルトラ パフォーマンス キャピラリー カラム（架橋５％ フェニルメチルシリコン）；カラム長、２５ ｍ、カラム内径、０．２０mm、フィルム厚、０．３３μｍ；Ｈｅ流速、６０ｍＬ ／分；インジェクター温度、２５０℃；温度プログラム、１２５から３２５℃を ２０℃／分で１０分、続いて３２５℃で６分］。 他の態様も以下の特許請求の範囲の範囲内である。すなわち、いくつかの態様 を示し記載してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の改変 を行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/138 Ａ６１Ｋ 31/135 ６０３ Ｃ０７Ｃ 217/92 Ｃ０７Ｃ 217/92 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ヴァン・ワーゲネン，ブラッドフォード・ シー アメリカ合衆国ユタ州84124，ソルト・レ イク・シティ，サウス・3250・イースト・ 3969 (72)発明者 デルマー，エリック・ジー アメリカ合衆国ユタ州84108，ソルト・レ イク・シティ，イースト・セント・メリー ズ・サークル 2967 (72)発明者 トロバト，リチャード アメリカ合衆国ユタ州84117，ソルト・レ イク・シティ，ストラットン・ドライブ 4636 (72)発明者 バランドリン，マニュエル・エフ アメリカ合衆国ユタ州84093，サンディ, サウス・ウインター・レン・ドライブ 9184

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ａｒ₁は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは 随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在し てもよく、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、 アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ 、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、アセトキシ、Ｎ（アルキル）₂、フェニ ル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ₂ 、ＣＨＯ、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）、アセチル、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨおよびエチレンジ オキシから成る群より選択される； Ａｒ₂は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に 置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよ く、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコ キシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ 、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびア セトキシから成る群より選択される； ｑは０、１、２または３であり； Ｒ₁はＨまたはアルキルであり；および Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、アルキルであるか、または一緒になって シクロアルキルまたはシクロアルケニルである］ を有する無機イオンレセプター調節化合物およびその薬学的に許容される塩およ び複合体であって； ここで前記化合物は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節する イオノミメティックであることを特徴とする化合物。 ２． Ａｒ₁が前記随意に置換されたヘテロ環式アリールである請求項第１ 項に記載の化合物。 ３． 前記随意に置換されたヘテロ環式アリールである前記Ａｒ₁が、フラ ニル、チオフラニル、ベンゾフラニルまたはベンゾチオフラニルから成る群より 選択される請求項第２項に記載の化合物。 ４． Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して、水素、アルキルまたは一緒になって シクロアルキルであり、ただしＲ₂およびＲ₃の少なくとも一つは水素ではなく； ここで前記化合物は１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性を調節するカ ルシミメティックである、請求項第３項に記載の化合物。 ５． Ｒ₂が水素ではない請求項第４項に記載の化合物。 ６． Ｒ₂およびＲ₃が両方ともメチルである請求項第５項に記載の化合物。 ７． Ｒ₃が水素である請求項第１−５項に記載の化合物。 ８． Ｒ₁がアルキルである請求項第１−７項に記載の化合物。 ９． 前記Ｒ₁アルキルが２以上の炭素原子を有する請求項第８項に記載の 化合物。 １０． Ｒ₁が水素である請求項第１−７項に記載の化合物。 １１． Ａｒ₂が置換フェニルである請求項第１−１０項に記載の化合物。 １２． 前記Ａｒ₂置換フェニルが、一つから四つの独立して選択される置換 基を有し、ただし少なくとも一つの置換基がメタ位に位置している、請求項第１ １項に記載の化合物。 １３． 前記Ａｒ₂置換フェニルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より独立して選択される 一つから四つの置換基を有する請求項第１１項に記載の化合物。 １４． 前記Ａｒ₂置換フェニルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より独立して選択される 一つから四つの置換基を有し、だだし少なくとも一つの置換基がメタ位に位置し ている、請求項第１１項に記載の化合物。 １５． Ａｒ₂が前記随意に置換されたナフチルである請求項第１−８項に記 載の化合物。 １６． Ａｒ₂が無置換ナフチルである請求項第１５項に記載の化合物。 １７． Ａｒ₂が置換ナフチルである請求項第１５項に記載の化合物。 １８． 前記Ａｒ₂置換ナフチルが一つから四つの独立して選択される置換基 を有する請求項第１７項に記載の化合物。 １９． 前記Ａｒ₂置換ナフチルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より独立して選択される 一つから四つの置換基を有する請求項第１７項に記載の化合物。 ２０． 前記Ａｒ₂置換ナフチルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より選択される一つの置 換基を有する請求項第１７項に記載の化合物。 ２１． ｑが２である請求項第１−２０項に記載の化合物。 ２２． ｑが０である請求項第１−２０項に記載の化合物。 ２３． 式： ［式中、Ａｒ₁は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは 随意に置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在し てもよく、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、 アルコキシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ 、ＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、アセトキシ、ベンジル、ベンジルオキシ 、α，α−ジメチルベンジル、ＮＯ₂、ＣＨＯ、ＣＨ₃ＣＨ（ＯＨ）、Ｎ（アルキ ル）₂、アセチル、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨおよびエチレンジオキシから成る群より選択 される； Ａｒ₂は随意に置換されたナフチル、随意に置換されたフェニルまたは随意に 置換されたヘテロ環式アリールであり、ここで五つまでの置換基が存在してもよ く、および各々の置換基は独立して、アルキル、アルケニル、ハロゲン、アルコ キシ、チオアルキル、メチレンジオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＯＨ 、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＯＮＨ₂、ＣＮ、ＯＣＨ₂ＣＯＯＨ、エチレンジオキシおよびア セトキシから成る群より選択される； Ｒ₂およびＲ₃は各々独立して、水素、アルキル、アルケニルであるか、または 一緒になってシクロアルキルまたはシクロアルケニルであり； Ｒ₇は水素、アルキルまたはフェニルであり； Ｒ₈は水素またはアルキルであり； Ｒ₉は水素、アルキルまたはフェニルである］ を有する無機イオンレセプター調節化合物およびその薬学的に許容される塩およ び複合体であって、 ここで前記化合物は１またはそれ以上の無機イオンレセプター活性を調節する イオノミメティックであることを特徴とする化合物。 ２４． Ａｒ₁が前記随意に置換されたヘテロ環式アリールであり； Ｒ₂およびＲ₃は、各々独立して水素、アルキルまたは一緒になってシクロアル キルであり、ただしＲ₂およびＲ₃の少なくとも一つは水素ではなく； Ｒ₇は水素であり； Ｒ₈は水素であり；および Ｒ₉は水素または低級アルキルであり； ここで前記化合物は１またはそれ以上のカルシウムレセプター活性を調節する カルシミメティックである、請求項第２３項に記載の化合物 ２５． Ｒ₂が水素ではない請求項第２４項に記載の化合物。 ２６． Ｒ₂およびＲ₃が両方ともメチルである請求項第２５項に記載の化合物 。 ２７． Ｒ₃が水素である請求項第２３−２５項に記載の化合物。 ２８． Ｒ₁がアルキルである請求項第２３−２７項に記載の化合物。 ２９． 前記Ｒ₁アルキルが２以上の炭素原子を有する請求項第２８項に記載 の化合物。 ３０． Ｒ₁が水素である請求項第２３−２７項に記載の化合物。 ３１． Ａｒ₂が置換フェニルである請求項第２３−３０項に記載の化合物。 ３２． 前記Ａｒ₂置換フェニルが一つから四つの独立して選択される置換基 を有し、ただし少なくとも一つの置換基がメタ位に位置している、請求項第３１ 項に記載の化合物。 ３３． 前記Ａｒ₂置換フェニルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より独立して選択される 一つから四つの置換基を有する請求項第３１項に記載の化合物。 ３４． 前記Ａｒ₂置換フェニルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より独立して選択される 一つから四つの置換基を有し、ただし少なくとも一つの置換基がメタ位に位置し ている、請求項第３１項に記載の化合物。 ３５． Ａｒ₂が前記随意に置換されたナフチルである請求項第２３−３０項 に記載の化合物。 ３６． Ａｒ₂が無置換ナフチルである請求項第３５項に記載の化合物。 ３７． Ａｒ₂が置換ナフチルである請求項第３５項に記載の化合物。 ３８． 前記Ａｒ₂置換ナフチルが一つから四つの独立して選択される置換基 を有する請求項第３７項に記載の化合物。 ３９． 前記Ａｒ₂置換ナフチルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より各々選択される一つ から四つの独立して選択される置換基を有する請求項第３８項に記載の化合物。 ４０． 前記Ａｒ₂置換ナフチルが、イソプロピル、ＣＨ₃Ｏ、ＣＨ₃Ｓ、ＣＦ₃ Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃およびＣＨ₃から成る群より選択される一つの置 換基を有する請求項第３０項に記載の化合物。 ４１． ２５Ｚ、２６Ａ、２６Ｂ、２６Ｃ、２６Ｄ、２６Ｅ、２６Ｆ、２６Ｇ 、２６Ｈ、２６Ｉ、２６Ｊ、２６Ｋ、２６Ｌ、２６Ｍ、２６Ｎ、２６Ｏ、２６Ｐ 、２６Ｑ、２６Ｒ、２６Ｓ、２６Ｔ、２６Ｕ、２６Ｖ、２６Ｗ、２６Ｘ、２６Ｙ 、２６Ｚ、２７Ｋ、２７Ｌ、２７Ｍ、２７Ｎ、２７Ｈ、２８Ｋおよびそれらの薬 学的に許容される塩および複合体から成る群より選択されるカルシウムレセプタ ー活性化合物。 ４２． 前記化合物が２６Ａ、２６Ｄ、２６Ｆおよび２６Ｇから成る群より選 択される請求項第４１項に記載の化合物。 ４３． 請求項第１−４２項の化合物および薬学的に許容される担体から成る 医薬組成物。 ４４． 患者に治療有効量の請求項第１−４２項の化合物を投与する工程から 成る、そのような処置を必要としている患者の処置法。 ４５． 前記疾患が（１）異常なカルシウムホメオスタシス；および（２）そ の生成がカルシウムレセプター活性により影響されうる細胞外または細胞内メッ センジャーの異常な量；の片方または両方により特徴付けられ；かつ前記化合物 がカルシミメティックである請求項第４４項に記載の方法。 ４６． 前記疾患が、原発性および二次性副甲状腺機能亢進症、ページェット 病、悪性高カルシウム血症、骨粗鬆症、高血圧症および腎性骨形成異常症から成 る群より選択される請求項第４４項に記載の方法。 ４７． 前記疾患が原発性および二次性副甲状腺機能亢進症から成る群より選 択される請求項第４６項に記載の方法。 ４８． 患者に有効量の請求項第１−４２項の化合物を投与する工程から成る 患者の血清ＰＴＨを減少させる方法。 ４９． 血漿Ｃａ²⁺の減少を起こすのに十分な程度まで血清ＰＴＨレベルを減 少させる請求項第４８項に記載の方法。