ES2326004T3 - Compuestos activos de receptor de ion inorganico. - Google Patents

Compuestos activos de receptor de ion inorganico. Download PDF

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Eric G. Delmar
Richard Trovato
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Abstract

Compuesto modulador del receptor de ión inorgánico que posee la fórmula: ** ver fórmula** Ar 1 es un naftilo o arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde hasta 5 sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente a partir de alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH2OH, CONH2, CN, acetoxi, N(alquilo)2, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, alfa,alfa-dimetilbencilo, NO2, CHO, CH3CH(OH), acetilo, OCH2COOH, y etilenodioxi; Ar2 es un naftilo o arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde hasta 5 sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente a partir de alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH 2OH, CONH 2, CN, OCH 2COOH, etilenodioxi, y acetoxi; donde uno o ambos Ar 1 y Ar 2 son arilo heterocíclico; q es 0, 1, 2, o 3; R 1 es H o bien alquilo; R 2 y R 3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o en conjunto cicloalquilo o cicloalquenilo; y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos; donde dicho compuesto es un ionomimético modulador de una o más actividades de receptor de ión inorgánico.

Description

Compuestos activos de receptor de ión inorgánico.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos capaces de modular una o más actividades de receptor de ión inorgánico.
Antecedentes de la invención
Algunas células en el cuerpo responden no sólo a señales químicas, sino también a iones tales como iones de calcio extracelulares (Ca^{2+}). El Ca^{2+} extracelular está bajo control homeostático ajustado y regula varios procesos como la coagulación sanguínea, excitabilidad nerviosa y muscular, y formación ósea adecuada.
Las proteínas receptoras de calcio permiten que ciertas células especializadas respondan a cambios en una concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, el Ca^{2+} extracelular inhibe la secreción de hormona paratiroidea (PTH) de células paratiroideas, inhibe la resorción ósea por osteoclastos, y estimula la secreción de calcitonina a partir de células C.
La PTH es el factor endocrino principal de regulación de homeóstasis de Ca^{2+} en la sangre y de fluidos extracelulares. La PTH, mediante su acción sobre las células óseas y renales, aumenta el nivel de Ca^{2+} en la sangre. Este aumento en Ca^{2+} extracelular actúa entonces como una señal de realimentación negativa, reduciendo la secreción de PTH. La relación recíproca entre Ca^{2+} extracelular y secreción de PTH forma un mecanismo importante manteniendo la homeóstasis de Ca^{2+} corporal.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente en células paratiroideas para regular la secreción de PTH. La existencia de una proteína de superficie de células paratiroideas que detecta cambios en Ca^{2+} extracelular ha sido confirmada. (Brown et al., Nature 366:574, 1993). En células paratiroideas, esta proteína, el receptor de calcio, actúa como un receptor para el Ca^{2+} extracelular, detecta cambios en la concentración iónica de Ca^{2+} extracelular, e inicia una respuesta celular funcional, secreción de PTH.
El Ca^{2+} extracelular puede ejercer efectos sobre diferentes funciones de las células, reexaminadas en Nemeth et al., Cell Calcium 11, 319, 1990. El papel del Ca^{2+} extracelular en células parafoliculares (células C) y paratiroideas es mencionado en Nemeth, Cell Calcium 11:323, 1990. Estas células demostraron poder expresar receptores de calcio similares. (Ver Brown et al., Nature 366:574, 1993; Mithal et al., J. Bone Miner. Res. 9, Suppl. 1; s2B2, 1994; Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 9, Suppl, 1, s409, 1994; Garrett et al., Endocrinology 136:5202-5211, 1995).
La capacidad de varias moléculas para imitar el Ca^{2+} extracelular in vitro está mencionada en referencias como Nemeth et al., en "Calcium-Binding Proteins in Health and Disease", 1987. Academic Press, Inc., pp. 33-35; Brown et al., Endocrinology 128:3047, 1991; Chen et al., J. Bone Miner. Res. 5:581, 1990; y Zaidi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 167:807, 1990.
Nemeth et al., PCT/US92/07175, número de publicación internacional WO 93/04373, Nemeth et al., PCT/US93/
01642, número de publicación internacional WO 94/18959, y Nemeth et al., PCT/US94/12117, número de publicación internacional WO 95/11211, describen varios compuestos que pueden modular el efecto de un receptor de ión inorgánico.
Resumen de la invención
La presente invención caracteriza los compuestos capaces de modular una o más actividades de un receptor de ión inorgánico y tales compuestos para su uso en métodos para tratar enfermedades o trastornos usando dichos compuestos. Los compuestos preferidos pueden imitar o bloquear el efecto de calcio extracelular sobre un receptor de calcio de superficie celular.
Las actividades de receptor de ión inorgánico son los procesos obtenidos por la activación de receptores de ión inorgánico. Tales procesos incluyen la producción de moléculas que pueden actuar como mensajeros intracelulares o extracelulares.
Los compuestos de modulación de receptor de ión inorgánico incluyen ionomiméticos, ionolíticos, calcimiméticos, y calcilíticos. Los ionomiméticos son compuestos que imitan (es decir, evocan o potencian) los efectos de un ión inorgánico en un receptor de ión inorgánico. Preferiblemente, el compuesto afecta a una o más actividades del receptor de calcio. Los calcimiméticos son ionomiméticos que afectan a una o más actividades del receptor de calcio.
Los ionolíticos son compuestos que bloquean (es decir, inhiben o disminuyen) una o más actividades provocadas por un ión inorgánico en un receptor de ión inorgánico. Preferiblemente, el compuesto afecta a una o más actividades del receptor de calcio. Los calcilíticos son ionolíticos que bloquean una o más actividades del receptor de calcio evocadas por el calcio extracelular.
Los ionomiméticos y ionolíticos pueden enlazarse en el mismo sitio de receptor que se enlaza el ligando de iones inorgánicos nativo o pueden enlazarse en un sitio diferente (por ejemplo, un sitio alostérico). Por ejemplo, el enlace NPS R-467 a un receptor de calcio produce una actividad del receptor de calcio y, de esta manera, el NPS R-467 está clasificado como un calcimimético. No obstante, el NPS R-467 se enlaza al receptor de calcio en un sitio diferente (es decir, un sitio alostérico) que el calcio extracelular.
Una medida de la eficacia de un compuesto para modular la actividad del receptor puede ser determinada mediante el cálculo de la EC_{50} o IC_{50} para ese compuesto. La EC_{50} es la concentración de un compuesto que produce un efecto mimético medio-máximo. La IC_{50} es la concentración de un compuesto que produce un efecto de bloqueo medio-máximo. Los valores de EC_{50} y IC_{50} para compuestos en un receptor de calcio pueden ser determinados por ensayo de una o más de las actividades de calcio extracelular en un receptor de calcio. Ejemplos de ensayos para medir los valores de EC_{50} y IC_{50} son descritos en Nemeth et al, PCTIUS93/01642, número de publicación internacional WO 94/18959, y Nemeth et al, PCT/US92/07175, número de publicación internacional WO 93/04373. Estos ensayos incluyen ensayos de expresión de ovocitos y la medida de los aumentos de concentración de iones calcio intracelulares ([Ca^{2+}]_{i}) debido a la actividad de receptor de calcio. Preferiblemente, tales ensayos miden la liberación o inhibición de una hormona particular asociada con la actividad de un receptor de calcio.
Un compuesto modulador de receptor de ión inorgánico preferiblemente tiene como objetivo selectivamente una actividad del receptor de ión inorgánico en una célula particular. Por ejemplo, el objetivo selectivo de una actividad del receptor de calcio es obtenido por un compuesto que ejerce un efecto sobre una actividad del receptor de calcio en una célula tipo mayor que en otra célula tipo para una concentración de compuesto determinada. Preferiblemente, el efecto diferencial es 10 veces o mayor cuando se mide in vivo o in vitro. Más preferiblemente, el efecto diferencial es medido in vivo y la concentración de compuesto es medida como la concentración de plasma o concentración de líquido extracelular y el efecto medido es la producción de mensajeros extracelulares como la calcitonina plasmática, hormona paratiroidea, o calcio plasmático. Por ejemplo, en una forma de realización preferida, el compuesto selectivamente tiene como objetivo la secreción de PTH sobre la secreción de calcitonina.
Preferiblemente, el compuesto es un calcimimético o calcilítico con un EC_{50} o un IC_{50} en un receptor de calcio inferior a o igual al 5 \muM, e incluso más preferiblemente menos de o igual a 1 \muM, 100 nmolar, 10 nmolar, o 1 nmolar usando uno de los ensayos descritos más abajo. Más preferiblemente, el ensayo mide el Ca^{2+} intracelular en células HEK 293 transformadas con ácido nucleico expresando el receptor de calcio en paratiroideas humanas y cargado con fura-2. Los valores EC_{50} o IC_{50} inferiores son ventajosos ya que permiten el uso de concentraciones inferiores de compuestos in vivo o in vitro. El descubrimiento de compuestos con valores de EC_{50} y IC_{50} bajos permite el diseño y la síntesis de compuestos adicionales que poseen una potencia, eficacia, y/o selectividad similares o mejoradas.
De esta manera, en un primer aspecto la invención se caracteriza por un compuesto modulador de receptor de ión inorgánico que posee la fórmula:
1
donde Ar_{1} es naftilo sustituido opcionalmente, o bien un arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde hasta 5 sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente en el grupo que incluye: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metileno dioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2} OH, CONH_{2}, CN, acetoxi, N(alquil)_{2}, fenilo, fenoxi, bencilo, benziloxi, \alpha, \alpha-dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), acetilo, OCH_{2} COOH, y etilenodioxi; Ar_{2} es naftilo sustituido opcionalmente, o bien un arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde hasta 5 sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente en el grupo que consiste en: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, oh, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}OOOH, etilenodioxi, y acetoxi;
donde uno o ambos Ar, y Ar_{2} son arilo heterocíclico; q es 0, 1, 2, o 3;
R_{1} es H o alquilo; y
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente un hidrógeno, alquilo, o en conjunto cicloalquilo o cicloalquenilo;
y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Donde, el compuesto es un ionomimético que modula una o más actividades del receptor de ión inorgánico, más preferiblemente el compuesto es un calcimimético.
"Alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos que posee 2-6 carbonos y al menos un enlace doble que puede ser una cadena lineal, ramificada, o cíclica no aromática. Preferiblemente, el alquenilo tiene 2-4 átomos de carbo-
no.
"Alquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado que posee 1-6 carbonos que pueden ser una cadena lineal, ramificada, o cíclica. Preferiblemente, el alquilo tiene 1-4 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere a "O-alquilo", donde "O" es un oxígeno unido a un alquilo.
"Cicloalquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos cíclicos no-aromáticos que posee 3-12 carbonos y al menos un enlace doble, e incluye estructuras de anillo múltiples. Preferiblemente, el cicloalquenilo tiene 3 a 6 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos cíclicos saturados que posee 3-12 carbonos, e incluye estructuras de anillo múltiples. Preferiblemente, el cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono.
"Tioalquilo" se refiere a "S-Alquilo" donde "S" es un azufre unido a un alquilo.
"Haloalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con al menos un halógeno. Preferiblemente, sólo el carbono final del haloalquilo es sustituido por un halógeno y 1 a 3 halógenos están presentes. Más preferiblemente, el haloalquilo contiene 1 carbono. Preferiblemente, las sustituciones de halógeno son Cl o bien F.
"Haloalcoxi" se refiere a "O-haloalquilo" donde "O" es un oxígeno unido a un haloalquilo.
"Arilo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo de arilo que posee 1 a 3 heteroátomos en forma de átomos de anillo en un sistema anular heteroaromático y el resto de los átomos de anillo son átomos de carbono. Heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre, y nitrógeno. Preferiblemente, el sistema de anillo heterocíclico es mono o bicíclico. Más preferiblemente, el arilo heterocíclico es furanilo, tiofuranilo (también conocido como "tienilo"), benzofuranilo o bien benzotiofuranilo (también conocido como "benzotienilo").
Otro aspecto de la presente invención revela una composición farmacéutica formada por un compuesto modulador de receptor de ión inorgánico descrito aquí y un portador aceptable fisiológicamente. Una "composición farmacológica" se refiere a una composición en una forma adecuada para una administración a un mamífero, preferiblemente a un humano. Preferiblemente, la composición farmacéutica contiene una cantidad suficiente de un compuesto modulador del receptor de calcio en una forma farmacéutica apropiada para ejercer un efecto terapéutico sobre un
humano.
Unas consideraciones relativas a las formas adecuadas para la administración son conocidas en la técnica e incluyen efectos tóxicos, solubilidad, vía de administración, y mantenimiento de actividad. Por ejemplo, unas composiciones farmacológicas inyectadas en el flujo sanguíneo deberían ser solubles.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas también en forma de sales aceptables farmacéuticamente (por ejemplo, sales ácidas adicionales) y complejos de las mismas. La preparación de tales sales puede facilitar el uso farmacológico de un compuesto mediante la alteración de sus características físicas sin impedir que este último ejerza un efecto fisiológico.
También se ha descrito un método que implica la administración al paciente de una composición farmacéutica comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador de receptor de ión inorgánico. En una forma de realización preferida, la enfermedad o trastorno es tratada mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador de receptor de calcio.
Los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico, y las composiciones conteniendo tales compuestos, pueden ser utilizados para tratar diferentes tipos de pacientes. Un "paciente" designa un mamífero en el que los compuestos capaces de modular la actividad del receptor de ión inorgánico tendrán un efecto beneficioso incluyendo un efecto profiláctico beneficioso. Los pacientes adecuados pueden ser diagnosticados mediante el uso de técnicas estándar conocidas por los profesionales médicos.
Preferiblemente, un paciente es un humano que padece una enfermedad o trastorno caracterizados por uno de los siguientes síntomas: (1) homeóstasis anormal de ión inorgánico, más preferiblemente homeóstasis de calcio anormal; (2) un nivel anormal de un mensajero cuya producción o secreción está afectada por una actividad del receptor de ión inorgánico, más preferiblemente afectada por una actividad del receptor de calcio; y (3) un nivel anormal o actividad de un mensajero cuya función está afectada por una actividad del receptor de ión inorgánico, más preferiblemente afectada por una actividad del receptor de calcio.
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Las enfermedades caracterizadas por la homeóstasis de calcio anormal incluyen hiperparatiroidismo, osteoporosis y otros trastornos relacionados con huesos y minerales, y similares (como se describe, por ejemplo, en los libros de texto médicos estándar, como "Harrison's Principles of Internal Medicine"). Estas enfermedades son tratadas mediante el uso de compuestos moduladores del receptor de calcio que imitan o bloquean uno o más de los efectos del Ca^{2+} extracelular sobre un receptor de calcio.
Por "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende una cantidad de un compuesto que alivia en gran medida uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno en el paciente; o que hace que uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados con o causantes de la enfermedad o trastorno vuelvan a ser normales sea parcial o completamente. De esta manera, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad eficaz para reducir profilácticamente la probabilidad de aparición de una enfermedad o trastorno.
En una forma de realización preferida, el paciente tiene una enfermedad o trastorno caracterizados por un nivel anormal de uno o más componentes regulados del receptor de calcio y el compuesto es activo en un receptor de calcio de una célula seleccionada en el grupo que incluye: célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula del miembro ascendente grueso del bucle de Henle y/o conducto colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula muscular lisa vascular, célula atrial cardíaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial del riñón, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmunológica, célula del tracto GI, célula de la piel, célula suprarrenal, célula pituitaria, célula hipotalámica, y célula del órgano subfornical.
Más preferiblemente, las células son elegidas en el grupo que incluye: célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula del miembro ascendente grueso del bucle de Henle y/o conducto colector en el riñón, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula pituitaria, célula hipotalámica, y célula del órgano subfornical.
En una forma de realización preferida, el compuesto reduce el nivel de hormona paratiroidea en el suero del paciente. Más preferiblemente, el nivel es reducido en un grado suficiente para producir una reducción en el Ca^{2+} de plasma. Más preferiblemente, el nivel de hormona paratiroidea es reducido al nivel de hormona presente en un individuo normal.
Se puede realizar el diagnóstico de pacientes que requieren un tratamiento usando los compuestos descritos por la presente invención mediante unas técnicas médicas estándar, como un análisis de sangre o de orina. Ejemplos de tales técnicas médicas incluyen la detección de una deficiencia de proteína cuya producción o secreción es afectada por cambios en concentraciones de ión inorgánico, y por la detección de niveles anormales de iones inorgánicos u hormonas que realizan una homeóstasis de iones inorgánicos.
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Breve descripción de los dibujos
La figura 1 provee las estructuras químicas de distintos compuestos ionomiméticos.
La figura 2 provee las estructuras químicas de distintos compuestos ionomiméticos.
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Descripción de las formas de realización preferidas
La presente invención revela compuestos capaces de modular una o más actividades del receptor de ión inorgánico. Preferiblemente, los compuestos pueden imitar o bloquear el efecto de un ión extracelular sobre una célula con un receptor de ión inorgánico, más preferiblemente, el ión extracelular es Ca^{2+} y el efecto ocurre sobre una célula que posee un receptor de calcio. Más preferiblemente, los compuestos pueden imitar el efecto de Ca^{2+} extracelular en una célula que posee un receptor de calcio.
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I. Receptores de calcio
Los receptores de calcio están presentes en distintas células. Los efectos farmacológicos de las siguientes células, en respuesta al Ca^{2+} extracelular, es consecuente con la presencia de un receptor de calcio: célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula del miembro ascendente grueso del bucle de Henle y/o conducto colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, trofoblasto en la placenta, plaqueta, célula muscular lisa vascular, célula atrial cardíaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, células endocrina y exocrina en el páncreas, célula grasa/adiposa, célula inmunológica, célula del tracto GI, célula de la piel, célula suprarrenal, célula pituitaria, célula hipotalámica, y célula del órgano subfornical.
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La presencia de un receptor de calcio en las siguientes células ha sido confirmada mediante el uso de datos físicos, como una hibridación con ácido nucleico codificante de un receptor de calcio: célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula del miembro ascendente grueso del bucle de Henle y/o conducto colector en el riñón, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula pituitaria, célula hipotalámica, célula del órgano subfornical, y células endocrina y exocrina en el
páncreas.
El receptor de calcio en estas células diferentes puede ser diferente. Es también posible que una célula pueda tener más de un tipo de receptor de calcio. Una comparación de las actividades del receptor de calcio y de las secuencias de aminoácidos de células diferentes indican que existen diferentes tipos de receptor de calcio. Por ejemplo, los receptores de calcio pueden responder a una variedad de cationes di y trivalentes. El receptor de calcio de células paratiroideas responde al calcio y Gd^{3+}, mientras que los osteoclastos responden a cationes divalentes como el calcio, pero no responden al Gd^{3+}. De esta manera, el receptor de calcio de célula paratiroidea es farmacológicamente distinto del receptor de calcio en el osteoclasto.
En cambio, los receptores de calcio codificantes de secuencias de ácido nucleico presentes en células paratiroideas y células C indican que estos receptores tienen una estructura de aminoácidos muy similar. Sin embargo, los compuestos calcimiméticos exhiben una farmacología diferencial y regulan diferentes actividades en células paratiroideas y células C. Por lo que, las propiedades farmacológicas de los receptores de calcio pueden variar significativamente según el tipo de célula u órgano donde éstas sean expresadas aunque los receptores de calcio pueden tener estructuras similares o incluso idénticas.
Los receptores de calcio, en general, tienen una afinidad baja para el Ca^{2+} extracelular (K_{d} aparente generalmente superior a aproximadamente 0,5 mM). Los receptores de calcio pueden incluir un mecanismo efector libre o enlazado tal y como está definido por Cooper, Bloom y Roth, "The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Capítulo 4, y son por lo tanto diferentes de los receptores de calcio intracelulares, por ejemplo, calmodulina y tropo-
ninas.
Los receptores de calcio responden a cambios en niveles de calcio extracelulares. Los cambios exactos dependen del receptor y línea celular particulares que contienen el receptor. Por ejemplo, el efecto in vitro del calcio sobre el receptor de calcio en una célula paratiroidea incluye lo siguiente:
1.
Un aumento del calcio interno. El aumento se debe al flujo de calcio externo y/o a la movilización de calcio interno. Las características del aumento del calcio interno incluyen lo siguiente:
(a)
Un aumento rápido (tiempo de valor máximo < 5 segundos) y transitorio en [Ca^{2+}]_{i} que es refractario respecto a la inhibición por 1 \muM de La^{3+} o 1 \muM de G^{d3+} y es anulado por un pretratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular);
(b)
el aumento no es inhibido por dihidropiridinas;
(c)
el aumento transitorio es anulado por un pretratamiento durante 10 minutos con 10 mM de fluoruro sódico;
(d)
El aumento transitorio es disminuido por un pretratamiento con un activador de proteína quinasa C (PKC), tal como el acetato de miristato forbol (PMA), mezereina o (-)-indolactam V. El efecto global del activador de la proteína quinasa C consiste en desviar la curva de respuesta de la concentración de calcio hacia la derecha sin afectar la respuesta máxima; y
(e)
un pretratamiento con toxina pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta al aumento.
2.
Un aumento rápido (< 30 segundos) de la formación de inositol-1,4,5-trifosfato o diacilglicerol. Un pretratamiento con toxina pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a este aumento;
3.
La inhibición de formación de AMP cíclico estimulada por dopamina y isoprenalina. Este efecto es bloqueado por un pretratamiento con toxina pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas); y
4.
La inhibición de secreción de PTH. Un pretratamiento con toxina pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) no afecta a la inhibición de secreción de PTH.
Mediante el uso de técnicas conocidas en la técnica, el efecto del calcio sobre otros receptores de calcio en células diferentes puede ser determinado fácilmente. Estos efectos pueden ser similares con respecto al aumento de calcio interno observado en células paratiroideas. No obstante, el efecto está previsto que difiera en otros aspectos, como la provocación o inhibición de la liberación de una hormona distinta de la hormona paratiroidea.
II. Compuestos moduladores del receptor de ión inorgánico
Los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico modulan una o más actividades del receptor de ión inorgánico. Los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico preferidos son calcimiméticos o calcilíticos. Los compuestos moduladores de receptor de ión inorgánico pueden ser identificados por selección de compuestos que son modelados después de que un compuesto haya demostrado una actividad particular (es decir, un compuesto de plomo).
Un método preferido para medir la actividad del receptor de calcio consiste en medir los cambios en [Ca^{2+}]_{i}. Los cambios en [Ca^{2+}]_{i} pueden ser medidos usando distintas técnicas tales como el uso de células HEK 293 transducidas con ácido nucleico expresando el receptor de calcio paratiroideo humano y cargado con fura-2; y la medida de un aumento en la corriente de Cl^{-} en un ovocito Xenopus inyectado con ácido nucleico codificante de un receptor de calcio. (ver Nemet et al., PCT/US93/01642, Número de publicación internacional WO 94/18959.) Por ejemplo, el ARNm poli(A)^{+} puede ser obtenido a partir de células de expresión de un receptor de calcio, tal como una célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula del miembro ascendente grueso del bucle de Henle y/o conducto recolector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula nerviosa central, célula del sistema nervioso periférico, plaqueta, célula muscular lisa vascular, célula atrial cardíaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmunológica, y célula del tracto GI. Preferiblemente, el ácido nucleico procede de una célula paratiroidea, célula C, u osteoclasto. Más preferiblemente, el ácido nucleico codifica un receptor de calcio y está presente en un plásmido o
vector.
En una forma de realización preferida, el compuesto tiene un EC_{50} o IC_{50} inferior o igual a 5 \muM en una o más, pero no todas las células elegidas en el grupo que incluye: célula paratiroidea, osteoclasto óseo, célula renal yuxtaglomerular, célula renal tubular proximal, célula renal tubular distal, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula del miembro ascendente grueso del bucle de Henle y/o conducto colector, queratinocito en la epidermis, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, plaqueta, célula muscular lisa vascular, célula atrial cardíaca, célula secretora de gastrina, célula secretora de glucagón, célula mesangial renal, célula mamaria, célula beta, célula grasa/adiposa, célula inmunológica, célula del tracto GI, célula de la piel, célula suprarrenal, célula pituitaria, célula hipotalámica, y célula del órgano subfornical. Más preferiblemente, las células son elegidas en el grupo que incluye una célula paratiroidea, célula del sistema nervioso central, célula del sistema nervioso periférico, célula del miembro ascendente grueso del bucle de Henle y/o conducto colector en el riñón, célula parafolicular en la tiroides (célula C), célula intestinal, célula del tracto GI, célula pituitaria, célula hipotalámica, y célula del órgano subfornical. La presencia de un receptor de calcio en este grupo de células ha sido confirmada por unos datos físicos como una hibridación in situ y la coloración de anticuer-
pos.
Preferiblemente, los compuestos moduladores del receptor de ión inorgánico imitan o bloquean los efectos de un ión extracelular sobre una célula con un receptor de ión inorgánico, para que los compuestos tengan un efecto terapéutico. Los compuestos moduladores del receptor de ión inorgánico pueden tener los mismos, o diferentes, efectos en células que presentan diferentes tipos de morfología de receptor de ión inorgánico (por ejemplo, como las células que poseen receptores de ión inorgánico normales, un número normal de receptores de ión inorgánico, un receptor de ión inorgánico anormal, y un número anormal de receptores de ión inorgánico).
Los compuestos moduladores del receptor de calcio imitan o bloquean preferiblemente todos los efectos de un ión extracelular en una célula que posee un receptor de calcio. No obstante, los calcimiméticos requieren todas las actividades biológicas del Ca^{2+} extracelular. De forma similar, los calciliticos no necesitan bloquear todas las actividades producidas por el calcio extracelular. Además, diferentes calcimiméticos y calcilíticos no necesitan enlazarse en el mismo sitio sobre el receptor de calcio como lo hace el Ca^{2+} extracelular para ejercer sus
efectos.
Los compuestos moduladores del receptor inorgánico no necesitan el efecto de la actividad del receptor inorgánico en el mismo grado o exactamente de la misma manera que el ligando natural. Por ejemplo, un calcimético puede afectar la actividad del receptor de calcio en un grado diferente, con una duración diferente, por enlace en un sitio de enlace diferente, o por medio de una afinidad diferente, en comparación con el calcio que actúa en el receptor de calcio.
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A. Ionomiméticos
Compuestos diferentes son descritos por Nemeth et al., PCT/US92/07175, número de publicación internacional WO 93/04373, Nemeth et al., PCT/US93/01642, número de publicación internacional WO 94/18959, Nemeth et al., PCT/US94/12117, número de publicación internacional WO 95/11211, y Van Wagenen et al. PCT/US95/13704.
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1. Compuestos de estructura I
Los compuestos de estructura I capaces de modular la actividad del receptor de calcio tienen la fórmula siguiente:
2
Donde Ar_{1} es o bien naftilo sustituido opcionalmente, o un arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que incluye: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxi, N(alquilo)_{2}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, \alpha,\alpha-dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), acetilo, OCH_{2}COOH, y etilenodioxi. En una forma de realización de la presente invención Ar_{1} puede ser un naftilo sustituido opcionalmente, que tiene 1 a 4 sustituyentes, más preferiblemente Ar_{1} es un naftilo no sustituido preferiblemente cada sustituyente de Ar_{1} es seleccionado independientemente en el grupo que incluye: isopropilo, CH_{3}O, CF_{3}CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, y CH_{3}. En otra forma de realización de la presente invención Ar_{1} es un arilo heterocíclico sustituido opcionalmente. Los sustituyentes de arilo heterocíclicos preferidos son seleccionados independientemente en el grupo que incluye: isopropilo, CH_{3}O, CF_{3}CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, y CH_{3}. Arilos heterocíclicos preferidos son furanilo, tiofuranilo, benzofuranilo, o bien benzotiofenilo;
Ar_{2} puede ser naftilo sustituido opcionalmente, o un arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde hasta 5 sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente es seleccionado de forma independiente en el grupo que incluye: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}COOH, etilenodioxi, y acetoxi; en una forma de realización Ar_{2} es preferiblemente un naftilo sustituido opcionalmente, más preferiblemente Ar_{2} es un naftilo no sustituido; preferiblemente cada sustituyente de Ar_{2} es seleccionado independientemente del grupo que incluye: isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3}, y CH_{3}, más preferiblemente un CH_{3}O está situado en la posición meta. En otra forma de realización de la presente invención Ar_{2} es un arilo heterocíclico sustituido opcionalmente. Los sustituyentes de arilo heterocíclico preferidos son seleccionados independientemente en el grupo que incluye: isopropilo, CH_{3}O, CF_{3}CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, y CH_{3}. Los arilos heterocíclicos preferidos son furanilo, tiofuranilo, benzofuranilo, o bien benzotiofenilo;
donde uno o ambos Ar, y Ar_{2} son arilo heterocíclico;
q es 0, 1, 2, o 3; en formas de realización alternativas q es 0 o 2;
R_{1} es H o bien alquilo; cuando R_{1} es alquilo en formas de realización alternativas el alquilo es metilo, o el alquilo tiene más de un átomo de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono;
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente o bien hidrógeno, alquilo, o en conjunto cicloalquilo o cicloalquenilo; preferiblemente, R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente o bien hidrógeno o alquilo, a condición de que al menos uno de R_{2} y R_{3} no sea hidrógeno, preferiblemente, R_{2} es alquilo, más preferiblemente R_{2} es metilo;
y sales y complejos farmacéuticamente aceptables de éstos.
En una forma de realización preferida el compuesto presenta la fórmula siguiente:
3
Donde Ar_{1}, Ar_{2}, R_{1}, R_{2}, y R_{3} son tales como se ha descrito anteriormente para compuestos de estructura I, incluyendo formas de realización preferidas.
En otra forma de realización más preferida el compuesto tiene la fórmula:
4
Donde Ar_{1}, R_{1}, R_{2}, y R_{3} es tal como se ha descrito anteriormente para compuestos de estructura I incluyendo formas de realización preferidas;
cada X y Z es seleccionado independientemente en el grupo que incluye: alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}COOH, etilenodioxi, y acetoxi; más preferiblemente cada X y Z es seleccionado independientemente en el grupo que incluye: isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3}, y CH_{3};
n y m son cada uno independientemente 0, 1, 2, o 3, a condición de que n y m juntos no sean superiores a 5; preferiblemente n y m son cada uno independientemente 0 o 1, más preferiblemente, O.
3. Actividad de los calcimiméticos
La capacidad de los compuestos para simular la actividad de Ca^{2+} en receptores de calcio puede ser determinada usando procedimientos conocidos en la técnica tales como los que están descritos por Nemeth et al., PCT/US93/01642, número de publicación internacional WO 94/18959. Por ejemplo, los calcimiméticos poseen una o más y preferiblemente todas las actividades siguientes cuando son probados en células paratiroideas in vitro:
1.
El compuesto produce un aumento rápido (tiempo hasta valor máximo < 5 segundos) y transitorio en la concentración de calcio intracelular que es refractaria con respecto a una inhibición por 1 \muM de La^{3+} o 1 \muM de Gd^{3+}. El aumento en [Ca^{2+}]_{i} persiste en la ausencia de Ca^{2+} extracelular, pero es anulado por un pretratamiento con ionomicina (en ausencia de Ca^{2+} extracelular);
2.
El compuesto potencia los aumentos en [Ca^{2+}]_{i} producidos por concentraciones submaximales de Ca^{2+} extracelular;
3.
El aumento en [Ca^{2+}]_{i} suscitado por Ca^{2+} extracelular no es inhibido por dihidropiridinas;
4.
El aumento transitorio en [Ca^{2+}]_{i} causado por el compuesto es anulado por un pretratamiento durante 10 minutos con 10 mM de fluoruro sódico;
5.
El aumento transitorio de [Ca^{2+}]_{i} causado por el compuesto es disminuido por un pretratamiento con un activador de proteína quinasa C (PKC), tal como el acetato de miristato forbol (PMA), mezereina o (-)-indolactam V. El efecto global del activador de proteína quinasa C consiste en desviar la curva de respuesta-concentración del compuesto hacia la derecha sin incidir en la respuesta máxima;
6.
El compuesto provoca un aumento rápido (< 30 segundos) en la formación de inositol-1,4,5-trifosfato y/o diacilglicerol;
7.
El compuesto inhibe la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoprenalina;
8.
El compuesto inhibe la secreción de PTH;
9.
El pretratamiento con toxina pertussis (100 ng/ml durante > 4 horas) bloquea el efecto inhibitorio del compuesto en la formación de AMP cíclico, pero no causa aumentos de [Ca^{2+}]_{i}, inositol-1,4,5-trifosfato, o diacilglicerol, ni reduce la secreción de PTH;
10.
El compuesto produce aumentos en la corriente de Cl- en ovocitos Xenopus inyectados con ARNm enriquecido con poli (A)^{+} de células paratiroideas bovinas o humanas, pero no produce ningún efecto sobre ovocitos Xenopus inyectados con agua, o ARNm de hígado; y
11.
De forma similar, mediante el uso de un receptor de calcio clonado desde una célula paratiroidea, el compuesto suscitará una respuesta en los ovocitos Xenopus inyectados con el ADNc específico o ARNm codificante del receptor.
Las diferentes actividades del calcio pueden ser medidas usando técnicas disponibles. Unas definiciones paralelas de compuestos simuladores de la actividad del Ca^{2+} en otra célula sensible al calcio, preferiblemente en un receptor de calcio, son evidentes según los ejemplos provistos aquí y Nemeth et al., PCT/US93/01642, Número de publicación internacional WO 94/18959.
Preferiblemente, el compuesto tal y como está medido mediante los ensayos biológicos descritos aquí, o por Nemeth et al., PCT/US93/01642, Número de publicación internacional WO 94/18959, presenta una o más, más preferiblemente todas las actividades siguientes: induce un aumento transitorio del calcio interno, que tiene una duración inferior a 30 segundos (preferiblemente por movilización del calcio interno); induce un aumento rápido de [Ca^{2+}]_{i}, que ocurre en treinta segundos; produce un aumento sostenido (superior a treinta segundos) de [Ca^{2+}]_{i} (preferiblemente produciendo un flujo de calcio externo); induce a un aumento de niveles de inositol-1,4,5-trifosfato o diacilglicerol, preferiblemente en menos de 60 segundos; e inhibe la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol.
El aumento transitorio de [Ca^{2+}]_{i} es anulado preferiblemente por el pretratamiento de la célula durante diez minutos con 10 mM de fluoruro sódico, o el aumento transitorio es disminuido por un pretratamiento breve (no superior a diez minutos) de la célula con un activador de proteína quinasa C, preferiblemente, acetato de miristato forbol (PMA), mezereina o (-) indolactam V.
B. Calcilíticos
La capacidad de un compuesto para bloquear la actividad de calcio extracelular en un receptor de calcio puede ser determinada usando técnicas estándar basadas en la presente descripción. (Ver también Nemeth et al., PCT/US93/
01642, número de publicación internacional WO 94/18959). Por ejemplo, los compuestos que bloquean el efecto del calcio extracelular, cuando éste es usado en referencia a una célula paratiroidea, poseen una o más, y preferiblemente todas las características siguientes cuando son probados en células paratiroideas in vitro:
1.
El compuesto bloquea, sea parcial o completamente, la capacidad de concentraciones incrementadas de Ca^{2+} extracelular para:
(a)
aumentar [Ca^{2+}]_{i},
(b)
movilizar el Ca^{2+} intracelular,
(c)
aumentar la formación de inositol-1,4,5-trifosfato,
(d)
reducir la formación de AMP cíclico estimulada por dopamina o isoproterenol, y
(e)
inhibir la secreción de PTH;
2.
El compuesto bloquea los aumentos de la corriente de Cl- en ovocitos Xenopus inyectados con ARNm de poli(A)^{+} de células paratiroideas bovinas o humanas suscitadas por Ca^{2+} extracelular o compuestos calcimiméticos, pero no en ovocitos Xenopus inyectados con agua o ARNm de hígado;
3.
De forma similar, mediante el uso de un receptor de calcio clonado de una célula paratiroidea, el compuesto bloqueará una respuesta en ovocitos Xenopus inyectados con el ADNc, ARNm o ARN específicos codificantes del receptor de calcio, suscitada por el Ca^{2+} extracelular o un compuesto calcimimético.
Las definiciones paralelas de compuestos que bloquean la actividad de Ca^{2+} en una célula sensible al calcio, preferiblemente en un receptor de calcio, son evidentes a partir de los ejemplos provistos aquí y Nemeth et al., PCT/US93/01642, número de publicación internacional WO 94/18959.
III. Tratamiento de enfermedades o trastornos
Las enfermedades o trastornos que pueden ser tratados mediante el uso de compuestos capaces de modular la actividad del receptor de ión inorgánico incluyen uno o más de los siguientes tipos: (1) los que se caracterizan por una homeóstasis de ión inorgánico anormal, preferiblemente homeóstasis de calcio; (2) los que se caracterizan por una cantidad anormal de un mensajero extracelular o intracelular cuya producción puede ser afectada por una actividad del receptor de ión inorgánico, preferiblemente actividad del receptor de calcio; (3) aquellos caracterizados por un efecto anormal (por ejemplo, un efecto diferente del tipo o magnitud) de un mensajero intracelular o extracelular que puede ser mejorado por sí mismo por una actividad del receptor de ión inorgánico, preferiblemente una actividad del receptor de calcio; y (4) otras enfermedades o trastornos donde la modulación de actividad del receptor de ion inorgánico, preferiblemente una actividad del receptor de calcio, ejercerá un efecto beneficioso, por ejemplo, en enfermedades o trastornos donde la producción de un mensajero intracelular o extracelular estimulado por una actividad del receptor compensa una cantidad anormal de un mensajero diferente. Ejemplos de mensajeros extracelulares cuya secreción y/o efecto puede ser afectada por una modulación de la actividad del receptor de ión inorgánico incluyen iones inorgánicos, hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento, y quimiocinas. Ejemplos de mensajeros intracelulares incluyen AMPc, cGMP, IP_{3}, y diacilglicerol.
En una forma de realización preferida, el compuesto es usado para tratar una enfermedad o trastorno caracterizado por una homeóstasis ósea y mineral anormal, más preferiblemente homeóstasis cálcica. El Ca^{2+} extracelular está bajo control homeosático ajustado y controla varios procesos como la coagulación de la sangre, la excitabilidad nerviosa y muscular, y la formación ósea apropiada. La homeóstasis cálcica anormal se caracteriza por una o más de las actividades siguientes: (1) un aumento o reducción anormal del calcio sérico; (2) un aumento o reducción anormal del calcio en la excreción urinaria; (3) un aumento o reducción anormal de los niveles de calcio en huesos, por ejemplo, determinados por medidas de densidad mineral de los huesos; (4) una absorción anormal de calcio dietético; (5) un aumento anormal o reducción de la producción y/o liberación de mensajeros que inciden en los niveles de calcio sérico como la hormona paratiroidea y la calcitonina; y (6) un cambio anormal en la respuesta suscitada por mensajeros que inciden en los niveles de calcio sérico.
El incremento o reducción anormal de estos aspectos diferentes de homeostasis cálcica es correspondiente a lo que ocurre en la población común y se asocia en general a una enfermedad o trastorno.
Las enfermedades y trastornos caracterizados por una homeóstasis cálcica anormal pueden ser causados por distintos defectos celulares como una actividad del receptor de calcio defectuosa, un número de receptores de calcio defectuoso, o una proteína intracelular defectuosa activada por un receptor de calcio. Por ejemplo, en células paratiroideas, el receptor de calcio está acoplado a la proteína G_{i} que a su vez inhibe la producción de AMP cíclico. Defectos de la proteína G_{i} pueden afectar en su capacidad para inhibir la producción de AMP cíclico.
Las enfermedades o trastornos que pueden ser tratados por modulación de la actividad del receptor de calcio son conocidos en la técnica. Por ejemplo, las enfermedades o trastornos que pueden ser tratados por modulación de la actividad del receptor de calcio pueden ser identificados en base a las respuestas funcionales de células reguladas por una actividad del receptor de calcio.
Las respuestas funcionales de las células reguladas por un receptor de calcio son conocidas en la técnica, incluyendo la secreción de PTH por células paratiroideas, la secreción de calcitonina por células C, y la resorción ósea por osteoclastos. Tales respuestas funcionales están asociadas con diferentes enfermedades o trastornos. Por ejemplo, el hiperparatiroidismo produce niveles elevados de PTH en el plasma. La reducción de los niveles de PTH en el plasma ofrece un medio eficaz de tratamiento del hiperparatiroidismo. Asimismo, el aumento de los niveles de calcitonina en el plasma está asociado con una inhibición de la resorción ósea. La inhibición de la resorción ósea es un tratamiento eficaz para la osteoporosis. Por lo que la modulación de la actividad del receptor de calcio puede ser utilizada para tratar enfermedades como el hiperparatiroidismo, y la osteoporosis.
Estos compuestos de modulación de la actividad del receptor de ión inorgánico, preferiblemente actividad del receptor de calcio, pueden ser usados para atribuir efectos beneficiosos a pacientes que sufren de una variedad de enfermedades o trastornos. Por ejemplo, la osteoporosis es un trastorno relacionado con la edad caracterizada por una pérdida de masa ósea y el riesgo incrementado de fractura ósea. Los compuestos pueden ser utilizados para bloquear la resorción ósea osteoclástica sea directamente (por ejemplo, un compuesto ionomimético osteoclasto) o indirectamente mediante el aumento de los niveles de calcitonina endógena (por ejemplo, un calcimimético de células C). De manera alternativa, un calcilítico activo sobre el receptor de calcio de célula paratiroidea incrementará los niveles circulantes de hormona paratiroidea, de estimulación de la formación ósea. Los tres enfoques tendrán como resultado efectos beneficiosos para pacientes que sufren de osteoporosis.
Además, se sabe que una dosificación baja intermitente con PTH produce un efecto anabólico sobre la masa ósea y una remodelación ósea apropiada. De esta manera, los regímenes de compuestos y de dosificación que causan los aumentos transitorios en la hormona paratiroidea (por ejemplo, una dosificación intermitente con un ionolítico de células paratiroideas) puede incrementar la masa ósea en pacientes que sufren de osteoporosis.
Otras enfermedades o trastornos pueden ser identificados por identificación de otras respuestas funcionales celulares, asociadas a una enfermedad o trastorno, que son reguladas por la actividad del receptor de calcio. Las enfermedades o trastornos que pueden ser tratados por modulación de otros receptores de ión inorgánico pueden ser identificados de manera análoga.
Diferentes enfermedades pueden ser tratadas por la presente invención mediante la selección de células que poseen un receptor de calcio. Por ejemplo, el hiperparatiroidismo primario (HPT) se caracteriza por una hipercalcemia y niveles elevados y anormales de PTH circulante. Un defecto asociado con el tipo principal de HPT es una sensibilidad disminuida de las células paratiroideas para una regulación de realimentación negativa por Ca^{2+} extracelular. De esta manera, en el tejido de pacientes con HPT primario, el "valor de ajuste" para el Ca^{2+} extracelular es desplazado hacia la derecha de tal forma que unas concentraciones elevadas a normales de Ca^{2+} extracelular son requeridas para reducir la secreción de PTH. Además, en HPT primario, incluso las concentraciones elevadas de Ca^{2+} extracelular reducen frecuentemente la secreción de PTH sólo parcialmente. En HPT secundario (urémico), un aumento similar en el valor de ajuste para el Ca^{2+} extracelular es observado aunque el grado para que el Ca^{2+} suprima la secreción de PTH sea normal. Los cambios de la secreción de PTH son paralelos a los cambios de [Ca^{2+}]_{i}: el valor de ajuste para los aumentos de Ca^{2+} extracelular inducidos en [Ca^{2+}]_{i} es desplazado hacia la derecha y la magnitud de tales aumentos es reducida.
Los pacientes que sufren de HPT secundario también pueden sufrir de osteodistrofia renal. Los calcimiméticos se revelan útiles para tratar la secreción de PTH anormal y osteodistrofia renal en estos pacientes.
Los compuestos que simulan la acción de Ca^{2+} extracelular son beneficiosos en el tratamiento a largo plazo de ambos HPT primario y secundario. Tales compuestos proveen el impulso adicional requerido para suprimir la secreción de PTH que la condición hipercalcémica no puede conseguir sola y, de ese modo, ayudan a reducir la condición hipercalcémica. Unos compuestos de mayor eficacia que el Ca^{2+} extracelular pueden superar el componente no suprimible aparente de secreción de PTH que es particularmente problemático en la forma principal de HPT primario causada por adenoma de la glándula paratiroidea. De manera alternativa, o adicionalmente, tales compuestos pueden reducir la síntesis de PTH, ya que una hipercalcemia prolongada ha demostrado reducir los niveles de ARNm de pre-pro-PTH en tejido paratiroideo adenomatoso bovino y humano. Una hipercalcemia prolongada en plasma también reduce la proliferación de células paratiroideas in vitro, de tal forma que los calcimiméticos también pueden ser eficaces para limitar la característica de hiperplasia de células paratiroideas de HPT secundario.
Otras células distintas de las células paratiroideas pueden responder directamente a cambios fisiológicos en la concentración de Ca^{2+} extracelular. Por ejemplo, la secreción de calcitonina a partir de células parafoliculares en la tiroides (células C) es regulada por unos cambios en la concentración de Ca^{2+} extracelular.
Los osteoclastos aislados responden a aumentos en la concentración de Ca^{2+} extracelular con aumentos correspondientes en [Ca^{2+}]_{i} que se incrementan en parte a partir de la movilización de Ca^{2+} intracelular. Los aumentos de [Ca^{2+}]_{i}
de los osteoclastos están asociados con la inhibición de resorción ósea. La liberación de fosfatasa alcalina a partir de osteoblastos de formación ósea es estimulada directamente por el calcio.
El calcio también estimula la diferenciación de células caliciformes intestinales, células mamarias, y células de la piel; inhibe la secreción de péptidos atriales natriuréticos de atrios cardíacos; reduce la acumulación de AMPc en plaquetas; altera la secreción de gastrina y de glucagón; actúa en células musculares lisas vasculares para modificar la secreción celular de factores vasoactivos; e incide en células del sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico.
De esta manera, existen indicaciones suficientes para sugerir que el Ca^{2+}, además de su función ubicua en forma de señal intracelular, funciona también como una señal extracelular para regular las respuestas de ciertas células especializadas. Los compuestos de esta invención pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con respuestas de Ca^{2+} interrumpidas en estas células.
Las enfermedades y trastornos específicos que pueden ser tratados o prevenidos, basados en las células afectadas, incluyen también los del sistema nervioso central como las convulsiones, apoplejía, traumatismo craneal, lesión de médula espinal, deterioro celular nervioso inducido por hipoxia como un paro cardíaco o dificultades respiratorias en neonatos, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, trastorno coercitivo obsesivo, trastorno de tensión postraumática, esquizofrenia, síndrome maligno neuroléptico, y síndrome de Tourette; enfermedades que implican una reabsorción de agua en exceso por el riñón tal como el síndrome de secreción de ADH inapropiada (SIADH), cirrosis, insuficiencia cardíaca congestiva, y nefrosis; hipertensión; prevención y/o reducción de toxicidad renal a partir de antibióticos catiónicos (por ejemplo, antibióticos aminoglicósidos); trastornos de motilidad intestinal como la diarrea, y colon espástico; enfermedades de úlcera GI; enfermedades GI con una absorción de calcio excesiva como la sarcoidosis; y enfermedades autoinmunológicas y rechazo de transplantes de órganos.
Mientras que los compuestos moduladores de receptor de calcio de la presente invención serán usados normalmente en una terapia para pacientes humanos, también pueden ser usados para tratar enfermedades similares o idénticas en otras especies animales de sangre caliente como otros primates, animales de granja como cerdos, bovinos, y aves; animales para practicar deportes y animales domésticos como los caballos, perros y gatos.
IV. Administración
Los compuestos descritos por la presente invención pueden ser formulados para una variedad de modos de administración, incluyendo una administración sistémica y tópica o localizada. Unas técnicas y formulaciones pueden ser encontradas habitualmente en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.
Unas formas de dosificación adecuadas, en parte, dependen del uso o de la vía de introducción, por ejemplo, oral transdérmica, transmucosal, o por inyección (parenteral). Tales formas de dosificación deberían permitir al compuesto alcanzar una célula prevista si la célula prevista está presente en un huésped multicelular o en cultivo. Por ejemplo, unos compuestos farmacológicos o composiciones inyectadas en el flujo sanguíneo deberían ser solubles. Otros factores son conocidos en la técnica, e incluyen consideraciones tales como la toxicidad y formas de dosificación que retrasan el efecto del compuesto o composición.
Los compuestos también pueden ser formulados en forma de sales y complejos farmacéuticamente aceptables de éstos. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas en las cantidades y concentraciones en las que éstas son administradas. La preparación de tales sales pueden facilitar el uso farmacológico mediante la alteración de las características físicas del compuesto sin impedir que éstas ejerzan su efecto fisiológico. Alteraciones útiles en propiedades físicas incluyen una reducción del punto de fusión para facilitar la administración transmucosal y aumentar la solubilidad para facilitar la administración de concentraciones más elevadas del fármaco.
La sal aceptable farmacéuticamente de los diferentes compuestos puede estar presente en forma de complejo. Ejemplos de complejos incluyen un complejo de 8-cloroteofilina (análogo, por ejemplo, a un complejo de dimenhidrinato:difenhidramina 8-cloroteofilina (1:1); Dramamina) y varios complejos de inclusión de ciclodextrina.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición ácidas como las que contienen sulfato, hidrocloruro, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, P-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas a partir de ácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido P-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido fumárico, y ácido quínico.
Sales farmacéuticamente aceptables incluyen también sales de adición básica tales como las que contienen benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, amonio, alquilamino, y zinc, cuando están presentes grupos funcionales acídicos, tales como el ácido carboxílico o fenol. Por ejemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, p. 1445, 1990. Estas sales pueden ser preparadas usando las bases correspondientes apropiadas.
Unas sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparadas mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de base libre de un compuesto está disuelta en un solvente adecuado, tal como un acuoso o alcohol acuoso en una solución que contiene el ácido apropiado y que es aislado después por evaporación de la solución. En otro ejemplo, una sal es preparada por reacción de la base libre y de un ácido en un solvente orgánico. (ver, por ejemplo, PCT/US92/03736, incorporado en la presente como referencia).
Unos portadores o excipientes pueden ser usados también para facilitar la administración del compuesto. Ejemplos de portadores incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares como la lactosa, glucosa, o sacarosa, o tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, glicoles de politileno y solventes compatibles fisiológicamente. Ejemplos de solventes compatibles fisiológicamente incluyen soluciones estériles de agua para inyectables (WFI), solución salina y dextrosa.
Los compuestos pueden ser administrados por distintas vías incluyendo la administración intravenosa, intraperitoneal subcutánea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica), o transmucosal. Para una administración sistémica, se prefiere la administración oral. Para la administración oral, por ejemplo, los compuestos pueden ser formulados en forma de dosis orales convencionales como cápsulas, comprimidos, y preparaciones líquidas como jarabes, elixires, y gotas concentradas.
De manera alternativa, puede ser usada la inyección (administración parenteral), por ejemplo, la administración intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, y/o subcutánea. Para la inyección, los compuestos de la invención son formulados en soluciones líquidas, preferiblemente, en tampones o soluciones compatibles fisiológicamente, como una solución salina, solución de Hank, o solución de Ringer. Además, los compuestos pueden estar formulados en forma sólida y redisueltos o suspendidos justo antes del uso. Unas formas liofilizadas pueden ser producidas
también.
La administración sistémica también puede realizarse por medio transmucosal o transdérmico. Para la administración transmucosal o transdérmica, unos penetrantes apropiados de la barrera que debe ser penetrada son usados en la formulación. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, para una administración transmucosal, sales biliares y derivados de ácido fusídico. Además, se pueden usar detergentes para facilitar la permeación. La administración transmucosal, por ejemplo, puede efectuarse a través de aerosoles nasales, bucales o comprimidos sublinguales, supositorios rectales, o supositorios vaginales.
Para una administración tópica, los compuestos de la invención pueden ser formulados en pomadas, bálsamos, geles o cremas, como se conocen generalmente en la técnica.
Las cantidades de varios compuestos que deben ser administrados pueden ser determinadas por procedimientos estándar teniendo en cuenta factores como el compuesto IC_{50}, EC_{50}, la semivida biológica del compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o trastorno asociados al paciente. La importancia de estos y otros factores que deben ser considerados son conocidos por los expertos en la técnica. Generalmente, se trata de una cantidad entre aproximadamente 0,01 y 50 mg/kg, preferiblemente entre 0,01 y 20 mg/kg del animal que debe ser
tratado.
V. Ejemplos
Ejemplo 1
Ensayo de actividad del receptor de calcio
La capacidad de distintos compuestos para modular la actividad del receptor de calcio está descrita en este ejemplo. Otros métodos que pueden ser utilizados para medir la actividad del receptor de calcio son conocidos en la
técnica.
4.0-7 células HEK 293 recombinantes que contienen un receptor de calcio fueron construidas tal y como están descritas por Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995. Las células recombinantes fueron cargadas con fura-2 por incubación de las células en un medio de Eagle modificado por Dulbecco tamponado con 20 mM de HEPES conteniendo aproximadamente 5 \muM de fluo-3/AM durante una hora a temperatura ambiente. Las células fueron enjuagadas después con una solución salina equilibrada de Hank tamponada con 20 mM de HEPES conteniendo 1 mM de CaCl_{2} y 1 mM de MgCl_{2}. Los compuestos que deben ser probados fueron añadidos después a las células y la fluorescencia fue medida (longitudes de excitación y de onda de emisión de 340 y 510 nm, respectivamente). La tabla 1 provee resultados para compuestos diferentes.
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TABLA I
5 
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Ejemplo de referencia 2
Síntesis de 26D. Hidrocloruro de (R,R)-N-(1-Etil-4'-yodofenil)-1-(1-naftil)etilamina
La síntesis del compuesto del título (26D) fue realizada en una secuencia de reacción de dos etapas en frasco único, por aminación reductiva de la imina formada a partir de la 4'-yodoacetofenona y (R)-naftil-1-etilamina disponible comercialmente. La reducción de la imina diastereoselectivamente fue realizada en condiciones similares tal como se ha indicado previamente (Tetrahedron Lett. (1985) 41, 6005-6011.).
Una mezcla de 4'-yodoacetofenona (0,25 g, 1,0 mmol), (R)-naftil-1-etilamina (0,17 g, 1,0 mmol), y Ti(i-PrO), (0,38 ml, 1,1 mmol) en abs. El EtOH (5 ml) fue calentado a reflujo durante 18 h. El decarboxilato de dietil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina (0,25 g, 1,0 mmol) y Mg(ClO_{4})_{2} (0,22 g, 1,0 mmol) fueron añadidos después a la mezcla reactiva y el reflujo fue continuado durante 18 h más. La mezcla reactiva fue enfriada después a temperatura ambiente, el H_{2}O (3 ml) y éter dietílico (10 ml) fueron añadidos y la mezcla fue centrifugada (3000 r.p.m.) para eliminar las sales inorgánicas. El sobrenadante fue decantado a distancia del granulado y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo resultante fue cromatografiado en gel de sílice (elución con 1% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proveer el producto purificado como su base libre. Este material se convirtió en su sal hidrocloruro. La sal fue recristalizada a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano para proveer un material puro GC/MS.
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Ejemplo 3 de referencia
Síntesis de 26E. Hidrocloruro de (R,R)-N-(1-Etil-4'-etoxi-3'-metilfenil)-1-(1-naftil)etilamina
La síntesis del compuesto del título (26E) fue realizada en una secuencia de reacción de tres fases en dos frascos. La 4-hidroxi-3-metilacetofenona comercialmente disponible fue O-alquilada con yoduro de etilo/K_{2}CO_{3}/acetona. Esta cetona entró en reacción posteriormente con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de Ti(i-PrO)_{4} para proveer la imina. Esta imina fue reducida en alto rendimiento diastereoselectivo por hidrogenación catalítica con níquel Raney.
Una mezcla de 4-etoxi-3-metilacetofenona (2.0 g, 11.2 mmol), (R)-naftil-1-etilamina (2.0 g, 11.2 mmol), Ti(i-Pro)_{4} (4.2 ml, 14.1 mmol), y EtOH (10 ml) fue agitada a 60ºC durante 18 horas. La mezcla reactiva fue transferida después a un matraz de hidrogenación Parr, el níquel Raney (100 mg; lavados con EtOH, 3 x 20 ml) fue añadido, y la mezcla fue hidrogenada a 50 psig, 25ºC, durante 4 h. La mezcla reactiva fue filtrada después (Celita/vidrio fritado), el catalizador fue lavado (EtOH, 20 ml), y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para proveer el producto bruto. Este material fue purificado por cromatografía en gel de sílice (elución con 2% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). La base libre fue convertida en su sal de hidrocloruro para proveer 1,1 g (27%) de un sólido
blanco.
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Ejemplo de referencia 4
Síntesis de 26F, hidrocloruro de (R,R)-N-(1-Propil-4'-metoxi-3'-metilfenil)-1-(1-naftil)etilamina
La síntesis del compuesto del título (26F) fue realizada en una secuencia de reacción de cuatro fases en tres frascos. El 3-metil-p-anisaldehido disponible comercialmente entró en reacción con bromuro de etilmagnesio para proveer su derivado de fenilpropanol. Este alcohol fue oxidado después en la cetona correspondiente según la manera usual con PCC. Esta cetona posteriormente entró en reacción con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de Ti(i-PrO)_{4} para proveer la imina. Esta imina fue reducida en alto rendimiento diastereoselectivo por hidrogenación catalítica en presencia de níquel Raney.
De manera similar a la síntesis de 26E, una mezcla de 4-metoxi-3-metilpropiofenona (5,7 g, 31,7 mmol), (R)-napftil-1-etilamina (5,2 ml, 31,7 mmol), Ti(i-Pro)_{4} (11,8 ml, 39,6 mmol), y EtOH (30 ml) entró en reacción tal y como citado anteriormente para formar la imina que fue reducida posteriormente en condiciones de hidrogenación catalítica sobre níquel Raney. El producto bruto fue purificado por cromatografía en gel de sílice (elución con 10:1, hexano/EtOAc). La base libre fue convertida en su sal hidrocloruro para proveer 0,50 g (4%) de un sólido
blanco.
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Ejemplo de referencia 5
Síntesis de 15G, hidrocloruro de (R,R)-N-(1-Etil-4'-metoxi-3'-bromofenil)-1-(1-nafti-1-etilamina
La síntesis del compuesto del título (26G) fue realizada en una secuencia de reacción de cuatro fases en tres frascos. El 3-bromo-4-metoxibenzaldehido comercialmente disponible entró en reacción con bromuro de metilmagnesio para proveer su derivado de feniletanol. Este alcohol fue oxidado después a la cetona correspondiente según la manera usual con clorocromato de piridina (PCC). Esta cetona entró en reacción posteriormente con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de Ti(i-PrO)_{4} para proveer la imina. Esta imina fue reducida en alto rendimiento diastereoselectivo usando decarboxilato de dietil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina.
De manera similar a la síntesis de 26D, una mezcla de 3-bromo-4-metoxiacetofenona (3,0 g, 13.1 mmol), (R)-naftil-1-etilamina (2,1 ml, 13.1 mmol), y Ti(i-PrO)_{4} (4,7 ml, 15.7 mmol) en abs. El EtOH (100 ml) fue reducido con decarboxilato de dietil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridina en presencia de Mg(ClO_{4})_{2}. El material bruto resultante fue convertido en su sal hidrocloruro. La sal fue purificada por precipitación a partir de éter/hexano de dietilo para proveer material puro GC/MS (0,6 g, 11%) en forma de sólido blanco.
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Ejemplo de referencia 6
Síntesis de 26H, 261, y 26J. Hidrocloruro de (R)-N-(3-fenil-2-propenil)-1-(1-naftil)etilamina, hidrocloruro de (R)-N-(2-metil-3-fenil-2-propenil)-1-(1-naftil)etilamina, e hidrocloruro de (R)-N-(2-metoxi-3-fenil-2-propenil)-1-(1-naftil)etilamina
Las síntesis de los compuestos del título fueron realizadas en tres secuencias de reacción de dos etapas en un frasco. El cinamaldehído comercialmente disponible, 2-metil-trans-cinamaldehído, y 2-metoxicinamaldehído, respectivamente, entraron en reacción con (R)-naftil-1-etilamina en presencia de Ti(i-PrO)_{4} para proveer la imina correspondiente. Estas iminas fueron reducidas usando cianoborohidruro sódico para proveer los compuestos del título en rendimientos globales elevados.
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Ejemplo 7
Datos físicos
La tabla II provee datos físicos para algunos compuestos descritos aquí. El gas cromatográfico y datos espectrales de masa fueron obtenidos en un cromatógrafo de gas de Serie II Hewlett-Packard 5890 con un detector selectivo de masa de serie 5971 [Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (entrecruzado con fenil metil silicona a 5%); longitud de columna, 25 m, ID de columna, 0,20 mm, espesor de película, 0,33 \mum; el nivel de flujo, 60 ml/minuto; temperatura de inyector, 250ºC; programa de temperatura, 20ºC/minuto de 125 a 325ºC durante 10 minutos, luego mantenido constante a 325ºC durante 6 minutos].
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TABLA II
6 
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Unos datos cromatográficos de gas y espectrales de masa adicionales fueron obtenidos en un cromatógrafo de gas Hewlett-Packard 5890 de Serie II con un detector selectivo de masa de Serie 5971 [Ultra-2 Ultra Performance Capillary Column (entrecruzado con 5% de fenil metil silicona); longitud de columna, 25 m, ID de columna, 0,20 mm; El nivel de flujo, 60 ml/minuto; temperatura de inyector, 250ºC; programa de temperatura de gradiente, 20ºC/minuto de 125 a 325ºC durante 10 minutos, después mantenido constante a 325ºC durante 6 minutos].
Compuesto 28G, rt = 7.18', m/z (rel. int.) 251 (M+,6), 236 (43), 156 (6), 155 (26), 154 (32), 153 (24), 152 (18), 152 (18). 151 (6), 141 (8), 129 (11), 128 (25), 127 (31), 126 (11), 115 (12), 95 (12), 82 (6), 81 (100), 77 (8), 53 (27), 51 (6).
Compuesto 28H, rt = 7.31', m/Z (rel. int.) 251 (M+,9), 236 (200), 208 (7), 170 (10), 168 (8), 156 (5), 155 (26), 154 (39), 153 (27), 152 (19), 152 (19), 151 (6), 141 (8), 129 (9), 128 (22), 127 (29), 126 (10), 115 (9), 94 (5), 82 (5), 81 (77), 53 (13).
Compuesto 281, rt = 8.20', m/z (rel. int.) 267 (M+,6), 252 (36), 156 (6), 155 (21), 154 (15), 153 (15), 152 (10), 141 (7), 129 (7), 128 (15), 127 (16), 126 (5), 115 (8), 112 (16), 98 (8), 98 (8), 98 (6), 96 (100), 53 (5), 44 (6).
Compuesto 28J, rt = 8.23', m/z (rel. int.) 267 (M+,6), 251 (56), 170 (11), 155 (25), 154 (31), 153 (23), 153 (23), 152 (16), 151 (5), 141 (7), 129 (9), 128 (22), 127 (26), 126 (9), 115 (10), 111 (7), 110 (7), 98 (6), 97 (8), 96 (100), 85 (5), 77 (5), 53 (6), 44 (9).
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos de patente citados en la descripción
- US 9207175 W, Nemeth [0008] [0014] [0055]
- WO 9304373 A [0008] [0014] [0055]
- US 9301642 W, Nemeth [0008] [0014] [0050] [0055] [0062] [0063] [0064] [0066] [0067]
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Claims (24)

1. Compuesto modulador del receptor de ión inorgánico que posee la fórmula:
7
donde
\quad
Ar_{1} es un naftilo o arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde hasta 5 sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente a partir de alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, acetoxi, N(alquilo)_{2}, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, \alpha,\alpha-dimetilbencilo, NO_{2}, CHO, CH_{3}CH(OH), acetilo, OCH_{2}COOH, y etilenodioxi;
\quad
Ar_{2} es un naftilo o arilo heterocíclico sustituido opcionalmente, donde hasta 5 sustituyentes pueden estar presentes y cada sustituyente es seleccionado independientemente a partir de alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, tioalquilo, metilenodioxi, haloalquilo, haloalcoxi, OH, CH_{2}OH, CONH_{2}, CN, OCH_{2}COOH, etilenodioxi, y acetoxi;
\quad
donde uno o ambos Ar_{1} y Ar_{2} son arilo heterocíclico;
\quad
q es 0, 1, 2, o 3;
\quad
R_{1} es H o bien alquilo;
\quad
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o en conjunto cicloalquilo o cicloalquenilo;
\quad
y sales y complejos aceptables farmacéuticamente de los mismos;
donde dicho compuesto es un ionomimético modulador de una o más actividades de receptor de ión inorgánico.
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Ar_{1} es un arilo heterocíclico sustituido opcionalmente seleccionado a partir de furanilo, tiofuranilo, benzofuranilo, y benzotiofenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente un hidrógeno, alquilo, o en conjunto cicloalquilo, a condición de que al menos uno de R_{2} y R_{3} no sea un hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 3, donde R_{2} no es un hidrógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R_{2} y R_{3} son los dos metilo.
6. Compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-4, donde R_{3} es un hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-6, donde R_{1} es un alquilo.
8. Compuesto de la reivindicación 7, donde dicho alquilo R_{1} tiene más de un átomo de carbono.
9. Compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-6, donde R_{1} es un hidrógeno.
10. Compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-9, donde Ar_{2} es un naftilo sustituido opcionalmente.
11. Compuesto según la reivindicación 10, donde Ar_{2} es un naftilo no sustituido.
12. Compuesto según la reivindicación 10, donde Ar_{2} es un naftilo sustituido.
13. Compuesto según la reivindicación 12, donde Ar_{2} es un naftilo sustituido que posee 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente.
14. Compuesto según la reivindicación 12, donde Ar_{2} es un naftilo sustituido que tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3}, y CH_{3}.
15. Compuesto según la reivindicación 12, donde Ar_{2} es un naftilo sustituido que tiene 1 sustituyente seleccionado a partir de isopropilo, CH_{3}O, CH_{3}S, CF_{3}O, Br, I, Cl, F, CF_{3}, y CH_{3}.
16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde q es 2.
17. Compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-15, donde q es 0.
18. Composición farmacéutica comprendiendo el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-17 y un portador aceptable farmacéuticamente.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para su uso como medicamento.
20. Compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-18 para el tratamiento de una enfermedad caracterizado por una o las dos, (1) homeóstasis de calcio anormal, y (2) una cantidad anormal de un mensajero extracelular o intracelular cuya producción puede ser afectada por una actividad del receptor de calcio.
21. Compuesto según la reivindicación 20, donde dicha enfermedad es seleccionada de un grupo que incluye hiperparatiroidismo primario y secundario, enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna, osteoporosis, hipertensión, y osteodistrofia renal.
22. Compuesto según la reivindicación 20, donde dicha enfermedad es seleccionada en el grupo que incluye hiperparatiroidismo primario y secundario.
23. El compuesto según cualquiera de reivindicaciones 1-18 para reducir la PTH sérica en un paciente.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde el nivel de PTH sérica es reducido hasta un grado suficiente para causar una reducción en el Ca^{2+} plasmático.
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