JP2000509711A - 物質濫用障害の処置におけるピリジル―およびピリミジル―ピペラジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 濫用性の薬物もしくは物質の嗜癖から生じる禁断症状の除去もしくは予防のための医薬の製造のための、またはその処置のための、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容され得る酸付加塩〔ここで、Ｒ１はハロゲンまたは水素のいずれかであり、そしてＲ２はハロゲンであり、ＸはＣＨ₂、ＯまたはＳであり、Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして水素または低級アルキルから選択され、ｎは２または３であり、Ａはピリミジルまたはピリジル基（ａ）、（ｂ）または（ｃ）（式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は明細書に定義された通りである）から選択される〕の使用。

Description

【発明の詳細な説明】 物質濫用障害の処置におけるピリジル−およびピリミジル−ピペラジン 発明の分野 本発明は、ピペラジン環の１位においてアリールアルキル、アリールオキシア ルキルまたはアリールチオアルキル基で置換された特定のピリジル−およびピリ ミジル−ピペラジンの、物質濫用障害の処置における新規な使用に関する。一層 特に本発明は、禁断症状の改善および薬物要求行動を軽減することに関する。発明の背景 薬物依存症を脱することは、極めて困難である。これは、依存症がエタノール 、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン、ニコチン、 オピオイドおよびフェンシクリジン等のいずれに基づくものであろうと当てはま る。かくして、かかる嗜癖を軽減または克服するための薬剤並びに可能であれば かかる濫用性の薬物または物質の禁断症状に関連した症状を低減または除去する ための薬剤に対するニーズがある。 脳中の種々のクラスのニューロンレセプターおよび神経伝達物質は、例えばア ルコールの強迫的飲酒の基礎となる複雑なメカニズムに関係してきた。実験的発 見により、オピオイド、ドーパミン作動性、セロトニン作動性およびベンゾジア ゼピンのレセプターサブタイプが支持された。 多数の遺伝学的および薬理学的研究に基づいて、辺縁系−中脳および辺縁系− 前脳経路におけるセロトニン（５−ＨＴ）含有ニューロンは、例えばアルコール 飲酒の基礎となる基本的メカニズムに部分的に関与すると思われる。 部分的５−ＨＴ１Ａアゴニストであるブスピロン（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎ ｄｅｘ 第１１版，Ｎｏ．１４９３）は不安の処置用に有効である、ということ が見出された。ブスピロンは、サルによるアルコールの消費量を有意的に減少さ せると報告された。アルコール依存症個体においてブスピロンを偽薬と比較する 臨床試行において、ブスピロンで処置された群で脱落率が低かった（より少ない 渇望の徴候も報告された）。 ５−ＨＴ２アンタゴニストであるアンペロジド（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄ ｅｘ 第１１版，Ｎｏ．６１２）は、食物の消費量にも体重のレベルにも影響を 及ぼすことなくラット においてアルコールの摂取量を有意的に減少させると報告された（マイヤー等， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．４３：６６１〜６６７，１ ９９２）。また、ビスフェニルアルキル−２−ピリジニル−ピペラジン誘導体Ｆ Ｇ５８９３は、同様なアンペロジド様の作用を有すると報告された（シング等， Ａｌｃｏｈｏｌ １０：２４３〜２４８，１９９３）。本発明の要約 一般式（Ｉ） の化合物およびそれらの医薬上許容され得る酸付加塩 〔ここで、 Ｒ１はハロゲンまたは水素のいずれかであり、Ｒ２はハロゲンであり、 ＸはＣＨ₂、ＯまたはＳであり、 Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして水素または低級アルキルから選択 され、 ｎは２または３であり、 Ａは次のピリミジルまたはピリジル基： から選択され、 Ｒ５は水素、低級アルキルまたはハロゲンから選択され、 Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、そして水素、低級アルキル、ハロゲン、 低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＢから選択され、 Ｒ８は水素または低級アルキルであり、 Ｒ９およびＲ１０は同じかまたは異なり、そして水素、低級アルキルおよびシク ロアルキルから選択され、 Ｂは から選択され、 ｍは１、２、３または４であり、 Ｒ１１は水素または低級アルキルから選択され、そして 前記の定義において用いられているとき、 用語低級アルキルは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状炭化水素基 を含むよう意味されており、 シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含むよう意味さ れており、 低級アルコキシは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状アルコキシ基 を含むよう意味されており、 ハロゲンは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含むよう意味されている〕 が、濫用性の薬物または物質の嗜癖個体であってかかる薬物または物質の禁断症 状に関連した症状に苦しんでいる該個体の処置において予期せぬほど効果的かつ 特異的である、ということが今般驚くべきことに見出された。この発見は、アル コール、幻覚剤、弱トランキライザー、ニコチン、アヘン剤および興奮剤のよう な薬物についての依存症を処置する新規方法を開発する。 上記の用語“医薬上許容され得る酸付加塩”は、式（Ｉ）の塩基形態の活性成 分を、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸、また は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、グリゴール酸、乳酸、マロン酸、コハク酸 、フマル 酸、酒石酸、クエン酸およびパモ酸のような適切な酸で処理することにより得ら れるこれらの塩を包含する。 式（Ｉ）の化合物それ自体及び医薬の他の分野におけるそれらの使用は、先行 技術から公知である（米国特許第５，０３４，３９０号（参照によりここに援用 する）参照）。 本適用の好ましい物質は、モノアリールブチル側鎖を有する。だが、ＷＯ９３ ／２０８２１による物質はジアリールブチル側鎖を有する。この化学的相違は、 それぞれの物質についての薬理学的効果の有意的相違を引き起こす（下記の実施 例の第２表参照）。発明の詳細な説明 ２０年間の研究は終始一貫、人間により濫用される薬物または物質が通常実験 室の動物により自己摂取される（self-administered）ということを示してきた 。エタノール、アンフェタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、コカイン 、ニコチン、オピオイドおよびフェンシクリジン等は、人間により濫用されかつ 動物モデルにおいて自己摂取される物質のほんの数例である。薬物依存症の基礎 となる薬理学的および行動的メカニズムを調査するための動物モデルの価値が繰 り返し示され てきた。実際、動物モデルは、薬物要求行動を改善または軽減する化合物の調査 のための我々の唯一の手段である。これに関して、嗜癖過程それ自体のメカニズ ムにおける共通点は脳幹に存しそして脳幹は上記の薬物を濫用するべき愛好の基 礎となることを支持するかなりの実験的証拠がある。 薬物嗜癖は、二つの重要な特徴、即ち長年の脅迫的または非制御的薬物使用お よび薬物の使用を止めた時の禁断症状を含む。研究により、アルコールに依存す る人はしばしば他の物質、例えばコカインを共濫用することが示されている。依 存症個体におけるこれらの２種の物質の自覚的効果は、しばしばそれらが異なっ ているよりむしろ同様であると思われ得る。濫用性薬物は幾つかの神経伝達物質 および系に様々な影響を及ぼし、そして究極的には多くの個体により貪欲に求め られる幸福感を生じるよう相互作用する。この欲求はしばしば、結局、関連の社 会的および医学的結果をもたらす依存症を生じる。 薬物強化の生物学的理論が出現してきており、しかしてこれらの理論は、例え ばエタノール、コカインおよびニコチンを含む濫用性薬物が中枢の“報酬基質（ reward substrates）”（動機付け化行動および強化を仲介する）を直接的にま たは間接的 に活性化するという仮定に集中している。証拠の実質的主要部分は、中間皮質辺 縁系ドーパミン系がこれらの濫用性薬物の急性効果の仲介に関与していることを 示す。従って、エタノールおよび他の濫用性薬物（コカインおよびニコチンを含 めて）からの強化についての共通の生物学的根拠を示唆するべきかなりの証拠が ある。 本発明は、物質濫用障害を処置する方法であって、濫用に苦しんでいる患者に 治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容され得る酸付加塩を投与 することによる上記方法に関する。特定的に本発明は、濫用性の薬物もしくは物 質の嗜癖から生じる禁断症状の除去もしくは予防および／または濫用性の薬物も しくは物質への依存性の抑制に関する。 アルコール、幻覚剤、弱トランキライザー、ニコチン、アヘン剤および興奮剤 のような特定の薬物の被験者への反復投与は、かかる薬物または物質についての 身体的および／または心理的依存症になり得る。濫用性の薬物または物質が依存 症被験者に対して使用中止されるとき、該被験者は、睡眠および気分の障害並び に濫用性の薬物または物質に対する強い渇望を含めて特定の症状を発現する。こ れらの症状は、本発明に関してひとま とめにして禁断症状と記載され得る。 物質濫用障害についての薬物処置が利用できるが、これらは大部分非効果的お よび非特異的のままであり、そしてそれ故改善が必要とされる。例えば５−ＨＴ 再取込み遮断剤およびブスピロンの食欲不振および他の効果は、臨床処置を考慮 する上での大きな障害となる。式（Ｉ）の化合物は、薬物依存症の処置のために これまで示唆された薬物とは化学的にも薬理学的にも相違することが分かった。 式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２レセプターの両方に対して 高い親和力を有しながら、５−ＨＴ再取込み阻害性が低いかまたは中ぐらいであ ることにより、新規クラスの向精神薬を成す。 好ましい化合物は、１−［４−（ｐ−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（ ６−メチル−２−ピリジニル）−ピペラジンフマレート（以後、化合物Ａと称さ れる）である。以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示 するために意図されている。実施例 セロトニン作動性レセプターに作用する化合物Ａおよび他の薬物についての親 和力は、標準的手順に従って決定された。それらの結果は、下記の第１表に示さ れている。 第１表 セロトニン作動性レセプターサブタイプに対する薬物の親和力 ^a)放射性リガンド：³Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ 組織：海馬^b) 放射性リガンド：³Ｈ−ケタンセリン 組織：大脳皮質^c) 化学名：１−［４−（ｐ−フルオロフェニル）−ブチル］−４−（３−エトキ シ−２−ピリジニル）−ビペラジンフマレート^d) 化学名：２−［４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−１− ピペラジニル］−３−ビリジン−カ ルボン酸メチルエステル二塩酸塩エチラート ＷＯ９３／２０８２１による物質と本発明による物質の間の化学的相違が異な る薬理学的効果を引き起こすことを示すために、［３Ｈ］−５−ＨＴ取込みが評 価された。それらの結果は、下記の第２表に示されている。 第２表 ラット前頭皮質からのシナプトソームによる［３Ｈ］−５−ＨＴの取込み Ｉ.Ｃ₅₀は、取込みを５０％阻害する薬物濃度である。アルコール摂取に対する薬物の効果 式（Ｉ）の化合物の有用な薬理学的性質を更に示すために、全身的に投与され た化合物Ａの効果が、アルコールを好む（Ｐ）ラットにおいて決定された。この Ｐ動物の飲酒のパターンの故、該Ｐ動物は、ヒトのアルコール中毒症の状態に近 似させるのに妥当な遺伝学的に基づいたモデルを成すと思われる（マクブラ イド等，Ａｌｃｏｈｏｌ ７：１９９〜２０５，１９９０；ランクフォード等， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．８：２９３〜２９９，１９ ９１）。最大的に好まれるアルコール濃度が４日間安定した後、２．５ｍｇ／ｋ ｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物Ａが、連続４日間にわたって１日２回投 与された。生理食塩水の対照注射剤はアルコール消費に対して効果がなかったの に対して、両用量の化合物Ａはその投与中、絶対量（ｇ／ｋｇ）および総流体摂 取量に対するアルコールの割合の両方に関してアルコールの摂取量を有意的に低 減した。最高用量の化合物Ａは、アルコールの摂取量を＞４０％低減した。しか しながら、化合物Ａの投与後の５日間中、ラットのアルコール摂取量は逆戻りし たが、それでも処置前の水準の摂取量よりも有意的に低かった。更に、各用量に おいて、食物および水の摂取量は注射期間中処置前の水準よりも増加した。化合 物Ａの注射後、食物および水は、薬物処置前の水準に戻った。 それ故、式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は、禁断症状を改善し、お よび薬物要求行動を軽減するために使用できることが示唆される。 有効量の式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は、好ましくは、かかる処 置の必要な患者に通常の投与経路に従ってかつ有効量の活性成分および適当な医 薬上許容され得る担体を含む通常の医薬組成物に処方して投与される。かかる組 成物は、様々な形態、例えば経口投与用に調製された溶液、懸濁液、乳濁液、タ ブレット、カプセルおよび粉末、経皮投与用のパッチまたは非経口投与用の無菌 溶液の形態を取り得る。 物質濫用障害の処置における使用のために適当な一日用量は、特定の患者の処 置されるべき特定の状態、年齢および体重並びに特定の患者の投薬応答性に依存 して、０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間、特に０．１ｍｇ／ ｋｇ体重から２ｍｇ／ｋｇ体重の間にて変動し得る。正確な個々の用量並びに一 日用量は、医師の指示下で標準の医学的原理に従って決定される。 薬物の安定性または投与の容易性を高めるための様々な添加剤が考えられる。 製薬組成物はまた、式（Ｉ）の化合物以外の追加的な治療上有用な物質を含有し 得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 濫用性の薬物もしくは物質の嗜癖から生じる禁断症状を除去もしくは予防 し、および／または濫用性の薬物もしくは物質への依存性を抑制するための医薬 の製造における、式（Ｉ） の化合物およびその医薬上許容され得る酸付加塩 〔ここで、 Ｒ１はハロゲンまたは水素のいずれかであり、そしてＲ２はハロゲンであり、 ＸはＣＨ₂、ＯまたはＳであり、 Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして水素または低級アルキルから選択 され、 ｎは２または３であり、 Ａは次のピリミジルまたはビリジル基： から選択され、 Ｒ５は水素、低級アルキルまたはハロゲンから選択され、 Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、そして水素、低級アルキル、ハロゲン、 低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＢから選択され、 Ｒ８は水素または低級アルキルであり、 Ｒ９およびＲ１０は同じかまたは異なり、そして水素、低級アルキルおよびシク ロアルキルから選択され、 Ｂはから選択され、 ｍは１、２、３または４であり、 Ｒ１１は水素または低級アルキルから選択され、そして 前記の定義において用いられているとき、 用語低級アルキルは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状炭化水素基 を含むよう意味されており、 シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基 を含むよう意味されており、 低級アルコキシは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状アルコキシ基 を含むよう意味されており、 ハロゲンは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含むよう意味されている〕 の使用。 ２． 濫用性の薬物もしくは物質の嗜癖から生じる禁断症状を除去もしくは子防 し、および／または濫用性の薬物もしくは物質への依存性を抑制するための方法 であって、有効量の式（Ｉ） の化合物およびその医薬上許容され得る酸付加塩 〔ここで、 Ｒ１はハロゲンまたは水素のいずれかであり、そしてＲ２はハロゲンであり、 ＸはＣＨ₂、ＯまたはＳであり、 Ｒ３およびＲ４は同じかまたは異なり、そして水素または低級アルキルから選択 され、 ｎは２または３であり、 Ａは次のピリミジルまたはビリジル基： から選択され、 Ｒ５は水素、低級アルキルまたはハロゲンから選択され、 Ｒ６およびＲ７は同じかまたは異なり、そして水素、低級アルキル、ハロゲン、 低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ＣＯＯＲ ８、ＣＯＮＲ９Ｒ１０またはＣＯＢから選択され、 Ｒ８は水素または低級アルキルであり、 Ｒ９およびＲ１０は同じかまたは異なり、そして水素、低級アルキルおよびシク ロアルキルから選択され、 Ｂは から選択され、 ｍは１、２、３または４であり、 Ｒ１１は水素または低級アルキルから選択され、そして 前記の定義において用いられているとき、 用語低級アルキルは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状炭化水素基 を含むよう意味されており、 シクロアルキルは３〜８個の炭素原子を有する環状炭化水素基を含むよう意味さ れており、 低級アルコキシは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状アルコキシ基 を含むよう意味されており、 ハロゲンは、Ｆ、ＣｌおよびＢｒを含むよう意味されている〕 を投与することを含んでなる上記方法。 ３． Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がハロゲン、特にＦであり、Ｒ３およびＲ ４が同じかまたは異なり、そして水素または低級アルキルから選択され、 ｎが２であり、 Ａが である、請求の範囲第１項に記載の使用。 ４． Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がハロゲン、特にＦであり、Ｒ３およびＲ ４が同じかまたは異なり、そして水素または低級 アルキルから選択され、 ｎが２であり、 Ａが である、請求の範囲第２項に記載の方法。 ５． Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がＦであり、 ＸがＣＨ₂であり、 Ｒ３およびＲ４が水素であり、 ｎが２であり、 Ａがである、請求の範囲第１項に記載の使用。 ６． Ｒ１が水素であり、そしてＲ２がＦであり、 ＸがＣＨ₂であり、 Ｒ３およびＲ４が水素であり、 ｎが２であり、 Ａが である、請求の範囲第２項に記載の方法。