JP2000510154A - 三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬 - Google Patents

三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬

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JP2000510154A JP10503379A JP50337998A JP2000510154A JP 2000510154 A JP2000510154 A JP 2000510154A JP 10503379 A JP10503379 A JP 10503379A JP 50337998 A JP50337998 A JP 50337998A JP 2000510154 A JP2000510154 A JP 2000510154A
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アルブライト，ジェイ・ドナルド
ベンカテサン，アラナパカム・ムダンバイ
ダスザ，ジョン・ポール
サン，フク―ワー
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アメリカン・サイアナミド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 Ｖ1および／またはＶ2受容体における拮抗薬活性を示し、かつ、インビボでのバソプレシン拮抗薬活性を示す、ここに定義される一般式(Ｉ)で示される三環式化合物、水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる疾患を治療する際にかかる化合物を用いる方法、ならびに、かかる化合物を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】 三環系ベンゾアゼピンバソプレシン拮抗薬 本件は、1995年１月17日に出願された米国特許出願第08/373,132号の一部継続 出願である。 １．発明の分野 本発明は、例えば、うっ血性心不全のように低下したバソプレシンレベルが望 ましい症状、水の過剰な腎再吸収を伴う疾患状態、ならびに、血管抵抗性の増大 および心血管収縮を伴う症状を治療するのに有用な、新規な三環式非ペプチドバ ソプレシン拮抗薬に関する。 ２．発明の背景 バソプレシンは、脳浸透圧受容体により検出される血漿オスモル濃度の上昇、 または、低圧容量受容体および動脈圧受容体により感知される血量および血圧の 減少のいずれかに応答して、脳下垂体後葉から放出される。このホルモンは、十 分に解明されている２個の受容体サブタイプ、つまり血管Ｖ1受容体および腎上 皮Ｖ2受容体により、その作用を及ぼす。腎上皮Ｖ2受容体により仲介されるバソ プレシン誘発性の抗利尿は、正常な血漿オスモル濃度、血量および血圧を維持す るのに役立っている。 バソプレシンは、末梢血管抵抗性が上昇するうっ血性心不全のいくつかの場合 に関連している。Ｖ1拮抗薬は、全身血管抵抗性を低下させ、心搏出量を増大さ せ、かつ、バソプレシン誘発性の心血管収縮を阻害しうる。かくして、全末梢血 管抵抗性および変化した局所血流のバソプレシン誘発性の増大を伴う症状につい ては、Ｖ1拮抗薬が治療薬となりうる。Ｖ1拮抗薬は、血圧を低下させ、降圧作用 を誘発し、それゆえいくつかのタイプの高血圧症の治療に治療上有用でありうる 。 Ｖ2受容体の阻害は、水の腎再吸収により特徴付けられる疾患を治療するのに 有用である。抗利尿は、腎臓の集合細管細胞上の特異的な受容体に結合するバソ プレシン（抗利尿ホルモン）の視床下部からの放出により制御される。この結合 は、アデニル酸シクラーゼを刺激し、これらの細胞の内腔表面への水孔のｃＡＭ Ｐ-仲介導入を促進する。Ｖ2拮抗薬は、うっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ症 候群、中枢神経系障害、肺疾患および低ナトリウム血症における体液停留を治療 しうる。 慢性心不全の老齢患者に共通して多く見られるうっ血性心不全では、バソプレ シンレベルが上昇する。低ナトリウム性のうっ血性心不全に罹患し、バソプレシ ンレベルが上昇した患者では、Ｖ2拮抗薬は、抗利尿ホルモンの作用を拮抗する ことにより、遊離水排出を促進するのに有益でありうる。このホルモンの生化学 的および薬理学的な作用に基づけば、バソプレシンの拮抗薬は、高血圧症、心不 全、心血管痙攣、心虚血、腎血管痙攣、肝硬変、うっ血性心不全、ネフローゼ症 候群、脳水腫、脳虚血、脳出血-卒中、血栓症-出血および水停留の異常状態の治 療および／または予防に治療上有用であると期待される。 以下の先行技術文献には、ペプチドバソプレシン拮抗薬が記載されている：エ ム・マニング(M．Manning)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー (J．Med．Chem.),35,382(1992)；エム・マニング(M．Manning)ら、ジャーナル・ オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),35,3895(1992)；エイチ・ ガブラス(H．Gavras)およびビー・ラメック(B．Lammek)、米国特許第5,070,187 号(1991年)；エム・マニング(M．Manning)およびダブリュ・エイチ・ソーヤー(W .H．Sawyer)、米国特許第5,055,448号(1991年)；エフ・イー・アリ(F.E．Ali)、 米国特許第4,766,108号(1988年)；アール・アール・ラッフォロ(R.R．Ruffolo) ら、ドラッグ・ニューズ・アンド・パースペクティブ(Drug News and Perspec-t ive ),4(4),217,(５月)(1991年)。ピー・ディー・ウィリアムズ(P.D．Williams) らは、Ｖ1およびＶ2受容体に結合する際に弱いバソプレシン拮抗薬活性をも示す 、有効なヘキサペプチドオキシトシン拮抗薬について報告している[ジャーナル ・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),35,3905(1992)]。ペプチ ドバソプレシン拮抗薬には、十分な経口活性を有しないという欠点があり、また 、これらのペプチドの多くは、部分的な作用薬活性をも示すことから、選択的な 拮抗薬ではない。 最近、非ペプチドバソプレシン拮抗薬が開示されている：ワイ・ヤマムラ(Y． Yamamura)ら、サイエンス(Science),252,579(1991)；ワイ・ヤマムラ(Y．Yamamu ra)ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Br．J．Pharmac ol .),105,787(1992)；オガワ(Ogawa)ら、(大塚製薬株式会社)EP 0514667-A1；EP O 382185-A2;WO9105549および米国特許第5,258,510号；WO 9404525山之内製薬株 式会社、WO 9420473；WO 9412476；WO 9414796；藤沢薬品株式会社、EP 620216- A1オガワ(Ogawa)ら、(大塚製薬株式会社)EP 470514Aは、カルボスチリル誘導体 およびそれを含有する医薬組成物を開示している。非ペプチドオキシトシンおよ びバソプレシン拮抗薬は、メルク・アンド・カンパニー(Merck and Co.)；エム ・ジー・ボック(M.G．Bock)およびピー・ディー・ウィリアムズ(P.D．Williams) 、EP 0533242A；エム・ジー・ボック(M.G．Bock)ら、EP 0533244A；ジェイ・エ ム・エルブ(J.M．Erb)、ディー・エフ・バーバー(D.F．Verber)、ピー・ディー ・ウィリアムズ(P.D．Williams)、EP 0533240A；ケイ・ギルバート(K．Gilbert) ら、EP 0533243Aにより開示されている。 早産は新生児の健康問題および死亡を引き起こし得るが、分娩のメカニズムに おける重要な仲介物はペプチドホルモンのオキシトシンである。オキシトシンの 薬理学的作用に基いて、このホルモンの拮抗薬は、早産の予防に有用である：ビ ー・イー・エバンス(B.E．Evans)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス トリー(J．Med．Chem.),35,3919(1992)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ ミストリー(J．Med．Chem.),36,3993(1993)およびその引用文献。本発明の化合 物は、ペプチドホルモンのオキシトシンの拮抗薬であり、早産の制御に有用であ る。 本発明は、Ｖ1および／またはＶ2受容体における拮抗薬活性を示し、かつ、イ ンビボでのバソプレシン拮抗薬活性を示す、新規な三環式誘導体に関する。これ らの化合物は、オキシトシン受容体における拮抗薬活性をも示す。 発明の要旨 本発明は、一般式：[式中、Ｙは、-(ＣＨ2)n−[式中、ｎは０〜２の整数]、 から選択される部分であり； Ａ-Ｂは、 [式中、ｍは１〜２の整数である(ただし、Ｙが-(ＣＨ2)n-で、ｎが２のとき、ｍ は０であってもよく、ｎが０のとき、ｍは３であってもよく、また、Ｙが-(ＣＨ2 )n-で、ｎが２のとき、ｍは２ではあってはならない)] から選択される部分であり、部分： は、(１)フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン 、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選 択される１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニル；(２)Ｏ、 ＮおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を有する芳香族(不飽和)ヘテロ環式 ５員環；(３)１個の窒素原子を含有する芳香族(不飽和)ヘテロ環式６員環；(４) ２個の窒素原子を含有する芳香族(不飽和)ヘテロ環式５または６員環；(５)１個 の酸素原子または１個の硫黄原子のいずれかと共に１個の窒素原子を有する芳香 族(不飽和)ヘテロ環式５員環（ここで、ヘテロ環式５または６員環は、所望によ り、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシで置換さ れていてもよい）を表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素お よび窒素から選択され、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル、ヒドロキシ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、 -ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義]で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、[式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒ ドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義であり、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、-Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 [式中、ｎは０または１；ｑは１または２； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハ ロゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物およびその医薬上許容される塩から選択される新規な化合物に 関する。 発明の詳細な説明 式Ｉで定義される化合物のグループのうち、いくつかのサブグループの化合物 が概して好ましい。概して好ましいのは、Ｒ3が部分： であり、Ａｒが部分： Ｙが-(ＣＨ2)n、ｎが１または０； [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ14は上記と同意義] から選択される化合物である。 特に好ましいのは、Ｒ3が部分： であり、Ａｒが部分： Ｙが-(ＣＨ2)n、ｎが１、ｍが１； [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ14は上記と同意義] から選択される化合物である。 特に好ましいのは、Ｒ3が部分： であり、Ａｒが部分：から選択され、 Ｙが-(ＣＨ2)n、ｎが１または０； Ｒ6が、 [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｘ、Ｒa、ＲbおよびＲ14は上記と同意義；Ａ ｒ'は部分： [式中、Ｒ8、Ｒ9およびＷ'は上記と同意義] から選択される] である化合物である。 また、特に好ましいのは、式ＩのＹが-(ＣＨ2)n-であり、ｎが０または１； Ａ-Ｂが、であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ14が上記と同 意義であり、ｍが１〜２の整数である化合物である。 式Ｉで示される化合物のうち最も好ましいのは、Ｙが−(ＣＨ2)n-であり、ｎ が１；Ａ-Ｂが、 Ｒ3が、 Ａｒが部分： から選択され、 Ｒ6が、 (ＣＨ2)n-シクロアルキル[式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル 、シクロヘキセニルまたはシクロペンテニル；Ｘ，Ｒa、ＲbおよびＲ14は上記と 同意義；Ａｒ'は、 [式中、Ｒ5、Ｒ8およびＲ9は上記と同意義]] である化合物である。 式Ｉで示される化合物のうち最も非常に概して好ましいのは、Ｙが-(ＣＨ2)n- であり、ｎが０または１； 部分： が、フェニル、置換フェニル、チオフェン、フラン、ピロールまたはピリジン環 ； Ａ-Ｂが、 ｎが１のときｍが１、ｎが０のときｍが２；Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10が上記と同意義； Ｒ3が部分： [式中、Ａｒは部分： から選択され、Ｒ6は群： [式中、Ａｒ'は群： から選択され、Ｒ14、Ｘ、Ｗ'、Ｒa、Ｒbおよびシクロアルキルは上記と同意義] から選択される] である化合物である。 より特に好ましいのは、式： [式中、部分：は、フェニル、チオフェン、フラン、ピロールおよびピリジン環から選択され； Ｒ3は部分： [式中、Ａｒは部分： から選択され、Ｒ6は、 であり、Ａｒ'は部分： [式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、シクロアルキルおよびＷ'は 上記と同意義] から選択される] Ｒ11は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、 -ＣＨＯおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ； Ｒ12は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコ キシ] で示される化合物である。 また、特に好ましいのは、式： [式中、ｍは１または２； 部分： は、フェニル、チオフェン、フラン、ピロールおよびピリジン環から選択され； Ｒ3は部分： [式中、Ａｒは部分：から選択され、Ｒ6は、 (ＣＨ2)nシクロアルキル；Ａｒ'は部分： [式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ14、シクロアルキルおよびＷ'は 上記と同意義] から選択される] Ｒ11は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、 -ＣＨＯおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシから選択され； Ｒ12は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコ キシから選択される] で示される化合物である。 より特に好ましいのは、式： Ｒ3が部分： [式中、Ａｒは部分： から選択され、 Ｒ6は、 Ｒ14は、[式中、ｎは０または１；Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5；Ｒ'は、水素、( Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロゲン；Ｒ20は、水 素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ＮＨ2、-Ｎ Ｈ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたはシクロ ペンテニルとして定義され；Ｒbは水素；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2 Ｈ5または-(ＣＨ2)qＮ(ＣＨ3)2；Ａｒ'は部分：[式中、ｑ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＷ'は上記と 同意義] から選択される]]； Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ] で示される化合物である。 また、特に好ましいのは、式： [式中、ｍは１または２； Ｒ3は部分： [式中、Ａｒは部分：から選択され、 Ｒ6は、 [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒbは水素；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3 、-Ｃ2Ｈ5または-(ＣＨ2)qＮ(ＣＨ3)2；Ａｒ'は部分： [式中、ｑ、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ14およびＷ'は上記と 同意義] から選択される]]； Ｒ12およびＲ13は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ] で示される化合物である。 上記化合物のうち最も非常に概して好ましいのは、式：[式中、Ｙは部分-(ＣＨ2)-； Ａ-Ｂは部分： 部分： は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルまたは-(ＣＨ2)q-Ｎ(Ｒb)2- で置換されていてもよい芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄは 炭素；ｑは１または２；Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択 され； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ14は、 [式中、Ｒaは水素；Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから 選択され；Ｒ8は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、- ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キル、ＣＦ3および、 から選択される] で示される部分から選択される] で示される部分] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態である。 好ましいグループＩ。本発明のより好ましい化合物には、式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素お よび窒素から選択され、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル、ヒドロキシ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、 -ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され; Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式：[式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分：または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキ ル、０Ｈ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、-Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 上記の好ましいグループＩには、以下の好ましいサブグループ１、２および３ の化合物がある： １．部分Ａ-Ｂが、[式中、Ｒ3は上記の好ましいグループＩと同意義] である化合物。 ２．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は上記の好ましいグループＩと同意義] である化合物。 ３．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記の好ましいグループＩと同意義] である化合物。 好ましいグループＩＩ。本発明の最も好ましい化合物には、式：[式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキ シ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、-ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯH)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1お よびＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、-Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 上記の好ましいグループＩＩには、以下の好ましいサブグループ１および２の 化合物がある： １．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は上記の好ましいグループIIと同意義] である化合物。 ２．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記の好ましいグループIIと同意義] である化合物。 好ましいグループIII。本発明の好ましい化合物には、式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキ シ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、 -ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ヒドロキ シおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式：[式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒ ドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、-Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 上記の好ましいグループIIIには、以下の好ましいサブグループ１、２および ３の化合物がある： １．Ａ-Ｂが部分： [式中、Ｒ3は上記の好ましいグループIIIと同意義] である化合物。 ２．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式： [式中、Ａｒは、[式中、Ｒ2およびＲ6は上記の好ましいグループIIIと同意義]] で示される部分である化合物。 ３．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式： [式中、Ａｒは、 [式中、Ｒ2およびＲ14は上記の好ましいグループIIIと同意義]] で示される部分である化合物。 好ましいグループIV。本発明の好ましい化合物には、式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄは炭素であり、Ｅおよ びＦは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1 -Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、 -ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ヒドロキ シおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、[式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ−分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低 級アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒド ロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 上記の好ましいグループIVには、以下の好ましいサブグループ１および２の化 合物がある： １．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式： [式中、Ａｒは、 [式中、Ｒ2およびＲ14は上記の好ましいグループIVと同意義]] で示される部分である化合物。 ２．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式： [式中、Ａｒは、[式中、Ｒ2およびＲ14は上記の好ましいグループIVと同意義]] で示される部分である化合物。 好ましいグループＶ。本発明のより好ましい化合物には、式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、 -ＣＨＯおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される置換基で置換されて いてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、-Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択され； [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、[式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1お よびＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分：または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義； [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 上記の好ましいグループＶには、以下の好ましいサブグループ１および２の化 合物がある： １．Ａｒが、 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は上記の好ましいグループＶと同意義] である化合物。 ２．Ａｒが、[式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は上記の好ましいグループＶと同意義] である化合物。 好ましいグループＶＩ。本発明の好ましい化合物には、式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分：は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、 -ＣＨＯおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される置換基で置換されて いてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択され； [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、[式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分：または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義； [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1- Ｃ3)低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、【表 ４６２／】 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 上記の好ましいグループVIには、以下の好ましいサブグループ１および２の化 合物がある： １．Ａｒが、[式中、Ｒ2およびＲ6は上記の好ましいグループVIと同意義] である化合物。 ２．Ａｒが、 であり、Ｒ2およびＲ14が上記の好ましいグループVIと同意義である化合物。 好ましいグループVII。本発明の好ましい化合物には、式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、 から選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式：[式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 好ましいグループVIII。本発明のより好ましい化合物には、式：[式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄは炭素であり、Ｅおよ びＦは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望により、から選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され； ｑは１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式：[式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： ［式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義［式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物がある。 本発明のより好ましい化合物には、以下から選択される化合物がある： [４-(３-ジメチルアミノメチル-３-ヒドロキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフェニル-２-カルボ ン酸アミド； [４-(３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１ -ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-クロロ-フェニル]-ビフェ ニル-２-カルボン酸アミド； (３-クロロ-４-{３-[(２-ヒドロキシ-１,１-ビス-ヒドロキシメチル-エチルア ミノ)-メチル]-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０- カルボニル}-フェニル)-ビフェニル-２-カルボン酸アミド； [３-クロロ-４-(３-{[(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル}- ５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フ ェニル]-ビフェニル-２-カルボン酸アミド； {３-クロロ-４-[３-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イルメチル)-５Ｈ,１ １Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}- ビフェニル-２-カルボン酸アミド； Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-ピロール-１-イル-ベンズアミド； キノリン-８-カルボン酸[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジ アゼピン-１０-カルボニル)-３-フェニル]-アミド； [３-クロロ-４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１ ,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-フェニル-シクロペンタ -１-エンカルボン酸アミド； ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(２-ニトロ-エチル)-５Ｈ,１１ Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-ア ミド。 本発明の化合物は、スキームＩに示すように、式３ａおよび３ｂで示される三 環式誘導体を置換または非置換の６-ニトロピリジン-３-カルボニルクロサド４ と反応させて中間体５ａおよび５ｂを得ることにより製造すればよい。中間体５ ａ および５ｂにおけるニトロ基を還元して６-アミノピリジン誘導体６ａおよび６ｂ を得る。中間体５ａおよび５ｂにおけるニトロ基の還元は、接触還元条件下 （水素-Ｐｄ/Ｃ；Ｐｄ/Ｃ-ヒドラジン-エタノール）または化学的還元条件下（ ＳｎＣｌ2-エタノール；Ｚｎ-酢酸ＴｉＣｌ3）およびニトロ基をアミノ基に変換 する当該技術分野で公知の関連する還元条件下で実施すればよい。ニトロ基をア ミノ基に変換する条件は、分子内にある他の官能基の保存との適合性に基いて選 択される。 式６ａおよび６ｂで示される化合物を、トリエチルアミンおよびジイソプロピ ルエチルアミンまたはピリジンなどの第三塩基の存在下、クロロホルム、ジクロ ロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中で、塩化ア ロイルまたは関連する活性化アリールカルボン酸と反応させて、バソプレシン拮 抗薬である化合物８ａおよび８ｂを得る。スキーム１ スキーム１（つづき） 式６ａおよび６ｂで示される三環式誘導体を、カルバモイル誘導体９またはイ ソシアネート誘導体１０のいずれかと反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ6は、 である］で示されるバソプレシン拮抗薬である、式１１ａおよび１１ｂで示され る化合物（スキーム２）を得る。スキーム２ 式６ａおよび６ｂで示される三環式誘導体を、酸塩化物１２、無水物または混 合無水物として活性化した、あるいは、公知の活性化試薬で活性化した、アリー ル酢酸と反応させて、化合物１３ａおよび１３ｂを得る（スキーム３）。スキーム３ 式Ｉ［式中、Ｙ、Ａ-Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義であり、Ｒ3( -ＣＯＡｒ)のＡｒ部分は、 で示される化合物は、スキーム４に示すように、ピリジン-３-カルボン酸１４の 活性化エステルを三環式誘導体３aおよび３ｂと反応させることにより製造すれ ばよい。ピリジン-３-カルボン酸１４は、無水物または混合無水物を製造するこ とにより、あるいは、ジエチルシアノホスホネート、Ｎ,Ｎ-カルボニルジイミダ ゾールまたは関連するペプチド結合剤と反応させることにより、活性化すればよ い。あるいは、酸塩化物誘導体１５を、不活性溶媒中で、酸誘導体１４および塩 化オキサリルまたは塩化チオニルから製造すればよい。溶媒を除去し、この誘導 体を、溶媒のジクロロメタンおよび塩基のトリエチルアミンなどの第三アミン中 、０℃〜２５℃で、３ａまたは３ｂと反応させる。ピリジン-３-カルボン酸１４ の活性化試薬は、他の置換基とのその適合性、ならびに、バソプレシン拮抗薬１ ６ａ および１６ｂを得るための三環式誘導体３ａおよび３ｂに対する活性化誘導 体の反応性に基いて選択される。スキーム４ あるいは、式Ｉ［式中、Ｙ、Ａ-Ｂ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義で あり、Ｒ3(-ＣＯＡｒ)のＡｒ部分は、[式中、Ｒ6は部分-Ｘ-Ｒ7であり、ＸはＳ、ＨまたはＮＣＨ3]］で示される化合 物は、スキーム５に示すように、まず、三環式誘導体３ａおよび３ｂを中間体１ ７ａ および１７ｂに変換し、次いで、これらの中間体を、カリウム、ナトリウム またはリチウムアニオン(Ｒ7-Ｘ-)と反応させて生成物１６ａおよび１６ｂを得 ることにより製造すればよい。記号Ｍ+は、化合物ＨＸＲ7を金属水素化物（例え ば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム）、あるいは、ＬＤＡ、ｎ-ブチル リチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどと反応させることから誘 導される金属カチオンである。 中間体１７aおよび１７ｂと部分Ｒ7-ＮＨ2およびＲ7-ＮＨＣＨ3との反応は、 まず、対応するアニオンを形成することなく実施してもよい。かくして、中間体１７ａ および１７ｂを、不活性溶媒中または無溶媒で、過剰のＲ7-ＮＨ2または Ｒ7-ＮＨＣＨ3と加熱して、生成物１６ａおよび１６ｂ［式中、ＸはＮＨまたは ＮＣＨ3］を得る。スキーム５ あるいは、中間体１７ａおよび１７ｂは、スキーム６に示すように、より反応 性の高いフッ化物誘導体１８ａおよび１８ｂに変換してもよい。フッ化物誘導体１８ａ および１８ｂをアミンＮＨ2Ｒ7およびＣＨ3ＮＨＲ7と反応させて６-アミ ノニコチノイル誘導体１９ａおよび１９ｂを得る。スキーム６ 式Ｉ［式中、Ｙ、Ａ-Ｂ、Ｄ、Ｅ，ＦおよびＺは上記と同意義であり、Ｒ3は、で示される本発明の化合物を合成する別の方法は、ピリジニルカルボン酸２０を 三環式誘導体３ａおよび３ｂとカップリングさせて２１ａおよび２１ｂを得るこ とである。 ピリジンカルボン酸は、酸塩化物、酸臭化物または無水物に変換するか、ある いは、まず、Ｎ,Ｎ.-ジシクロカルボジイミド、ジエチルシアノホスホネート、 および関連する「ペプチド型」活性化試薬などの活性化試薬と反応させることに より、カップリングのために活性化される。三環式誘導体３ａおよび３ｂにカン プリングさせるために酸２０を活性化する方法は、分子内の他の置換基との適合 性に基いて選択される。選択の方法は、３-ピリジニルカルボン酸２０を対応す る３-ピリジニルカルボニルクロリドに変換することである。３-ピリジニルカル ボニルクロリド２２は、当該技術分野で公知の標準的な方法、例えば、塩化チオ ニル、塩化オキサリルなどとの反応により、製造すればよい。カップリング反応 は、ハロゲン化炭化水素、トルエン、キシレン、テトラヒドロフランまたはジオ キサンなどの溶媒中、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの第三塩基の存在下 で実施する（スキーム７）。あるいは、カルボン酸２０から製造した３-ピリジ ニル-カルボニルクロリド２２を、ピリジン中、必要に応じて４-(ジメチルアミ ノ)ピリジンを用いて、誘導体３ａおよび３ｂと反応させればよい。 一般に、３-ピリジニルカルボン酸２０を「ペプチド型」活性化試薬で活性化 するときは、３-ピリジニルカルボニルクロリドを用いるときより高い温度が必 要とされる。スキーム７ スキーム８ 上記スキーム１〜７の出発物質３ａおよび３ｂは、以下のように製造すればよ い。スキーム８に従って、構造型２４のヘテロ環を、２３のようなアルキル化部 分でアルキル化して、中間体２５を得る。ヘテロ環２４は、スキーム８に示すよ うに、α-カルボキシアルデヒド官能基あるいはα-カルボン酸および／またはエ ステル官能基を含有していてもよい。中間体２５（Ｒ15＝Ｈ）がα-カルボキシ アルデヒド基を含有する場合、パラジウム／炭素を用いた水素化は、一段階で還 元および閉環が起こって２９を与える。 Ｒ15がα-カルボン酸および／またはα-カルボン酸エステル官能基である誘導 体２５の場合には、まず、中間体アミノ酸誘導体２７を単離し、次いで、閉環す る。誘導体２７の閉環は、加熱により、あるいは、閉環用の酸官能基（２７：Ｒ15 ＝Ｈ）の活性化により実施すればよい。便宜的には、環状ラクタム２８をジボ ランまたは水素化リチウムアルミニウムで還元して中間体２９を得る。三環式誘 導体２９を塩化アロイル（ＡｒＣＯＣｌ）[式中、Ａｒは上記と同意義]と反応さ せてジアゼピン２６を得る。 構造型３６の三環式誘導体は、スキーム９に示すように製造すればよい。３２ を文献公知の条件下でホルミル化（例えば、ヴィルスマイアー(Vilsmeier)ホル ミル化)して、中間体３５を得る。これは、還元および閉環により三環式化合物３７ を与える。 記号Ｚを有する環が置換または非置換のフェニル基である場合には、この方法 により４,５-ジヒドロピロロ[１，２-ｂ]-キノキサリン３６が得られる。これら の誘導体３６および３７は、塩化アロイル（ＡｒＣＯＣｌ）[式中、Ａｒは上記 と同意義]と、あるいは、置換または非置換の６-ニトロピリジン-３-カルボニル クロリドと、あるいは、窒素保護基（例えば、ベンゾイルオキシカルボニルクロ リド）と反応させて、化合物３８および３９を得ればよい。化合物３８および３ ９ は、塩素、臭素またはハロゲン化試薬（例えば、Ｎ-クロロスクシンイミド、 Ｎ-ブロモスクシンイミドなど）と反応させて、化合物４０および４１［式中、 Ｒ17はハロゲン原子］を得ればよい。誘導体３８および３９は、ホルミル化およ びアセチル化して、生成物４０および４１［式中、Ｒ17はＣＨＯまたは-ＣＯＣ Ｈ3基］を得ればよい。誘導体３６をハロゲン化、ホルミル化およびアセチル化 して、１-置換４,５-ジヒドロピロロ[１,２-ａ]キノキサリンを得る。誘導体３ ８ 、３９、４０および４１［式中、Ｒ16は置換または非置換の６-ニトロ-３-ピ リジニルカルボニル基］を還元して、６-アミノ-３-ピリジニルカルボニル誘 導体４２ｄおよび４３ｄを得る。これらを試薬Ａｒ'ＣＯＣｌ、Ａｒ'ＣＨ2ＣＯ Ｃｌまたは ［式中、Ａｒ'およびＲbは上記と同意義］と反応させて、三環式ジアゼピン４４ および４５を得る。スキーム９ スキーム９（つづき） スキーム９（つづき） 本発明の化合物［式中、Ｒ3は部分： であり、Ａｒ基は部分： であり、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、ＺおよびＡｒ'は上記と同意義であり、 Ｒ11は部分： から選択される］ は、スキーム１０に示すように合成すればよい。 三環式ピロロジアゼピン４６および４７をホルムアルデヒドの存在下で適当な アミンと反応させて、アミノメチレン誘導体４８および４９を得る。この反応は 、低級アルカノール中、適当なアミンの存在下、室温または好ましくは５０℃〜 １００℃の温度で、ホルムアルデヒド水溶液またはその同等物を用いて実施すれ ばよい。アミノメチレン誘導体４８および４９は、塩酸塩またはコハク酸塩やマ レ イン酸塩などの医薬上許容される酸の塩に変換すればよい。 スキーム１０ スキーム１０（つづき） 本発明の化合物［式中、Ｒ3は部分： であり、Ａｒ基は部分：であり、Ｒ14、Ｒa、Ｒb、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、ＺおよびＡｒ'は上記と同意義であり 、Ｒ11は部分： から選択される］ は、スキーム１０ｂに示すように合成すればよい。 三環式ピロロジアゼピン１４６および１４７をホルミアルデヒドの存在下で適 当なアミンと反応させて、アミノメチレン誘導体１４８および１４９を得る。こ の反応は、低級アルカノール中、適当なアミンの存在下、室温または好ましくは ５０℃〜１００℃の温度で、ホルムアルデヒド水溶液またはその同等物を用いて 実施すればよい。アミノメチレン誘導体１４８および１４９は、塩酸塩またはコ ハク酸塩やマレイン酸塩などの医薬上許容される酸の塩に変換すればよい。 以下のスキーム１０ｃおよび１０ｄにおいて、Ｘ-は、ハロゲンから選択され るアニオン、好ましくはＩ-、あるいは、硫酸塩または硝酸塩を表す。スキーム１０ｂ スキーム１０ｂ（つづき） スキーム１０ｃ スキーム１０ｃ（つづき） スキーム１０ｄ スキーム１０ｄ（つづき） 式４９ａおよび１５３[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、 Ｒ45、Ｒ'、Ｒa、ＲbおよびＲeは上記と同意義であり、ＹはＣＨ2と同等であり 、Ｚはフェニルまたは置換フェニルであり、Ｒ6は式： ［式中、Ｊは、独立して、部分： ［式中、さらにｑは１または２であり、ｎは０または１であり、Ｒ14は、独立し て、部分： から選択される］ から選択される］ で示される部分から選択される］で示されるアミノメチレン誘導体は、スキーム１０ｃ および１０ｄに示すように、過剰のハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化 メチル、臭化エチル）と反応させて、対応する第四アンモニウム誘導体１５０お よび１５４を得ることができる。第四アンモニウム誘導体１５０および１５４を 、 ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの不活性 溶媒中、室温から溶媒の還流温度で、アンモニア、第一アミン(例えば、メチル アミン、グリシンメチルエステル、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン))、 第二アミン（例えば、ジメチルアミン、サルコシンメチルエステル、エタノール アミン）と反応させて、対応するアミノメチル誘導体１５１および１５５を得る 。あるいは、第四アンモニウム誘導体１５０および１５４を、メタノール、エタ ノール、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、アルカ リ金属アルコキシドの存在下、４０℃〜１００℃で、ニトロメタンと反応させて 、ニトロ誘導体１５２および１５６を得る。 式１５７： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ14、Ｒ'、ＲaおよびＲbは上記と同 意義であり、Ｒ6は式： ［式中、Ｊは、独立して、部分： ［式中、さらにｑは１または２であり、ｎは０または１であり、Ｒ14は、独立し て、部分： ［式中、ｎは０］ から選択される］ から選択される］ で示される部分から選択される］ で示される３-アミノエチルおよび３-ジアルキルアミノエチル化合物は、店該技 術分野で公知の方法により、公知または容易に製造される中間体から製造するこ とができる。 好ましい化合物の詳細な説明は、例示的な方法（スキーム１０ｅ）について、 以下のように説明する。スキーム１０ｅ ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義であり、Ｒ6は式： ［式中、Ｊは、独立して、部分： から選択され、Ｒ8は水素である］ で示される部分から選択される］ 特に好ましい化合物の詳細な説明は、さらなる方法（スキーム１０ｆ）につい て、以下のように説明する。スキーム１０ｆ ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記と同意義であり、Ｒ14は部分：［式中、Ｒa、Ｒ'、Ｒ8およびＲ10は上記と同意義であり、ｎは０である］ から選択される］ より特別には、式１５８または式１６２［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は 上記と同意義］で示される化合物を、ブッキ(Buchi)およびマック(Mak)によりジ ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Journal of Organic Chemistry) ,42,10,1784(1977)に報告された方法に従って、１-ジメチルアミノ-２-ニトロエ チレンと反応させて、それぞれ式１５９または式１６３［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6 およびＲ14は上記と同意義］で示される化合物を製造する。反応温度は−２０℃ 〜４５℃の範囲内であればよく、反応時間は５分間〜３時間の範囲内で変化しう る。この反応は、酸性媒体中で、あるいは、中性溶媒を用いた酸触媒条件下で、 実施すればよい。酸性媒体としては、氷酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸などが挙 げられるが、これらに限定されない。溶媒としては、エタノール、メタノールな どが挙げられるが、これらに限定されない。酸触媒としては、ハロゲン化水素、 硫酸またはリン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。 式１５９または式１６３［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は上記と同意義］ で示される化合物を、カルドス(Kardos)およびジェネット(Genet)によりテトラ ヘドロン：アシンメトリー(Tetrahedron:Asymmetry),5,8,1525(1994)、ならびに 、クルーゼ(Kruse)およびヒルベルト(Hilbert)によりヘテロサイクルズ(Hetero- cycles),20,7,1373(1983)に報告された方法に従って、ホウ水素化アルカリ金属 またはトリアルコキシホウ水素化アルカリ金属試薬と反応させて、それぞれ式１ ５２ または式１５６［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は上記と同意義］で示さ れる化合物を製造する。反応温度は−４０℃〜溶媒の還流温度の範囲内であれば よい。反応時間は５分間〜３時間の範囲内で変化しうる。この反応は、様々なプ ロトン性または非プロトン性の溶媒あるいはその混合物中で実施すればよい。溶 媒としては、メタノール、エタノール、２-プロパノール、テトラヒドロフラン 、１,４-ジオキサン、ジエチルエーテルなどが挙げられるが、これらに限定され ない。式１５２または式１５６［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は上記と同意 義］で示される化合物をプロトン性溶媒中で還元性金属（例えば、亜鉛、スズ、 鉄、ナトリウム、カリウムまたは銅などが挙げられるが、これらに限定されない ）と反応させて、それぞれ式１６０または式１６４［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およ びＲ14は上記と同意義］で示される化合物を製造する。かかるプロトン性溶媒と しては、メタノール、エタノール、２-プロパノール、酢酸、ギ酸またはトリフ ルオロ酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない。かかる還元性金属は、 場合によっては、酸触媒により促進される。かかる酸触媒としては、ハロゲン化 水素、スルホン酸、リン酸または有機カルボン酸などが挙げられるが、これらに 限定されない。反応温度は−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲内であればよい。反 応時間は５分間〜３時間の範囲内で変化しうる。 あるいは、式１５９または式１６３［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は上記 と同意義］で示される化合物を、ジアニス(Giannis)およびサンドホフ(Sandhoff )によりアンゲバンテ・ヒェミー(Angewante Chemie)(英語国際版),28,2,218(198 9)に報告された方法に従って、ホウ水素化リチウムおよびトリメチルクロロシラ ンと反応させるか、あるいは、ジボラン-テトラヒドロフラン錯体と反応させて 、それぞれ式１６０または式１６４［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は上記と 同意義］で示される化合物を製造することができる。反応温度は０℃〜溶媒の還 流温度の範囲内であればよい。反応時間は１時間〜４８時間の範囲内で変化しう る。この反応は、様々な非プロトン性の不活性溶媒中で実施すればよい。溶媒と しては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４-ジオキサンなどが挙げ られるが、これらに限定されない。 式１６１または式１６５［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ14およびＲbは上記と同意 義］で示される化合物は、パラホルムアルデヒド、３７％ホルムアルデヒド水溶 液（ホルマリン）またはアセトアルデヒド、および、シアノホウ水素化ナトリウ ムと、３.０〜６.０のｐＨ範囲内で反応させることにより、それぞれ式１６０ま たは式１６４［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＲ14は上記と同意義］で示される化 合物から製造することができる。反応温度は−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲内 であればよい。反応時間は５分間〜数時間の範囲内で変化しうる。ｐＨ範囲は有 機カルボン酸で維持すればよい。かかるカルボン酸としては、氷酢酸、トリフル オロ酢酸、ギ酸、４-トルエン-スルホン酸などが挙げられるが、これらに限定さ れない。スキーム１０ｇ 式１６８および１６９［式中、Ｒ'、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ45 、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｒa、Ｒb、ＹおよびＺは上記と同意義であり、Ｒ2は低級アルコ キシである］で示されるヒドロキシ誘導体は、１６６または１６７を、ジクロロ メタンまたはクロロホルムなどの不活性溶媒中、−２０℃〜溶媒の還流温度で、 三臭化ホウ素と３０分間〜一晩反応させることにより製造すればよい。スキーム１１ スキーム１１に示すように、式３ａおよび３ｂで示される三環式誘導体を置換 および非置換のアリールカルボニルクロリド５０［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は 上記と同意義］と反応させて、バソプレシン拮抗薬である化合物５１および５２ を得る。スキーム１２ スキーム１２（つづき） 式３ａおよび３ｂで示される三環式誘導体を置換または非置換のフェニルクロ リド５３と反応させて、中間体５４ａおよび５４ｂを得る。中間体５４ａおよび５４ｂ のニトロ基の還元は、接触還元条件下（水素-Ｐｄ／Ｃ；Ｐｄ／Ｃ-ヒドラ ジン-エタノール）または化学的還元条件下（ＳｎＣｌ2-エタノール；Ｚｎ-酢酸 ＴｉＣｌ3）やニトロ基をアミノ基に変換するための当該技術分野で公知の関連 する還元条件下で実施すればよい。ニトロ基をアミノ基に変換する条件は、他分 子内の他の官能基の保存との適合性に基いて選択される。 式５５ａおよび５５ｂで示される化合物を、クロロホルム、ジクロロメタン、 ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、トリエチルアミンお よびジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三塩基の存在下で、酸 塩化物Ｒ25ＣＯＣｌまたは関連する活性化酸、カルボン酸と反応させて、バソプ レシン拮抗薬である化合物５６ａおよび５６ｂを得る。 酸塩化物Ｒ25ＣＯＣｌは、Ｒ25が群： [式中、ｎは０または１；Ｒaは水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5；Ｒ'は、水素、(Ｃ1 -Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロゲン；Ｒ20は、水素、 ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ＮＨ2、-ＮＨ( Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、から選択されるものである。 本発明の化合物の合成用出発物質として有用ないくつかの三環式ジアセピンの 製造は、スキーム８および９に示されている。他の三環式ジアゼピンは、文献公 知の方法により、あるいは、当該技術分野で公知の方法により、あるいは、特定 の公知の三環式ジアゼピンの合成用として報告された方法により製造される。以 下に説明するこれらのジアゼピン環系は、スキーム１、２、３、４、５、６、７ 、９および１０に示す反応条件に付したとき、本発明の化合物を与える。 三環式ジアゼピン環系の１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-イミダゾ[２,１-ｃ][１,４ ]ベンゾジアゼピン、は、ジー・シュテファンチッチ(G．Stefancich)、アール・シルベストリー(R．S ilvestri)およびエム・アルティコ(M．Artico)によりジャーナル・オブ・ヘテロ サイクリック・ケミストリー(J．Het．Chem.),30,529(1993)に報告されており、 同環系における環置換は、ジー・シュテファンチッチ(G．Stefancich)、エム・ アルティコ(M．Artico)、エフ・カレッリ(F．Carelli)、アール・シルベストリ ー(R．Silvestri)、ジー・デフェオ(G．deFeo)、ジー・マッツァンティ(G．Mazz anti)、イー・デュランド(E．Durando)およびエム・パルメリー(M．Palmery)に よりイル・ファルマーコ，エディチオーネ・サイエンティフィカ(IL Farmaco，E d ．Sc.),40,429(1985)に報告されている。 ９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[２,３-ｅ]-ピロロ[１,２-ａ][１,４]ジアゼピン -９-オン、 の合成は、エフ・ポバズネク(F．Povazunec)、ビー・デクロイクス(B．Decroix) およびジェイ・モレル(J．Morel)によりジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック ・ケミストリー(J．Het．Chem.),29,1507(1992)に報告されており、還元して三 環系ヘテロ環の９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[２,３-ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４ ]ジアゼピンを得る。 三環式の５,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾ-ジア ゼピン環系は、エル・チェッキ(L．Cecchi)およびジー・フィラッキオーニ(G．F ilacchioni)によりジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J．H et ．Chem.),20,871(1983)に報告されている。 ９-オキソ-９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[２,３-ｅ][１,４ ]ジアゼピン、 の合成は、エイ・ダイチ(A．Daich)およびビー・デクロイクス(B．Decroix)によ りビュリティン・デ・ラ・ソシエテ・キミクェ・デ・フランセ(Bull．Soc．Chim .Fr),129,360(1992)に報告されており、ホウ素-ジメチルスルフィドで還元して 、９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[２,３-ｅ][１,４]ジアゼピ ンを得る。 エイ・ダイチ(A．Daich)およびビー・デクロイクス(B．Decroix)により、さら に報告されているのは、５-オキソ-４,５-ジヒドロピロロ[１,２-ａ]チエノ[３, ２-ｅ][１,４]ジアゼピンである。 これをやはり還元して、４,１０-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[３,２ -ｅ][１,４]ジアゼピンを得る。 ビー・デクロイクス(B．Decroix)およびジェイ・モレル(J．Morel)によりジャ ーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J．Het．Chem.),28,81(1991 )に報告されているのは、５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[３,２-ｅ][１,４]ジア ゼピン： および４Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[２,３-ｅ][１,４]ジアゼピンである。１０Ｈ -ピロロ[１,２-ａ]チエノ[３,４-ｅ][１,４]ジアゼピンは、エイ・ダイチ(A． Daich)、ジェイ・モレル(J．Morel)およびビー・デクロイクス(B．Decroix)によ りジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J．Het．Chem.),31,3 41 (1994)に報告されている。水素-Ｐｄ／Ｃによる還元、あるいは、シアノホウ 水素化ナトリウムおよび酢酸のような試薬を用いた化学的還元により、ジヒドロ 三環系ヘテロ環が得られる。 三環式の１,５-ベンゾジアゼピン環系の６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２- ａ][１,５]ベンゾジアゼピンの合成は、エフ・キメンティ(F．Chimenti)、エス ・ボメロ(S．Vomero)、アール・ジウリアーノ(R．Giuliano)およびエム・アル ティコ(M．Artico)によりイル・ファルマーコ，エディチオーネ・サイエンティ フィカ(IL Farmaco，Ed．Sc.),32,339(19877)に報告されている。環付加された ５員環含有１,５-ベンゾジアゼピンは、エイ・キミッリ(A．Chimirri)、アール ・ジット(R．Gitto)、エス・グラッソ(S．Grasso)、エイ・エム・モンホルテ(A. M．Monforte)、ジー・ロメオ(G．Romeo)およびエム・ザッパラ(M．Zappala)によ りヘテロサイクルズ(Heterocycles),36,3,604(1993)に概説されており、環系６, ７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ][１,５]ベンゾジアゼピンが記載されている 。 １,２-ジヒドロ-３Ｈ-４-ジメチルアミノ-１,５-ベンゾジアゼピン-２-オンか らの５,６-ジヒドロ-４Ｈ-[１,２,４]-トリアゾロ[４,３-ａ][１,５]ベンゾジア ゼピン-５-オンの製造は、エム・ディブロッキオ(M．DiBroccio)、ジー・ローマ (G．Roma)、ジー・グロッシ(G．Grossi)、エム・ガイア(M．Ghia)およびエフ・ マッチオリ(F．Mattioli)によりヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナ ル・ケミストリー(Eur．J．Med．Chem.),26,489(1991)に記載されている。５， ６-ジヒドロ-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[４,３-ａ][１,５]ベンゾジアゼピン- ５-オンをジボランまたは水素化リチウムで還元して、三環式５,６-ジヒドロ誘 導体を得る。 本発明の化合物およびそれらの製造は、以下の実施例により、さらに理解する ことができるが、これらの実施例はその限定を構成するものではない。 参考例１ １-(２-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピロール-２-カルボキシアルデヒド ０℃のＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中における１-(２-ニトロ-フェニ ル)ピロール３.７６ｇの溶液に、攪拌しながら、オキシ塩化リン３ｍｌを滴下す る。３０分間攪拌し続け、この反応混合物を９０℃で１時間加熱する。室温に冷 却した後、この混合物を砕いた氷で処理し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを１２ に調節する。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物 ５.８１ｇを淡黄色の固形物として得る。融点１１９℃〜１２２℃。 参考例２ ４,５-ジヒドロ-ピロロ-[１,２-ａ]-キノキサリン アルゴン下のエチルアルコール４０ｍｌおよび酢酸エチル４０ｍｌ中における １-(２-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピロール-２-カルボキシアルデヒド１.０ｇの溶 液に、１０％Ｐｄ／Ｃ４０ｍｇを加える。この混合物を４０ｐｓｉで２時間水素 化し、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得る。これをエーテ ルに溶解し、ヘキサンで処理して、所望の生成物０.３５ｇをベージュ色の固形 物として得る。融点１０８℃〜１１０℃。 参考例３ Ｎ-(２-ニトロベンゾイル)ピロール-２-カルボキシアルデヒド テトラヒドロフラン４０ｍｌ中における２-ピロールカルボキシアルデヒド５. ６ｇの氷浴で冷却した溶液に、鉱油中における６０％水素化ナトリウム２.４ｇ を加える。温度を４０℃に上昇させる。２０分間攪拌した後、テトラヒドロフラ ン２０ｍｌ中における２−ニトロベンゾイルクロリド１１.０ｇの溶液を２０分 間かけて滴下する。冷却下で４５分間攪拌した後、この反応混合物を氷水および エーテルに注ぎ込んだ後、濾過する。濾過物を追加のエーテルで洗浄する。二相 の濾液を分離し、エーテル層を乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣１０ｇを暗色 の粘稠液として得る。これをエタノールと共に摩砕して、結晶を得る。これらを 濾過により採取し、エーテルで洗浄した後、乾燥させて、固形物３.２ｇを得る 。融点９５℃〜９９℃。 参考例４ １０，１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５-オン 酢酸エチル５０ｍｌ中におけるＮ-(２-ニトロベンゾイル)-ピロール-２-カル ボキシアルデヒド１.５ｇ、濃ＨＣｌ ２滴および１０％Ｐｄ／Ｃ ０.３ｇの混合 物を、水素圧下、パール(Parr)装置中で、１.７５時間振盪する。この混合物を 濾過し、１０％Ｐｄ／Ｃ ０.４ｇを加え、この混合物を、水素圧下、パール(Par r)装置中で、２時間振盪する。この反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下 で濃縮して、黄色の油状物１.０ｇを得る。この残渣を、４：１の酢酸エチル： ヘキサンで溶出することにより、薄層クロマトグラフィープレートで精製して、 所望の生成物１０７ｍｇを油性の固形物として得る。 参考例５ １-(２-ニトロベンジル)-２-ピロールカルボキシアルデヒド 鉱油中における６０％水素ナトリウム５.５６ｇ（ヘキサンで３回洗浄）に、 アルゴン下でＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド３００ｍｌを加える。この反応混合物 を氷浴で冷却し、ピロール-２-カルボキシアルデヒド１３.２ｇを徐々に加える 。この反応混合物は完全な溶液になり、さらに１０分間攪拌する。攪拌しながら 、２-ニトロベンジルブロミド３０.０ｇを徐々に加える。添加完了後、この反応 混合物を３０分間攪拌し、氷浴を取り外し、この反応混合物を室温で２４時間攪 拌 する。Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドを真空下で濃縮して、残渣を得る。これを氷 水と共に１時間攪拌する。生じた固形物を採取し、風乾した後、真空下で乾燥し て、所望の生成物３０.６４ｇを黄褐色の固形物として得る。融点１２８℃〜１ ３２℃。 参考例６ １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 酢酸エチル４００ｍｌおよびエチルアルコール４００ｍｌ中における１-(２- ニトロベンジル)-２-ピロールカルボキシアルデヒド３０.６ｇおよび１０％Ｐｄ ／Ｃ３.０６ｇの混合物を１８時間水素化する。この反応混合物を珪藻土で濾過 し、濾液を活性炭で処理し、珪藻土で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、残渣 を得る。これをエチルアルコールを含有する塩化メチレンに溶解する。この溶液 をシリカゲルのパッドに通過させ、このパッドを７：１のヘキサン-酢酸エチル 溶液で洗浄して、所望の生成物１６.３１ｇを固形物として得た。融点１４５℃ 〜１４８℃。 参考例７ ３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-２-アセチルクロリド ３-メチルベンゾ[ｂ]チオフェン-２-酢酸２.０ｇおよび塩化チオニル１９.４ ｍｌの混合物を１時間加熱還流する。揮発成分を真空下でエバポレートして、残 渣を得る。これをトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物 ２.２５ｇを残渣として得る。 参考例８ ４-クロロ-２-メトキシベンゾイルクロリド 塩化チオニル２２ｍｌ中における４-クロロ-ｏ-アニス酸２.０ｇの溶液を１時 間加熱還流する。揮発成分を真空下でエバポレートして、残渣を得る。これをト ルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２.０ｇを残渣とし て得る。 参考例９ ２-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド 塩化チオニル２１ｍｌ中におけるｏ-トリフルオロメチル-安息香酸２.０ｇの 溶液を１時間加熱還流する。揮発成分を真空下でエバポレートして、残渣を得る 。これをトルエンから３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２.１ｇ を残渣として得る。 参考例１０ ２-メチルフェニルアセチルクロリド 塩化チオニル２７ｍｌ中におけるｏ-トリル酢酸２.０ｇの溶液を１時間加熱還 流する。揮発成分を真空下でエバポレートして、残渣を得る。これをトルエンか ら３回濃縮し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２.１ｇを淡褐色の油状物と して得る。 参考例１１ ３-メチル-４-ニトロ-ベンゾイルクロリド クロロホルム７５ｍｌ中における３-メチル-４-ニトロ安息香酸１.８１ｇおよ び塩化チオニル１.２５ｇの混合物をアルゴン下で４８時間加熱還流する。揮発 成分を真空下でエバポレートして、残渣を得る。これを真空下でトルエンと共に 数回エバポレートする。この残渣を塩化メチレンに部分的に溶解させ、濾過して 固形物を除去し、濾液を真空下でエバポレートして、所望の酸塩化物１.４７ｇ を得る。 参考例１２ １-(ｏ-ニトロベンジル)-イミダゾール-２-カルボキシアルデヒド 水素化ナトリウム（油中に６０％）２.０ｇ部分をペンタンで２回洗浄する。 この残渣にアルゴン下でＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１１０ｍｌを加える。攪拌 すると共に、外部から冷却しながら、２-イミダゾール-カルボキシアルデヒド４ ．８０ｇを加え、冷却浴を取り外す。外部から少し加熱すると、黄色の溶液にな る。この反応混合物を氷中で冷却し、２-ニトロベンジルブロミド１０.８ｇを加 える。この反応混合物を０℃で１８時間攪拌する。揮発成分を真空下で除去して 、残渣を得る。これを氷水と共に攪拌し、濾過し、濾過物を十分に水で洗浄し、 吸引乾 燥させて、所望の生成物１０.９ｇを固形物として得る。融点１４１℃〜１４４ ℃。ＭＨ＋２３２。 参考例１３ １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-イミダゾ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン １-(ｏ-ニトロベンジル)-イミダゾール-２-カルボキシアルデヒドの５.０ｇ試 料を熱エチルアルコール１５０ｍｌに溶解し、室温に冷却し、濾過する。濾液に １０％Ｐｄ／Ｃ ０.５ｇを加え、この混合物を４８ｐｓｉで４時間水素化する。 さらに１０％Ｐｄ／Ｃ ０.５ｇを加え、水素化を６５ｐｓｉで２５時間継続する 。この混合物を珪藻土で濾過し、濾過物を酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空下 でエバポレートして、残渣を得る。これを塩化メチレンに溶解し、活性炭で処理 し、珪藻土で濾過し、ヘキサンを沸騰する濾液に加えて、所望の生成物１.８６ ｇを結晶性の固形物として得た。融点１６４℃〜１７０℃。 参考例１４ １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-イミダゾ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中における水素化リチウムアルミニウムの４ ミリモル懸濁液に、１０,１１-ジヒドロ-１１-オキソ-５Ｈ-イミダゾ-[２,１-ｃ ][１,４]ベンゾジアゼピンの１ミリモル溶液を加え、この混合物を２４時間還流 し、０℃に冷却する。この混合物に、水０.１２ｍｌおよび１Ｎ水酸化ナトリウ ム６ｍｌを滴下する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去して、所望 の生成物を固形物として得る。塩化メチレン-ヘキサンから再結晶して、結晶を 得る。融点１６４℃〜１７０℃。 参考例１５ ９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[２,３-e]ピロロ[１,２-ａ]- [ １,４]ジアゼピン 無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中における水素化リチウムアルミニウムの４ ミリモル懸濁液に、９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[２,３-ｅ]ピロロ[１,２-ａ][ １,４]ジアゼピン-９-オンの１ミリモルを加える。この混合物を１２時間還流し 、一晩放置する。この混合物に、水０.１２ｍｌ、次いで１Ｎ水酸化ナトリウ ム６ｍｌを滴下する。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で 乾燥させる。揮発成分を真空下で除去して、所望の生成物を固形物として得る。 参考例１６ ９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-フロ[２,３-ｅ]ピロロ[１,２-ａ]- [ １,４]ジアゼピン エタノール１０ｍｌ中における４Ｈ-フロ[２,３-ｅ]ピロロ[１,２-ａ][１,４] ジアゼピン１ミリモルおよび１０％Ｐｄ／Ｃ ０.２ｇの溶液を１８時間水素化す る。この反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を真空下でエバポレートして、所望 の生成物を固形物として得る。 参考例１７ ９,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[２,３-ｅ]- [ １,４]ジアゼピン 無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中における９-オキソ-９,１０-ジヒドロ-４ Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[２,３-ｅ][１,４]ジアゼピン７.０ｇの混合物に、 テトラヒドロフラン中における１０モル濃度のホウ素-ジメチルスルフィド９ｍ ｌを加える。この混合物を６時間還流する。この溶液を室温に冷却し、メタノー ル２５ｍｌを滴下する。揮発成分を真空下で除去する。残渣に２Ｎ ＮａＯＨ １ ００ｍｌを加える。この混合物を５時間還流し、濾過する。固形物をジクロロメ タンで抽出し、抽出物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。 溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を固形物として得る。 参考例１８ ４,１０-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[３,２-ｅ][１,４]ジアゼピン 無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中における５-オキソ-４,５-ジヒドロ-ピロ ロ[１,２-ａ]チエノ[３,２-ｅ][１,４]ジアゼピン７.０ｇの懸濁液に、テトラヒ ドロフラン中における１０Ｍボラン-ジメチルスルフィド９ｍｌを加える。この 混合物を６時間還流する。この溶液を室温に冷却し、メタノール２５ｍｌを滴下 する。揮発成分を真空下で除去する。残渣に２Ｎ ＮａＯＨ １００ｍｌを加える 。この混合物を５時間還流し、濾過する。固形物をジクロロメタンで抽出し、抽 出 物を２Ｎクエン酸、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を除去して、固 形物を得る。 参考例１９ ５,６-ジヒドロ-４Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[４,３-ａ] [ １,５]ベンゾジアゼピン テトラヒドロフラン２５ｍｌ中における５,６-ジヒドロ-４Ｈ-[１,２,４]トリ アゾロ-[４,３-ａ][１,５]ベンゾジアゼピン-５-オン７.０ｇの混合物を、テト ラヒドロフラン中における１０Ｍボラン-ジメチルスルフィド９ｍｌに加える。 この混合物を６時間還流し、室温に冷却し、メタノール２５ｍｌを滴下する。揮 発成分を真空下で除去し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム１００ｍｌを加える。こ の混合物を５時間還流し、冷却し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を２Ｎク エン酸、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を真空下で除去して、固形 物を得る。この固形物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成 物を得る。 参考例２０ １-(２-ニトロフェニル)-１Ｈ-ピロロ-２-カルボキシアルデヒド 水素化ナトリウム（油中に６０％）４.７ｇの試料をアルゴン下、ヘキサンで 洗浄する。この水素化ナトリウムに乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２００ｍｌ を加え、この混合物を０℃に冷却する。この混合物にピロール-２-カルボキシア ルデヒド１０.１１ｇを少しずつ加える。この混合物を１０分間攪拌し、１-フル オロ-２-ニトロベンゼン１５.０ｇを滴下する。添加後、この混合物を室温で１ ６時間攪拌し、この混合物を高真空下、６５℃で濃縮する。残渣にジクロロメタ ン４００ｍｌを加え、この混合物をＨ2Ｏ、食塩水の各１５０ｍｌで洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を真空下で除去して、黄色の固形物を得る。酢酸エ チル-ヘキサン（９：１）から結晶化して、淡黄色の結晶１７.０ｇを得る。融点 １１９℃〜１２２℃。 参考例２１ ４,１０-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ]チエノ[３,２-ｅ][１,４]ジアゼピン 乾燥ジクロロメタン４０ｍｌ中におけるピロール-２-カルボン酸２.１ｇおよ び３-アミノチオフェン-２-カルボン酸メチル２.３ｇの氷冷した混合物に、Ｎ, Ｎ-ジシクロヘキシルカルボジイミド４ｇを加える。この混合物を室温で３時間 攪拌し、濾過する。濾過物をジクロロメタンで洗浄した後、アセトン６０ｍｌで ２回抽出する。アセトン抽出物を濃縮乾固して、固形物８.０ｇを得る。融点２ １４℃〜２１８℃。乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ中における上記化合物（１ .１９ｇ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（油中に６０％）０.２ｇを加える。水 素発生後、この混合物を撹拌し、４.５時間還流し、冷却し、氷水に注ぎ込む。 沈殿した固形物を濾過し、この固形物を石油エーテル（沸点３０℃〜６０℃）と 共に摩砕して、４,１０-ジヒドロ-４,１０-ジオキソ-５Ｈ-ピロロ-[１,２-ａ]チ エノ[３,２][１,４]ジアゼピン０.７５ｇを固形物として得る。融点２８０℃〜 ２９０℃。上記化合物（０.３６２ｇ）を、テトラヒドロフラン中における１Ｍ ジボランの氷水で冷却した溶液に加える。この混合物を室温で６５時間攪拌する 。この溶液を濃縮乾固し、残渣に氷水を加える。この混合物を希ＨＣｌで酸性に し、攪拌した後、固体ＮａＨＣＯ3で塩基性にする。この混合物を濾過して、固 形物（発泡体）０.２２３ｇを得る。融点８０℃〜８５℃。 参考例２２ １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-１,２,４-トリアゾロ[３,４-ｃ] [ １,４]ベンゾジアゼピン 乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルミアミド１２ｍｌ中における２-シアノアニリン２.２ ｇ、ブロモ酢酸メチル２.０ｇおよび炭酸カリウム１.３ｇの混合物を１５０℃〜 １５５℃で４０分間加熱する。冷却した混合物を氷水に注ぎ込み、この混合物を 濾過して、[Ｎ-(２-シアノフェニル)アミノ]酢酸メチル２ｇを黄色の固形物とし て得る。融点７０℃〜７８℃。上記化合物（２.０ｇ）を、メタノール５０ｍｌ 中におけるナトリウムメトキシド０.５ｇの溶液に加える。この混合物を水素雰 囲気下でラネーニッケル触媒と共に１９時間振盪する。この混合物を珪藻土で濾 過し、濾液をエバポレートする。残渣に水を加え、この混合物を濾過して、２， ３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-３-オンを黄色の固形物 として得る。融点１６７℃〜１７０℃。 （ＫＯＨで乾燥した）乾燥ピリジン１０ｍｌ中における上記化合物（１.６ｇ ）および五硫化リン０.８４ｇの混合物を攪拌し、８０℃〜８５℃で１５分間加 熱する。この混合物を水に注ぎ込み、３０分間攪拌する。濾過して、１,２,４, ５-テトラヒドロ-３Ｈ-１,４-ベンゾジアゼピン-３-チオン１.０ｇを黄色の固形 物として得る。融点１５０℃〜１５３℃。 乾燥ｎ-ブタノール６ｍｌ中における上記化合物（０.５ｇ）およびＮ-ホルミ ルヒドラジン０.５ｇを１６時間還流し、溶媒を除去する。ガム質の残渣を冷水 と共に摩砕し、この混合物を濾過する。固形物をアセトンと共に摩砕して、黄色 の固形物０.１９ｇを得る。融点２３２℃〜２３７℃。 参考例２３ ４,５-ジヒドロ-６Ｈ-[１,２,４]トリアゾロ[４,３-ａ] [ １,５]ベンゾジアゼピン ｎ-ブタノール８ｍｌ中における２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-１,５-ベン ゾジアゼピン-２-チオン（０.８ｇ）およびＮ-ホルミルヒドラジン０.８０ｇの 混合物を攪拌し、１８時間還流し、溶媒を真空下で除去する。残渣の固形物に氷 水を加え、この混合物を濾過して、灰色の固形物０.３１２ｇを得る。融点１６ ２℃〜１６５℃。 参考例２４ ４,５-ジヒドロ-６Ｈ-イミダゾ[１,２-ａ][１,５]ベンゾジアゼピン アクリル酸３０ｇおよびｏ-フェニレンジアミン３３ｇの混合物を蒸気浴上で １.５時間加熱し、冷却した黒色の混合物を氷水と共に摩砕する。水相を傾瀉し 、残渣に氷およびアンモニア水を加える。この混合物をジクロロメタンで抽出し 、抽出物を濃縮乾固する。残渣を四塩化炭素と共に摩砕し、濾過する。油性の固 形物を少量のエタノールと共に摩砕して、固形物９.７ｇを得る。この固形物を 酢酸エチルと共に摩砕して、２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-1,5-ベンゾジアゼ ピン-２-オンを純粋でない固形物として得る。融点７５℃〜１０７℃。 乾燥ピリジン７０ｍｌ中における上記化合物（１１.３ｇ）および五硫化リン ５.９ｇの混合物を撹拌し、約８０℃で２０分間加熱する。この混合物を水に注 ぎ込み、この混合物を３０分間攪拌する。濾過して、２,３,４,５-テトラヒドロ -１Ｈ-１,５-ベンゾジアゼピン-２-チオン８.６ｇを固形物として得る。融点１ ５４℃〜１５７℃。 乾燥ｎ-ブタノール６ｍｌ中における上記化合物（０.７０ｇ）、アミノアセト アルデヒドジメチルアセタール１.０ｇおよび４-メチルベンゼンスルホン酸一水 和物１５ｍｇの混合物を４時間還流し、溶媒を真空下で除去する。残渣を３Ｎ塩 酸１０ｍｌと共に５５分間加熱（還流）する。冷却した混合物に氷を加え、この 混合物を固体ＮａＨＣＯ3で塩基性にする。この混合物をジクロロメタンで抽出 し、抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を除去して、橙色の粘稠液を得る。 これは放置すると固化した。油性の固形物をアセトンと共に摩砕して、淡黄色の 固形物（０.１８５ｇ）を得る。融点１１９℃〜１２２℃。 参考例２５ １-(２-ニトロフェニル)-２-ピロール酢酸エチルエステル ジメチルスルホキシド４０ｍｌ中における１-(２-ニトロフェニル)ピロール１ .８８ｇ、ヨード酢酸エチル４.８０ｇおよびＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ ２.２２ｇの攪 拌した混合物に、この反応混合物を冷水浴で室温に保持しながら、３０％過酸化 水素１０ｍｌを滴下する。この混合物を室温で１日攪拌する。さらにヨード酢酸 エチル２.４ｇ、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ １.１ｇおよび３０％過酸化水素５ｍｌを 加え、この混合物を室温で１日攪拌する。この混合物を水で希釈し、ジエチルエ ーテルで抽出する。有機抽出物を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる 。溶媒を除去し、残渣（２.１２ｇ）を、酢酸エチル-ヘキサン（１：４）を溶媒 とするシリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物０.３０ｇを褐色のガム 質として得る。 参考例２６ ６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ][１,５]ベンゾジアゼピン-６-オン エタノール３ｍｌにおける１-(２-ニトロ-フェニル)-２-ピロール酢酸エチル エステル０.８ミリモルの溶液に、（水浴中で攪拌しながら）濃塩酸２ｍｌ中に お ける塩化スズ二水和物（ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ）を加える。この混合物を室温で５ 時間攪拌し、氷浴で冷却する。この混合物に飽和炭酸ナトリウム溶液を徐々に加 える。沈殿する固形物を濾過し、固形物を水で洗浄した後、酢酸エチルで抽出す る。酢酸エチル抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、固形物０.１ ６ｇを得る。これをエーテルと共に摩砕して、生成物０.１１ｇをオフホワイト 色の固形物として得る。 参考例２７ ６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ][１,５]ベンゾジアゼピン テトラヒドロフラン２ｍｌ中における６,７-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[１,２-ａ] [１,５]ベンゾジアゼピン-６-オン０.０７０ｇの溶液に、テトラヒドロフラン中 におけるジボラン-ジメチルスルフィドの２.０Ｍ溶液０.４５ｍｌを加える。こ の混合物を３時間還流し、水に注ぎ込み、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にする。テト ラヒドロフランを真空下で除去し、残渣の水性混合物をジエチルエーテルで抽出 する。抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、無色 の油状物０.０６５ｇを得る。これは、酢酸エチル-ヘキサン（１：２）を溶媒と する薄層シリカゲルクロマトグラフィーによると、１個のスポット（Ｒf＝０． ８１）である。 参考例２８ １-[２-ニトロ-５-(エトキシカルボニル)ベンジル]-ピロール-２- カルボキシアルデヒド テトラヒドロフラン中における水素化ナトリウム（油中に６０％、ヘキサンで 洗浄）２.２ｇの攪拌したスラリーに、０℃でテトラヒドロフラン２５ｍｌ中に おけるピロール-２-カルボキシアルデヒド４.５ｇの溶液を加える。添加が完了 した後、乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中における４-ニトロ-３-ブロモメチ ル安息香酸エチル１５ｇの溶液を窒素下で徐々に加える。この反応混合物を２０ ℃で８時間攪拌し、水で注意深くクエンチする。この反応混合物をクロロホルム で抽出する。これを水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、所 望の生成物１２ｇを固形物として得る。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。参考例２９ １-[２-ニトロ-４-(エトキシカルボニル)ベンジル]-ピロール-２- カルボキシアルデヒド 実施例２８の条件を３-ニトロ-４-ブロモメチル安息香酸エチルに用いて、所 望の生成物１３.０ｇを固形物として得る。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ）３４９。参考例３０ １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]- ベンゾジアゼピン-７-カルボン酸エチル １０％Ｐｄ／Ｃ １.０ｇを含有する無水エタノール１５０ｍｌ中における１-[ ２-ニトロ-５-(エトキシ-カルボニル)ベンジル]-ピロール-２-カルボキシアルデ ヒド１０.０ｇの溶液を、４０ｐｓｉの水素下、パール(Parr)装置中で１６時間 水素化する。この反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮し て、所望の生成物５.５ｇの残渣を固形物として得る。質量スペクトル（Ｍ+Ｈ） ２５５。 参考例３１ １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]- ベンゾジアゼピン-８-カルボン酸エチル １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]-ベンゾジアゼピン-７-カ ルボン酸エチルの水素化条件を１-[２-ニトロ-４-(エトキシカルボニル)-ベンジ ル]-ピロロ-２-カルボキシアルデヒドに用いて、所望の生成物５.０ｇを固形物 として得る。質量（Ｍ+Ｈ）２５５。 参考例３２ ２-メチルフラン-３-カルボニルクロリド ２-メチルフラン-３-カルボン酸メチル４.０ｇ、２Ｎ ＮａＯＨ ３０ｍｌおよ びメタノール１５ｍｌの混合物を１.５時間還流する。溶媒を真空下で除去して 、固形物を得る。この固形物をジクロロメタンで抽出する（捨てる）。この固形 物を水に溶解し、この溶液を２Ｎクエン酸で酸性にして、固形物を得る。この固 形物を水で洗浄し、乾燥させて、２-メチルフラン-３-カルボン酸の結晶１.０５ ｇ を得る。上記化合物（０.９５ｇ）および塩化チオニル３ｍｌを１時間還流する 。溶媒を除去し、トルエン（２０ｍｌ）３回）を加え、溶媒を除去して、生成物 を油状物として得る。 参考例３３ ２-[２-(トリブチルスタンニル)-３-チエニル]-１,３-ジオキソラン 無水エーテル１００ｍｌ中における２-(３-チエニル)-１,３-ジオキソラン１ ５.６ｇ（０.１０モル）の攪拌した溶液に、ｎ-ブチル-リチウム（１.４８Ｎ、 ヘキサン中、７４.３ｍｌ）を窒素下、室温で滴下する。１５分間還流した後、 この反応混合物を−７８℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌ中にお けるトリ-ｎ-ブチルスズクロリド（３４.１８ｇ、０.１０５モル）を滴下する。 添加を完了した後、この混合物を室温に加温し、溶媒をエバポレートする。この 油状の残渣に、へキサン１００ｍｌを加え、生じた沈殿物（ＬｉＣｌ）を濾別す る。濾液をエバポレートし、残渣を減圧下で蒸留して、所望の生成物３４.１６ ｇ（７７％）を得る。 参考例３４ ６-アミノピリジン-３-カルボン酸メチル 乾燥メタノール（４００ｍｌ）を氷浴中で冷却し、この混合物にＨＣｌガスを ２５分間吹き込んだ。このＭｅＯＨ-ＨＣｌに、６-アミノピリジン-３-カルボン 酸３０ｇを加えた後、この混合物を攪拌し、９０℃で２時間加熱する（すべての 固形物が溶解する）。溶媒を真空下で除去し、残渣の固形物を水１００ｍｌに溶 解する。この酸性溶液を飽和炭酸ナトリウム（固形物は分離）で中和し、この混 合物を冷却し、濾過して、白色の結晶３０ｇを得る。融点１５０℃〜１５４℃。 参考例３５ ６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 ジクロロメタン４０ｍｌ中における６-アミノ-ピリジン-３-カルボン酸メチル ４.５ｇおよびトリエチルアミン５.５３ｍｌの混合物（氷浴中で冷却）に、ジク ロロメタン１０ｍｌ中における５-フルオロ-２-メチルベンゾイルクロリド６.３ ８ｇを加える。この混合物をアルゴン下、室温で１８時間攪拌し、さらに-５-フ ルオロ-２-メチルベンゾイルクロリド３.４ｇを加える。室温で３時間攪拌した 後、この混合物を濾過して、６-[[ビス(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)]ア ミノ]ピリジン-３-カルボン酸メチル３.０ｇを得る。濾液を濃縮乾固し、残渣を ヘキサンおよび酢酸エチルと共に摩砕して、ビスアシル化された化合物をさらに ９.０ｇ得る。 ６-[[ビス(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)]アミノ]ピリジン-３-カルボン 酸メチル１２.０ｇ、メタノール-テトラヒドロフラン（１：１）６０ｍｌおよび ５Ｎ ＮａＯＨ ２３ｍｌの混合物を室温で１６時間攪拌する。この混合物を真空 下で濃縮し、水２５ｍｌで希釈し、冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性にする。この混 合物を濾過し、固形物を水で洗浄して、生成物６.３ｇを白色の固形物として得 る。 適当な塩化アロイル、塩化ヘテロアロイル、塩化シクロアルカノイル、塩化フ ェニルアセチルおよび関連する適当な酸塩化物を代用すること以外は、参考例３ ５に記載したように、以下の６-[(アロイルアミノ]ピリジン-３-カルボン酸、６ -[(ヘテロアロイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸および関連する６-[(アシル 化)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸を製造する。 参考例３６ ６-[(３-メチル-２-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例３７ ６-[(２-メチル-３-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例３８ ６-[(３-メチル-２-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例３９ ６-[(２-メチル-２-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４０ ６-[( ３-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４１ ６-[(２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４２ ６-[(２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４３ ６-[(２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４４ ６-[(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４５ ６-[(２,４-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４６ ６-[(４-クロロ-２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４７ ６-[(３,４,５−トリメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４８ ６-[(２,４-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例４９ ６-[(２-ブロモベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５０ ６-[(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５１６-[(テトラヒドロフラニル-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５２６-[(テトラヒドロチエニル-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５３ ６-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５４ ６-[(シクロヘキサ−３−エンカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５５ ６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５６ ６-[(２-クロロベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５７ ６-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５８ ６-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例５９ ６-[(３-メチル-２-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例６０ ６-[(２-メチル-３-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例６１ ６-[(３-メチル-２-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例６２ ６-[(２-メチル-３-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例６３ ６-[(３-メチル-２-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３- カルボン酸 参考例６４ ６-[(２-メチル-３-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン- ３-カルボン酸 参考例６５ ６-[(２,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例６６ ６-[(３,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例６７ ６-[(２-メチル-４-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例６８ ６-[(２,３-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸- 参考例６９ ６-[(２-メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７０ ６-[(２-トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７１ ６-[(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７２ ６-[[２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７３ ６-[(２,６-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７４ ６-[(２,６-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７５ ６-[(２-メチルチオベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７６ ６-[(４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン - ３-カルボン酸 参考例７７ ６-[(２,３-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７８ ６-[(４-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例７９ ６-[(２,３,５-トリクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例８０ ６-[(５-フルオロ-２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 参考例８１ ６-[(２-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン- ３-カルボン酸 参考例８２ ６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド ６-[(５-フルオロ-２-メチル-ベンジル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸６.２ ｇおよび塩化チオニル２３ｍｌの混合物を１時間還流する。さらに塩化チオニル １２ｍｌを加え、この混合物を０.５時間還流する。この混合物を真空下で濃縮 乾固し、残渣にトルエン３０ｍｌを加える。トルエンを真空下で除去し、この工 程（トルエンを加えて除去する）を繰り返して、粗生成物７.７ｇを固形物とし て得る。 参考例８２に記載したように、以下の６-(アシル)アミノ)ピリジン-３-カルボ ニルクロリドを製造する。 参考例８３ ６-[(３-メチル-２-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例８４ ６-[(２-メチル-３-チエニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例８５ ６-[(３-メチル-２-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例８６ ６-[(２-メチル-３-フラニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例８７ ６-[(３-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例８８ ６-[(２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例８９ ６-[(２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 白色の結晶 参考例９０ ６-[(２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例９１ ６-[(２-クロロ-４-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例９２ ６-[(２,４-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例９３ ６-[(４-クロロ-２-フルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例９４ ６-[(３,４,５-トリメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例９５ ６-[(２,４-ジフルオロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例９６ ６-[(２-ブロモベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例９７ ６-[(２-クロロ-４-ニトロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例９８ ６-[(テトラヒドロフラニル-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３- カルボニルクロリド 参考例９９ ６-[(テトラヒドロチエニル-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３- カルボニルクロリド 参考例１００ ６-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０１ ６-[(シクロヘキサ-３-エンカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例１０２ ６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０３ ６-[(２-クロロベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０４ ６-[(シクロペンチルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０５ ６-[(シクロヘキシルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０６ ６-[(３-メチル-２-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０７ ６-[(２-メチル-３-チエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０８ ６-[(３-メチル-２-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１０９ ６-[(２-メチル-３-フラニルアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１１０ ６-[(２-メチル-５-フルオロベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例１１１ ６-[(３-メチル-２-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３- カルボニルクロリド 参考例１１２ ６-[(２-メチル-３-テトラヒドロチエニルアセチル)アミノ]ピリジン-３- カルボニルクロリド 参考例１１３ ６-[(２,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１１４ ６-[(３,５-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１１５ ６-[(２-メチル-４-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１１６ ６-[(２,３-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１１７ ６-[(２-メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１１８ ６-[(２-トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例１１９ ６-[(４-クロロ-２-メトキシベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例１２０ ６-[[２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例１２１ ６-[(２,６-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１２２ ６-[(２,６-ジメチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１２３ ６-[(２-メチルチオベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１２４ ６-[(４-フルオロ-２-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン- ３-カルボニルクロリド 参考例１２５ ６-[(２,３-ジクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１２６ ６-[(４-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例１２７ ６-[(２,３,５-トリクロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド 参考例１２８ ６-[(５-フルオロ-２-クロロベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニル クロリド 参考例１２９ ６-[(２-フルオロ-５-(トリフルオロメチル)ベンゾイル)アミノ]ピリジン- ３-カルボニルクロリド 参考例１３０ １-(３-ニトロ-２-ピリジニル)-１Ｈ-ピロロ-２-カルボキシアルデヒド 水素化ナトリウム（油中に６０％）の試料（３.６ｇ）をアルゴン下、ヘキサ ンで洗浄する。この水素化ナトリウムに、乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド１０ ０ｍｌを加える。この混合物を氷浴で冷却し、１Ｈ-ピロール-２-カルボキシア ルデヒド７.８ｇを少しずつ加える。添加後、冷却した混合物を１５分間攪拌し 、２-クロロ-３-ニトロピリジン１３.０ｇを加える。この混合物を１２０℃で１ ６時間加熱する。真空下、８０℃で溶媒を除去し、暗色の残渣に酢酸エチル２０ ０ｍｌを加える。この混合物を濾過し、濾液に水１００ｍｌを加える。この混合 物を珪藻土で濾過した後、含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過する。濾 液を水で希釈し、有機層を分離し、水１００ｍｌで２回、食塩水１００ｍｌで１ 回 洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を真空下で除去して、固形物１６ｇ を得る。この固形物を、ヘキサン-酢酸エチル（２：１）を溶媒とするシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付して、結晶を得る。これを酢酸エチル-ヘキサ ン（９７：３）から再結晶して、生成物８.５ｇを結晶として得る。融点１２２ ℃〜１２５℃。 参考例１３１ ５,６-ジヒドロピリド[３,２-ｅ]ピロロ[１,２-ａ]ピラジン 酢酸エチル１５０ｍｌ中における１-(３-ニトロ-２-ピリジニル)-１Ｈ-ピロー ル-２-カルボキシアルデヒド８.０ｇの懸濁液に、１０％Ｐｄ／ｃ ８００ｍｇを 加える。この混合物をパール(Parr)の水素化装置中で３時間振盪した後、珪藻土 で濾過する。濾液を真空下で濃縮して、固形物８.５ｇを得る。この固形物を、 ヘキサン-酢酸エチル（２：１）溶媒を溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィ ーで精製して、生成物２.６ｇを白色の結晶（融点９２℃〜９４℃）およびピリ ド[３,２-ａ]ピロロ[１,２-ａ]ピラジン１.６ｇを黄褐色の針状結晶（融点８８ ℃〜９０℃）として得る。 参考例３５に記載したように、以下のビスアシル化された生成物（表Ａ）を製 造し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。次いで、これらの化合物 を、実施例３５に記載に記載するように、酸に加水分解する（表Ｂ）。 参考例１５７ ６-アミノ-５-ブロモピリジン-３-カルボン酸 氷酢酸（１００ｍｌ）中における６-アミノニコチン酸（１３.８ｇ、０.１モ ル）の攪拌溶液に、酢酸（２０ｍｌ）中における臭素（１６ｇ、５ｍｌ、０.１ モル）を徐々に加える。この反応混合物を室温で８時間攪拌し、酢酸を減圧下で 除去する。黄色の固形物残渣を水に溶解し、３０％ＮＨ4ＯＨで注意深く中和す る。分離した固形物を濾過し、水で洗浄して、固形物１８ｇを得る。質量スペク トル２１８（Ｍ+）。 参考例１５８ ６-アミノ-５-ブロモピリジン-３-カルボン酸メチル ６-アミノ-５-ブロモピリジン-３-カルボン酸（１０ｇ、５０ミリモル）をＨ Ｃｌ飽和メタノール（１００ｍｌ）に溶解し、２４時間還流する。溶媒のメタノ ニルを減圧下で除去し、残渣を氷冷水に溶解する。この水溶液を０.１ＮＮａＯ Ｈで中和し、分離した固形物を濾過し、水で十分に洗浄し、風乾して、生成物１ ０ｇを固形物として得る。質量スペクトル２３１（Ｍ+）。 参考例１５９ １０-[[６-クロロ-３-ピリジニル]カルボニル]-１０,１１−ジヒドロ-５Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン ジクロロメタン２０ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ ][１,４]ベンゾジアゼピン１.８４ｇおよびトリエチルアミン１.５２ｇの混合 物に、ジクロロメタン５ｍｌ中における６-クロロニコチニルクロリド２.１１ｇ の溶液を加える。この混合物を室温で２時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム３０ ｍｌでクエンチする。この混合物をジクロロメタン２０ｍｌで希釈し、有機層を 分離する。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍｌで２回洗浄し、食塩水で洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルと共に摩 砕し、白色の固形物３.２２ｇを得る。質量スペクトル（ＣＩ）３２４（Ｍ＋Ｈ ）。 参考例１６０ １０-[[６-[(２-ジメチルアミノエチル)アミノ]-３-ピリジニル]カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン １０-[[６-クロロ-３-ピリジニル]-カルボニル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピ ロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン（３.２ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（５ｇ）および ２-ジメチルアミノ-エチルアミン（５ｍｌ）の混合物を、（攪拌しながら）ジメ チルスルホキシド（８０ｍｌ）中、１００℃で６時間加熱する。この反応混合物 を水でクエンチし、分離した固形物を濾別し、水で十分に洗浄する。ＴＬＣ（Ｃ ＨＣｌ3：ＭｅＯＨ；３：１）で試験すると、この生成物は、精製することなく 、さらなる反応に用いるのに十分純粋であることが判明した。収量３.２ｇ、８ ５％、質量スペクトル（ＣＩ）３７６（Ｍ＋１）。 参考例１６１ ６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 ６-アミノピリジン-３-カルボン酸メチル５.０ｇ、ジクロロメタン４０ｍｌ中 におけるＮ,Ｎ-ジイソプロピル-エチルアミン１２.６ｍｌの冷却した（０℃）混 合物に、ジクロロメタン１０ｍｌ中における２-メチルベンゼンアセチルクロリ ド１２.２ｇの溶液に加える。この混合物をアルゴン下、室温で一晩攪拌する。 この混合物をジクロロメタン２００ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈し、有機層を分 離する。この有機層を１Ｍ ＮａＨＣＯ3、食塩水の各５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させる。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し 、濾液を濃縮乾固する。残渣（９.０ｇ）を、ヘキサン-酢酸エチル（３：１）を 溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、固形物８.６ｇを 得る。この固形物（主として、６-[[ビス(２-メチルベンゼンアセチル)]-アミノ ]ピリジン-３-カルボン酸メチル）をテトラヒドロフラン-メタノール（１：１） ６０ｍｌに溶解し、この溶液に５Ｎ ＮａＯＨ ２３ｍｌを加える。この混合物を 室温で一晩攪拌し、この混合物を真空下で濃縮する。水（２５ｍｌ）を加え、こ の混合物を攪拌し、冷たい１Ｎ ＨＣｌで酸性にする。この混合物を冷却し、固 形物を濾過し、水で洗浄して、オフホワイト色の固形物５.９ｇを得る。 参考例１６２ ６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド ６-[(２-メチルベンゼン-アセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸４.５ｇお よび塩化チオニル２５ｍｌの混合物を１時間還流した後、真空下で濃縮乾固する 。残渣にトルエン２０ｍｌを加え、溶媒を真空下で除去する。トルエンの添加お よび除去を繰り返し、残渣の固形物を真空下、室温で乾燥させて、暗褐色の固形 物５.３ｇを得る。 参考例１６３ ６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 アルゴン下、ジクロロメタン４０ｍｌ中における６-アミノピリジン-３-カル ボン酸メチル５.０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１２.６ｍｌの冷却溶液 （０℃）に、ジクロロメタン１０ｍｌ中における２-メチルベンゼンアセチルク ロリド１２.２ｇを加える。この混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタ ン２００ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈する。有機層を分離し、１Ｍ ＮａＨＣＯ3 、 食塩水の各５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。この溶液を含水ケイ酸 マグネシウムの薄いパッドで濾過し、濾液を濃縮乾固する。残渣（９.０ｇ）を 、ヘキサン-酢酸エチル（３：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィ ーで精製して、６-[[ビス(２-メチルベンゼンアセチル)]アミノ]ピリジン-３-カ ルボン酸メチル０.７０ｇならびに６-[(２-メチル-ベンゼンアセチル)アミノ]ピ リジン-３-カルボン酸メチルおよびそのビスアシル化された生成物の混合物８. ６ｇを得る。モノおよびビスアシル化された生成物の上記混合物（８.６ｇ）を テトラヒドロフラン-メタノール（１：１）６０ｍｌに溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ ２３ｍｌを加える。この溶液を室温で１６時間攪拌し、真空下で濃縮し、Ｈ2Ｏ ２５ｍｌで希釈し、冷たい１Ｎ ＨＣｌで酸性にする。沈殿した固形物を濾別し 、乾燥させて、白色の固形物５.９ｇを得る。 参考例１６４ ６-[(２-メチルベンゼンアセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド ６-[(２-メチルベンゼン-アセチル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸４.５ｇお よび塩化チオニル１７ｍｌの混合物を蒸気浴上で１/２時間加熱する。さらに塩 化チオニル８１５ｍｌを加え、この混合物を０.５時間還流する。揮発成分を真 空下で除去し、トルエン（２０ｍｌ）を（２回）加え、溶媒を真空下で除去して 、暗色の固形物５.３ｇを得る。 参考例１６５ ２-ビフェニルカルボニルクロリド ２-ビフェニルカルボン酸５.６ｇおよび塩化チオニル２９ｍｌの混合物を蒸気 浴上で０.５時間加熱し、揮発成分を真空下で除去する。トルエン（４０ｍｌ） を（２回）加え、溶媒を真空下で除去して、黄色の油状物６.８ｇを得る。 参考例１６６ ６-[[ビス(２-ビフェニルカルボニル)]アミノ]ピリジン-３-カルボン酸メチル アルゴン下、ジクロロメタン３０ｍｌ中における６-アミノピリジン-３-カル ボン酸メチル２.６４ｇおよびジイソプロピルエチルアミン５.５ｍｌの冷却した （０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ｍｌ中における２-ビスフェニルカルボニ ルクロリド６.８ｇを加える。この混合物を室温で２日間攪拌した後、ジクロロ メタン１２０ｍｌおよび水５０ｍｌで希釈する。有機層を分離し、１Ｍ ＮａＨ ＣＯ3および食塩水の各５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。この溶液 を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、固 形物を得る。酢酸エチルから結晶化させて、白色結晶６.２ｇを得る。１８０℃ 〜１８８℃。 参考例１６７ ６-[(２-ビフェニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 メタノール４０ｍｌおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌ中における６-[[ビス( ２-ビフェニルカルボニル)]アミノ]ピリジン-３-カルボン酸メチル６.０ｇの冷 却した（０℃）混合物に、２Ｎ ＮａＯＨ １８ｍｌを徐々に加える。この混合物 を室温で一晩攪拌し、氷酢酸でｐＨ５にする。この混合物を濃縮し、１Ｎ ＨＣ ｌでｐＨ２〜３にし、酢酸エチル２５０ｍｌで抽出する。抽出物を食塩水５０ｍ ｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣の白色固形 物を酢酸エチル１５ｍｌと共に摩砕して、白色結晶３.３５ｇを得る。融点２１ ５℃〜２１７℃。 参考例１６８ ６-[(２-ビフェニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド ６-[(２-ビフェニルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸１.９ｇおよ び塩化チオニル９ｍｌの混合物を１時間還流した後、真空下で濃縮乾固する。残 渣にトルエン（１５ｍｌ）を（２回）加え、溶媒を真空下で除去して、淡褐色の 油状物２.１ｇを得る。 参考例１６９ ６-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 アルゴン下、ジクロロメタン５０ｍｌ中における６-アミノピリジン-３-カル ボン酸メチル５.０ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１２.６ｍｌの冷却した （０℃）溶液に、ジクロロメタン１０ｍｌ中におけるシクロヘキシルカルボニル クロリド９.７ｍｌの溶液を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロ メタン２００ｍｌおよび水６０ｍｌで希釈する。有機層を分離し、食塩水６０ｍ ｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄 いパッドで濾過し、濾液を真空下で濃縮して、固形物１２.８ｇを得る。 テトラヒドロフラン-メタノール（１：１）１５０ｍｌの混合物中における上 記固形物（１２.０ｇ）を（０℃に）冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム６２ｍｌを 加える。この混合物を室温で３時間攪拌し、氷酢酸１０ｍｌで中和し、真空下で 濃縮する。この混合物（固形物を含有）を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性にし、酢 酸エチル２５０ｍｌで抽出し、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出する。合わせた 抽出物を食塩水１００ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、白色の 固形物を得る。ヘキサンと共に摩砕して、生成物６.５ｇを白色の固形物として 得る。 参考例１７０ ５-[(６-クロロ-３-ピリジニル)カルボニル]-５,１０-ジヒドロ-４Ｈ- ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン ジクロロメタン２０ｍｌ中における５,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ ][１,４]ベンゾジアゼピン１０ミリモルおよびトリエチルアミン１.５ｇの溶 液に、ジクロロメタン５ｍｌ中における６-クロロピリジン-３-カルボニルクロ リド２.１１ｇの溶液を加える。この混合物を室温で３時間攪拌し、ジクロロメ タン２０ｍｌで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ ３０ｍｌで洗浄する。有機層を１Ｎ Ｎ ａＯＨ ２０ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣 をエーテルで摩砕して、固形物３ｇを得る。 参考例１７１ ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-３-メトキシ安息香酸メチル 塩化メチレン７５ｍｌ中における[１,１'-ビフェニル]-２-カルボン酸１０.０ ｇおよび塩化オキサリル１２.５２ｇの混合物を室温で１５時間攪拌する。揮発 成分を真空下でエバポレートして、油状物１１.０６ｇを得る。塩化メチレン２ ５ｍｌ中における上記油状物の２.１６ｇ部分を、室温で攪拌しながら、４-アミ ノ-３-メトキシ安息香酸メチル１.８１ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルア ミン１.３０ｇと１８時間反応させる。この反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3水 溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この有機層を含水ケイ酸マグ ネシウムに通過させ、沸騰する濾液にヘキサンを加えて、所望の生成物３.２０ ｇを結晶性の固形物として得る。融点１１５℃〜１１７℃。 参考例１７２ ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-２-クロロ安息香酸メチル 塩化メチレン１０ｍｌ中における[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニルクロリ ド２.３７ｇの溶液を、塩化メチレン５０ｍｌ中における４-アミノ-２-クロロ安 息香酸メチル１.８４ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１.４９ｇの氷 冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水、飽和ＮａＨＣ Ｏ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この有機層を含水ケイ 酸マグネシウムのパッドに通過させ、沸騰する濾液にヘキサンを加えて、所望の 生成物１.１ｇを結晶性の固形物として得る。融点１３２℃〜１３４℃。Ｍ+Ｈ＝ ３６５ 参考例１７３ ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-２-クロロ安息香酸 無水エタノール７５ｍｌ中における４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル )アミノ]-２-クロロ安息香酸メチル３.０ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２.０ ｍｌの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を加えて、溶液を得る。これを塩 化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性にし、生じた固形物を採取し、真空下 、８０℃で乾燥させて、所望の生成物０.１ｇを結晶性の固形物として得る。融 点２１７℃〜２１９℃。 参考例１７４ ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)-アミノ]-３- メトキシベンゾイルクロリド 塩化チオニル５ｍｌ中における４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル]ア ミノ]-３-メトキシ安息香酸２.６９ｇの溶液をアルゴン下、蒸気浴上で１時間加 熱する。揮発成分を真空下で除去して、残渣を得る。これをヘキサンと共に攪拌 して、結晶性の固形物２.５８ｇを得る。融点１２１℃〜１２３℃。Ｍ＋＝３６ １。参考例１７５ ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]安息香酸メチル 塩化メチレン７５ｍｌ中における[１,１'-ビフェニル]-２-カルボン酸１０.０ ｇおよび塩化オキサリル１２.５２ｇの混合物を室温で１８時間攪拌する。揮発 成分を真空下でエバポレートして、油状物１１.６６ｇを得る。塩化メチレン２ ５ｍｌ中における上記油状物の７.５ｇ部分を、０℃で、塩化メチレン１００ｍ ｌ中における４-アミノ安息香酸メチル４.５３ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエ チルアミン４.３ｇの溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し 、水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる 。この有機層を含水ケイ酸マグネシウムに通過させ、沸騰する濾液にヘキサンを 加えて、所望の生成物８.３８ｇを結晶性の固形物として得る。融点１６３℃〜 １６５℃。 参考例１７６ ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]安息香酸 ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]安息香酸メチルの３.１５ ｇ試料をエチルアルコール１００ｍｌおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２.５ｍｌ 中で８時間還流する。冷却した反応混合物を[[？酸]]で酸性にし、所望の生成物 を採取し、乾燥させて、所望の生成物２.９ｇを固形物として得る。融点２４６ ℃〜２４９℃。Ｍ＋Ｈ＝３１８。 参考例１７７ ４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリド 塩化チオニル２.０ｍｌ中における４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル ）アミノ]安息香酸１.３９ｇの混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。冷たいヘキ サンを加えて、結晶性の固形物を採取し、乾燥させて、所望の生成物１.３４ｇ を得る。融点１１８℃〜１２０℃。 参考例１７８ ２-(フェニルメチル)ベンゾイルクロリド 塩化チオニル５.０ｍｌ中における２-(フェニルメチル)安息香酸５.０ｇの混 合物を蒸気浴上で１時間加熱する。揮発成分を真空下でエバポレートして、所望 の生成物５.７４ｇを油状物として得る。Ｍ+＝２２７、メチルエステルとして。 参考例１７９ ４-[[２-(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸メチル 塩化メチレン７５ｍｌ中における４-アミノ安息香酸メチル３.０３ｇおよびＮ ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン３.１２ｇに、２-(フェニルメチル)ベンゾイル クロリド５.５４ｇを加え、これら反応物を室温で１８時間攪拌する。この反応 混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ る。この有機層を含水ケイ酸マグネシウムに２回通過させ、沸騰する濾液にヘキ サンを加えて、所望の生成物５.０４ｇを結晶性の固形物として得る。融点１３ ８℃〜１３９℃。 参考例１８０ ４-[[２-(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸ナトリウム 無水エタノール１００ｍｌおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム３.５０ｍｌ中にお ける４-[[２-(フェニル-メチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸メチル４.９０ｇの 混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水相を濾過し、生じた固形物を採取し、乾 燥させて、所望の生成物４.２５ｇを得る。融点３４０℃〜３４６℃。 参考例１８１ ４-[[２-(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸 ４-[[２-(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸ナトリウム４.０ｇの 混合物を水に懸濁し、酢酸でｐＨを５に調節する。固形物を濾過により採取し、 真空下、８０℃で乾燥させて、所望の生成物３.７５ｇを得る。融点２４６℃〜 ２４７℃。Ｍ+＝３３２。 参考例１８２ ４-[[２-(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]ベンゾイルクロリド 塩化チオニル２.０ｍｌ中における４-[[２-(フェニルメチル)ベンゾイル]アミ ノ]安息香酸２.０ｇの混合物を蒸気浴上で１時間加熱する。揮発成分を真空下で エバポレートして、所望の生成物１.５３ｇを油状物として得る。Ｍ+＝３４６、 メチルエステルとして。 参考例１８３ ４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]-２-クロロ-安息香酸メチル 塩化チオニル５.０ｍｌ中における２-(フェニルメチル)安息香酸５.０ｇの混 合物を蒸気浴上で１時間加熱する。揮発成分を真空下でエバポレートして、油状 物５.７０ｇを得る。塩化メチレン２５ｍｌ中における上記油状物の２.８５ｇ部 分を、室温で１８時間攪拌することにより、４-アミノ-２-クロロ安息香酸メチ ル１.８５ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１.６５ｇを含有する塩化 メチレン５０ｍｌの溶液に加える。この反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶 液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この有機層を含水ケイ酸マグネ シウムに２回通過させ、沸騰する濾液にヘキサンを加えて、所望の生成物２.９ ６ｇを結晶性の固形物として得る。融点１３３℃〜１３５℃。Ｍ+＝３８０。 参考例１８４ ４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]-３-メトキシ安息香酸メチル 塩化メチレン２５ｍｌ中における２-(フェニルメチル)-ベンゾイルクロリド２ .８５ｇの溶液を、塩化メチレン５０ｍｌ中における４-アミノ-３-メトキシ安息 香酸メチル１.８４ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピル-エチルアミン１.６１ｇの氷 冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水、飽和ＮａＨＣ Ｏ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この有機層を含水ケイ 酸マグネシウムのパッドに通過させ、沸騰する濾液にヘキサンを加えて、所望の 生成物２.２ｇを結晶性の固形物として得る。融点１２９℃〜１３１℃。Ｍ+＝３ ７６。 参考例１８５ ２-クロロ-４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸 無水エタノール７５ｍｌ中における２-クロロ-４-[[(２-フェニルメチル)ベン ゾイル]アミノ安息香酸メチル２.８ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１.８４ｍ ｌの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を加えて、溶液を得る。これを塩化 メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性にし、生じた固形物を採取し、真空下、 ８０℃で乾燥させて、所望の生成物２.６ｇを結晶性の固形物として得る。融点 １８４℃〜１８７℃。Ｍ+Ｈ＝３６６。 参考例１８６ ３-メトキシ-４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]安息香酸 無水エタノール７５ｍｌ中における４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]ア ミノ]-３-メトキシ安息香酸メチル２.０５ｇおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム１. ４ｍｌの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を加えて、溶液を得る。これを 塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性にし、生じた固形物を採取し、真空 下、８０℃で乾燥させて、所望の生成物１.８７ｇを結晶性の固形物として得る 。融点１７６℃〜１７８℃。Ｍ+Ｈ＝３６２。 参考例１８７ ３-メトキシ-４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]ベンゾイルクロリド 塩化チオニル２.０ｍｌ中における３-メトキシ-４-[[(２-フェニルメチル)ベ ンゾイル]アミノ]安息香酸１.７１ｇの混合物をアルゴン下、蒸気浴上で１時間 加熱し、ヘキサンを加える。生じた固形物を採取し、乾燥させて、所望の生成物 １.７１ｇを結晶性の固形物として得る。融点１３０℃〜１３５℃。Ｍ+＝３７６ 、メチルエステルとして。 参考例１８８ [ ４'-(トリフルオロメチル)-[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニルクロリド 塩化チオニル５.０ｍｌ中における４'-(トリフルオロメチル)-[１,１'-ビフェ ニル]-２-カルボン酸５.０ｇの混合物をアルゴン下、蒸気浴上で１時間加熱し、 ヘキサンを加える。生じた固形物を採取し、乾燥させて、所望の生成物５.３６ ｇを無色の油状物として得る。Ｍ+＝３８０、メチルエステルとして。 参考例１８９ ２-クロロ-４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'- ビフェニル]カルボニル)アミノ]安息香酸メチル 塩化メチレン２５ｍｌ中における[４'-(トリフルオロメチル)-[１,１'-ビフェ ニル]-２-カルボニルクロリド３.１３ｇの溶液を、塩化メチレン５０ｍｌ中にお ける４-アミノ安息香酸メチル１.８４ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミ ン１.４３ｇの氷冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、 水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この 有機層を含水ケイ酸マグネシウムのパッドに通過させ、沸騰する濾液にヘキサン を加えて、所望の生成物３.３６ｇを結晶性の固形物として得る。融点１６４℃ 〜１６５℃。Ｍ+＝３９６。 参考例１９０ ３-メトキシ-４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２- カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリド 塩化チオニル２０ｍｌ中における３-メトキシ-４-[([４'-(トリフルオロメチ ル)[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]安息香酸２.０ｇの混合物をア ルゴン下、蒸気浴上で１時間加熱し、ヘキサンを加える。生じた固形物を採取し 、乾燥させて、所望の生成物１.９２ｇを結晶性の固形物として得る。融点１３ ６℃〜１３８℃。 参考例１９１ ３-メトキシ-４-[([４'-トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２- カルボニル)アミノ]安息香酸 無水エタノール７５ｍｌおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２.２０ｍｌ中におけ る３-メトキシ-４-[([４'-トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２-カルボ ニル)アミノ]安息香酸メチル３.７８ｇの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。 水を加えて、溶液を得る。これを塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性に し、生じた固形物を採取し、真空下、８０℃で乾燥させて、所望の生成物３.４ ９ｇを結晶性の固形物として得る。融点２１３℃〜２１５℃。 参考例１９２ ３-メトキシ-４-[([４'-トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２- カルボニル)アミノ]安息香酸メチル 塩化メチレン２５ｍｌ中における[４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェ ニル]-２-カルボニルクロリド３.５６ｇの溶液を塩化メチレン５０ｍｌ中におけ る４-アミノ-３-メトキシ安息香酸メチル１.８１ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピル エチルアミン１.６２ｇの氷冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時 間攪拌し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥さ せる。この有機層を含水ケイ酸マグネシウムのパッドに通過させ、沸騰状態でヘ キサンを加えて、所望の生成物３.９ｇを結晶性の固形物として得る。融点１１ ２〜１１３℃。 参考例１９３ ２-クロロ-４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２- カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリド 塩化チオニル２.０ｍｌ中における２-クロロ-４-[([４'-(トリフルオロメチル )[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]安息香酸１.３９ｇの混合物を蒸 気浴上で１時間加熱する。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得る。こ の残渣に冷たいヘキサンを加え、固形物を採取し、乾燥させて、所望の生成物１ .３９ｇを得る。 参考例１９４ ２-クロロ-４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２- カルボニル)アミノ]安息香酸 無水エタノール７５ｍｌおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２.２０ｍｌ中におけ る２-クロロ-４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２-カルボ ニル)アミノ]安息香酸メチル３.８３ｇの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。 水を加えて、溶液を得る。これを塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性に し、生じた固形物を採取し、真空下、８０℃で乾燥させて、所望の生成物３.４ ２ｇを結晶性の固形物として得る。融点１８7℃〜１８９℃。 参考例１９５ ２-クロロ-４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２- カルボニル)アミノ]安息香酸メチル 塩化メチレン１０ｍｌ中における[４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェ ニル]-２-カルボニルクロリド３.５６ｇの溶液を塩化メチレン５０ｍｌ中におけ る２-クロロ-４-アミノ安息香酸メチル１.８６ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエ チルアミン１.６ｇの氷冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪 拌し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる 。この有機層を含水ケイ酸マグネシウムのパッドに３回通過させ、沸騰する濾液 にヘキサンを加えて、所望の生成物４.０ｇを結晶性の固形物として得る。融点 １３０〜１３２℃。 参考例１９６ ４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]- カルボニル)アミノ]安息香酸 無水エタノール７５ｍｌおよび１０Ｎ水酸化ナトリウム２.０ｍｌ中における ４-[([４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ] 安息香酸メチル３.０ｇの混合物を蒸気浴上で３時間加熱する。水を加えて、溶 液を得る。これを塩化メチレンで抽出する。水相を酢酸で酸性にし、生じた固形 物を採取し、真空下、８０℃で乾燥させて、所望の生成物２.９３ｇを結晶性の 固形物として得る。融点２４３℃〜２４５℃。Ｍ+＝３８５。 参考例１９７ ６-[[３-(２-メチルピリジニル)カルボニル]アミノ]ピリジン- ３-カルボン酸メチル 塩化メチレン１００ｍｌ中における６-アミノピリジン-３-カルボン酸メチル ３ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン４ｍｌの攪拌溶液に、塩化メチレ ン２５ｍｌ中における２-メチルピリジン-３-カルボニルクロリド６.４ｇの溶液 を滴下する。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、水でクエンチする。有機層 を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートして、残 渣を得る。これをエーテルと共に撹拌し、生じた固形物を採取し、風乾して、所 望の生成物６.８ｇを得る。Ｍ+＝３９０。 参考例１９８ ６-[[３-(２-メチルピリジニル)カルボニル]アミノ]ピリジン- ３-カルボン酸 １：１のテトラヒドロフラン：メチルアルコール１００ｍｌ中における６-[[ ３-(２-メチルピリジニル)カルボニル]アミノ]ピリジン-３-カルボン酸メチル６ .５ｇの溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ ２０ｍｌを加える。この反応混合物を一晩攪拌 し、真空下でエバポレートして、残渣を得る。この残渣を水に溶解し、酢酸で中 和する。分離した固形物を濾過し、風乾して、所望の生成物３.０ｇを得る。Ｍ+ ＝２５７。 参考例１９９ ６-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-ピリジン-３- カルボン酸メチル 塩化メチレン１００ｍｌ中における６-アミノピリジン-３-カルボン酸メチル １.５ｇの溶液に、室温でＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン３ｍｌを加える。 この攪拌した反応混合物に、[１,１'-ビフェニル]-２-カルボニルクロリド２.５ ｇの溶液を徐々に加える。この反応混合物を室温で４時間攪拌した後、水でクエ ンチする。有機層を水で十分に洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真 空下でエバポレートして、固形物の残渣を得る。この残渣をエーテルと共に攪拌 し、濾過し、乾燥させて、所望の生成物３.０ｇを得る。Ｍ+＝３３２。 参考例２００ ６-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-ピリジン-３- カルボン酸 １：１のテトラヒドロフラン：メタノール５０ｍｌ中における６-[([１,１'- ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-ピリジン-３-カルボン酸メチル２.５ｇの 攪拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム１０ｍｌを加え、この混合物を室温で１６時 間攪拌する。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得る。これを水に溶解 し、酢酸で中和する。分離した無色の固形物を濾過し、風乾して、所望の生成物 ２.０ｇを得る。Ｍ+＝３１８。 参考例２０１ ２-(２-ピリジニル)安息香酸メチル ２-(ヨードメチル)安息香酸メチル１２ｇ、ｎ-ブチルスタンナン２０ｇおよび テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)２ｇの混合物を、脱ガス したトルエン中で４８時間攪拌する。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣 を得る。これを１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロ マトグラフィーで精製して、所望の生成物５.５ｇを油状物として得る。Ｍ+＝２ １３。 参考例２０２ ２-(２-ピリジニル)安息香酸 ９：１のメタノール：水５０ｍｌ中における２-(２-ピリジニル)安息香酸メチ ル３.０ｇおよび水酸化ナトリウム６００ｍｇの混合物を４時間還流する。この 反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を冷水５０ｍｌに溶解する。この溶液を氷酢 酸で中和し、生じた生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物２ .５ｇを得る。Ｍ＋１＝２００。 実施例１ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イルカ ルボニル)-２-ピリジニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド 塩化チオニル（１００ｍｌ）および６-[(５−フルオロ-２-メチルベンゾイル) アミノ]ピリジン-３-カルボン酸（２.７ｇ、１０ミリモル）の混合物を５時間加 熱還流する。最後に、過剰の塩化チオニルを除去し、酸塩化物をＣＨ2Ｃｌ2(１ ００ｍｌ)に溶解する。室温で、６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ ]ピリジン-３-カルボニルクロリドの塩化メチレン溶液を徐々に加える。この反 応混合物を室温で２時間攪拌し、氷冷水でクエンチする。この反応混合物を０. １Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、続いて水で洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物を、まず１０％酢酸エチル-ヘキサン （１Ｌ）で溶出し、次いで３０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲルク ロマトグラフィーで精製する。この生成物を酢酸エチル-ヘキサンから結晶化さ せる。収量１.０ｇ、４６％；質量スペクトル（ＦＡＢ）、Ｍ+１ ４４１；Ｍ+ Ｎａ：４６２。 実施例１に記載したように、以下の化合物を製造する（表Ｃ）。 実施例４６ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)- イルカルボニル)-２-ピリジニル]-２-メチルベンゼンアセトアミド ジクロロメタン１０ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-１０-(６-アミノ-３- ピリジニルカルボニル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン２.０ ミリモル、２-メチルベンゼンアセチルクロリド２.１ミリモルおよびトリエチル アミン５ミリモルの混合物を、アルゴン下、室温で１６時間攪拌する。溶媒を真 空下で除去し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌと水２５ｍｌとに分配する。有機層を 分離し、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる 。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンを溶媒とするシリカゲルクロマト グラフィーに付して、生成物を固形物として得る。 実施例４６に記載したように、以下の化合物を製造する（表Ｄ）。 実施例８３ １０,１１-ジヒドロ-１０-[[６-[[[２-メチルフェニル)アミノ]- カルボニル]アミノ]-３-ピリジニル]カルボニル]-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン テトラヒドロフラン１２ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-１０-(６-アミノ -３-ピリジニルカルボニル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン２ .０ミリモルおよび(２-メチルフェニル)イソシアネート４.０ミリモルの混合物 を１６時間還流する。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル-ヘキサンを溶媒とする シリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物を固形物として得る。 実施例８３に記載したように、以下の化合物を製造する（表Ｅ）。 実施例１２０ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ５-フルオロ-２-メチルベンズアミド テトラヒドロフラン-メタノール（１：１）５０ｍｌ中におけるＮ-[５-(５Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-２- ピリジニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド０.４４ｇ、ジメチルアミンの ４０％水溶液５ｍｌおよびホルムアルデヒドの水溶液５ｍｌの混合物を、１滴の 氷酢酸の存在下で１６時間還流する。この混合物を真空下で濃縮し、残渣をクロ ロホルムで抽出する。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去 する。残渣をクロロホルム中の５％メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマ トグラフィーで精製して、固形物０.４５ｇを得る。質量スペクトル（ＣＩ）４ ９９（Ｍ＋１）。 以下の実施例は、ホルムアルデヒドおよび適当なアミンを用いて、実施例１２ ０に記載したように製造する。 実施例１２１ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ５-クロロ-２-メチルベンズアミド 実施例１２２ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ３-フルオロ-２-メチルベンズアミド 実施例１２３ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニノレ]- ２-クロロ-４-フルオロベンズアミド 実施例１２４ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ２-クロロ-５-フルオロベンズアミド 実施例１２５ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ２-クロロベンズアミド 実施例１２６ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ２-フルオロ-５-クロロベンズアミド 実施例１２７ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ２,４-ジクロロベンズアミド 実施例１２８ Ｎ-[５-[[３-(１-ピロリジニルメチル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]-２- クロロ-４-フルオロベンズアミド 実施例１２９ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]-イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ２-クロロベンゼンアセトアミド 実施例１３０ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-２-ピリジニル]- ５-フルオロ-２-メチルベンズアミド ジクロロメタン７５ｍｌ中における１０-[[６-[２-(ジメチルアミノ)エチルア ミノ]-３-ピリジニル]カルボニル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.７５ｇおよびジイソプロピルエチルアミン５ｍｌの 溶液に、ジクロロメタン１０ｍｌ中における５-フルオロ-２-メチルベンゾイル クロリド０.３５ｇを徐々に加える。この混合物を室温で１６時間攪拌し、この 溶液をエーテルで十分に洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空 下で除去する。残渣をクロロホルム中の３０％メタノールを溶離液とするシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物０.８０ｇを得る。質 量スペクトル（ＣＩ）、５１１（Ｍ＋１）。実施例１３１ Ｎ-[３-(ジメチルアミノ)プロピル]-Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-２-ピリジニル]- ５-フルオロ-２-メチルベンズアミド ジクロロメタン１０ｍｌ中における５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルクロリ ド６.３５ｇの溶液を、ジクロロメタン７５ｍｌ中における１０-[[６-[３-(ジメ チルアミノ)プロピルアミノ]-３-ピリジニル]カルボニル]-１０,１１-ジヒドロ- ５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン２ミリモルおよびジイソプロピ ルエチルアミン５ｍｌの溶液に加える。この溶液を室温で１６時間攪拌し、水で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣をクロロホルム中の３０ ％メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 固形物０.７５ｇを得る。質量スペクトル（ＣＩ）５２５（Ｍ＋１）。 実施例１３２ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)メチル]-Ｎ-５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-２-ピリジニル]- ５-フルオロ-３-メチルベンズアミド 実施例１３０に記載したように、ジクロロメタン１００ｍｌ中における１０-[ [６-[２-(ジメチルアミノ)メチルアミノ]-３-ピリジニル]カルボニル]-１０,１ １-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン２ミリモル、ジイ ソプロピルエチルアミン８ｍｌおよび５-フルオロ-２-メチル-ベンゾイルクロリ ド２.２ミリモルの溶液を室温で１６時間攪拌する。溶媒を除去し、生成物をシ リカゲルクロマトグラフィーで精製して、固形物を得る。 実施例１３３ Ｎ-[５-[[３-[(ジメチルアミノ)メチル]-[５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)]イル]カルボニル]-２-ピリジニル]- ３,４,５-トリメトキシベンズアミド １滴の酢酸を加えたテトラヒドロフラン-メタノール（１：１）５０ｍｌ中に おけるＮ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)- イルカルボニル)-２-ピリジニル]-３,４,５-トリメトキシベンズアミド１.０ｇ 、ジメチルアミンの４０％水溶液１０ｍｌ、ホルムアルデヒドの３５％水溶液１ ０ｍｌの混合物を１６時間還流する。この混合物を濃縮し、残渣をクロロホルム で抽出する。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、残渣をクロ ロホルム中の５％メタノールを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ ーで精製する。生成物を含有する画分を合わせて、固形物０.８０ｇを得る。質 量スペクトル（ＣＩ）５５６（Ｍ＋１）。 実施例１３４ Ｎ-[５-(ピリド[３,２-ｅ]ピロロ[１,２-ａ]ピラジン-５(６Ｈ)- イルカルボニル)-２-ピリジニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド ジクロロメタン５ｍｌ中における５,６-ジヒドロピリド[３,２-ｅ]ピロロ[１, ２-ａ]ピラジンおよびトリエチルアミン１.１ｍｌの冷却した（０℃）溶液に、 ６-(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノピリジン-３-カルボニルクロリド １.１７ｇを加える。この混合物を室温で１６時間攪拌する。この混合物に、ジ クロロメタン５０ｍｌおよび水２０ｍｌを加える。有機層を分離し、１Ｍ Ｎａ ＨＣＯ3および食塩水の各２０ｍｌで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ 、含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通過させ、このパッドをジクロロメタ ンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル-ヘキサン（１：１）を溶離液 とするシリカゲル分取プレートクロマトグラフィーに付す。生成物を酢酸エチル から結晶化させて、白色の結晶０.３８ｇを得る。融点２２６℃〜２３４℃。 実施例１３４に記載したように、以下の化合物を製造する（表Ｆ）。 実施例１７１ Ｎ-[５-(ピロロ[１,２-ａ]キノキサリン-５(４Ｈ)-イルカルボニル)-２- ピリジニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド ジクロロメタン５ｍｌ中における４,５-ジヒドロピロロ[１,２-ａ]キノキサリ ン０.３４１ｇおよびトリエチルアミン１.１１ｍｌの冷却した（０℃）溶液に、 ６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾィル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリ ド１.１７ｇを加える。この混合物をアルゴン下、室温で１６時間攪拌する。こ の混合物をジクロロメタン５０ｍｌおよび水２０ｍｌで希釈し、有機層を分離す る。この有機層を１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水の各２０ｍｌで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させる。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通過さ せ、このパッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル -ヘキサン（１：１）を溶媒とするシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー で精製し、固形物を得る。この固形物を酢酸エチルから結晶化させて、結晶０. ３８ｇを得る。融点１９０℃〜１９６℃。 実施例１７１に記載したように、以下の化合物を製造する（表Ｇ）。 実施例２０８ Ｎ-[５-(４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５(１０Ｈ)- イルカルボニル)-２-ピリジニル]-５-フルオロ-２-メチルベンズアミド ジクロロメタン５ｍｌ中における５,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.３７ｇおよびトリエチルアミン８３６ｍｌの冷却し た（０℃）溶液に、６-[(５-フルオロ-２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン- ３-カルボニルクロリド０.７６１ｇを加える。この混合物をアルゴン下、室温で ５時間攪拌する。さらにトリエチルアミン４２０ｍｌおよび６-[(５-フルオロ- ２-メチルベンゾイル)アミノ]ピリジン-３-カルボニルクロリド０.３８ｇを加え 、この混合物を１６時間攪拌する。この混合物をジクロロメタン６０ｍｌで希釈 し、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＮａＨＣＯ3および食塩水の各２５ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥させる。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに２回通過させ 、このパッドをジクロロメタンで洗浄する。濾液を濃縮し、黄色のガラス質（０ .６８ｇ）を得る。これを酢酸エチルから結晶化させて、白色の結晶０.３８ｇを 得る。融点２５０℃〜２６０℃。質量スペクトル（ＦＡＢＬ）４４２.４（Ｍ＋ Ｈ）。 実施例２４５ Ｎ-[５-(４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-５(１０Ｈ)- イルカルボニル)-２-ピリジニル]-[１,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド ジクロロメタン３.５ｍｌ中における５,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ ][１,４]ベンゾジアゼピン０.１８５ｇおよびトリエチルアミン４１７μｌの 冷却した（０℃）溶液に、ジクロロメタン１.５ｍｌ中における６-(２-ビフェニ ルカルボニル)アミノピリジン-３-カルボニルクロリド０.３５ｇを加える。この 混合物をアルゴン下、室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタン４０ｍｌおよび水 ２０ｍｌで希釈する。有機層を分離し、食塩水２０ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させる。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通過させる。濾 液を真空下で濃縮乾固して、固形物０.４ｇを得る。この固形物を酢酸エチル-ヘ キサン（３：１）を溶離液とするシリカゲル分取プレートクロマトグラフィー で精製して、褐色のガラス質１７０ｍｇを得る。融点１１０℃〜１５０℃。 実施例２４５に記載したように、以下の誘導体を製造する（表Ｈ）。 実施例２６１ １０-[[６-[(２-メチルプロピル)アミノ]-３-ピリジニル]カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン １０-[(６-クロロ-３-ピリジニル)カルボニル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピ ロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン０.１６ｇ、ピリジン４０ｍｇおよび２ -メチルプロピルアミン２ｍｌの混合物を、密閉容器中、１００℃で１時間攪拌 加熱する。この混合物にＮ,Ｎ-ジメチルプロピル尿素０.２ｍｌを加え、この混 合物を１１０℃で７時間加熱する。揮発成分を真空下で除去し、残渣に０.５Ｎ ＮａＯＨ １０ｍｌを加える。この混合物を濾過し、固形物を水で洗浄した後、 ヘキサンで洗浄する。この固形物を酢酸エチルに溶解し、この溶液を０.５Ｎ Ｎ ａＯＨ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。この溶液を含水ケイ酸マグ ネシウムの薄いパッドに通過させ、濾液を濃縮乾固する。残渣をジイソプロピル エーテル-ヘキサンと共に摩砕して、白色の固形物０.１８ｇを得る。質量スペク トル（ＣＩ）３６１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２６１に記載したように、以下の誘導体を製造する（表Ｉ）。 実施例２７３ １０-[[６-[(フェニルメチル)アミノ]-３-ピリジニル]カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン １０-[(６-クロロ-３-ピリジニル)カルボニル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピ ロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン０.１６ｇ、ベンジルアミン０.５ｍｌ およびＮ,Ｎ'-ジメチルプロピル尿素０.２ｍｌの混合物を１１０℃で７時間攪拌 加熱する。室温に冷却した後、この混合物をヘキサン（１０ｍｌで３回）で洗浄 する。残渣を水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性にする。懸濁液をＨ2Ｏで 洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥させ、含水ケイ酸マグネシウムの薄いパッドに通過させる。濾液をエバポレー トし、残渣をジエチルエーテル-ヘキサンと共に摩砕して、白色の固形物０.２０ ｇを得る。質量スペクトル（ＣＩ）３９５（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２７３に記載したように、以下の誘導体を製造する（表Ｊ）。 実施例２８８ １０,１１-ジヒドロ-１０-[[６-[(シクロヘキシルチオ)-３- ピリジニル]カルボニル]-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン テトラヒドロフラン３ｍｌ中における水素化ナトリウム（油中に６０％）３５ ｍｇの懸濁液に、アルゴン下でシクロヘキシルメルカプタン０.１０ｇを加える 。白色の沈殿物が生じ、室温で０.５時間後、Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロピレン尿素１ ｍｌを加える。この混合物にテトラヒドロフラン２ｍｌ中における１０-[(６-ク ロロ-３-ピリジニル)-カルボニル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾ-ジアゼピン０.１３ｇを加える。この混合物を室温で１８時間攪 拌し、水および塩化アンモニウムでクエンチし、真空下で濃縮する。この水性懸 濁液を濾過し、固形物を水およびヘキサンで洗浄する。この固形物を、酢酸エチ ル-ヘキサン（１：４）を溶離液とするシリカゲル分取プレートクロマトグラフ ィーで精製して、白色の固形物０.１３ｇを得る。質量スペクトル（ＣＩ）：４ ０４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例２８８に記載したように、以下の誘導体を製造する（表Ｋ）。 実施例３０１ １０,１１-ジヒドロ-１０-[[６-[(２-メチルフェニル)アミノ]-３- ピリジニル]カルボニル]-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド６０ｍｌ中における１０-[(６-クロロ-３-ピリジ ニル)カルボニル]-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジ アゼピン０.５ｇおよびｏ-トルイジン０.３６ｇの混合物を１６時間還流する。 この混合物を氷水２００ｍｌに注ぎ込み、クロロホルム３×１００ｍｌ部分で抽 出する。抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去する。残渣を 、ヘキサン-酢酸エチル（５：１）を溶媒とするシリカゲル分取プレートクロマ トグラフィーで精製して、黄色の固形物０.５６ｇを得る。質量スペクトル（Ｃ Ｉ）：３９５.２（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３０１に記載したように、以下の誘導体を製造する（表Ｌ）。 実施例３１８ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-２-メトキシフェニル][１,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド 塩化メチレン５０ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.７０ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０ .５６ｇの溶液に、４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-３-メト キシベンゾイルクロリド１.３５ｇを加えた後、室温で１８時間攪拌する。この 反応混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で 乾燥させる。この有機層を含水ケイ酸マグネシウムに通過させ、濾液を真空下で 濃縮して、残渣を得る。これを塩化メチレンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウム のパッドにさらに２回通過させ、真空下で濃縮して、無定形の固形物１.５ｇを 得る。Ｍ＋＝５１２。 実施例３１９ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-３-クロロフェニル][１,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド 塩化メチレン２５ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.５２ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０ .３９ｇの溶液に、４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]-２-クロ ロベンゾイルクロリド１.１ｇを加えた後、室温で１８時間攪拌する。この反応 混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥 させる。この有機層を含水ケイ酸マグネシウムに通過させ、濾液を真空下で濃縮 して、残渣を得る。これを塩化メチレンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムのパ ッドにさらに２回通過させ、真空下で濃縮して、所望の生成物１.１０ｇを残渣 として得る。Ｍ+＝５１６、５１８、５２０。 実施例３２０ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル][１,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド 塩化メチレン２５ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.６５ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０ .５２ｇの溶液に、４-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]ベンゾイ ルクロリド１.３４ｇを加えた後、室温で１８時間攪拌する。この反応混合物を 水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。 この有機層を含水ケイ酸マグネシウムに通過させ、濾液を真空下で濃縮して、残 渣を得る。これを塩化メチレンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムのパッドにさ らに２回通過させ、真空下で濃縮して、所望の生成物１.０２ｇを残渣として得 る。Ｍ+＝４８２。 実施例３２１ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(フェニルメチル)ベンズアミド 塩化メチレン５０ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.７５ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０ .５７ｇの溶液に、４-[[２-(フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]ベンゾイルク ロリド１.５３ｇを加えた後、室温で１８時間攪拌する。この反応混合物を水お よび飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この 有機層を含水ケイ酸マグネシウムに通過させ、濾液を真空下で濃縮して、残渣を 得る。これを塩化メチレンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムのパッドにさらに ２回通過させ、真空下で濃縮して、所望の生成物１.９７ｇを無定形の固形物と して得る。 実施例３２２ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-３-クロロフェニル]-２-(フェニルメチル)ベンズアミド 塩化メチレン５０ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.９２ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０ .７２ｇの溶液に、２-クロロ-４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ]ベ ンゾイルクロリド２.４ｇを加えた後、室温で１８時間攪拌する。この反応混合 物を水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ る。 この有機層を含水ケイ酸マグネシウムに通過させ、濾液を真空下で濃縮して、残 渣を得る。これを塩化メチレンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムのパッドにさ らに２回通過させ、真空下で濃縮して、所望の生成物２.８７ｇを無定形の化合 物として得る。 実施例３２３ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-２-メトキシフェニル]-２-(フェニルメチル)ベンズアミド 塩化メチレン５０ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン０.７５ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０ .５８ｇの溶液に、３-メトキシ-４-[[(２-フェニルメチル)ベンゾイル]アミノ] ベンゾイルクロリド１.６９ｇを加えた後、室温で１８時間攪拌する。この反応 混合物を水および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥 させる。この有機層を含水ケイ酸マグネシウムに通過させ、真空下で濃縮して、 所望の生成物１.９２ｇを無定形の固形物として得る。 実施例３２４ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル][４'-(トリフルオロメチル)- [ １,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド 塩化メチレン１０ｍｌ中における[４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェ ニル]-２-カルボニルクロリド１.１４ｇの溶液を塩化メチレン２５ｍｌ中におけ る１０,１１-ジヒドロ-１０-(４-アミノベンゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１ ,４]ベンゾジアゼピン１.０ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０.５２ ｇの氷冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水、飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この有機層を含 水ケイ酸マグネシウムのパッドに２回通過させて、所望の生成物１.７０ｇを無 定形の化合物として得る。 実施例３２５ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-３-メトキシフェニル][４'-(トリフルオロメチル)- [ １,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド 塩化メチレン１０ｍｌ中における[４'-(トリフルオロメチル)[１,１'-ビフェ ニル]-２-カルボニルクロリド１.８７ｇの溶液を塩化メチレン５０ｍｌ中におけ る１０,１１-ジヒドロ-１０-(４-アミノベンゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１ ,４]ベンゾジアゼピン０.７４ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン０.５ ６ｇの氷冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水、飽和 ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この有機層を 含水ケイ酸マグネシウムのパッドに２回通過させて、所望の生成物を残渣として 得る。これを酢酸エチルから結晶化させて、所望の生成物２.３３ｇを得る。融 点２１１℃〜２１２℃。 実施例３２６ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-２-クロロフェニル][４'-(トリフルオロメチル)- [ １,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド 塩化メチレン１０ｍｌ中における２-クロロ-４-[([４'-(トリフルオロメチル) [１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]ベンゾイルクロリド１.３５ｇの溶 液を塩化メチレン５０ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ ][１,４]ベンゾジアゼピン０.６３ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミ ン０.４８ｇの氷冷溶液に滴下する。この反応混合物を室温で１８時間攪拌し、 水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させる。この 有機層を含水ケイ酸マグネシウムのパッドに２回通過させて、所望の生成物１. ６３ｇを非結晶性の固形物として得る。 実施例３２７ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-メチルピリジン-３-カルボキサミド 塩化メチレン１００ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-１０-(４-アミノベン ゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン１.０ｇおよびＮ,Ｎ- ジイソプロピルエチルアミン３ｍｌの攪拌溶液に、塩化メチレン１５ｍｌ中にお ける２-メチルピリジン-３-カルボニルクロリド６００ｍｇを徐々に加える。こ の反応混合物を室温で２時間攪拌する。この反応混合物を水でクエンチし、有機 層を水で十分洗浄する。この有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で エバポレートして、残渣を得る。これを１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出す るシリカゲルカラムクロマトグライーで精製して、所望の生成物８００ｍｇを淡 黄色の残渣として得る。Ｍ+＝４２２。 実施例３２８ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-３-クロロフェニル]-２-メチル-ピリジン-３-カルボキサミド 塩化メチレン１００ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-１０-(４-アミノ-２- クロロベンゾィル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼビン１.１ｇお よびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン３ｍｌの混合物を、塩化メチレン１５ｍ ｌ中における２-メチルピリジン-３-カルボニルクロリド６００ｍｇの溶液を徐 々に加えながら、攪拌する。この反応混合物を室温で２時間攪拌する。この反応 混合物を水でクエンチし、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し 、真空下でエバポレートして、残渣を得る。この生成物を１：１の酢酸エチル： ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグライーで精製して、所望の生成 物を淡黄色の残渣として得る。Ｍ+＝４５６。 実施例３２９ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル]-２-ピリジニル]-２-メチルピリジン-３-カルボキサミド ６-[[３-(２-メチルピリジニル)カルボニル]アミノ]ピリジン-３-カルボン酸 ２.５ｇおよび塩化チオニル２５ｍｌの混合物を３時間還流し、この混合物を真 空下で蒸発乾固して、固形物を得る。塩化メチレン５０ｍｌ中におけるこの固形 物の溶液を、室温で、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン３ｍｌを含有するジク ロロメタン５０ｍｌ中に溶解した１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][ １,４]ベンゾジアゼピン２ｇに加える。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、 水でクエンチし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポ レートして、残渣を得る。この残渣を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出する シリカゲルカラムクロマトグライーで精製して、所望の生成物２.０ｇを固形物 として得る。Ｍ+＝４２３。 実施例３３０ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル]-２-ピリジニル]-２-メチルピリジン-３-カルボキサミド塩酸塩 メタノール５０ｍｌ中におけるＮ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾ ジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル]-２-ピリジニル]-２-メチルピリジン -３-カルボキサミド１.０ｇの溶液に塩化水素ガスを加える。この混合物を室温 で３０分間攪拌し、溶媒を真空下で除去する。残渣をエーテルと共に摩砕して、 所望の生成物１.０ｇを固形物として得る。質量スペクトル（ＣＣｌ）；４５９ （Ｍ+）。 実施例３３１ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-[Ｎ-メチルピペラジニル]-ピリジン-３- カルボキサミド塩酸塩 実施例３３０の方法を用いて、所望の生成物を固形物として製造する。Ｍ+＝ ５４３。 実施例３３２ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(ジメチルアミノ)-ピリジン-３- カルボキサミド塩酸塩 実施例３３０の方法を用いて、所望の生成物を固形物として製造する。Ｍ+＝ ４８７。 実施例３３３ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-クロロピリジン-３-カルボキサミド １０,１１-ジヒドロ-１０-(４-アミノベンゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１ ,４]ベンゾジアゼピン６.０６ｇおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン１０ ｍｌの攪拌溶液に、塩化メチレン２５ｍｌ中における２-クロロピリジン-３-カ ルボニルクロリド４.０ｇの溶液を加える。この反応混合物を室温で１時間攪拌 する。この反応混合物を水でクエンチし、有機層を水で十分洗浄する。この有機 層を乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレートして、淡黄色の生成物を得る。こ れを１：１の酢酸エチル：ヘキサンから結晶化させて、所望の生成物７.０ｇを 得る。Ｍ+＝４４２。 実施例３３４ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(メチルアミノ)ピリジン-３-カルボキサミド Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル カルボニル)フェニル]-２-クロロ-ピリジン-３-カルボキサミド１ｇ、Ｋ2ＣＯ3 １ｇおよびモノメチルアミンの４０％溶液１０ｍｌの混合物を、ジメチルスルホ キシド２５ｍｌ中、１００℃で８時間加熱する。この反応混合物を水に注ぎ込み 、淡黄色の固形物を分離する。この反応混合物を濾過し、採取した固形物を水で 十分洗浄する。乾燥した後、この固形物を９：１の酢酸エチル：メタノールで溶 出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物８５０ｍ ｇを淡黄色の固形物として得る。Ｍ+＝４３７。 実施例３３５ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-[(３-ジメチルアミノプロピル)アミノ]- ピリジン-３-カルボキサミド 実施例３３４の条件と、Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-フェニル]-２-クロロピリジン-３-カルボ キサミドおよび３-(ジメチル-アミノ)プロピルアミンを用いて、所望の生成物９ ００ｍｇを得る。Ｍ+＝５０８。 実施例３３６ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(１-ピペリジニル)-ピリジン-３-カルボキサミド 実施例３３４の条件と、Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)フェニル]-２-クロロピリジン-３-カルボキ サミド１ｇおよびピペリジン５ｍｌを用いて、所望の生成物７００ｍｇを得る。 Ｍ+＝４９１。 実施例３３７ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１H)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(４-メチル-１-ピペリジニル)-ピリジン- ３-カルボキサミド 実施例３３４の条件と、Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)フェニル]-２-クロロピリジン-３-カルボキ サミド１ｇおよびＮ-メチルピペラジン５ｍｌを用いて、所望の生成物１ｇを得 る。Ｍ+＝５００。 実施例３３８ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(ジメチルアミノ)-ピリジン- ３-カルボキサミド 実施例３３４の条件と、Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-フェニル]-２-クロロピリジン-３-カルボ キサミド１ｇおよび４０％Ｎ,Ｎ-ジメチルアミン１０ｍｌを用いて、所望の生成 物７００ｍｇを得る。Ｍ+＝４５１。 実施例３３９ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(モルホリノ)-ピリジン-３-カルボキサミド 実施例３３４の条件と、Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-フェニル]-２-クロロピリジン-３-カルボ キサミド１ｇおよびモルホリン５ｍｌを用いて、所望の生成物８００ｍｇを得る 。 Ｍ+＝４９３。 実施例３４０ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]-ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-２-ピリジニル][１,１'-ビフェニル]-２-カルボキサミド ６-[([１,１'-ビフェニル]-２-カルボニル)アミノ]ピリジン-３-カルボン酸２ .０ｇおよび塩化チオニル２０ｍｌの混合物を３時間還流する。過剰の塩化チオ ニルを真空下で除去して、残渣を得る。これを塩化メチレン５０ｍｌに溶解する 。この溶液を塩化メチレン５０ｍｌおよびＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン５ ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジア ゼピン２.０ｇの攪拌溶液に滴下する。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、 水でクエンチする。有機層を水で十分洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させる。こ の有機層を真空下で濃縮して、残渣を得る。これを４０％酢酸エチル：ヘキサン で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色の固形物１. ２ｇを得る。Ｍ+＝４８４。 実施例３４１ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]-ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(２-ピリジニル)ベンズアミド Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル カルボニル)フェニル]-２-ブロモベンズアミド１.９４ｇ、２-ピリジニルトリ- ｎ-ブチルスズ２.９５ｇおよびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (０)４００ｍｇの混合物を、脱ガスしたトルエン中で２４時間攪拌する。この反 応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得る。これを７０％酢酸エチル：ヘキサン で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物９０ ０ｍｇを淡黄色の固形物として得る。Ｍ＋１＝４８５。 実施例３４２ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]-ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)-２-ピリジニル]-２-(２-ピリジニル)ベンズアミド Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル カルボニル)-２-ピリジニル]-２-ブロモベンズアミド４８４ｍｇ、４-(Ｎ,Ｎ-ジ メチル)アニリノ-トリ-ｎ-ブチルスタンナン８１４ｍｇおよびテトラキス(トリ フェニルホスフィン)パラジウム(０)１００ｍｇの混合物を、脱ガスしたトルエ ン中で２４時間攪拌する。この反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得る。こ れを酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、所 望の生成物２００ｍｇを得る。Ｍ＋１＝５２８。 実施例３４３ １０,１１-ジヒドロ-１０-(４-(４-ブチルオキシ)ベンゾイル)- ５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 塩化メチレン２ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][ １,４]ベンゾジアゼピン９２ｍｇの溶液に、トリエチルアミン１００ｍｇを加え た後、４-(ｎ-ブチルオキシ)ベンゾイルクロリド１３０ｍｇを加える。この反応 混合物を室温で２４時間攪拌した後、１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍｌで処理する。 この混合物を酢酸エチル１０ｍｌで抽出し、抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウムおよ び食塩水５ｍｌで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、含水ケイ 酸マグネシウムで濾過する。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得る。これをエー テル-ヘキサンと共に攪拌して、所望の生成物１６０ｍｇを白色の固形物として 得る。質量スペクトル（ＣＩ）、３６１（ＭＨ+）。 実施例３４４ ５,１０-ジヒドロ-２-ヒドロキシメチル-５-(４-(４-ブチルオキシ)- ベンゾイル)-４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 実施例３４３に記載したように、４-(ｎ-ブチル-オキシ)ベンゾイルクロリド を５,１０-ジヒドロ-４Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンと反応 させて、所望の生成物を固形物として得る。質量スペクトル（ＣＩ）、３９２（ ＭＨ+）。 実施例３４５ １０,１１-ジヒドロ-１０-(４-(５-ペンチルオキシ)ベンゾイル)- ５Ｈ-ピラゾロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 実施例３４３に記載したように、４-(ｎ-ペンチル-オキシ)ベンゾイルクロリ ドを１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピラゾロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピンと 反応させて、所望の生成物を固形物として得る。質量スペクトル（ＣＩ）、３７ ５（ＭＨ+）。 実施例３４６ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-(４-クロロフェニルオキシ)ピリジン-３- カルボキサミド 実施例３２５の条件を２-(４-クロロフェニルオキシ)ピリジン-３-カルボニル クロリドと共に用いて、所望の生成物を結晶性の固形物として得る。融点２１１ ℃〜２１２℃。(Ｍ＋Ｎａ)＝５５７.３。 実施例３４７ Ｎ-[４-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イル- カルボニル)フェニル]-２-メチル-２-(４- クロロフェニルオキシ)プロピオンアミド 実施例３２５の条件を２-(４-クロロフェノキシ)-２-メチルプロピオニルクロ リドと共に用いて、所望の生成物を固形物として得る。Ｍ＋４９９。 実施例３４８ １０-[[６-(１,１-ジメチルエチル)アミノ]-３-ピリジニル)カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 実施例２７３の条件およびｔ-ブチルアミンを用いて、所望の生成物をベージ ュ色の固形物として得る。ＭＳ（ＣＩ）：３６１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３４９ １０-[[６-(１-メチルエチル)アミノ)-３-ピリジニル)カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 実施例２７３の条件およびイソプロピルアミンを用いて、所望の生成物を白色 の固形物として得る。ＭＳ（ＣＩ）：３４７（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３５０ １０-[[６-(１-インダニルアミノ)-３-ピリジニル)カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 実施例２７３の条件および１-アミノインダンを用いて、所望の生成物をベー ジュ色の固形物として得る。ＭＳ（ＣＩ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３５１ １０-[[６-(２,４-ジメトキシフェニルアミノ)-３-ピリジニル]カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 実施例２７３の条件および２,４-ジメトキシベンジルアミンを用いて、所望の 生成物を淡黄色の固形物として得る。ＭＳ（ＣＩ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３５２ １０-[[６-(２-ブロモフェニルアミノ)-３-ピリジニル]カルボニル]- １０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン 実施例２７３の条件および２-ブロモベンジルアミンを用いて、所望の生成物 をオフホワイト色の固形物として得る。ＭＳ（ＣＩ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例３５３ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)- イルカルボニル)-２-ピリジニル]-２-メチルフラン-３-カルボキサミド 参考例３９に実施例１の条件を用いて、参考例８６を得た後、一晩攪拌して、 １：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し 、酢酸エチルから再結晶した後に、所望の生成物を白色の結晶として得る。融点 ２１０℃〜２１２℃。 実施例３５４ Ｎ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)- イルカルボニル)-２-ピリジニル]-２-アミノベンズアミド エチルアルコール１００ｍｌ中におけるＮ-[５-(５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１, ４]ベンゾジアゼピン-１０(１１Ｈ)-イルカルボニル)-２-ピリジニル]-２-ニト ロベンズアミド１.０ｇの室温溶液を、パール(Parr)装置中、４０ｐｓｉの水素 下、１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ上で２時間水素化する。この反応混合物を珪藻 土で濾過し、濾過物をさらにエチルアルコールで洗浄する。合わせた濾液を真空 下で濃縮し、残渣を２：１の酢酸エチル：へキサンから再結晶することにより精 製して、所望の生成物を淡黄色の結晶として得る。Ｍ＋Ｎａ４４５：Ｍ+４２３ 。 実施例３５５ { ３-クロロ-４-[３-ジメチルアミノメチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ- [ ２,１-ｃ][１,４]-ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}- ビフェニル-２-カルボン酸アミド １：１のメタノール／テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中における実施例３１ ９の生成物（２.２３ｇ、４.３２ミリモル）の溶液に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメ チル-ジアミノメタン（１.１９ｍｌ、８.６４ミリモル）、パラホルムアルデヒ ド（０.５１９ｇ、１７.３ミリモル）および酢酸（０.５１６ｍｌ、８.６ミリモ ル）を加えた。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロ ロメタンに溶解し、水、５％重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。すべて の水性洗浄液をジクロロメタンで逆洗浄した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ4で 乾燥させ、溶媒を除去して、粗生成物（１.６８ｇ）を得た。１８％メタノール ／酢酸エチル中におけるシリカゲル（５０ｇ）上でのフラッシュクロマトグラフ ィーで精製して、生成物を得た。これを酢酸エチル-ヘキサンから再結晶して、 純粋な生成物（１.０６ｇ）を得た。融点１３８℃〜１４１℃。ＭＳ（＋ＦＡＢ ）ｍ／ｚ：５７５／５７７（Ｍ＋Ｈ）。 元素分析の結果（Ｃ32Ｈ21ＣｌＮ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ，７３.１０；Ｈ，５.４３；Ｎ，９.７４ 実測値：Ｃ，７１.５７；Ｈ，５.２１；Ｎ，９.４１ 実施例３５６ { ３-クロロ-４-[３-(４-メチルピペラジン-１-イルメチル)５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ- [ ２,１-ｃ][１,４]-ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)]-フェニル}- ビフェニル-２-カルボン酸アミド １：１のメタノール-テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中における実施例３１９ の生成物（０.５４ｇ、１.０８ミリモル）の溶液に、Ｎ-メチルピペラジン（０. ４８ｇ、４.３２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（０.１９４ｇ）および酢酸 （０.１３ｍｌ、２.１６ミリモル）をこの順に加えた。この混合物を６０℃で２ １時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと水とに分配し た。有機層を重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒 を除去して、粗生成物（０.４８ｇ）を得た。実験を繰り返して、粗生成物０.４ ３ｇを得た。２回分（０.９ｇ）を合わせ、メタノール-酢酸エチル（１：４）を 用いるシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ）で精製し、酢酸エチル-ヘキサ ンから結晶化させて、所望の生成物０.４５ｇを得た。ＭＳ（＋ＦＡＢ）ｍ／ｚ ：６５３（Ｍ＋Ｎａ）+。 実施例３５７ [ ４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-メトキシ-フェニル]- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 工程ａ）２-メトキシ-４-ニトロ安息香酸メチルエステル 塩化チオニル（１３.９ｍｌ、１９０ミリモル）を、シリンジで、メタノール 中における２-メトキシ-４-ニトロ-安息香酸（５０ｇ、２５０ミリモル）の溶液 に加えた。これを室温で１６時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去した。残渣 をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、有機層を分離し、 ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下でエバポレートして、淡黄色の固形物（５０ｇ 、９３％）を得た。融点８０℃〜８１℃。これは、直接、次の工程に用いた。 元素分析の結果（Ｃ9Ｈ9ＮＯ5として） 計算値：Ｃ，５１.１９；Ｈ，４.３０；Ｎ，６.６３ 実測値：Ｃ，５０.９７；Ｈ，４.１１；Ｎ，６.５１ 工程ｂ）４-アミノ-２-メトキシ-安息香酸メチルエステル ２-メトキシ-４-ニトロ安息香酸メチルエステル（１２ｇ、５７ミリモル）、 パラジウム（活性炭上に１０％）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を５ ０ｐｓｉの水素下、室温で２時間振盪した。この反応物を珪藻土で濾過し、この 珪藻土をクロロホルムで洗浄した。クロロホルム洗浄液をエバポレートして、黄 色 の固形物を得た。結晶化で精製して、淡黄色の結晶性固形物を得た（８.７６ｇ 、８５％）。融点１４８℃〜１４９℃。 元素分析の結果（Ｃ9Ｈ11ＮＯ3として） 計算値：Ｃ，５９.６６；Ｈ，６.１２；Ｎ，７.７３ 実測値：Ｃ，５９.４２；Ｈ，６.０２；Ｎ，７.６９ 工程ｃ）４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸メ チルエステル ジクロロメタン中における２-ビフェニル-カルボン酸（９.２ｇ、４６ミリモ ル）の還流溶液に、シリンジで、ジメチルホルムアミド（０.１ｍｌ、１.４ミリ モル）を加えた後、塩化オキサリル（８.１ｍｌ、９２ミリモル）をそのまま加 えた。この反応物を１０分間還流した後、揮発成分を真空下で除去した。残渣を ジクロロメタンに再溶解し、濃縮し、高真空下で１５分間乾燥させた。酸塩化物 をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、４-アミノ-２-メトキシ-安息香酸メチ ルエステル（８.４ｇ、４６ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１０.５ ｍｌ、６０ミリモル）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の０℃溶液に加えた 。この反応物を室温に加温し、１６時間攪拌した。この反応物をジクロロメタン で希釈し、水で洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウム、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。エバポレートして、黄色の発泡体を得た。これ をメタノールから結晶化させて、淡黄色の固形物（１６.０８ｇ、９６％）を得 た。融点１４１℃〜１４２℃。 元素分析の結果（Ｃ22Ｈ19ＮＯ4として） 計算値：Ｃ，７３.１２；Ｈ，５.３０；Ｎ，３.８８ 実測値：Ｃ，７２.９３；Ｈ，５.２０；Ｎ，３.８３ 工程ｄ）４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸 １Ｎ水酸化ナトリウム（３８ｍｌ、３８ミリモル）をメタノール(２００ｍｌ) 中における４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸メ チルエステル（１１.６ｇ、３２ミリモル）の還流溶液に加えた。この反応物を ２時間還流した。挿発物を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチル／ＨＣｌ(水 溶液)に入れた。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4 で乾燥させた。エバポレートして、淡橙色の発泡体を得た。これをメタノールか ら結晶化させて、無色の固形物（９.３３ｇ、８４％）を得た。融点１５８℃〜 １５９℃。 元素分析の結果（Ｃ21Ｈ17ＮＯ4として） 計算値：Ｃ，７２.６１；Ｈ，４.９３；Ｎ，４.０３ 実測値：Ｃ，７２.２０；Ｈ，４.６１；Ｎ，３.９６ 工程ｅ）[３-メトキシ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]-ベンゾジ アゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフェニル-２-カルボン酸アミド ４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-メトキシ-安息香酸（３.２９ｇ 、９.５ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）の還流溶液に、シリンジ で、ジメチルホルムアミド（０.０２ｍｌ、０.２８ミリモル）を加えた後、塩化 オキサリル（０.８７ｍｌ、１０ミリモル）をそのまま加えた。この反応物を１ ０分間還流し、揮発成分を真空下で除去した。残渣をジクロロメタンと共にエバ ポレートし、高真空下で１５分間乾燥させた。酸塩化物をジクロロメタン（５０ ｍｌ）に溶解し、参考例６の生成物１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ] [１,４]ベンゾジアゼピン（１.５７ｇ、８.５５ミリモル）、Ｎ,Ｎ-ジイソプロ ピルエチルアミン（１.９３ｍｌ、１２.３５ミリモル）およびジクロロメタン（ ２００ｍｌ）の０℃溶液に加えた。この反応物を室温に加温し、２時間攪拌した 。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、１Ｎ水酸化ナトリウ ム、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。エバポレート して、黄色の発泡体を得た。これをメタノールから結晶化させて、無色の固形物 （２.０５ｇ、７３％）を得た。融点２２４℃〜２２６℃。 元素分析の結果（Ｃ33Ｈ27Ｎ3Ｏ3として） 計算値：Ｃ，７６.８７；Ｈ，５.３５；Ｎ，８.０７ 実測値：Ｃ，７６.８２；Ｈ，５.２３；Ｎ，８.０４ 工程ｆ）[４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１, ４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-メトキシ-フェニル]-ビフェニル- ２-カルボン酸アミド ビフェニル-２-カルボン酸[３-メトキシ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-アミド(２.５４ｇ、４. ９ミリモル)、パラホルムアルデヒド(０.５９ｇ、１９.６ミリモル)、Ｎ,Ｎ,Ｎ' ,Ｎ'-テトラメチルジアミノメタン(１.３５ｍｌ、９.８ミリモル)、テトラヒド ロフラン-メタノール（１：１）（２０ｍｌ）および氷酢酸（０.５７ｍｌ、９. ８ミリモル）の混合物を室温で２４時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、 残渣をジクロロメタン-１Ｎ水酸化ナトリウムに溶解した。有機層を分離し、食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。エバポレートし、フラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル；クロロホルム-メタノール溶媒（２０：１）で溶出） で精製して、無色の発泡体を得た。これをエタノールから結晶化させて、無色の 固形物（２.０５ｇ、７３％）を得た。融点１９６℃〜１９７℃。 元素分析の結果（Ｃ36Ｈ34Ｎ4Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７５.１７；Ｈ，６.０４；Ｎ，９.７４ 実測値：Ｃ，７５.２３；Ｈ，６.０６；Ｎ，９.８１ 実施例３５８ { ３-メトキシ-４-[３-(４-メチル-ピペリジン-１-イルメチル)-５Ｈ,１１Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３５７に記載したのと実質的に同様にして、実施例３５８の化合物を製 造した。実施例３５７の工程ｆ）におけるＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルジアミノ メタンに代えて、Ｎ-メチルピペラジンを用いた。表題化合物は無色の固形物と して得た。融点２１７℃〜２１８℃。 元素分析の結果（Ｃ39Ｈ39Ｎ5Ｏ3として） 計算値：Ｃ，７４.８６；Ｈ，６.２８；Ｎ，１１.１９ 実測値：Ｃ，７４.４６；Ｈ，６.３５；Ｎ，１１.２４ 実施例３５９ { ２-メトキシ-４-[３-(４-メチル-ピペリジン-１-イルメチル)-５Ｈ,１１Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３５９に記載したのと実質的に同様にして、実施例３５７の化合物を製 造した。実施例３５７の工程ａ）における４-ニトロ-２-メトキシ安息香酸に代 えて、４-ニトロ-３-メトキシ安息香酸を用いた。実施例３５７の工程ｆ）にお けるＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-ジアミノメタンに代えて、Ｎ-メチルピペラザ ンを用いた。生成物は無色の固形物として得た。融点１０４℃〜１０５℃。 元素分析の結果（Ｃ39Ｈ39Ｎ5Ｏ3＋１.０Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７３.４３；Ｈ，６.５９：Ｎ，１０.８８ 実測値：Ｃ，７３.０１；Ｈ，６.１７；Ｎ，１０.９２ 実施例３６０ [ ４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-２-メトキシ-フェニル]- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３６０に記載したのと実質的に同様にして、実施例３５７の化合物を製 造した。実施例３５７の工程ａ）における４-ニトロ-２-メトキシ安息香酸に代 えて、４-ニトロ-３-メトキシ安息香酸を用いた。表題化合物は無色の固形物と して得た。融点１１４℃〜１１６℃。 元素分析の結果（Ｃ36Ｈ34Ｎ4Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７５.１７；Ｈ，６.０５；Ｎ，９.７４ 実測値：Ｃ，７４.９８；Ｈ，５.８９；Ｎ，９.６９ 実施例３６１ { ３-ブロモ-４-[３-(ジメチル-アミノ-メチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル]- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 工程ａ）２-ブロモ-４-ニトロ安息香酸メチルエステル 塩化チオニル（３.９９ｍｌ、５４.６ミリモル）を、室温で、２-ブロモ-４- ニトロ安息香酸（ヒェーミッシェ・ベリヒテ(Chem．Ber.),1961,835)(１７.９ｇ 、 ７２.９ミリモル)のメタノール溶液（５００ｍｌ）にシリンジで加えた。この反 応物を室温で１６時間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、残渣をジクロロメ タンに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で 乾燥させた。エバポレーションして、淡黄色の固形物（１０.９ｇ、８３％）を 得た。融点７３℃〜７４℃。これは、さらに精製することなく、実施例３６１の 工程ｂ）に用いた。 元素分析の結果（Ｃ8Ｈ6ＢｒＮＯ4として） 計算値：Ｃ，３４.１７；Ｈ，１.６４；Ｎ，５.６９ 実測値：Ｃ，３３.９２；Ｈ，１.４９；Ｎ，５.６７ 工程ｂ）{３-ブロモ-４-[３-(ジメチル-アミノ-メチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[ ２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-ビフェニル- ２-カルボン酸アミド 実施例３５７の工程ｂ）からｆ）に記載したのと実質的に同様にして、実施例 ３６１の工程ｂ）の化合物を製造した。実施例３５７の工程ｂ）における実施例 ３５７の工程ａ）の化合物に代えて、実施例３６１の工程ａ）の化合物を用いた 。また、実施例３５７の工程ｂ）におけるパラジウム／炭素に代えて、ラネーニ ッケルを用い、反応時間を２４時間に延長した。生成物は無色の固形物として得 た。融点１３８℃〜１４０℃。 元素分析の結果（Ｃ35Ｈ31ＢｒＮ4Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６７.８５；Ｈ，５.０４；Ｎ，９.０４ 実測値：Ｃ，６７.９４；Ｈ，５.２４；Ｎ，８.８４ 実施例３６２ { ３-ブロモ-４-[３-(４-メチル-ピペリジン-１-イルメチル)-５Ｈ,１１Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３５７の工程ｂ）からｆ）に記載したのと実質的に同様にして、実施例 ３６２の化合物を製造した。実施例３５７の工程ｂ）における実施例３５７の工 程ａ）の生成物に代えて、実施例３６１の工程ａ）の生成物を用いた。また、実 施例３５７の工程ｂ）におけるパラジウム／炭素に代えて、ラネーニッケルを用 い、反応時間を２４時間に延長した。実施例３５７の工程ｆ）におけるＮ,Ｎ,Ｎ ',Ｎ'-テトラメチルジアミノメタンに代えて、Ｎ-メチルピペラザンを用いた。 生成物は無色の固形物として得た。融点１４９℃〜１５０℃。 元素分析の結果（Ｃ38Ｈ36ＢｒＮ5Ｏとして） 計算値：Ｃ，６７.６５；Ｈ，５.３８；Ｎ，１０.３８ 実測値：Ｃ，６７.２８；Ｈ，５.５２；Ｎ，１０.１３ 実施例３６３ [ ３-クロロ-４-(３-モルホリン-４-イルメチル-５Ｈ,１１Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３１９の生成物（２.０７ｇ、４ミリモル）を、モルホリン(１.０３ｇ 、１２ミリモル)、氷酢酸(０.７２ｇ、１２ミリモル)、およびメタノール（５０ 〜７５ｍｌ）中における３７％ホルムアルデヒド水溶液(ホルマリン)(４ｍｌ、 ５０ミリモル)で順次処理した。室温で１時間攪拌した後、この反応混合物をジ クロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍ ｌ）および水（４×２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。生成物を 、勾配溶出（酢酸エチルからメタノール-酢酸エチル(１：４)）による短いシリ カゲルプラグで精製した。適当な画分を合わせ、真空下でエバポレートし、酢酸 エチルに溶解し、濾過し、溶媒を真空下でエバポレートして、無色の発泡体２. ０ｇを得た。エーテルと共に摩砕し、濾過して、真空下、５０℃で一晩乾燥した 後、表題化合物１.７ｇ（２.８ミリモル、６９％）を無色の粉末として得た。融 点１４２℃〜１４５℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)，ｍ／ｚ：６３９(Ｍ＋Ｎａ)。 元素分析の結果（Ｃ37Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3として） 計算値：Ｃ，７２.０１；Ｈ，５.３９；Ｎ，９.０８ 実測値：Ｃ，７１.０３；Ｈ，５.４４；Ｎ，８.６４ 実施例３６４ { ４-[３-(２-アミノエチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-３-クロロ-フェニル}- ビフェニル-２-カルボン酸アミド 工程ａ）{３-クロロ-４-[３-(２-ニトロエテニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１ -ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-ビフェニル-２-カ ルボン酸アミド 実施例３１９の生成物（１.５ｇ、３ミリモル）を、０℃で、トリフルオロ酢 酸（２０ｍｌ）中における１-ジメチルアミノ-２-ニトロエチレン（０.３５ｇ、 ３ミリモル）の攪拌溶液に１０分間かけて少しずつ加えた。１５分後、この反応 物を室温に加温し、冷水に注ぎ込み、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）で抽出した 。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５０ｍｌ）および水（ ２×２００ｍｌ）で洗浄した後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空下でエバ ポレートして、黄色の固形物１.５ｇ(２.５ミリモル、粗収率８５％)。これは、 さらに精製することなく、実施例３６４の工程ｂ）に用いた。WAY 140149 工程ｂ）{３-クロロ-４-[３-(２-ニトロエチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１- ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-ビフェニル-２-カル ボン酸アミド テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中における{３-クロロ-４-[３-(２-ニトロエ テニル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボ ニル]-フェニル}-ビフェニル-２-カルボン酸アミド（１.３２ｇ、３ミリモル） の攪拌溶液を、−１２℃で、ホウ水素化ナトリウム（９１２ｍｇ、２４ミリモル ）およびメタノール（３.２０ｇ、１００ミリモル）を交互に少しずつ加えるこ とにより、４５分間かけて処理した。１５分後、この反応物を、０℃で、１０％ 酢酸溶液でｐＨ７に中和した。この反応混合物を水に注ぎ込み、酢酸エチル（２ ×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１ 回、水で３回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。この有機溶液をシリカゲルのプ ラグで濾過し、真空下でエバポレートして、黄褐色の固形物１.０４ｇ（１.７６ ミリモル、５９％）を得た。生成物を、酢酸エチル-ヘキサン（１：３）で溶出 するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００：１、吸着 剤-化合物の比率）で精製して、エバポレートした後に、明るい黄色の無定形粉 末１.０ｇ（１.６９ミリモル、５６％）を得た。融点２４５℃。ＭＳ(ＥＩ)、ｍ ／ｚ：５９０(Ｍ+)。 工程ｃ）{４-[３-(２-アミノ-エチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４] ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-３-クロロ-フェニル}-ビフェニル-２-カル ボン酸アミド エタノール中における{３-クロロ-４-[３-(２-ニトロエチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピ ロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェニル}-ビフェ ニル-２-カルボン酸アミド（８７５ｍｇ、１.４８ミリモル）の激しく攪拌した 溶液を、金属亜鉛粉末（４０ｇ）の等量で４回、および６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ 、９０ミリモル）で数回処理した後、穏やかに加温した。１５分後、亜鉛を濾過 し、中性の濾液を真空下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに再溶解し、生 成物を、勾配溶出濾過(酢酸エチルからメタノール-酢酸エチル(１：４))による 短いシリカゲルのプラグで精製した。溶出液をエバポレートし、酢酸エチルに再 溶解し、再濾過し、溶媒を真空下でエバポレートして、オフホワイト色の固形物 ５００ｍｇ（０.８９ミリモル、６０％）を得た。エーテルと共に摩砕して、真 空下、４０℃で一晩乾燥させた後に、表題化合物３００ｍｇ（３６％）を無色の 無定形粉末として得た。融点１３２℃〜１３６℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)、ｍ／ｚ：５ ６１(Ｍ+Ｈ)。 元素分析の結果（Ｃ34Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７２.７８；Ｈ，５.２１；Ｎ，９.９９ 実測値：Ｃ，７１.６３；Ｈ，５.４５；Ｎ，９.１８ 実施例３６５ Ｎ-[３-(３-メトキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- ９-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 実施例３５７の工程ｃ）からｅ）に記載したのと実質的に同様して、表題化合 物を製造した。実施例３５７の工程ｃ）における２-ビフェニルカルボン酸に代 えて、１-(ピリジン-２-イル)安息香酸（ジー・チマリ(G．Timari)ら、ヒェーミ ッシェ・ベリヒテ(Chem．Ber.),1992,125,929）を用いた。実施例３５７の工程 ｅ）における１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピンに代えて、５Ｈ,１０Ｈ-ピラゾロ[５,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン（エ ル・チェッキ(L．Checchi)およびジー・フィラッキオーニ(G．Filacchioni)、ジ ャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J．Heterocyclic Chem.), 1983,20,871）を用いた。表題化合物は、淡桃色の固形物（０.２３ｇ、３７％） として得た。ＭＳ(＋ＦＡＢ)、ｍ／ｚ：５１６(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果（Ｃ31Ｈ25Ｎ5Ｏ3として） 計算値：Ｃ，７２.２２；Ｈ，４.８９；Ｎ，１３.５８ 実測値：Ｃ，７１.４７；Ｈ，４.６３；Ｎ，１２.９５ 実施例３６６ Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-チオフェン-２-イル-ベンズアミド 工程ａ）２-ブロモベンゾイルクロリド 窒素下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中における２-ブロモ安息香酸 （１.８８ｇ、９.３５ミリモル）の溶液に、１滴のジメチルホルムアミドを加え た後、塩化オキサリル（１ｍｌ、１１.４ミリモル）を加えた。ガス発生が止む まで、この混合物を室温で攪拌した後、加熱還流した。この溶液を室温に冷却し た後、真空下で濃縮して、金色の油状物（１.８７ｇ、９１％）を得た。これは 、さらに精製することなく用いた。 工程ｂ）２-ブロモ-Ｎ-[３-クロロ-４-(１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２, １-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ベンズアミド 窒素下、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中における１０,１１-ジヒドロ-１０-( ２-クロロ-４-アミノベンゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン（２.２５ｇ、６.６６ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（１.１ ９ｍｌ、８.５３ミリモル）を加えた。この混合物を０℃に冷却した後、ジクロ ロメタン（２０ｍｌ）中における２-ブロモベンゾイルクロリド（１.８７ｇ、８ .５２ミリモル）の溶液を滴下した。冷却浴を取り外し、攪拌を１４時間継続し た。 この反応混合物を水に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液および水で順次洗浄した。この有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下 で濃縮して、淡橙色の発泡体（２.０ｇ、５８％）を得た。ヘキサン-酢酸エチル （１：１）を移動相とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して 、無色の粉末（１.３９ｇ、４０％）を得た。融点１８８℃〜１８９℃。ＭＳ(Ｅ Ｉ)、ｍ／ｚ：５１９(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ26Ｈ19ＢｒＣｌＮ3Ｏ2＋０.５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，５８.９３；Ｈ，３.８０；Ｎ，７.９３ 実測値：Ｃ，５９.１２；Ｈ，３.６２；Ｎ，７.７５ 工程ｃ）Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジ アゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-チオフェン-２-イル-ベンズアミド ２-ブロモ-Ｎ-[３-クロロ-４-(１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ベンズアミド(１.０４ｇ 、２.０ミリモル)、チオフェン-２-ホウ素酸(boronic acid)(０.３２ｇ、２.４ ミリモル)および水酸化バリウム８水和物（０.８８ｇ、２.８ミリモル）を工チ レングリコールジメチルエーテル（２８.８ｍｌ）および水（４.８ｍｌ）に懸濁 した。この不均質な混合物を室温で攪拌し、窒素で１０分間パージした後、ビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）塩化物（０.１７ｇ、０.２４ミリモ ル）を加えた。この反応物を窒素の風船で蓋をし、７０℃の油浴中で加熱した。 ２０時間後、この反応物に、さらにチオフェン-２-ホウ素酸（０.１３ｇ、１ミ リモル）を加えた。２４時間後、この反応フラスコに、さらにビス(トリフェニ ルホスフィン)パラジウム（II）塩化物（８４ｍｇ、０.１２ミリモル）を加えた 。この反応物を室温に冷却し、この混合物をベンゼンで抽出した。合わせた有機 抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、 褐色の固形物（１.４２ｇ）を得た。この固形物を酢酸エチルと共に摩砕し、濾 過した。濾液を、ヘキサン-酢酸エチル（１：１）を移動相とするシリカゲルフ ラッシュクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固形物（０.５９ｇ、５６％ ）を得た。これを真空下、７８℃で２日間乾燥させた。融点１３２℃〜１３６℃ 。 ＭＳ(ＥＩ)、ｍ／ｚ：５２３(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ30Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ＋０.５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，４.３６；Ｎ，７.８８ 実測値：Ｃ，６７.５３；Ｈ，４.０８；Ｎ，７.９０ 実施例３６７ Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-３-イル-ベンズアミド 実施例３６６の工程ａ）およびｂ）に記載したのと実質的に同様して、実施例 ３６７の化合物を製造した。実施例３６６の工程ａ）における２-ブロモ安息香 酸に代えて、２-(ピリジン-３-イル)安息香酸を用いた。２-(ピリジン-３-イル) 安息香酸の製造は、２-ブロモピリジンに代えて３-ブロモピリジンを用いて、チ マリ(Timari)らの方法(ヒェーミッシェ・ベリヒテ(Chem．Ber.),1992,125,929) で実施した。表題化合物は、オフホワイト色の粉末（０.２１ｇ、４０％）とし て得た。融点１５５℃〜１５８℃。 元素分析の結果（Ｃ31Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2＋０.８５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９.６８；Ｈ，４.６６；Ｎ，１０.４９ 実測値：Ｃ，６９.６９；Ｈ，４.７０；Ｎ，１０.１６ 実施例３６８ Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-４-イル-べンズアミド 実施例３６８の化合物は、実施例３６６の工程ａ）およびｂ）に記載したのと 実質的に同様にして製造した。実施例３６６の工程ａ）における２-ブロモ安息 香酸に代えて、２-(ピリジン-４-イル)安息香酸を用いた。２-(ピリジン-４-イ ル)安息香酸の製造は、２-ブロモピリジンに代えて４-ブロモピリジン塩酸塩お よびさらに等量の塩基を用いて、チマリ(Timari)らの方法（ヒェーミッシェ・ベ リヒテ(Chem．Ber.),1992,125,929）で実施した。表題化合物は、淡黄色の固形 物（１.２１ｇ、５３％）として得た。融点１６５℃〜１６８℃。 元素分析の結果（Ｃ31Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2＋０.４７Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７０.５９；Ｈ，４.５７；Ｎ，１０.６２ 実測値：Ｃ，７０.５８；Ｈ，４.５０；Ｎ，１０.３３ 実施例３６９ Ｎ-[４-(３-メトキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 工程ａ）２-メトキシ-４-[(２-ピリジン-２-イルベンゾイル)アミノ]ベンジル クロリド 窒素下、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中における２-メトキシ-４-[( ２-ピリジン-２-イルベンゾイル)アミノ]安息香酸（０.９２ｇ、２.６４ミリモ ル）の溶液に、１滴のジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル（０. ２８ｍｌ、３.１７ミリモル）を加えた。ガス発生が止むまで、この混合物を室 温で攪拌した。この溶液を真空下で濃縮して、黄褐色の固形物（１.１６ｇ）を 得た。これは、さらに精製することなく、実施例３６９の工程ｂ）に用いた。 工程ｂ）Ｎ-[４-(３-メトキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾ ジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 窒素下、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中における参考例６の生成物１０,１１- ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン（０.４０５ｇ、２. ２０ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.３７ｍｌ、２.６４ミリモ ル）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中にお ける粗製の２-メトキシ-４-[(２-ピリジン-２-イルベンゾイル)-アミノ]ベンゾ イルクロリド（１.１６ｇ）の溶液を滴下した。５時間後、この反応混合物を水 に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次２ 回、水で１回洗浄した。この有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し て、栗色の固形物（１.１ｇ、９４％）を得た。ヘキサン-酢酸エチル-塩化メチ レン-メタノール（３：６：２：０.５）を移動相とするシリカゲルフラッシュク ロマトグラフィーで精製した後、真空下で濃縮して、淡紫色の固形物（０.８８ ｇ、７６％）を得た。融点１３８℃〜１４０℃。ＭＳ(ＦＡＢ)、ｍ／ｚ：５１５ (Ｍ＋Ｈ)。 元素分析の結果（Ｃ32Ｈ26Ｎ4Ｏ3＋０.４３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７３.５８；Ｈ，５.１８；Ｎ，１０.７３ 実測値：Ｃ，７３.５９；Ｈ，５.０５；Ｎ，１０.４７ 実施例３７０ Ｎ-[４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-メトキシ-フェニル]-２- ピリジン-２-イル-ベンズアミド 還流冷却器を装備したフラスコに、窒素下で、実施例３６９の工程ｂ）の生成 物Ｎ-[４-(３-メトキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピ ン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド(０.３７ｇ 、０.７１ミリモル)、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルジアミノメタン(０.１５ｍｇ 、１.４ミリモル)、パラホルムアルデヒド(８５ｇ、２.８ミリモル)、テトラヒ ドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を入れた。室温で２分間攪拌 した後、氷酢酸（８５ｍｇ、１.４ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１４ 時間攪拌した。この反応物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンに再溶解し、飽和 重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄 した。この有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮して、ほぼ無色の発 泡体（０.３９ｇ、９６％）を得た。ジクロロメタン-メタノール（９：１）を移 動相とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、無色の発泡体 を得た。この発泡体をジクロロメタンに再溶解し、珪藻土で濾過し、真空下で濃 縮し、真空下、７８℃で一晩乾燥させて、オフホワイト色の固形物（０.２４ｇ 、５９％）を得た。融点１３２℃〜１３４℃(分解)。 元素分析の結果（Ｃ35Ｈ33Ｎ5Ｏ3＋０.８９Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７１.５３；Ｈ，５.９７；Ｎ，１１.９２ 実測値：Ｃ，７１.５２；Ｈ，５.６３；Ｎ，１１.８９ 実施例３７１ Ｎ-[３-ブロモ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 工程ａ）２-(ピリジン-２-イル)ベンゾイルクロリド 乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中における２-(ピリジン-２-イル)安息 香酸（２.８５ｇ、１４.３ミリモル）の溶液を、１滴のジメチルホルムアミドで 処理した後、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中における塩化オキサリル（１ .５ｍｌ、１７.１ミリモル）で処理した。ガス発生が止んだら、この混合物を５ 分間加熱還流し、室温に冷却し、真空下で濃縮して、明るい黄色の固形物を得た 。この固形物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）でスラリーにし、再濃縮した。 粗製の酸塩化物は、さらに精製することなく、次の工程に用いた。 工程ｂ）２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイル)アミノ]安息香酸 メチル ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における２-(ピリジン-２-イル)ベンゾイルク ロリドのスラリーを、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中における２-ブロモ-４-ア ミノ安息香酸メチル（３ｇ、１３ミリモル）およびトリエチルアミン（２.５ｍ ｌ、１８ミリモル）の溶液に加えた。これを０℃に冷却した。室温での攪拌を４ 時間継続した。この反応物を２０％酢酸でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水 溶液、水、次いで飽和食塩水で順次洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ 、濾過し、真空下で濃縮して、無色の発泡体５.２３ｇ（９７％）を得た。ＭＳ （＋ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４１１／４１３(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析の結果（Ｃ20Ｈ15ＢｒＮ2Ｏ3として） 計算値：Ｃ，５８.４１；Ｈ，３.６８；Ｎ，６.８１ 実測値：Ｃ，５７.７３；Ｈ，３.６６；Ｎ，６.５４ 工程ｃ）２-ブロモ-４-[(２-ピリジニル-２-イル-ベンゾイル)アミノ]安息香 酸 メタノール（１００ｍｌ）中における２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イル- ベンゾイル)アミノ]安息香酸メチルの溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ、 １.２当量）で処理した。この溶液を３.５時間加温還流し、さらに１Ｎ水酸化ナ トリウムを加えた(１０.４ｍｌ、合計２当量)。還流をさらに２時間継続し、こ の反応物を室温で一晩攪拌した。この試料を真空下で濃縮して粘稠液とし、水で 希釈した。この水溶液を酢酸エチルで洗浄し、水層を酢酸でｐＨ４.５〜５に調 節した。生成物を沈殿させ、濾過し、風乾して、黄褐色の固形物（４.４３ｇ、 ８７％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９７／３９９(Ｍ＋)。 工程ｄ）２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イル-ベンゾイル)アミノ]ベンゾイ ルクロリド 窒素下、無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中における２-ブロモ-４-[(２- ピリジン-２-イル-べンゾイル)アミノ]安息香酸（１.４ｇ、３.５２ミリモル） の溶液に、１滴のジメチルホルムアミドを加えた後、塩化オキサリル（０.３７ ｍｌ、４.２３ミリモル）を加えた。この混合物を、ガス発生が止むまで、室温 で攪拌した後、１５分間加熱還流した。この反応混合物を室温に冷却し、真空下 で濃縮して、黄褐色の固形物（１.３８５ｇ、９５％）を得た。これは、さらに 精製することなく用いた。 工程ｅ）Ｎ-[３-ブロモ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジ アゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピリジン-２-イル-ベンズアミド 窒素下、ジクロロメタン（３５ｍｌ）中における参考例６の生成物１０,１１- ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン（０.５４ｇ、２.９ ３ミリモル）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.４９ｍｌ、３.５２ミリモル ）を加えた。この混合物を０℃に冷却した後、ジクロロメタン（５ｍｌ）中にお ける粗製の２-ブロモ-４-[(２-ピリジン-２-イルベンゾイル)アミノ]ベンゾイル クロリド（１.４ｇ）の懸濁液を滴下した。添加が終了した後、この反応混合物 を室温に加温した。１８時間後、この反応混合物を水に注ぎ込み、水、飽和重炭 酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、１０％酢酸水溶液で２回、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液で１回、水で１回洗浄した。この有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、 濾過し、真空下で濃縮して、暗紫色の発泡体（１.７３ｇ）を得た。ヘキサン-酢 酸エチル（１：２）を移動相とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで 精製した後、真空下で濃縮して、無色の固形物（１.２３ｇ、７５％）を得た。 融点２２７.５℃〜２２９℃。ＭＳ(ＥＳＩ)、ｍ／ｚ：５６３(Ｍ+)。 元素分析の結果（Ｃ31Ｈ23ＢｒＮ4Ｏ2として） 計算値：Ｃ，６６.０８；Ｈ，４.１１；Ｎ，９.９４ 実測値：Ｃ，６５.８４；Ｈ，３.８６；Ｎ，９.８５ 実施例３７２ [ ４-(３-ジメチルアミノメチル-３-ヒドロキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフェニル-２- カルボン酸アミド 工程ａ）[３-ヒドロキシ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ジアゼピ ン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３５７の工程ａ）からｅ）に続いて、三臭化ホウ素（２１ｍｌ、２１ミ リモル）を、０℃で、ビフェニル-２-カルボン酸[３-メトキシ-４-(５Ｈ,１１Ｈ -ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-アミ ド（３.６ｇ、７ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液にシリンジで加 えた。この反応物を０℃で３０分間攪拌した。０℃で氷およびアンモニア水を加 え、均質な溶液が得られるまで、攪拌を継続した。有機層を分離し、食塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空下でエバポレートして、暗色の残渣を得た 。これをシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-酢 酸エチル（２：１）溶媒で溶出）で精製して、無色の固形物（２.２５ｇ、６４ ％）を得た。融点１９４℃〜１９６℃。 元素分析の結果（Ｃ32Ｈ25Ｎ3Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７６.２４；Ｈ，５.１０；Ｎ，８.３４ 実測値：Ｃ，７６.１６；Ｈ，５.００；Ｎ，８.３１ 工程ｂ）[４-(３-ジメチルアミノメチル-３-ヒドロキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[ ２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフェニル- ２-カルボン酸アミド 実施例３５７の工程ｅ）の生成物に代えて実施例３７１の工程ａ）の生成物を 用いること以外は実施例３５７の工程ｆ）に記載したのと実質的に同様にして、 実施例３７１の工程ｂ）の化合物を製造した。生成物は無色の固形物として得た 。融点１３５℃〜１３７℃。 元素分析の結果（Ｃ35Ｈ32Ｎ4Ｏ3＋０.２５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，７４.９１；Ｈ，５.８４；Ｎ，９.９８ 実測値：Ｃ，７４.６１；Ｈ，５.９４；Ｎ，９.９３ 実施例３７３ [ ４-(３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-５Ｈ,１１Ｈ- ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３- クロロ-フェニル]-ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３１９の生成物（２.０７ｇ、４ミリモル）を４-ピペリジノピペリジン (２.０２ｇ、１２ミリモル)、トリフルオロ酢酸(２.７３ｇ、２４ミリモル)、お よびメタノール（５０〜７５ｍｌ）中における３７％ホルムアルデヒド水溶液（ ホルマリン）(４ｍｌ、５０ミリモル)で順次処理した。室温で１時間攪拌した後 、この反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液（２００ｍｌ）および水（４×２００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で 乾燥させた。生成物を勾配溶出濾過（酢酸エチルからメタノール-酢酸エチル(１ ：４)）による短いシリカゲルプラグで精製した。適当な画分を合わせてエバポ レートし、酢酸エチルに再溶解して再濾過し、溶媒を真空下でエバポレートして 、無色の固形物１.３４ｇ（１.９ミリモル、４８％）を得た。エーテル-ヘキサ ンと共に摩砕し、濾過して、真空下、５０℃で一晩乾燥した後に、表題化合物１ .３０ｇ（１.８６ミリモル、４７％）を無色の無定形粉末として得た。融点１９ ３℃〜１９５℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)、ｍ／ｚ：７２０(Ｍ+Ｎａ)。 元素分析の結果（Ｃ43Ｈ44ＣｌＮ5Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７３.９６；Ｈ，６.３５；Ｎ，１０.０３ 実測値：Ｃ，７３.２３；Ｈ，６.３１；Ｎ，９.８１ 実施例３７４ ( ３-クロロ-４-{３-[(２-ヒドロキシ-１,１-ビス-ヒドロキシメチルエチル- アミノ)-メチル]-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル}-フェニル)-ビフェニル-２-カルボン酸アミド 工程ａ）(１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾ イル}-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３ -イルメチル)-トリメチル-アンモニウムヨージド 実施例３５５の生成物[３-クロロ-４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ -ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフ ェニル-２-カルボン酸アミド（２.８７ｇ、５ミリモル）を、溶媒としての過剰 のヨードメタン（２０ｍｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。酢酸エチル- エーテル（３：１）と共に摩砕した後、第四アンモニウム塩（３.５８ｇ、１０ ０％）を濾過して、無色の無定形粉末を得る。 工程ｂ）(３-クロロ-４-{３-[２-(２-ヒドロキシ-１,１-ビス-ヒドロキシメチ ル-エチルアミノ)-メチル]-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼ ピン-１０-カルボニル}-フェニル)-ビフェニル-２-カルボン酸アミド ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）中における(１０-{４-[(ビフェニル-２-カ ルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベンゾイル}-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[ ２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-３-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム ヨージド（３.５８ｇ、５ミリモル）およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノ メタン（６.０５ｇ、５０ミリモル）の混合物を９０℃に１.５時間加熱する。冷 却したこの反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、水（６×２０ ０ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。生成物を勾配溶出濾過（酢酸エチ ルからメタノール-酢酸エチル(１：４)）による短いシリカゲルのプラグで精製 した。適当な画分を合わせて真空下でエバポレートし、酢酸エチルに再溶解して 再濾過し、溶媒を真空下でエバポレートして、無色の発泡体１.７ｇ（２.６ミリ モル、５２％）を得た。エーテルと共に摩砕し、濾過して、真空下、４０℃で一 晩乾燥させた後に、表題化合物１.４ｇ（２.１ミリモル、４３％）を無色の無定 形粉末として得た。融点１４５℃〜１４７℃。ＭＳ(−ＥＳＩ)、ｍ／ｚ：６４９ (Ｍ-Ｈ)、ＭＳ(＋ＦＡＢ)、ｍ／ｚ：６７３(Ｍ+Ｎａ)。 元素分析の結果（Ｃ37Ｈ35ＣｌＮ4Ｏ5として） 計算値：Ｃ，６８.２５；Ｈ，５.４２；Ｎ，８.６０ 実測値：Ｃ，６６.５１；Ｈ，５.５７；Ｎ，７.９１実施例３７５ [ ３-クロロ-４-(３-{[(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]- メチル}-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０- カルボニル)-フェニル]-ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３１９の生成物（２.０７ｇ、４ミリモル）をＮ,Ｎ',Ｎ'-トリメチルエ チレンジアミン(１.２３ｇ、１２ミリモル)、氷酢酸(１.４４ｇ、２４ミリモル) 、およびメタノール（５０〜７５ｍｌ）中における３７％ホルムアルデヒド水溶 液（ホルマリン）(４ｍｌ、５０ミリモル)で順次処理した。窒素下で１.５時間 還流した後、冷却した反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽 和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）および水（４×２００ｍｌ）で抽出し 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。生成物を勾配溶出濾過（酢酸エチルからメタノール -酢酸エチル(１：４)）による短いシリカゲルのプラグで精製した。適当な画分 を合わせて真空下でエバポレートし、酢酸エチルに再溶解して再濾過し、溶媒を 真空下でエバポレートして、無色の発泡体５２０ｍｇ（０.８２ミリモル、収率 ２１％）を得た。この発泡体を熱エーテルと共に摩砕し、濾過し、濾液を真空下 でエバポレートして、真空下で一晩乾燥させた後に、表題化合物２００ｍｇ（０ .３２ミリモル、収率８％）を均質な無色の発泡体として得た。融点９５℃〜９ ７℃。ＭＳ(＋ＦＡＢ)、ｍ／ｚ：６５４(Ｍ+Ｎａ)。 元素分析の結果（Ｃ38Ｈ38ＣｌＮ5Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７２.１９；Ｈ，６.０６；Ｎ，１１.０８ 実測値：Ｃ，７１.８３；Ｈ，６.０９；Ｎ，１０.７１ 実施例３７６ { ３-クロロ-４-[３-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イルメチル)- ５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]- フェニル}-ビフェニル-２-カルボン酸アミド 実施例３１９の生成物（２.０７ｇ、４ミリモル）を、４-ジメチルアミノピペ リジンのトリフルオロ酢酸塩（１：２）(４.２７ｇ、１２ミリモル)、およびメ タノール（５０〜７５ｍｌ）中における３７％ホルムアルデヒド水溶液(ホルマ リ ン)(４ｍｌ、５０ミリモル)で順次処理した。室温で０.３３時間攪拌した後、こ の反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液（２００ｍｌ）および水（４×２００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 させた。生成物を勾配溶出濾過（酢酸エチルからメタノール-酢酸エチル(１：４ )）による短いシリカゲルのプラグで精製した。画分を合わせて真空下でエバポ レートし、酢酸エチルに再溶解して再濾過し、溶媒を真空下でエバポレートして 、無色の固形物２.４ｇ（３.６ミリモル、９１％）を得た。エーテルと共に摩砕 し、濾過して、真空下、５０℃で一晩乾燥させた後に、表題化合物１．７ｇ（２ .６ミリモル、収率６５％）を無色の無定形粉末して得た。融点１６３℃〜１６ ６℃。ＭＳ(＋ＥＳＩ)、ｍ／ｚ：６５８(Ｍ+Ｈ)。 元素分析の結果（Ｃ40Ｈ40ＣｌＮ5Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７２.９９；Ｈ，６.１３；Ｎ，１０.６４ 実測値：Ｃ，７２.６６；Ｈ，６.０１；Ｎ，１０.４５ 実施例３７７ Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル)-フェニル]-２-ピロール-１-イル-ベンズアミド ジクロロメタン（６ｍｌ）中における１-(２−カルボキシフェニル)ピロール （１８８ｍｇ、１ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２６４ｍｇ、１ミ リモル）の溶液を０℃で冷却した。この溶液に、Ｎ-クロロスクシンイミド（１ ３１ｍｇ、０.９ミリモル）を少しずつ加えた。この溶液を３０分間攪拌し、室 温に加温した。この溶液に、テトラヒドロフラン-ジクロロメタン（１：２）の 混合物１５ｍｌ中における１０,１１-ジヒドロ-１０-(２-クロロ-４-アミノベン ゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン（３３８ｍｇ、１ミリ モル）およびトリエチルアミン（０.１５ｍｌ、１.０６ミリモル）の溶液を加え た。この反応物を室温で２時間攪拌した後、真空下で濃縮して固形物とした。こ の固形物をエーテル（１００ｍｌ）に溶解し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し 、酢酸エチル-ヘキサン（１：１）を移動相とするシリカゲルクロマトグラフィ ーに付して、生成物２７０ｍｇを黄色の固形物として得た。酢酸エチル-エーテ ル- ヘキサンから再結晶させて、生成物１８０ｍｇを無色の固形物として得た。ＭＳ (ＥＩ)、ｍ／ｚ：５０６／５０８(Ｍ＋)。 実施例３７８ キノリン-８-カルボン酸[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジア ゼピン-１０-カルボニル)-３-フェニル]-アミド 実施例３６６の工程ａ）およびｂ）に記載したのと実質的に同様にして、実施 例３７８の化合物を製造した。実施例３６６の工程ａ）における２-ブロモ安息 香酸に代えて、キノリン-８-カルボン酸を用いた。表題化合物は無色の粉末（０ .６９ｇ、３７％）として得た。融点２３０℃〜２３１℃。 元素分析の結果（Ｃ29Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2＋０.３３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ，６９.８１；Ｈ，４.３８；Ｎ，１１.２３ 実測値：Ｃ，６９.８１；Ｈ，４.０９；Ｎ，１１.１４ 実施例３７９ [ ３-クロロ-４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ]- [ １,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-フェニル- シクロペンタ-１-エンカルボン酸アミド 工程ａ）[２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸] １Ｎ水酸化ナトリウム（１０.７ｍｌ、１１.８ミリモル）を、メタノール（４ ０ｍｌ）中における２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン酸メチルエステ ル(２.３２ｇ、１０.７ミリモル)(リン(Lin)ら、ジャーナル・オブ・チャイニー ズ・ケミカル・ソサイエティ(J．Chin．Chem．Soc.),1993,40,273）の還流溶液 に加えた。この反応物を２時間還流した。揮発成分を真空下で除去し、残渣を酢 酸エチルと１Ｎ ＨＣｌとに分配した。水層を酢酸エチルで再抽出し、有機抽出 物を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。この溶液を真空下でエバポレートして、 淡黄色の固形物を得た。これをアセトン-ヘキサンから再結晶して、無色の固形 物（１.２７ｇ、６３％）を得た。融点１４５℃〜１４６℃。 元素分析の結果（Ｃ12Ｈ12Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７６.５７；Ｈ，６.４３ 実測値：Ｃ，７６.４７；Ｈ，６.３５ 工程ｂ）２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボニルクロリド ジクロロメタン（２０ｍｌ）中における２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカ ルボン酸（０.４３ｇ、２.２８ミリモル）の溶液に、ジメチルホルムアミド（１ 滴）を加えた後、塩化オキサリル（０.４ｍｌ、４.５６ミリモル）をそのまま加 えた。この反応物を室温で２時間攪拌した後、揮発成分を真空下で除去した。残 渣をジクロロメタンに再溶解し、真空下で濃縮し、高真空下で１５分間乾燥させ て、琥珀色の油状物を得た。これは、さらに精製することなく、そのまま次の工 程にい用いた。 工程ｃ）[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０- カルボニル)-３-クロロ-フェニル]-２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボン 酸アミド 実施例３７９の工程ｂ）の生成物２-フェニル-シクロペンタ-１-エンカルボニ ルクロリドをジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で、ジクロロメタン（ ２０ｍｌ）中における参考例６の生成物１０,１１-ジヒドロ-１０-(２-クロロ- ４-アミノベンゾイル)-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン（０.７ ７ｇ、２.２８ミリモル）、４-ジメチル-アミノピリジンの溶液に加えた。次い で、トリエチルアミン（０.３８ｍｌ、２.７４ミリモル）をシリンジで加えた。 この反応物を１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム、１ Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。このジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ4で乾 燥させ、真空下で濃縮して、黄色の固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィ ー（クロロホルム-メタノール（５０：１）およびヘキサン-酢酸エチル（２：１ ）の溶媒で溶出）で精製して、無色の固形物（０.７０ｇ、６０％）を得た。融 点１２１℃〜１２２℃。 元素分析の結果（Ｃ31Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2として） 計算値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，５.１６；Ｎ，８.２７ 実測値：Ｃ，７３.１８；Ｈ，５.０２；Ｎ，８.１１ 実施例３８０ ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(２-ニトロ- エチル)-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０- カルボニル]-フェニル}-アミド エタノール（１０ｍｌ）に溶解した金属ナトリウム（１１５ｍｇ、５ミリモル ）に溶液をニトロメタン（１.５２ｇ、２５ミリモル）で処理した。得られた白 色の懸濁液に、(１０-{４-[(ビフェニル-２-カルボニル)-アミノ]-２-クロロ-ベ ンゾイル}-１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピ ン-３-イルメチル)-トリメチル-アンモニウム（１ミリモル）を加え、この混合 物を７８℃に７５分間加熱した。この反応混合物を真空下でエバポレートした後 、残渣をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させた。シリカゲルのパッドで濾過して、濾液を真空下でエバポレートし た後に、黄色の発泡体を得た。これは実施例３６４の工程ｂ）で製造した表題化 合物と一致した。 ラット肝臓Ｖ1受容体に対する結合アッセイ バソプレシンＶ1受容体サブタイプを表現するラット肝臓の原形質膜を、レス コ(Lesko)らにより報告された方法（1973）に従って、ショ糖密度勾配により単 離する。これらの膜を、０.２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０.１ｍＭ フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）を含有する５０.０ｍＭトリ ス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）に、迅速に懸濁し、次の結合実験に用いるまで 、−７０℃で凍結保存する。結合実験においては、１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０ .２％熱不活化ＢＳＡおよびプロテアーゼ阻害剤の混合物：ロイペプチン１.０ｍ ｇ％；アプロチニン１.０ｍｇ％；１,１０-フェナントロリン２.０ｍｇ％；トリ プシン阻害剤１０.０ｍｇ％および０.１ｍＭ ＰＭＳＦを含有する１００.０ｍ Ｍトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μｌ、０.８ｎＭの[フェニルアラニル-３,４,５- 3 Ｈ]バソプレシン（Ｓ.Ａ.４５.１ Ｃｉ／ミリモル）２０.０μｌを９６ウェル 形式のマイクロタイタープレートの各ウェルに加えた後、組織タンパク２０μｇ を含有する組織膜８０μｌを加えることにより、反応を開始させる。これらのプ レートを、平衡に達するまで、室温の実験台上で１２０分間静置する。非特異的 な試料を、容量２０.０μｌで加えた非標識拮抗薬フェニルアラニルバソプレシ ン０.１μＭの存在下で、アッセイする。試験化合物については、これらを５０ ％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し、最終インキュベーション容量 の２００μｌになるまで、容量２０.０μｌで加える。結合が完了すれば、ブ ド州）を用いて、各ウェルの内容物を濾別する。リガンド-受容体複合体により フィルターディスク上に捕捉された放射能を、液体シンチレーション計数法によ り、パッカード(Packard)ＬＳカウンターで、トリチウムについて効率６５％で アッセイする。得られたデータを、拮抗実験用ランドン(LUNDON)-２プログラム （ランドン・ソフトウェア(LUNDON SOFTWARE)、オハイオ州）により、ＩＣ50値 について分析する。 ラット腎臓髄質Ｖ2受容体に対する結合アッセイ ラット腎臓の髄質組織を切り取り、小片に切断し、１.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有 する０.１５４ｍＭ塩化ナトリウム溶液に、液相を何回も交換しながら、この溶 液が血液を含まず清登になるまで浸漬する。この組織を、テフロン製の乳棒を備 えたポッター-エルヴェジェム(Potter-Elvehjem)ホモジェナイザーを用いて、１ .０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０.１ｍＭ ＰＭＳＦを含有する０.２５Ｍショ糖溶液中 に均質化する。このホモジェネートを数枚（４枚）のチーズクロスで濾過する。 濾液を、締り嵌め乳棒を備えたダウンス(dounce)ホモジェナイザーを用いて、再 均質化する。最終的なホモジェネートを１５００×ｇで１５分間遠心分離する。 核ペレットを捨てて、上澄み液を４０,０００×ｇで３０分間再遠心分離する。 得られた形成ペレットは、外面がわずかにピンク色をした暗色の内側部分を有す る。ピンク色の外側部分を少量の５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４ ）に懸濁する。そのタンパク含量をローリー(Lowry)の方法（ローリー(Lowry)ら 、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol．Chem.),1953） で求める。膜懸濁液は、次の結合実験に用いるまで、０.２％不活化ＢＳＡおよ び０.１ｍＭ ＰＭＳＦを含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ中、−７０℃で、 懸濁液１ｍｌあたりタンパク１０.０ｍｇを含有する１.０ｍｌずつの既知量に分 けて保 存する。 結合実験においては、０.２％熱不活化ＢＳＡ、１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2および プロテアーゼ阻害剤の混合物：ロイペプチン１.０ｍｇ％；アプロチニン１.０ｍ ｇ％；１,１０-フェナントロリン２.０ｍｇ％；トリプシン阻害剤１０.０ｍｇ％ および０.１ｍＭ ＰＭＳＦを含有する１００.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１０ ０.０μｌ、０．８ｎＭの[3Ｈ]アルギニン8、バソプレシン（Ｓ.Ａ．７５.０Ｃ ｉ／ミリモル）２０.０μｌを９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各 ウェルにμｌ容量で加えた後、組織膜８０.０μｌ（組織タンパク２００.０μｇ を含有）を加えることにより、反応を開始させる。これらのプレートを、平衡に 達するまで、室温の実験台上で１２０分間静置する。非特異的な結合を、容量２ ０.０μｌで加えた非標識リガンド１.０μＭの存在下で、アッセイする。試験化 合物については、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し 、最終インキュベーション容量の２００μｌになるまで、容量２０.０μｌ ーグ(Gaithersburg)、メリーランド州）を用いて、各ウェルの内容物を濾別する 。リガンド-受容体複合体によりフィルターディスク上に捕捉された放射能を、 液体シンチレーション計数法により、パッカード(Packard)ＬＳカウンターで、 トリチウムについて効率６５％でアッセイする。得られたデータを、拮抗実験用 ランドン(LUNDON)-２プログラム（ランドン・ソフトウェア(LUNDON SOFTWARE)、 オハイオ州）により、ＩＣ50値について分析する。本発明の代表的な化合物につ いてのこの試験の結果を表１、２および３に示す。 ヒト血小板膜を用いた放射性リガンド結合実験 血小板の起源：ハドソン・バレー・ブラッド・サービシズ(Hudson Valley Blo od Services)、ウェストチェスター・メディカル・センター(Westchester Madic al Center)、ヴァルハラ(Valhalla)、ニューヨーク州。 血小板膜の調製： ハドソン・バレー・ブラッド・サービシズ(Hudson Valley Blood Services)か ら入手した、血小板を多く含む凍結血漿（ＰＲＰ）を室温に解凍する。ＰＲＰを 入れたチューブを４℃、１６,０００×ｇで１０分間遠心分離し、上澄み液を捨 てる。血小板を、１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび２０.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する 等量の５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７.５）に再懸濁する。この懸濁液を１ ６,０００×ｇで１０分間再遠心分離する。この洗浄工程をもう１回繰り返す。 洗浄液を捨て、分離したペレットを、５.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有するトリス・Ｈ Ｃｌ（５.０ｍＭ、ｐＨ７.５）の低イオン強度緩衝液中に均質化する。このホモ ジェネートを３９,０００×ｇで１０分間遠心分離する。得られたペレットをト リス・ＨＣｌ緩衝液（７０.０ｍＭ、ｐＨ７.５）に再懸濁し、３９,０００×ｇ で１０分間再遠心分離する。最終的なペレットを、１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび ５.０ｍＭ ＫＣｌを含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）に 、懸濁液１ｍｌあたりタンパク１.０〜２.０ｍｇとなるように再懸濁する。 ヒト血小板膜のバソプレシンＶ1受容体サブタイプに対する結合： ９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各ウェルに、０.２％ＢＳＡお よびプロテアーゼ阻害剤の混合物（アプロチン、ロイペプチンなど）を含有する ５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１００μｌを加える。次いで、[3Ｈ]リガンド （マニングまたはＡｒｇ8バソプレシン）２０μｌを加えて、最終濃度を０.０１ 〜１０.０ｎＭの範囲内とする。血小板懸濁液８０.０μｌ（タンパク約１００μ ｇ）を加えることにより、結合を開始させる。すべての試薬を、この混合物をピ ペットで数回上下させることにより、混合する。非特異的な結合を、非標識リガ ンド（マニングまたはＡｒｇ8バソプレシン）１.０μＭの存在下で測定す 採集器を用いて、インキュベートしたものを、ＧＦ／Ｂフィルター上、真空吸引 下で、迅速に濾別する。液体シンチレーション用試薬を加え、液体シンチレーシ ョン計測器でカウントすることにより、フィルターディスク上に捕捉された放射 能を求める。 ヒトＶ2バソプレン受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェクトさせたマウ ス繊維芽細胞系（ＬＶ-２）の膜に対する結合 膜の調製 集密になるまで増殖させた付着細胞を有する容量１７５ｍｌのフラスコから吸 引により培地を除去する。付着細胞を有するこれらのフラスコをリン酸緩衝食塩 水（ＰＢＳ）２×５ｍｌですすぎ、毎回、液体を吸引により除去する。最後に、 酵素を含まない解離用のハンク(Hank)基礎溶液（スペシャルティ・メディア・イ ンク(Specialty Madia Inc.)、ラファイェッテ(Lafayette)、ニュージャージー 州）５ｍｌを加え、これらのフラスコを２分間静置する。すべてのフラスコの内 容物を遠心管に注ぎ入れ、細胞を３００×ｇで１５分間ペレット化する。ハンク (Hank)基礎溶液を吸引により除去し、これらの細胞を、０.２５Ｍショ糖および １.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する１０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４） 中、＃６に設定したポリトロンで１０秒間均質化する。このホモジェネートを１ ５００×ｇで１０分間遠心分離し、ゴースト膜を除去する。上澄み液を１００, ０００×ｇで６０分間遠心分離し、受容体タンパクをペレット化する。完了後、 これらのペレットを少量の５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）に再 懸濁する。そのタンパク含量をローリー(Lowry)の方法で求め、受容体膜を０.１ ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）および０.２％ウシ血清 アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液に、懸濁液 １ｍｌあたり受容体タンパク２.５ｍｇとなるように懸濁する。 受容体の結合 結合実験においては、０.２％熱不活化ＢＳＡ、１０.０ｍＭ ＭｇＣｌ2および プロテアーゼ阻害剤の混合物：ロイペプチン１.０ｍｇ％；アプロチニン１.０ｍ ｇ％；１,１０-フェナントロリン２.０ｍｇ％；トリプシン阻害剤１０.０ｍｇ％ および０.１ｍＭ ＰＭＳＦを含有する１００.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液１０ ０μｌ、０.８ｎＭの[3Ｈ]アルギニン8、バソプレシン（Ｓ.Ａ．７５.０Ｃｉ／ ミリモル）２０.０μｌを９６ウェル形式のマイクロタイタープレートの各ウェ ルにμｌ容量で加えた後、組織膜８０μｌ（組織タンパク２００.０μｇを含有 ）を加えることにより、反応を開始させる。これらのプレートを、平衡に達する まで、室温の実験台上で１２０分間静置する。非特異的な結合を、容量２０.０ μｌで加えた非標識リガンド１.０μＭの存在下で、アッセイする。試験化 合物については、これらを５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に可溶化し 、最終インキュベーション容量の２００μｌになるまで、容量２０.０μｌで加 え (Gaithersburg)、メリーランド州）を用いて、各ウェルの内容物を濾別する。リ ガンド-受容体複合体によりフィルターディスク上に捕捉された放射能を、液体 シンチレーション計数法により、パッカード(Packard)ＬＳカウンターで、トリ チウムについて効率６５％でアッセイする。得られたデータを、拮抗実験用ラン ドン(LUNDON)-２プログラム（ランドン・ソフトウェア(LUNDON SOFTWARE)、オハ イオ州）により、ＩＣ50値について分析する。 オキシトシン受容体の結合 (ａ)膜の調製 体重約２００〜２５０ｇの雌スプラーグ-ドーリー(Sprague-Dawley)ラットに 、体重１ｋｇあたり０.３ｍｇのジエチルスチルベストール（ＤＥＳ）を筋肉内 （ｉ.ｍ.）注射する。これらのラットを１８時間後にペントバルビタールで麻酔 をかけて殺害する。子宮を切り取り、脂肪および結合組織を除去し、生理食塩水 ５０ｍｌ中ですすぐ。６匹のラットから集めた組織を、０.５ｍＭジチオスレイ トールおよび１.０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０.０１ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液 （ｐＨ７.４に調節）５０ｍｌ中、＃６に設定したポリトロンで、各１０秒間、 ３回均質化する。このホモジェネートを２枚のチーズクロスに通過させ、濾液を １０００×ｇで１０分間遠心分離する。清登な上澄み液を取り出し、１６５,０ ００×ｇで３０分間再遠心分離する。得られたオキシトシン受容体含有ペレット を、５.０ｍＭ ＭｇＣｌ2を含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７ .４）に、組織懸濁液のタンパク濃度が２.５ｍｇ／ｍｌになるように再懸濁する 。この調製物を、[3Ｈ]オキシトシンによる次の結合アッセイに用いる。 (ｂ)放射性リガンドの結合 ３,５-[3Ｈ]オキシトシン([3Ｈ]ＯＴ)のその受容体に対する結合は、[3Ｈ]Ｏ Ｔを様々な濃度で用いて、緩衝溶液１００ｍｌあたり、５.０ｍＭ ＭｇＣｌ2、 およびプロテアーゼ阻害剤の混合物：ＢＳＡ０.１ｍｇ；アプロチニン１.０ｍ ｇ；１,１０-フェナントロリン２.０ｍｇ；トリプシン１０.０ｍｇ；およびＰＭ ＳＦ０.３ｍｇを含有する５０.０ｍＭトリス・ＨＣｌ（ｐＨ７.４）のアッセイ 緩衝液中、マイクロタイタープレートで実施する。非特異的な結合を、非標識Ｏ （バイオメディカル・リサーチ・アンド・ディベロップメント・ラボラトリーズ ・インク(Biomedical Research and Development Laboratories，Inc.)、ゲイザ ースバーグ(Gaithersburg)、メリーランド州）を用いて、ガラス繊維フィルター で迅速に濾過することにより、２２℃で６０分後に終結させる。拮抗実験は、１ .０ｎＭ[3Ｈ]ＯＴを用い、かつ、置換剤の濃度を変化させて、平衡状態で実施す る。[3Ｈ]ＯＴの５０％をその部位において置換する薬剤の濃度（ＩＣ50）は、 コンピューター支援のランドン(LUNDON)-２プログラム（ランドン・ソフトウェ ア・インク(LUNDON SOFTWARE INC.)、オハイオ州、ＵＳＡ）により計算する。 代表的な実施例についてのこのアッセイの結果を表４に示す。 本発明の化合物を上記の用途に用いる場合、それらは１種またはそれ以上の医 薬上許容される担体（例えば、溶媒、希釈剤など）と組み合わせて、錠剤、カプ セル剤、分散性散剤、顆粒剤、または、例えば、約０.０５〜５％の懸濁化剤を 含有する懸濁剤、例えば、約１０〜５０％の砂糖を含有するシロップ剤、および 、例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの形態で経 口投与するか、あるいは、無菌注射液剤、または、等張性媒体中に約０.０５〜 ５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で非経口投与すればよい。かかる医薬製 剤は、例えば、約０.０５〜約９０重量％までの、より一般的には約５〜６０重 量％の有効成分を担体と組み合わせて含有しうる。 用いた有効成分の効果的な用量は、用いた特定の化合物、投与の様式および治 療する症状の重篤度に依存して変化しうる。しかし、一般的には、本発明の化合 物を、動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約５００ｍｇの一日量で、好ましくは 一日に２〜４回の分割量で、あるいは、徐放性の形態で投与した場合に、満足な 結果が得られる。大抵の大型動物については、合計の一日量は、約１〜１００ｍ ｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。体内用途に適した投与形態は、約０.５ 〜５００ｍｇの活性化合物を、固形または液状の医薬上許容される担体と密に混 合した状態で含有する。この投与計画は、最適な治療応答を与えるように調節す ればよい。例えば、数個の分割量を毎日投与するか、あるいは、治療状況の緊急 度による必要性に応じて、投与量を比例的に減少させてもよい。 これらの活性化合物は、経口的だけでなく、静脈内、筋肉内または皮下経路で 投与してもよい。固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微 結晶性セルロース、ショ糖およびカオリンが挙げられ、液状担体としては、滅菌 水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤および食用油（例えば、コー ン油、落花生油およびゴマ油）が挙げられるが、いずれも有効成分の性質および 所望の特定投与形態に適当なものである。医薬組成物の製造に習慣的に用いられ る補助剤を含有させると好都合でありうるが、例えば、香味剤、着色剤、保存剤 および酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ ）などが挙げられる。 製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に 錠剤、および、硬質充填または液体充填のカプセル剤である。上記化合物の経口 投与が好ましい。 これらの活性化合物は、非経口的または腹膜内に投与してもよい。遊離塩基ま たは医薬上許容される塩であるこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒド ロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に製造するこ とができる。分散剤は、油中におけるグリセロール、液状ポリエチレングリコー ルおよびその混合物中に製造することもできる。保存および使用の通常の条件下 では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。 注射用途に適当な医薬形態としては、無菌水溶液剤または分散剤、および、無 菌注射液剤または分散剤の即席製造用の無菌粉剤が挙げられる。すべての場合、 この形態は無菌でなければならず、また、容易に注射可能である程度に流体でな ければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、ま た、細菌類および真菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されねばならない 。担体は溶媒または分散媒とすることができ、例えば、水、エタノール、ポリオ ー ル(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリ コール)、その適当な混合物、および植物油が挙げられる。表１ ラット肝臓Ｖ1受容体およびラット腎臓髄質Ｖ2受容体に対する 結合アッセイまたはヒト血小板のＶ1受容体サブタイプに対する結合*および ヒトＶ2受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェクトさせた マウス繊維芽細胞系(ＬＶ-２)の膜に対する結合** 表１Ａ ラット肝臓Ｖ1受容体およびラット腎臓髄質Ｖ2受容体に対する 結合アッセイまたはヒト血小板のＶ1受容体サブタイプに対する結合*および ヒトＶ2受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェクトさせた マウス繊維芽細胞系(ＬＶ-２)の膜に対する結合** 表２ ラット肝臓Ｖ1受容体およびラット腎臓髄質Ｖ2受容体に対する 結合アッセイまたはヒト血小板のＶ1受容体サブタイプに対する結合*および ヒトＶ2受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェクトさせた マウス繊維芽細胞系(ＬＶ-２)の膜に対する結合** 表３ ラット肝臓Ｖ1受容体およびラット腎臓髄質Ｖ2受容体に対する 結合アッセイまたはヒト血小板のＶ1受容体サブタイプに対する結合*および ヒトＶ2受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェクトさせた マウス繊維芽細胞系(ＬＶ-２)の膜に対する結合** 実験前には自由に水を飲用できるが実験中には水を飲用できない有意識ラット における内因性アルギニンバソプレシン抗利尿性(Ｖ2)応答の拮抗作用に対する 効果： 体重４００〜４５０ｇの雄または雌の正常血圧スプラーグ-ドーリー(Sprague Dawley)ラット（チャールズ・リバー・ラボラトリーズ・インク(Charles River Laboratories，Inc.)、キングストン(Kingston)、ニューヨーク州）にラボラト リー・ロデント・フイード(Laboratory Rodent Feed)＃５００１（ピー・エム・ アイ・フィーズ・インク(PMI Feeds，Inc.)、リッチモンド(Richmond)、インジ アナ州）および水を自由に与えた。試験の当日、（尿から糞便を分離するために ）ステンレス製の網および尿の採集用トンネルを備えた代謝カゴにラットを個別 に入れた。賦形剤または参照薬剤を様々な経口投与量で与えた。試験の間、ラッ トには、水も飼料も与えなかった。試験化合物を投与してから４時間にわたり尿 を採集した。４時間の最後には、尿量を測定した。フィスケ(Fiske)のワン-テン (One-Ten)浸透圧計（フィスケ・アソシェーツ(Fiske Associates)、ノーウッド( Norwood)、マサチューセッツ州02062）またはアドバンスド(Advanced)のクライ オマティック(CRYOMATIC)浸透圧計３Ｃ２型（アドバンスド・インスツルメンツ( Advanced Instruments)、ノーウッド(Norwood)、マサチューセッツ州）を用いて 、尿のオスモル濃度を求めた。Ｎａ+、Ｋ+およびＣｌ-イオンの測定は、ベック マン(Beckman)のシンクロン・イー・エル-アイ・エス・イー・エレクトロライト ・システム・アナライザー(SYNCHRON EL-ISE Electrolyte Systemanalyzer)にイ オン特異的電極を用いて実施した。以下の結果において、ＡＶＰ-対照に対して 増大する尿量および減少するオスモル濃度は活性を示している。本発明の代表的 な化合物についてのこの試験の結果を表５に示す。表５ ラット尿量データ*およびヒトＶ2受容体を発現するｃＤＮＡをトランスフェク トさせたマウス繊維芽細胞系（ＬＶ−２）の膜に対する結合アッセイ 実施例 尿量 バソプレシン結合 （ｍｌ／４時間） ヒトＶ2受容体 １０ｍｇ／ｋｇラット経口 ｎＭ ３７２ ３０．３ １５．９ ３７３ １５．６ ３７４ １６．５ ３７５ ４４．２ ３７６ ２３．８ ３７７ １３．２ ４．５ ３７８ １１．７ ６９．１ ３７９ １８．９ １２．３* ラットへの用量１０ｍｇ／ｋｇの経口投与により４時間で産生された尿量 本発明の化合物は、医薬上または生理学的に許容される塩または塩基から誘導 される塩の形態で用いることができる。これらの塩としては、塩酸、硫酸、硝酸 、リン酸などの無機酸の塩、および、場合によっては、酢酸、シュウ酸、コハク 酸、マレイン酸などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されることはな い。他の塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムな どのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、あるいは、有機塩基の塩が挙げ られる。これらの化合物は、エステル、カルバミン酸塩(エステル)などの形態お よび他の従来の「プロドラッグ」形態でも用いることができる。かかる形態で投 与する場合、これらはインビボで活性部分に変換される。 本発明の化合物を上記の用途に用いる場合、それらは１種またはそれ以上の医 薬上許容される担体（例えば、溶媒、希釈剤など）と組み合わせて、錠剤、カプ セル剤、分散性散剤、顆粒剤、または、例えば、約０.０５〜５％の懸濁化剤を 含有する懸濁剤、例えば、約１０〜５０％の砂糖を含有するシロップ剤、および 、例えば、約２０〜５０％のエタノールを含有するエリキシル剤などの形態で経 口投与するか、あるいは、無菌注射液剤、または、等張性媒体中に約０.０５〜 ５％の懸濁化剤を含有する懸濁剤の形態で非経口投与すればよい。かかる医薬製 剤は、例えば、約２５〜約９０重量％までの、より一般的には約５〜６０重量％ の有効成分を担体と組み合わせて含有しうる。 用いた有効成分の効果的な用量は、用いた特定の化合物、投与の様式および治 療する症状の重篤度に依存して変化しうる。しかし、一般的には、本発明の化合 物を、動物の体重１ｋｇあたり約０.５〜約５００ｍｇの一日量で、好ましくは 一日に２〜４回の分割量で、あるいは、徐放性の形態で投与した場合に、満足な 結果が得られる。大抵の大型動物については、合計の一日量は、約１〜１００ｍ ｇ、好ましくは約２〜８０ｍｇである。体内用途に適した投与形態は、約０.５ 〜５００ｍｇの活性化合物を、固形または液状の医薬上許容される担体と密に混 合した状態で含有する。この投与計画は、最適な治療応答を与えるように調節す ればよい。例えば、数個の分割量を毎日投与するか、あるいは、治療状況の緊急 度による必要性に応じて、投与量を比例的に減少させてもよい。 これらの活性化合物は、経口的だけでなく、静脈内、筋肉内または皮下経路で 投与してもよい。固形担体としては、デンプン、乳糖、リン酸二カルシウム、微 結晶性セルロース、ショ糖およびカオリンが挙げられ、液状担体としては、滅菌 水、ポリエチレングリコール、非イオン界面活性剤および食用油（例えば、コー ン油、落花生油およびゴマ油）が挙げられるが、いずれも有効成分の性質および 所望の特定投与形態に適当なものである。医薬組成物の製造に習慣的に用いられ る補助剤を含有させると好都合でありうるが、例えば、香味剤、着色剤、保存剤 および酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡ ）などが挙げられる。 製造および投与の容易性の観点から好ましい医薬組成物は、固形組成物、特に 錠剤、および、硬質充填または液体充填のカプセル剤である。上記化合物の経口 投与が好ましい。 これらの活性化合物は、非経口的または腹膜内に投与してもよい。遊離塩基ま たは医薬上許容される塩であるこれらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒド ロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合した水中に製造するこ とができる。分散剤は、油中におけるグリセロール、液状ポリエチレングリコー ルおよびその混合物中に製造することもできる。保存および使用の通常の条件下 では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。 注射用途に適当な医薬形態としては、無菌水溶液剤または分散剤、および、無 菌注射液剤または分散剤の即席製造用の無菌粉剤が挙げられる。すべての場合、 この形態は無菌でなければならず、また、容易に注射可能である程度に流体でな ければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、ま た、細菌類および真菌類などの微生物の汚染作用に対して保護されねばならない 。担体は溶媒または分散媒とすることができ、例えば、水、エタノール、ポリオ ール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレング リコール)、その適当な混合物、および植物油が挙げられる。 本発明の新規な三環系非ペプチドバソプレシン拮抗薬は、例えば、うっ血性心 不全のように低下したバソプレシンレベルが望ましい症状、水の過剰な腎再吸収 を伴う疾患状態、ならびに、血管抵抗性の増大および心血管収縮を伴う症状を治 療するのに有用である。 特に、本発明のバソプレシン拮抗薬は、高血圧症、心不全、心血管痙攣、心虚 血、腎血管痙攣、肝硬変、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、脳水腫、脳虚血 、脳出血-卒中、血栓症-出血および水停留の異常状態の治療および／または予防 に治療上有用である。 特に、本発明のオキシトシン拮抗薬は、新生児の健康問題および新生児の死亡 の有意な原因である早産および未熟児分娩の予防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 15/06 ６１５Ｅ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4985 31/495 ６０５ 31/5517 31/55 ６０３ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４０ １５２ １５２ １５３ １５３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ダスザ，ジョン・ポール アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、コンベント・ロード24番 (72)発明者 サン，フク―ワー アメリカ合衆国10970ニューヨーク州ポモ ーナ、チェンバーレイン・コート16番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環［式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素お よび窒素から選択され、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル、ヒドロキシ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、-ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式：[式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式：[式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 ２．部分Ａ-Ｂが、 [式中、Ｒ3は請求項１と同意義] である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが、 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は請求項１と同意義] である請求項１記載の化合物。 ４．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は請求項１と同意義] である請求項１記載の化合物。 ５．式：[式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環［式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキ シ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、 -ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式：[式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 ６．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが、 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は請求項５と同意義] である請求項５記載の化合物。 ７．Ｒ3が部分： であり、Ａｒが、 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は請求項５と同意義] である請求項５記載の化合物。 ８．式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキ シ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、 -ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ヒドロキ シおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式：[式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒ ドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分：または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1 -Ｃ3)低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 ９．Ａ-Ｂが部分： [式中、Ｒ3は請求項８と同意義] である請求項８記載の化合物。 １０．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式： [式中、Ａｒは、 [式中、Ｒ2およびＲ6は請求項８と同意義]] で示される部分である請求項８記載の化合物。 １１．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式： [式中、Ａｒは [式中、Ｒ2およびＲ14は請求項８と同意義]] で示される部分である請求項８記載の化合物。 １２．式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄは炭素であり、Ｅおよ びＦは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望により、ハロゲン、(Ｃ1 -Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯＣＣｌ3、-ＣＯＣＦ3、 -ＣＨＯ、アミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノ、 ＣＯＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯＮ[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2から 選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ2は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ヒドロキ シおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式：[式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、（Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハ ロゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 １３．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式：[式中、Ａｒは、 [式中、Ｒ2およびＲ14は請求項１２と同意義]] で示される部分である請求項１２記載の化合物。 １４．Ａ-Ｂが部分： であり、Ｒ3が式： [式中、Ａｒは、 [式中、Ｒ2およびＲ14は請求項１２と同意義]] で示される部分である請求項１２記載の化合物。 １５．[４-(３-ジメチルアミノメチル-３-ヒドロキシ-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２ ,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-ビフェニル-２- カルボン酸アミドである請求項１記載の化合物。 １６．[４-(３-[１,４']ビピペリジニル-１'-イルメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ [２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-クロロ-フェニル]- ビフェニル-２-カルボン酸アミドである請求項１記載の化合物。 １７．(３-クロロ-４-{３-[(２-ヒドロキシ-１,１-ビス-ヒドロキシメチル-エ チルアミノ)-メチル]-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン- １０-カルボニル}-フェニル)-ビフェニル-２-カルボン酸アミドである請求項１ 記載の化合物。 １８．[３-クロロ-４-(３-{[(２-ジメチルアミノ-エチル)-メチル-アミノ]-メ チル}-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニ ル)-フェニル]-ビフェニル-２-カルボン酸アミドである請求項１記載の化合物。 １９．{３-クロロ-４-[３-(４-ジメチルアミノ-ピペリジン-１-イルメチル)- ５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フ ェニル}-ビフェニル-２-カルボン酸アミドである請求項１記載の化合物。 ２０．Ｎ-[３-クロロ-４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジア ゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-ピロール-１-イル-ベンズアミドである 請求項１記載の化合物。 ２１．キノリン-８-カルボン酸[４-(５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベ ンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-３-フェニル]-アミドである請求項１記載 の化合物。 ２２．[３-クロロ-４-(３-ジメチルアミノメチル-５Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１- ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル)-フェニル]-２-フェニル-シクロ ペンタ-１-エンカルボン酸アミドである請求項１記載の化合物。 ２３．ビフェニル-２-カルボン酸{３-クロロ-４-[３-(２-ニトロ-エチル)-５ Ｈ,１１Ｈ-ピロロ[２,１-ｃ][１,４]ベンゾジアゼピン-１０-カルボニル]-フェ ニル}-アミドである請求項１記載の化合物。 ２４．式：[式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、-ＣＨＯおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される置換基で置換されて いてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択され； [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8) 低級アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒ ドロフラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義；[式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 ２５．Ａｒが、 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ6は請求項２４と同意義] である請求項２４記載の化合物。 ２６．Ａｒが、 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ14は請求項２４と同意義] である請求項２４記載の化合物。 ２７．式：[式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、 -ＣＨＯおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択される置換基で置換されて いてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択され； [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義； [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 ２８．Ａｒが、 [式中、Ｒ2およびＲ5は請求項２７と同意義] である請求項２７記載の化合物。 ２９．Ａｒが、 であり、Ｒ2およびＲ14が請求項２７と同意義である請求項２７記載の化合物。 ３０．式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分：は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄ、ＥおよびＦは炭素で あり、炭素原子は、所望により、 から選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式：[式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、-(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式：[式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 ３１．式： [式中、ＹはＣＨ2； Ａ-Ｂは、 から選択される部分であり、部分： は、フェニル、あるいは、所望により、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ハロゲン、ア ミノ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルアミノから選択さ れる１または２個の置換基で置換されていてもよい置換フェニルを表し； 部分： は、芳香族(不飽和)窒素含有ヘテロ環式５員環[式中、Ｄは炭素であり、Ｅおよ びＦは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望により、から選択される置換基で置換されていてもよく；ｑは１または２； Ｒbは、独立して、水素、-ＣＨ3および-Ｃ2Ｈ5から選択され； Ｒeは、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシエチル、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ50ま たは-ＣＨ2Ｃ(ＣＨ2ＯＨ)3； Ｒ50は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)低級アルキル] であり； Ｒ3は、式： [式中、Ａｒは、 からなる群から選択される部分； Ｒ4は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルおよび-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルか ら選択され； Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルコキシ、ヒドロキシおよびハロゲンから選択され； Ｒ5は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシおよびハロ ゲンから選択され； Ｒ6は、(ａ)式： [式中、シクロアルキルは、(Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、シクロヘキセニルまたは シクロペンテニルとして定義され；Ｒaは、独立して、水素、-ＣＨ3、-Ｃ2Ｈ5、 -(ＣＨ2)q-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル-および-ＣＨ2ＣＨ2ＯＨから選択され；ｑ は１または２；Ｒ1、Ｒ2およびＲbは上記と同意義] で示される部分； (ｂ)式： [式中、Ｒ7は、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-(ＣＨ2)p- (Ｃ3-Ｃ6)シクロアルキル、 [式中、ｐは１〜５；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮＣＨ3から選択され；Ｒ1およ びＲ2は上記と同意義]] で示される部分； (ｃ)式： [式中、Ｊは、Ｒa、分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルキル、分枝鎖また は非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級 アルキル、-Ｏ-分枝鎖または非分枝鎖(Ｃ3-Ｃ8)低級アルケニル、テトラヒドロ フラン、テトラヒドロチオフェン、部分： または-ＣＨ2-Ｋ'[式中、Ｋ'は、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ、ハロゲン、テトラ ヒドロフラン、テトラヒドロチオフェンまたはヘテロ環式環部分： [式中、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは炭素および窒素から選択され、炭素原子は、所望 により、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ヒドロキシ、-ＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3)低級 アルキル、ＣＨＯ、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたは-ＣＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アル キルで置換されていてもよく；ＲaおよびＲbは上記と同意義]]] で示される部分； (ｄ)式： [式中、Ｒcは、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル 、ＯＨ、 から選択され、ＲaおよびＲbは上記と同意義[式中、Ａｒ'は、式： [式中、Ｗ'は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、ＮＨＣＯ-(Ｃ1-Ｃ3) 低級アルキルおよびＮＳＯ2-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択され； Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｓ-(Ｃ1-Ｃ3)低 級アルキル、ハロゲン、-ＮＨ-(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級ア ルキル]2、-ＯＣＦ3、-ＯＨ、-ＣＮ、-Ｓ-ＣＦ3、-ＮＯ2、-ＮＨ2、-Ｏ-(Ｃ1-Ｃ3 )低級アルキル、 -Ｎ(Ｒb)(ＣＨ2)vＮ(Ｒb)2およびＣＦ3［式中、ｖは１〜３］から選択され； Ｒ10は、水素、ハロゲンおよび(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキルから選択される] で示される部分から選択される]] で示される部分から選択され； Ｒ14は、 ｑは１または２； [式中、ｎは０または１； Ｒaは、水素、-ＣＨ3または-Ｃ2Ｈ5； Ｒ'は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ45は、水素、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシまたはハロ ゲン； Ｒ20は、水素、ハロゲン、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)低級アルコキシ 、ＮＨ2、-ＮＨ(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル、-Ｎ-[(Ｃ1-Ｃ3)低級アルキル]2、 である]]] で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、エステルおよびプロドラッ グ形態から選択される化合物。 ３２．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患を治療するの に有用な医薬組成物であって、有効量の請求項１記載の化合物あるいはその医薬 上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態と適当な医薬用担体とからな る医薬組成物。 ３３．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患が、うっ血性 心不全、ネフローゼ症候群、低ナトリウム血症、冠血管痙攣、心虚血、腎血管痙 攣、肝硬変、脳水腫、脳虚血または脳出血-卒中である請求項３２記載の医薬組 成物。 ３４．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患を治療する方 法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合物 あるいはその医薬上許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態と適当な医 薬用担体とを投与することからなる方法。 ３５．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる哺乳動物の疾患が、うっ血性 心不全、ネフローゼ症候群、低ナトリウム血症、冠血管痙攣、心虚血、腎血管痙 攣、肝硬変、脳水腫、脳虚血または脳出血-卒中である請求項３４記載の方法。 ３６．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる疾患の治療に使用するための 請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物。 ３７．水の過剰な腎再吸収により特徴付けられる疾患を治療するための医薬品 の製造における請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物の使用。
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