JP2000510864A - ４，６―ジヒドロキシピリミジンの製造方法 - Google Patents
４，６―ジヒドロキシピリミジンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
ａ）ホルムアミド、式ＲＯＭのアルコキシドおよび式ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のマロネートを式ＲＯＨの溶媒中で接触させ;ｂ）工程（ａ）の生成物に水を添加し；ｃ）工程（ｂ）の生成物から実質的に全ての式ＲＯＨの溶媒を除去し;そしてｄ）工程（ｃ）の生成物を酸性化する（式中、ＲはＣ１−４アルキルであり、Ｍはアルカリ金属である）工程を含む４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造方法。
Description
【発明の詳細な説明】
４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造方法
本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造方法に関する。４，６−ジ
ヒドロキシピリミジンは、（特に、農薬産業において）有用な化学中間体である
。
４，６−ジヒドロキシピリミジン及びその置換変異体の多様な製造方法は既に
開示されている。例えば、ＵＳ４０５９６９６、ＧＢ１０９２１４４、Chem.Abs
.(1963)58 4565h、J.Med.Chem.（1964）7（6）808−11、Bull.Soc.Chim.France
（1959）741-2、Collect.Czech.Chem.Commun.（1967）32(12)4241−59、Zhim.Fa
rm.Zh.(1974)8(12)28-31、ＢＥ−７９８７２４、ＣＮ１０８２０３１、ＥＰ-Ａ
１−０７３８７１７およびJ.Chem.Soc.（1951）2214を参照。
本発明は、
ａ）ホルムアミド、式ＲＯＭのアルコキシドおよび式ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のマ
ロネートを式ＲＯＨの溶媒中で接触させ、
ｂ）工程（ａ）の生成物に水を添加し、
ｃ）工程（ｂ）の生成物から実質的に全ての式ＲＯＨの溶媒を除去し、そして
ｄ）工程（ｃ）の生成物を酸性化する、
（式中、ＲはＣ１−４アルキルであり、Ｍはアルカリ金属である）
工程を含む４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造方法を提供する。
式ＲＯＨの溶媒の除去の前に水を添加することにより、以下の反応が生じるた
めにより多くの有機物質を工程（ｃ）の間に回収することができるようになる。
ＲＯＭ ＋ Ｈ2Ｏ → ＲＯＨ ＋ ＭＯＨ
（式中、ＲおよびＭは上記定義の通りである）
アルキル基は、１から４個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖である。アル
キルは、例えば、メチルまたはエチルであるが、好ましくはメチルである。
アルカリ金属は、例えば、ナトリウムまたはカリウムである。
本発明の方法の工程（ａ）は、多数の方法で行うことができるが、
ｉ）ホルムアミドを式ＲＯＨの溶媒中で式ＲＯＭのアルコキシドと接触させ、そ
して
ｉｉ）（ｉ）の生成物を式ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のマロネートと接触させることが
好ましい。
式ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のマロネートを高温（例えば、４０〜８０℃、特に４０
〜６０℃の範囲内の温度）で式（ｉ）の生成物に添加することが好ましい。
工程（ａ）中のホルムアミド：ＲＯＭ：ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のモル比は、好ま
しくは（２．０〜４．０）：（３．０〜４．０）：（０．８〜１．２）の範囲内
、特には（３．０〜３．２）：（３．３〜３．７）：（０．９〜１．１）の範囲
内、より好ましくは約３：３．５：１である。
溶媒の除去の好ましい方法（本発明の工程（ｃ））は、蒸留、特には減圧下で
の蒸留である。９５％以上（好ましくは９８％以上）が除去される場合に、実質
的に全ての式ＲＯＨの溶媒が除去される。式ＲＯＨの溶媒が除去される際に、水
も除去されて、固体残渣、水性スラリーまたは水中の溶液が残る。(全ての水が
除去されるのではなく、即ち、式ＲＯＨの溶媒の除去後に、水性スラリーまたは
水中の溶液が残るのが好ましい)。水を固体残渣または水性スラリーに添加して
、工程（ｄ）を行う前に完全な溶解が達成される。
本発明の工程（ｃ）の生成物の酸性化（工程（ｄ））は好ましくは、１〜５（
例えば１．５〜４．０）の範囲内、特に２〜３の範囲内、特には約２．１のｐＨ
への酸性化である。好適なイオン交換樹脂を使用して酸性化を行うことができる
一方で、強い鉱酸(例えば、硝酸、塩酸または硫酸)、または好適な有機酸（例え
ば、酢酸）を使用するのが好ましい。
工程（ｃ）の生成物が酸性化される際に、４，６−ジヒドロキシピリミジンが
沈殿する。無機物質の同時沈殿を減少させるために、（特に酸性化のために硫酸
を使用する場合は）２５℃以上（特には３０〜４０℃の範囲内）の温度を維持す
ることが好ましい。このようにして、さらに精製することなく化学中間体として
使用できる生成物を得ることが可能になる。
工程（ｄ）での酸性化は、工程（ｃ）の生成物へ好適な酸を添加することによ
って、あるいは好ましくは好適な酸へ工程（ｃ）の生成物を添加することによっ
て達成することができる。
一つの側面において、本発明は、４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造方法
であって、式ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のマロネートを式ＲＯＨの溶媒中のホルムアミ
ドと式ＲＯＭのアルコキシドの混合物に高温で加え、得られた混合物を高温（特
には４０〜８０℃の範囲内）で加熱することを含む方法を提供する。好適な長さ
の時間の後に、水を得られた混合物に添加し、実質的に全ての式ＲＯＨの溶媒を
除去して、水性スラリーを残す。必要ならば、水を水性残渣に添加して全ての固
体が溶液の状態となるようにし、溶液を酸性化して４，６−ジヒドロキシピリミ
ジンを沈殿させる。生成物は濾過によって回収できる。
以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例において、核磁気共鳴（
ＮＭＲ）データはテトラメチルシランから百万分の一（ｐｐｍ）で表す。
実施例１
ナトリウムメトキシド（１４０ｇ、０．７モル、メタノール中２７％溶液）の
撹拌溶液に窒素下でホルムアミド（２７．０ｇ、０．６モル）を約５分間かけて
添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、次いでジメチルマロネート（
２６．４ｇ、０．２モル）を１時間かけて滴下した。得られた白色懸濁物をさら
に１時間５０℃に保持し、次いで周囲温度まで冷却した。水（１００ｍｌ）を添
加して全ての固体を溶解し、得られたワラ色の溶液を約１５分間撹拌し、次いで
メタノールを減圧下除去した(１００ｍｍＨｇ減圧下で５０℃の最終ポット)。水
（４０ｍｌ）を添加して、次いで３６％の硫酸（９０ｇ）を添加して最終ｐＨ２
．２とした。一度酸を添加した後、温度を約３５℃に維持した。黄色の懸濁物を
１時間撹拌し、濾過して水（２×２５ｇ）で洗浄した。水で湿潤したペーストを
減圧下５０℃で一晩乾燥し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１６．２ｇ、７
０％収量、９６％濃度）を得た。
実施例２
ナトリウムメトキシド（０．３５モルを含むメタノール中３０％溶液の６３ｇ
）の撹拌溶液に窒素下でホルムアミド（１３．５ｇ、０．３モル）を５分間かけ
て添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、次いでジメチルマロネート
（１
３．２ｇ、０．１モル）を１時間かけて滴下した。得られた白色懸濁物をさらに
１時間５０℃に保持し、次いで周囲温度まで冷却した。水（５０ｍｌ）を添加し
て全ての固体を溶解し、得られたワラ色の溶液を約１５分間撹拌し、次いで固体
の痕跡が見られるまでメタノールを減圧下除去した(１００ｍｍＨｇ減圧下で５
０℃の最終ポット)。水（２０ｍｌ）を添加して、次いで３６％の塩酸を添加し
て最終ｐＨ２．１とした。得られた黄色の懸濁物を１時間撹拌し、濾過して水（
２×１５ｍｌ）で洗浄した。水で湿潤したペーストを減圧下５０℃で一晩乾燥し
、４，６−ジヒドロキシピリミジン（８．７５ｇ、９６．２％濃度、７５．１％
収量）を得た。
実施例３
ナトリウムメトキシド（１．４モルを含むメタノール中３０％溶液の２５２ｇ
）の撹拌溶液に窒素下でホルムアミド（５４．０ｇ、１．２モル）を５分間かけ
て添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、次いでジメチルマロネート
（５２．８ｇ、０．４モル）を１時間かけて滴下した。得られた白色懸濁物をさ
らに１時間５０℃に保持し、次いで周囲温度まで冷却した。水（２００ｍｌ）を
添加して全ての固体を溶解し、得られたワラ色の溶液を約１５分間撹拌し、次い
で蒸留が見られなくなるまでメタノールを減圧下除去した(１００ｍｍＨｇ減圧
下で４０℃の最終ポット)。次いで水（８０ｍｌ）を添加するとワラ色の不透明
な溶液（３５５．６ｇ）が生じ、これを以下の酸性化（ａ）、（ｂ）および（ｃ
）で使用した。酸性化（ａ）
ワラ色の不透明な溶液（１１８．８ｇ、ジメチルマロネート出発物質に基づい
て０．１３４モル）の試料をフラスコに充填し、３６％塩酸を使用してｐＨを２
．１に調整した。生成した黄色のスラリーを１時間撹拌し、濾過して水（２×１
５ｍｌ）で洗浄した。水で湿潤したペーストを減圧下５０℃で一晩乾燥し、４，
６−ヒドロキシピリミジン（１２．０ｇ、９５．５％濃度、７６．４％収量）を
得た。酸性化（ｂ）
ワラ色の不透明な溶液（１０８．１ｇ、ジメチルマロネート出発物質に基づい
て０．１２２モル）の試料をフラスコに充填し、水（５０ｍｌ）を添加した。３
６％塩酸を使用してｐＨを２．１に調整した。生成した黄色のスラリーを１時間
撹拌し、濾過して水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。水で湿潤したペーストを減圧
下５０℃で一晩乾燥し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．４ｇ、９８．
３％濃度、７４．８％収量）を得た。酸性化（ｃ）
ワラ色の不透明な溶液（１２７．１ｇ、ジメチルマロネート出発物質に基づい
て０．１４３モル）の試料を３６％塩酸（５０ｇ）に３０分かけて滴下した。添
加の終了時のｐＨは１．９であった。生成した非常に薄い黄色のスラリーを１時
間撹拌し、濾過して水（２×１５ｍｌ）で洗浄した。水で湿潤したペーストを減
圧下５０℃で一晩乾燥し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（１２．３ｇ、＞９
９％濃度、７６．０％収量）を得た。
実施例４
メタノール中のナトリウムメトキシド（０．７モルを含む３０％溶液の１２６
．３ｇ）の撹拌溶液に窒素下でホルムアミド（２７．０ｇ、０．６モル）を５分
間かけて添加した。得られた反応混合物を５０℃に加熱し、次いでジメチルマロ
ネート（２６．４ｇ、０．２モル）を１時間かけて滴下した。得られた白色懸濁
物を１時間５０℃に保持し、次いで周囲温度まで冷却した。白色固体を濾過によ
って単離し、メタノール（５０ｇ）で洗浄した。次いで、固体を減圧下で一晩乾
燥した。1
Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ8.2，7.7および4.9ｐｐｍ13
Ｃ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ174.7，170.0，155.3および90.5ｐｐｍ
以下の調製を比較目的のために行った。
４，６−ジヒドロキシピリミジンの二ナトリウム塩のＤ2Ｏ溶液を、４，６−
ジヒドロキシピリミジンの試料をＤ2Ｏ中の水酸化ナトリウムの好適な量の溶液
で処理することによって調製した。得られた溶液のプロトンＮＭＲは、７．４（
Ｈ
−２）と４．７（Ｈ−５）ｐｐｍにピークを示した。
４，６−ジヒドロキシピリミジンの二カリウム塩のＤ2Ｏ溶液を、４，６−ジ
ヒドロキシピリミジンの試料をＤ2０中の水酸化カリウムの好適な量の溶液で処
理することによって調製した。得られた溶液の13Ｃ ＮＭＲは、１７９．２(Ｃ
−４とＣ−６)、１６０．９（Ｃ−２）と９３．８（Ｃ−５）ｐｐｍにピークを
示した。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の４，６−ジヒドロキシピリミジンの溶
液のプロトンＮＭＲは、８．０（Ｈ−２）と５．２（Ｈ−５）ｐｐｍにピークを
示した。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ
，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ
Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ
，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，
ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ
Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ
，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 リッチー，デイヴィッド・ジョン
イギリス国バークシャー アールジー42
６イーティー，ブラックネル，ジェロッ
ツ・ヒル・リサーチ・ステイション（番地
なし)
(72)発明者 クロンビー，バリー・スチュアート
イギリス国バークシャー アールジー42
６イーティー，ブラックネル，ジェロッ
ツ・ヒル・リサーチ・ステイション（番地
なし)
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- 【特許請求の範囲】 １． ａ）ホルムアミド、式ＲＯＭのアルコキシドおよび式ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2 のマロネートを式ＲＯＨの溶媒中で接触させ、 ｂ）工程（ａ）の生成物に水を添加し、 ｃ）工程（ｂ）の生成物から実質的に全ての式ＲＯＨの溶媒を除去し、そして ｄ）工程（ｃ）の生成物を酸性化する、 （式中、ＲはＣ１−４アルキルであり、Ｍはアルカリ金属である） 工程を含む４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造方法。 ２． Ｒがメチルまたはエチルである、請求の範囲第１項記載の方法。 ３． Ｍがナトリウムまたはカリウムである、請求の範囲第１項または第２項 記載の方法。 ４． 工程（ａ）が、 （ｉ）ホルムアミドを式ＲＯＨの溶媒中で式ＲＯＭのアルコキシドと接触させ、 そして （ｉｉ）（ｉ）の生成物を式ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のマロネートと接触させること を含む、請求の範囲第１項、第２項または第３項記載の方法。 ５． 工程（ｄ）で使用する酸が硫酸である、請求の範囲第１項、第２項、第 ３項または第４項記載の方法。 ６． 工程（ａ）中のホルムアミド：ＲＯＭ：ＣＨ2（ＣＯ2Ｒ）2のモル比が 、（２．０〜４．０）：（３．０〜４．０）：（０．８〜１．２）の範囲内であ る、請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４項または第５項記載の方法。 ７． 減圧下での蒸留が工程（ｃ）で使用される、請求の範囲第１項、第２項 、第３項、第４項、第５項または第６項記載の方法。 ８． 工程（ｄ）の酸性化が１〜５の範囲内のｐＨへのものである、請求の範 囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５項、第６項または第７項記載の方法。 ９． ４，６−ジヒドロキシピリミジンが単離される間、工程（ｄ）の生成物 が２５℃以上の温度で維持される、請求の範囲第１項〜第８項の何れか１項に記 載の方法。
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