ES2213022T3 - Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utiles como agentes melatonergicos. - Google Patents

Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utiles como agentes melatonergicos.

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ES2213022T3 ES00938160T ES00938160T ES2213022T3 ES 2213022 T3 ES2213022 T3 ES 2213022T3 ES 00938160 T ES00938160 T ES 00938160T ES 00938160 T ES00938160 T ES 00938160T ES 2213022 T3 ES2213022 T3 ES 2213022T3
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Guanglin Luo
Stephen R. Bertenshaw
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Abstract

Un compuesto de la fórmula W- Z , --¿\ N I R en la que el enlace quebrado ( ) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S); R1 y R2 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o halógeno; W es CR5, CR5R6 o (CH2)n, con n = 1-2 Z es CH2, CH u oxígeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1, 4; R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-6, alquilamino C1-66, cicloalquilamino C3-6, di (C1-4)alquilamino, alcoxi(C1-4)alquilo C1-4, alquiltio(C1-4) alquilo C1-4 o trifluorometil(C1~2)alquilo C1-4; y R5 y R6 son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C1-4; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.

Description

Derivados de aminopirrolidina heterocíclicos útiles como agentes melatonérgicos.
Antecedentes de la invención
La invención atañe a derivados de aminopirrolidina heterocíclicos y sustituidos que tienen propiedades farmacológicas y de influencia biológica y a su preparación, formulaciones farmacéuticas y uso. En particular, la invención atañe a benzodioxoles, benzofuranos, dihidrobenzofuranos, dihidrobenzodioxanos y derivados relacionados que portan grupos aminopirrolidina sustituidos. Estos compuestos poseen propiedades melatonérgicas que podrían hacerlos útiles en el tratamiento de ciertos trastornos médicos.
La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una hormona que está sintetizada y es secretada principalmente por la glándula pineal. Las concentraciones de melatonina muestran un patrón cíclico y circadiano, presentándose las concentraciones más altas durante el periodo oscuro de un ciclo circadiano de luz-oscuridad. La melatonina está implicada en la transducción de la información fotoperiódica y parece modular una diversidad de funciones neurales y endocrinas en los vertebrados, incluyendo la regulación de la reproducción, el peso corporal y el metabolismo en los mamíferos fotoperiódicos, el control de los ritmos circadianos y la modulación de la fisiología de la retina.
1
Evidencias recientes demuestran que la melatonina ejerce sus efectos biológicos a través de receptores específicos. El uso del agonista, biológicamente activo, marcado con radiactividad, [^{125}I]-2-yodomelatonina ha conducido a la identificación de receptores de melatonina de alta afinidad en el SNC de una diversidad de especies. Se han publicado las secuencias de dos receptores clonados de melatonina humana [Reppert y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 92, págs. 8734-8738 (1995) y Reppert y col., Neuron 13, págs. 1177-1185 (1994)]. En el cerebro de los mamíferos, los estudios autorradiográficos han localizado la distribución de los receptores de melatonina en unas pocas estructuras específicas. Aunque hay diferencias significativas en la distribución de los receptores de melatonina, incluso entre especies cercanamente relacionadas, en general, la mayor densidad de sitios de unión se presenta en núcleos discretos del hipotálamo. En los seres humanos, la unión específica de [^{125}I]-2-yodomelatonina dentro del hipotálamo se localiza completamente en el núcleo supraquiasmático, lo que sugiere fuertemente que los receptores de melatonina se localizan dentro del reloj biológico humano.
Se ha encontrado que la administración de melatonina exógena sincroniza los ritmos circadianos en las ratas (Cassone y col., J. Biol. Rhythms, 1:219-229, 1986). En los seres humanos, la administración de melatonina sea usado para tratar los trastornos del sueño relacionados con el desfase horario, que se considera que están provocados por la desincronización de los ritmos circadianos (Arendt y col., Br. Med. J. 292: 1170,1986). Además, se ha reivindicado el uso de una dosis única de melatonina para inducir el sueño en los seres humanos por Wurtman en la solicitud de patente internacional WO 94/07487, publicada el 14 de abril de 1994.
Además, los agonistas de melatonina deberían ser particularmente útiles para el tratamiento de los trastornos del sueño y otros trastornos cronobiológicos. Los agonistas de melatonina también serían útiles en el estudio adicional de las interacciones con los receptores de melatonina así como en el tratamiento de las dolencias afectadas por la actividad de la melatonina tales como depresión, desfase horario, síndrome de los turnos de trabajo, trastornos del sueño, glaucoma, reproducción, cáncer, síndrome premenstrual, trastornos inmunológicos, enfermedades inflamatorias articulares y trastornos neuroendocrinos.
Aparte de los derivados indólicos simples de la melatonina en sí misma, se han preparado diversas estructuras bicíclicas y se ha descrito su uso como ligandos de melatonina. En general, estas estructuras amídicas y bicíclicas pueden representarse como:
2
en la que Z es un arilo o un sistema heteroarilo unido mediante un puente de dos carbonos al grupo amida. Algunos ejemplos específicos se dan a continuación.
Yous y col., en la solicitud de patente europea EP-527.687 A, publicada el 17 de febrero de 1993, describen como ligandos de melatonina las ariletilaminas i,
3
en las que Ar' es, entre otros, un radical benzo[b]tiofen-3-ilo, benzimidazol-1-ilo, benzo[b]furan-3-ilo, 1,2-bencisoxazol-3-ilo, 1,2-bencisotiazol-3-ilo o indazol-3-ilo sustituido o insustituido; R_{1} es, entre otros, un grupo alquilo o cicloalquilo y R_{2} es hidrógeno o alquilo inferior.
Yous y col., en la solicitud de patente europea EP-506.539 A, publicada el 30 de septiembre de 1992, reivindican los ligandos ii,
4
en la que A es oxígeno o azufre; X es un grupo metileno o un enlace; R es H o alquilo inferior cuando p es 1 y B se define mediante el radical iii,
5
en el que R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior y R_{2} es, entre otros, hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo. De modo alternativo, R se define mediante el radical iii cuando p es 0 ó 1 y B es alcoxi inferior.
También se han descrito diversos derivados de naftaleno como ligandos de melatonina.
Yous y col., en la solicitud de patente europea EP-562.956 A, publicada el 29 de septiembre de 1993, describen derivados de amida y urea naftaleno iv,
6
en la que R es hidrógeno o OR_{4}, siendo R_{4}, entre otros, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R_{1} es hidrógeno o COOR_{5}, siendo R_{5} hidrógeno o alquilo; R_{2} es hidrógeno o alquilo; X es NH o un enlace y R_{3} es, entre otros, alquilo, alquenilo o cicloalquilo.
Horn y Dubocovich en la solicitud de patente europea EP-420.064 A, publicada el 3 de abril de 1991, describen como ligandos de melatonina las 2-aminotetralinas v,
7
en la que R_{1} es, entre otros, hidrógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior; R_{2} es, entre otros, hidrógeno, halógeno o alcoxilo inferior; R_{3} es, entre otros, hidrógeno o alquilo inferior; R_{4} es, entre otros, alquilo inferior, haloalquilo o cicloalquilo y R_{5} es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, oxo, arilo, alquilo inferior o alquilarilo.
Lesieur y col., en el documento EP-708.099 A, publicado el 24 de abril de 1996, describen compuestos de estructura vi, que son útiles para el tratamiento de enfermedades provocadas por un desequilibrio de melatonina.
8
en la que \invquimic es un enlace único o doble; R_{1} = Me o MeNH y X-Y = -CH(Me) -CH_{2}-, CH_{2}CH(OH)- ó (CH_{2})_{3}-.
North y col., en la solicitud internacional WO 95/29173, publicada el 2 de noviembre de 1995, describen derivados de naftaleno de estructura vii:
9
en la que R_{1} es un grupo de fórmula CR_{3}R_{4}(CH_{2})_{p}NR_{5}COR_{6}, R_{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, OR_{7} o CO_{2}R_{7} y puede ser el mismo o diferente sustituyente cuando q es 2; R_{3}, R_{4} y R_{5}, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{6} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; R_{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}; n es cero, 1 ó 2; p es un número entero 1, 2, 3 ó 4; q es 1 ó 2 y las líneas discontinuas indican la ausencia o presencia de un enlace adicional. Los compuestos de North y col. se enseñan para tratar trastornos cronobiológicos.
En la solicitud internacional WO 95/17405, publicada el 29 de junio de 1995, North y col., describen compuestos de estructura viii y enseñan su uso en el tratamiento de dolencias relacionadas con el sistema de la melatonina.
10
en la que R_{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6}; R_{2} es un grupo de fórmula -CR_{3}R_{4}(CH_{2})_{p}NR_{5}COR_{6}; R_{3}, R_{4} y R_{5}, que pueden ser los mismos o diferentes, son hidrógeno o alquilo C_{1-6}; R_{6} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}; n es un número entero 2, 3 ó 4 y p es un número entero 1, 2, 3 ó 4.
Keavy y col., en la patente de Estados Unidos Nº 5.753.709, concedida el 19 de mayo de 1998, describen compuestos de fórmula ix que son útiles como agentes melatonérgicos,
11
en la que X representa un halógeno, hidrógeno, alquilo C_{1-4} ó OR_{5}, siendo R_{5}, entre otros, hidrógeno, alquilo C_{1-20} o alquilcicloalquilo C_{4-20}; Y representa un hidrógeno o halógeno; X representa, entre otros, hidrógeno, halógeno, ciano o arilo; R representa un hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4}; R_{1} representa un hidrógeno, alquilo C_{1-4} o bencilo y R_{2} representa un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alcoxialquilo C_{2-4}, trifluorometilalquilo C_{1-4} o alquiltioalquilo C_{2-8}.
En la solicitud internacional WO 97/43272, publicada el 20 de noviembre de 1997, Ellis y col., describen compuestos de estructura x como ligandos de melatonina.
12
en la que R^{1} y R^{2} representan un hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo, R^{3} y R^{4} representan un hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-6} o arilo sustituido, R^{5} representa un hidrógeno o alquilo C_{1-6}, n es 0-2, m es 1-4 y la línea discontinua representa un enlace adicional.
Catt y col., en la patente de Estados Unidos Nº 5.856.529, expedida el 5 de enero de 1999, describen compuestos de fórmula xi que son útiles como agentes melatonérgicos,
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en la que Q^{1} y Q^{2} representan un hidrógeno o halógeno; X representa CH_{2}, CH u oxígeno; Y representa CR^{3}, CR^{3}R^{4} o (CH_{2})_{n} con n = 1-4; Z representa CH_{2}, CH u oxígeno; R representa un hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4}; m es 1 ó 2; R^{2} representa un hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R^{1} representa un alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-3}, alquilamino C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi(C_{1-4}) alquilo C_{1-4}, alquiltio(C_{1-4}) alquilo C_{1-4} o trifluorometilalquilo C_{1-4}.
Las descripciones anteriores no enseñan ni sugieren derivados de aminopirrolidina heterocíclicos melatonérgicos y novedosos de la presente invención. Los compuestos novedosos de la presente invención muestran actividad de agonista melatonérgico.
Resumen de la invención
La invención proporciona una serie novedosa de compuestos de aminopirrolidina de fórmula I
14
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, W, Z y el enlace quebrado (
\pulse
) son como se define más adelante, incluyéndose las sales, hidratos y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables y atóxicos, que se unen al receptor melatonérgico humano y, por tanto, son útiles como agentes melatonérgicos en el tratamiento de los trastornos del sueño, la depresión estacional, los cambios en los ciclos circadianos, la melancolía, el estrés, la regulación del apetito, la hiperplasia prostática benigna y las dolencias relacionadas. Descripción detallada de la invención
La invención proporciona una serie novedosa de compuestos de aminopirrolidina heterocíclicos que tienen la fórmula:
15
en la que
el enlace quebrado (
\pulse
) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S);
R^{1} y R^{2} son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o halógeno;
W es CR^{5}, CR^{5}R^{6} o (CH_{2})_{n}, con n = 1-2;
Z es CH_{2}, CH u oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}, cicloalquilamino C_{3-6}, di(C_{1-4}) alquilamino, alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4}, alquiltio (C_{1-4}) alquilo C_{1-4} o trifluorometil(C_{1-2})alquilo C_{1-4}; y
R^{5} y R^{6} son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de los trastornos del sueño y las dolencias relacionadas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
R^{1} y R^{2} se seleccionan del H y halógeno (es decir, bromo, cloro, yodo o flúor). Lo más preferido es que R^{1} y R^{2} sean H o cloro.
W es CR^{5} (cuando está presente un doble enlace), CR^{5}R^{6} o –(CH_{2})_{n}- y n es preferentemente 1 ó 2.
Z puede ser CH_{2}, CH (cuando está presente un doble enlace) u oxígeno.
Cuando W y Z son CH_{2}, el compuesto es un dihidrobenzofurano. Cuando W y Z son CH, el compuesto es un benzofurano. Cuando Z es oxígeno y W es CH_{2}, el compuesto es un benzodioxol. Cuando Z es oxígeno y W es 
\hbox{(CH _{2} ) _{2} ,}
el compuesto es un benzodioxano. Son preferidos los compuestos en los que W y Z son CH_{2}.
R^{4} es uno de diversos tipos de grupos. R^{4} se selecciona de los grupos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}, cicloalquilamino C_{3-6}, di(C_{1-4}) alquilamino, alcoxi(C_{1-4}) alquilo C_{1-4}, trifluorometil(C_{1-2}) alquilo C_{1-4} y alquiltio(C_{1-4}) alquilo C_{1-4}. R^{4} es preferentemente alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o cicloalquilamino C_{3-6}.
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}. R^{3} es preferentemente hidrógeno.
R^{5} y R^{6} son hidrógeno o alquilo C_{1-4}. Se prefiere que R^{5} y R^{6} sean ambos hidrógeno. También se prefiere que R^{5} sea hidrógeno y R^{6} sea metilo. Cuando R^{5} es hidrógeno y R^{6} es metilo, se prefieren ambos enantiómeros y el racemato.
Los términos "alquilo C_{1-4}", "alquilo C_{1-6}" y "alcoxi C_{1-4}" tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones representan un grupo con cadena de alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, amilo, hexilo y similares.
El término "alquenilo C_{2-6}" representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, tal como etileno, propileno, metiletileno, butileno, pentileno y similares.
"W---Z" se refiere a un enlace único o doble enlace definido por los sustituyentes W y Z.
Los grupos con el término "cicloalquilo C_{3-6}" son restos cíclicos monovalentes que contienen al menos 3 átomos de carbono y obedecen a la fórmula C_{x}H_{(2x-1)}, siendo x el número de átomos de carbono presentes. El grupo ciclo propilo es un resto cicloalquilo preferido.
El término "haloalquilo" incluye radicales con cadena de hidrocarburo, lineales y ramificados, que llevan de 1 a 3 restos de halógenos. "Halógeno" representa al F, Cl, Br ó I. Los halógenos preferidos en R^{1} y R^{2} y los restos haloalquilo de R^{4} incluyen F y Cl.
El término "enlace quebrado (
\pulse
)" que está unido al grupo pirrolidina, tal como se usa en el presente documento en las estructuras químicas y en las reivindicaciones, tiene la intención de incluir la mezcla racémica así como los dos estereoisómeros individuales designados en el presente documento, enantiómero (R) y enantiómero (S).
El término "sal farmacéuticamente aceptable y atóxica", tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, tiene la intención de incluir ácidos inorgánicos atóxicos tales como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares y ácidos orgánicos atóxicos tales como acético, benzoico, fumárico, cinnámico, mandélico, succínico, cítrico, maleico, láctico y similares.
El término "hidrato o solvato del mismo", tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones, tiene la intención de incluir las formas hidratadas tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, sesquihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares así como las formas solvatadas. Los productos pueden ser verdaderos hidratos, mientras que en otros casos, los productos pueden retener únicamente agua adventicia o ser una mezcla de agua más algún disolvente adventicio. Debe apreciarse por los expertos en la técnica que las formas hidratadas y/o solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y tienen la intención de incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Además, los compuestos de fórmula I abarcan todos los solvatos, particularmente hidratos, de los mismos farmacéuticamente aceptables. La presente invención también abarca a los diastereoisómeros así como a los isómeros ópticos, por ejemplo mezclas de enantiómeros incluyéndose las mezclas racémicas, así como a los enantiómeros y diastereoisómeros individuales, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural de ciertos compuestos de fórmula I. La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Como los compuestos de la presente invención poseen un carbono asimétrico en la posición 3 del anillo de pirrolidina, la presente invención incluye el racemato así como las formas enantioméricas individuales de los compuestos de fórmula I como se describe en el presente documento y en las reivindicaciones. El uso de una designación única tal como (R) ó (S) tiene la intención de incluir, principalmente, a un estereoisómero. Las mezclas de isómeros pueden separarse en sus isómeros individuales de acuerdo con métodos que son específicamente conocidos, por ejemplo, cristalización fraccional, cromatografía de absorción y otros procedimientos de separación adecuados. Los racematos resultantes pueden separarse en sus antípodas de una manera usual después de la introducción de grupos formadores de sales adecuados, por ejemplo, mediante la formación de una mezcla de sales diastereoisoméricas con agentes formadores de sales ópticamente activos, separación de la mezcla en sus sales diastereoisoméricas y conversión de las sales separadas en sus compuestos libres. Aunque las formas enantioméricas pueden separarse mediante fraccionamiento por medio de columnas de cromatografía líquida y quiral de alta presión, los enantiómeros ópticamente activos de los compuestos de fórmula I se preparan, preferentemente, mediante procedimientos de síntesis estereoselectivos descritos en el presente documento.
La presente invención también proporciona un método para tratar un mamífero, incluyéndose al hombre, que padezca trastornos asociados con los receptores melatonérgicos, especialmente, trastornos relacionados con los ritmos circadianos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
En el método de la presente invención, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" representa la cantidad total de cada componente activo del método que es suficiente para mostrar un beneficio significativo del paciente, es decir, mitigar o mejorar los trastornos asociados con los receptores melatonérgicos. Cuando se aplica un ingrediente activo individual, administrado solo, el término se refiere al ingrediente solo. Cuando se aplica una combinación, el término se refiere a las cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, tanto si se administran en combinación, en serie o simultáneamente. Los términos "tratar y tratamiento", tal como se usan en el presente documento y en las reivindicaciones, significan la mitigación o la mejora del estrés, los trastornos del sueño, la depresión estacional, la regulación del apetito, los cambios en los ciclos circadianos, la melancolía, la hiperplasia benigna de la próstata, las enfermedades inflamatorias articulares, los dolores de cabeza y las dolencias relacionadas asociadas con la acción melatonérgica.
Un grupo de compuestos preferidos incluye a los benzofuranos, dihidrobenzofuranos y benzopiranos de fórmula I, en los que el grupo W---Z está constituido por -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH-, -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-, -C(CH_{3})=CH- y -(CH_{2})_{2}-CH_{2}-.
Algunos compuestos preferidos de este grupo incluyen:
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]metoxiacetamida;
(S)-N-[N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(S)-N-[N-(2 H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N', N'-dimetilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N', N'-dimetilurea;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea; y
(R)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea.
Otro grupo de compuestos preferidos incluye a los benzodioxoles y benzodioxanos de fórmula I en los que el grupo W---Z está constituido por -CH_{2}-O- y -(CH_{2})_{2}-O-, respectivamente.
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea; y
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante diversos procedimientos tales como los ilustrados en el presente documento en los ejemplos y en los esquemas de reacción y mediante variaciones de los mismos que serían evidentes para los expertos en la técnica. Los diversos derivados de aminopirrolidina de fórmula I pueden prepararse de una manera ventajosa como se ilustra en los esquemas de reacción.
Esquema de reacción 1
16
Los triflatos de partida de fórmula II pueden prepararse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica a partir de los fenoles correspondientes. La conversión de las pirrolidinas de fórmula III puede llevarse a cabo mediante acoplamiento mediado por paladio a (R ó S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina usando un catalizador de paladio como tetrakis (trifenilfosfina)-paladio (0), acetato de paladio (II), diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (II) y similares en presencia de un cocatalizador como 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) o tri-o-tolilfosfina y una base como carbonato de cesio, carbonato potásico, metóxido sódico, t-butóxido potásico y similares en un disolvente inerte tal como tolueno, benceno, dioxano, tetrahidrofurano o dimetilformamida. La hidrólisis del grupo protector usando métodos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica proporciona las aminas penúltimas de fórmula IV. La reacción adicional de las aminas de fórmula IV con agentes de acilación proporciona compuestos de fórmula Ia. Los agentes de acilación adecuados incluyen haluros de ácidos carboxílicos, anhídridos, imidazoles de acilo, isocianatos de alquilo, isotiocianatos de alquilo y ácidos carboxílicos en presencia de agentes de condensación tales como carbonilimidazol, carbodiimidas y similares. El tratamiento de los compuestos de fórmula Ia con agentes de cloración como N-clorosuccinimida proporciona compuestos de fórmula Ib y Ic.
Actividad biológica de los compuestos
Los compuestos de la invención son agentes melatonérgicos. Se ha encontrado que se unen a receptores melatonérgicos humanos expresados en una línea celular estable con una buena afinidad. Además, los compuestos son agonistas como se determina por su capacidad, como la melatonina, de bloquear la acumulación de AMPc estimulada por forskolina en determinadas células. Debido a estas propiedades, los compuestos y las composiciones de la invención deben ser útiles como sedantes, agentes cronobiológicos, ansiolíticos, antipsicóticos, analgésicos y similares. Específicamente, estos agentes deben encontrar su uso en el tratamiento del estrés, los trastornos del sueño, la depresión estacional, la regulación del apetito, los cambios en los ciclos circadianos, la melancolía, la hiperplasia benigna de la próstata, las enfermedades inflamatorias articulares, los dolores de cabeza y las dolencias relacionadas.
Actividad de unión al receptor melatonérgico 1. Reactivos
(a)
TME = tampón Tris 50 mM que contiene MgCl_{2} 12,5 mM y EDTA 2 mM, pH 7,4 a 37ºC con HCl concentrado.
(b)
Tampón de lavado: Tris base 20 mM que contiene MgCl_{2} 2 mM, pH 7,4 a temperatura ambiente.
(c)
Melatonina 10^{-4} M (concentración final = 10^{-5} M).
(d)
2-[^{125}I]-yodomelatonina, concentración final = 0,1 M.
2. Homogeneizados de membrana
El ADNc del receptor ML_{1a} de la melatonina se subclonó en pcDNA3 y se introdujo en células NIH-3T3 usando lipofectamina. Se aislaron las células NIH-3T3 transformadas resistentes a la geneticina (G-418) y se aislaron colonias únicas que expresan altos niveles de unión a la 2-[^{125}I]-yodomelatonina. Las células se mantuvieron en DMEM complementado con suero de ternera 10% y G-418 (0,5 g/litro). Se dejaron crecer las células hasta su confluencia en frascos T-175, los cuales se rasparon usando solución salina equilibrada de Hank y las células se congelaron a -80ºC. Para preparar los homogeneizados de membrana se descongelaron los sedimentos en hielo y se resuspendieron en tampón TME en presencia de aprotinina y leupeptina 10 \mug/ml y fenilmetilsulfonilfluoruro 100 \muM. Seguidamente, se homogeneizaron las células usando un homogeneizador dounce y se centrifugaron. El sedimento resultante se resuspendió en TME (complementado con los inhibidores de proteasas anteriores) usando un homogeneizador dounce y se congeló. El día del ensayo, se descongeló en hielo una pequeña parte alícuota y se resuspendió en TME enfriado en hielo (1:50-1:100 vol./vol.) y se mantuvo en hielo hasta ser ensayada.
3. Incubación
37ºC durante 1 hora. La reacción se detuvo mediante filtración. Los filtros se lavaron 3 veces.
4. Bibliografía
Reppert y col., Neuron, 13, págs. 1177-1185 (1994).
TABLA 1
Ejemplo Nº Afinidad de unión de melatonina (IC_{50})^{a}
4 +
10 ++
11 ++
13 ++
14 +
20 ++
21 ++
28 +
30 +
32 +
35 ++
36 ++
a = valores IC_{50} de unión al receptor ML_{1a} humano de la melatonina
++ = <10 nM
+ = 10-200 nM
Los compuestos de la presente invención tienen afinidad por los receptores de la hormona pineal endógena, melatonina, como se determinó en los ensayos unión al receptor descritos anteriormente en la tabla 1 para los receptores ML_{1a} (humanos). La melatonina está implicada en la regulación de una diversidad de ritmos biológicos y ejerce sus efectos biológicos a través de la interacción con receptores específicos. Hay evidencia de que la administración de agonistas de melatonina es de utilidad clínica en el tratamiento de diversas dolencias reguladas mediante la actividad de la melatonina. Tales dolencias incluyen la depresión, el desfase horario, el síndrome de los cambios de turno, trastornos del sueño, glaucoma, algunos trastornos asociados a la reproducción, cáncer, hiperplasia benigna de la próstata, trastornos inmunológicos y trastornos neuroendocrinos.
Para el uso terapéutico, los compuestos farmacológicamente activos de fórmula I se administrarán, normalmente, en forma de una composición farmacéutica que comprende como el (o un) ingrediente esencial activo al menos uno de tales compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, opcionalmente, con aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables, empleándose técnicas estándar y ordinarias.
Las composiciones farmacéuticas incluyen formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral, parenteral (incluyendo la administración subcutánea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), transdérmica, bronquial o nasal. De este modo, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede hacerse en comprimidos, puede colocarse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulado o puede estar en la forma de un troche o pastilla. El vehículo sólido puede contener excipientes ordinarios tales como aglutinantes, agentes de relleno, lubricantes de comprimidos, desintegradores, humectantes y similares. Si se desea, el comprimido puede revestirse con una película mediante técnicas ordinarias. Si se emplea un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, vehículo estéril para inyección, suspensión líquida acuosa o no acuosa o puede ser un producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos ordinarios tales como agentes de suspensión, emulsionantes, humectantes, vehículos no acuosos (incluyéndose aceites comestibles), conservantes, así como saborizantes y/o colorantes. Para la administración parenteral, un vehículo comprenderá, normalmente, agua estéril, al menos en una gran parte, aunque pueden utilizarse soluciones salinas, soluciones de glucosa y similares. Las suspensiones inyectables también pueden usarse, en cuyo caso pueden emplearse agentes de suspensión ordinarios. Los conservantes y agentes tamponadores ordinarios y similares también pueden añadirse a las formas farmacéuticas parenterales. Es particularmente útil la administración de un compuesto de fórmula I en formulaciones farmacéuticas orales. Las composiciones farmacéuticas se preparan mediante técnicas ordinarias apropiadas a la preparación deseada, que contiene la cantidad apropiada del ingrediente activo, esto es, el compuesto de fórmula I de acuerdo con la invención. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, edición 17ª, 1985.
A la hora de hacer las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la presente invención, el o los ingredientes activos se mezclarán, normalmente, con un vehículo, o se diluirán mediante un vehículo, o se encerrarán dentro de un vehículo que puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser una sustancia sólida, semisólida o líquida que actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. De este modo, la composición puede estar en la forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen por ejemplo hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles empaquetados.
Algunos ejemplos de vehículos y diluyentes adecuados incluyen la lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, goma adragante, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, metilcelulosa, metil y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato magnésico y aceite mineral. Adicionalmente, las formulaciones pueden incluir agentes lubricantes, humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, conservantes, edulcorantes o agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración a un paciente.
La dosificación de los compuestos de fórmula I para conseguir un efecto terapéutico dependerá no sólo de factores tales como la edad, peso y sexo del paciente y el modo de administración sino también del grado de actividad melatonérgica deseada y de la potencia del compuesto particular que está siendo utilizado para el trastorno o dolencia en particular que interese. También está contemplado que en el tratamiento y la dosificación del compuesto en particular éste puede administrarse en una forma farmacéutica única y que la forma farmacéutica única se ajustaría, de acuerdo con esto, por un experto en la técnica, para reflejar el nivel relativo de actividad. La decisión concerniente a la dosificación en particular a ser empleada (y el número de veces a ser administrado por día) está dentro del albedrío del médico y puede variarse mediante valoración de la dosificación, con respecto a las circunstancias particulares de esta invención, para producir el efecto terapéutico deseado.
Preferentemente, las composiciones están formuladas en una forma farmacéutica única, conteniendo, cada dosificación, de, aproximadamente, 0,1 a 100 mg, más normalmente, de 1 a 10 mg del ingrediente activo. El término "forma farmacéutica única" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los seres humanos y otros mamíferos, conteniendo, cada unidad, una cantidad predeterminada de sustancia activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
Estos compuestos activos son eficaces a lo largo de un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, las dosificaciones por día entrarán, normalmente, dentro del intervalo de, aproximadamente, 0,1 a 500 mg. En el tratamiento de seres humanos adultos, se prefiere el intervalo de, aproximadamente, 0,1 a 10 mg/día en dosis únicas o divididas. De modo general, los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento del sueño y los trastornos relacionados de una manera similar al uso de la melatonina.
Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrada estará determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes que incluyen la dolencia a ser tratada, la elección del compuesto a ser administrado, la vía de administración elegida, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
Los compuestos que constituyen esta invención, sus métodos de preparación y sus acciones biológicas serán completados a partir de la consideración de los siguientes ejemplos, que se proporcionan con el fin de solamente ilustrar y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
Descripción de las realizaciones específicas
En los siguientes ejemplos, usados para ilustrar los procedimientos de síntesis anteriores, todas las temperaturas están expresadas en grados centígrados y los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de la resonancia magnética protónica (^{1}H-RMN) y la resonancia magnética de carbono (^{13}C-RMN) se determinan en los disolventes indicados y los desplazamientos químicos están publicados en unidades \delta por debajo del campo a partir del estándar interno del tetrametilsilano (TMS) y las constantes de acoplamiento interprotónicas están publicadas en hercios (Hz). Los patrones divididos están designados como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br, pico amplio; dd, doblete de dobletes; db, doblete amplio; dt, doblete de tripletes; bs, singlete amplio; dq, doblete de cuartetos. Las descripciones de los espectros de rayos infrarrojos (IR) incluyen solamente los números de las ondas de absorción (cm^{-1}) que tienen valor de identificación del grupo funcional. Las determinaciones IR se emplearon usando el compuesto puro en forma de una película o empleando bromuro potásico (KBr) como diluyente. Las rotaciones ópticas [\alpha]^{25}_{D} se determinaron en los disolventes y a las concentraciones indicadas. Los espectros de masas de baja resolución (MS) se publican como el peso molecular aparente (M+H)^{+}. Los análisis elementales se publican en porcentaje en peso.
Preparación de las sustancias intermedias de fórmula II Sulfonato de (2,3-dihidrobenzofuran-4-il)trifluorometano
Etapa 1
2-bromorresorcinol
17
Se añadió bromo (0,363 litros) gota a gota a lo largo de 2 horas a una solución de resorcinol (250 g) en diclorometano (3,5 litros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, momento en el que se eliminó, aproximadamente, 1 litro del diclorometano mediante destilación. Se añadió MeOH y la destilación se continuó de esta manera hasta que se eliminara todo el diclorometano y la solución contuviera, aproximadamente, 1,5 litros de MeOH. Se añadió a ésta una solución de NaOH (181,5 g) y Na_{2}SO_{3} (573 g) en H_{2}O (7,5 litros). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, la solución se acidificó hasta pH = 2 con HCl concentrado (75 ml y se extrajo con éter t-butil metílico (TBME) (2 x 1 litro). Las fases orgánicas combinadas se trataron con carbón activado (20 g) y se filtraron a través de celite; el celite se lavó con 500 ml adicionales de TBME. Seguidamente, el disolvente se eliminó al vacío. El 2-bromorresorcinol bruto resultante se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo y se filtró a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo 20% a 40% en hexanos, proporcionándose 2-bromorresorcinol (122 g).P.f. = 86-88ºC.
Etapa 2
2,6-di(2-cloroetoxi)bromobenceno
18
Se resuspendieron en diclorometano (1,53 litros) y DMF (0,4 litros) carbonato potásico (536 g), yoduro sódico (9,76 g) y metabisulfato sódico (12,2 g) y se calentó hasta 80ºC. Seguidamente, se añadió gota a gota a lo largo de 2 horas una solución de 2-bromorresorcinol (122,3 g) en DMF (0,4 litros). La reacción se agitó a 80ºC durante 20 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo fritado de porosidad media. El residuo sólido se lavó con DMF (2 x 0,28 litros) y se combinaron las fracciones orgánicas. Se lavaron las fases orgánicas con HCl 1 N (1 x 1,84 litros y 1 x 0,92 litros), una solución de NaHCO_{3} saturada a la mitad (0,92 litros), salmuera saturada a la mitad (0,92 litros), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío.
El producto bruto se disolvió en EtOH (142 ml) y TBME (76 ml) y se trató con carbón activado (14 g) a 70ºC durante 0,25 horas. La suspensión se filtró a través de celite. La solución se enfrió hasta 0ºC durante 48 horas y se recogieron los cristales (44,88 g). La solución madre se concentró y se hizo pasar sobre un tampón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo 20% en hexano, proporcionándose 39,25 g adicionales del producto puro. El rendimiento total del compuesto del título fue 84,13 g (41,4%).
Etapa 3
2,3-dihidro-4-hidroxibenzofurano
19
Se disolvió el producto de la etapa 2 (39,25 g) en THF (0,5 litros) y se enfrió hasta -78ºC. Seguidamente, se añadió nBuLi (2,5 M en hexanos, 300 ml) gota a gota a lo largo de 30 minutos y se agitó la reacción a -70ºC durante 45 minutos adicionales. Seguidamente, se calentó la solución hasta 0ºC a lo largo de diez minutos y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se añadió ácido acético glacial (16 ml) seguido de NaOH 1N (160 ml) y se permitió que las fases se separaran. Las fases orgánicas se extrajeron con NaOH 1N (2 x 80 ml) y, seguidamente, las fracciones acuosas combinadas se lavaron con TBME (160 ml). Seguidamente, se añadió TBME (240 ml) y la fase acuosa se acidificó con HCl 6N. La fase acuosa se re-extrajo con TBME (240 ml) y las fases orgánicas combinadas se agitaron sobre carbón activado (5 g) durante 15 minutos, se filtraron a través de celite y se concentraron al vacío. El producto bruto se cristalizó a partir de tolueno y heptano para proporcionar el compuesto del título (16,8 g, 99%).
Etapa 4
Sulfonato de (2,3-dihidrobenzofuran-4-il)trifluorometano 
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20 
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Se disolvió el producto de la etapa 3 (1,0 g) en diclorometano anhidro (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Seguidamente, se añadió piridina (0,87 ml) seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluorometansulfónico (2,28 g) a lo largo de 30 minutos. Se agitó de 0ºC a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. Seguidamente, la solución del cloruro de metileno se lavó con agua (2 x 4,6 ml), ácido fosfórico 10% (4,6 ml), una solución de NaHCO_{3} saturada (4,6 ml) y salmuera (2,3 ml). seguidamente, la solución se trató con carbono activo (170 mg) durante 5 minutos, se filtró a través de celite, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,74 g, 88%).
Sulfonato de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)trifluorometano 
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21 
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Una mezcla de 5-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxano (preparado de acuerdo con el procedimiento de Munk y col., J. Med. Chem., 40 (1), págs. 18-23 (1997)) (1,81 g, 11,91 mmoles) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió piridina (1,44 ml, 17,9 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió anhídrido trifluorometansulfónico (2,15 ml, 13,1 mmoles), se permitió que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y, seguidamente, se agitó a temperatura ambiente durante un total de 6 horas. La solución orgánica se lavó con ácido fosfórico 10% (2 x 15 ml), una solución de bicarbonato sódico (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml). Seguidamente, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío para proporcionar el triflato (2,71 g, 80%) que se usó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,34 (m, 4 H), 6,88 (m, 3 H).
5-bromo-2H-2,3-dihidrobenzopirano
Etapa 1
3-aliloxibromobenceno 
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22 
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Se agitaron a reflujo toda una noche 3-bromofenol (36,3 g, 0,2 moles), bromuro de alilo (20,7 ml, 0,24 moles), K_{2}CO_{3} (41,3 g, 0,3 moles) en DMF (100 ml) y THF (100 ml). Las mezclas de reacción se enfriaron hasta temperatura ambiente, se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta proporcionar un aceite amarillo. El producto se sometió a partición entre EtOAc y salmuera, seguidamente, se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en forma de un aceite amarillo (37,8 g). Rendimiento del 89%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,18-7,08 (m, 3 H), 6,89-6,85 (m, 1 H), 5,45 (dd, J_{1} = 1,5 Hz, J_{2} = 17,3 Hz, 1 H), 5,40 (dd, J_{1} = 1,3 Hz, J_{2} = 15,7 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 2,9 Hz, 2 H).
\newpage
Etapa 2
2-alil-2-bromofenol
23
Se agitó 3-aliloxibromobenceno (37,85 g, 0,178 moles) puro a 220ºC hasta que todo el material de partida se consumiera según se indicara mediante RMN. La mezcla de reacción bruta se purificó a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar 6,0 g del producto deseado.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,05-5,94 (m, 1 H), 5,20-5,09 (m, 2 H), 5,08 (s, 1 H), 3,64 (d, J = 5,9 Hz, 2 H).
Etapa 3
2-(3-hidroxipropil)-3-bromofenol
24
Se añadió gota a gota 2-alil-3-bromofenol (6 0 g, 0,028 moles) disuelto en THF (100 ml) a una solución de BH_{3}.THF (30 ml, 0,03 moles) a 0ºC. Se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó con una solución de NaHCO_{3} saturada (50 ml) y, seguidamente, se añadió H_{2}O_{2} (3 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a presión reducida para proporcionar 7,2 g del producto deseado en forma de un aceite amarillo (rendimiento cuantitativo).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,65 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,88-1,83 (m, 2 H).
Etapa 4
5-bromo-2H-2,3-dihidrobenzopirano
25
Se añadió gota a gota una solución de 2-(3-hidroxipropil)-3-bromofenol (7,2 g, 0,031 moles) en THF (25 ml) a una mezcla de trifenilfosfina (7,2 g, 0,031 moles) y dietilazodicarboxilato (DEAD) (6,2 ml, 0,04 moles) en THF (75 ml) a 0ºC. Se permitió que la mezcla resultante se calentara hasta temperatura ambiente, se agitó toda una noche y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido naranja. La purificación mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice (EtOAc 50%/hexano) proporcionó 6,0 g del producto deseado en forma de un aceite naranja (rendimiento del 90%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,14 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,04 (p, J = 6,4 Hz, 2 H).
Sulfonato de (2,3-metilendioxifenil)trifluorometano
Etapa 1
2,3-metilendioxifenol
26
Se añadió ácido metacloroperoxibenzoico (MCPBA) (12,5 g, 0,0726 moles) a una solución de 2,3-(metilendioxi) benzaldehído (10,0 g, 0,066 moles) en CHCl_{3} (200 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHSO_{3} (1 x 200 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida hasta proporcionar un aceite amarillo. El aceite se disolvió en MeOH (100 ml), se añadió una gota de HCl concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaHCO_{3} sólido (5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser filtrada y concentrada a presión reducida hasta proporcionar un aceite marrón. La cromatografía en columna a través de gel de sílice (EtOAc 20%/hexano) proporcionó el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,6 g, rendimiento del 20%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,73 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,51-6,47 (m, 2 H), 5,96 (s, 2 H), 4,83 (s, 1 H).
Etapa 2
Sulfonato de (2,3-metilendioxifenil)trifluorometano
27
Se añadió piridina (0,69 ml, 0,0086 moles) a una solución de 2,3-metilendioxifenol (0,6 g, 0,0043 moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió anhídrido tríflico (0,86 ml, 0,0043 moles) a 0ºC, se permitió que la solución se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción bruta se sometió a partición entre CH_{2}Cl_{2}/Na_{2}S_{2}O_{5} saturado y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 250 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite amarillo (0,9 g, rendimiento del 82%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,90-6,77 (m, 3 H), 6,08 (s, 2 H).
Preparación de las sustancias intermedias de fórmula III (R ó S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
Se desgasificó tolueno con argón durante 20 minutos. Se añadieron acetato de paladio (2,16 g, 9,60 mmoles) y 2,2'-bis(difenilfosfino)1,1'-dinaftilo (BINAP) (9 g, 14,45 mmoles) al tolueno y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron carbonato de cesio (52,16 g, 160,00 mmoles) y (R ó S)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina (17,86 g, 96,02 mmoles) a la suspensión y el color cambió ha rojo oscuro. Se añadió 3-trifluorometansulfoxi-2,3-dihidrobenzofurano (21,44 g, 80,60 mmoles) y la suspensión se calentó a reflujo durante 16 horas. La suspensión se enfrió, se filtró a través de celite y se lavó con cloruro de metileno. Los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultra rápida (acetato de etilo 25%/hexanos) para proporcionar 21,1 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillo (69,51 mmoles, rendimiento del 86%). LCMS (pureza = 100%, MH^{+} = 305);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,79 (bs, 1 H), 4,51 (t, J = 9,2 Hz, 2 H), 4,42 (bs, 1 H), 3,65 (m, 2 H), 3,38 (m, 5 H), 2,25 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,47 (s, 9 H).
(R ó S)-N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
Se usó 5-bromo-2H-2,3-dihidrobenzopirano en el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para proporcionar el compuesto deseado del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,50-6,44 (m, 2 H), 4,22-4,11 (m, 2 H), 3,39-3,34 (m, 2 H), 3,04-3,02 (m, 2 H), 2,69-2,64 (m, 2 H), 2,40-2,15 (m, 1 H), 1,97-1,94 (m, 1 H), 1,90-1,80 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H).
(R ó S)-N-(2,3-metilendioxifenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
Se usó sulfonato de (2,3-metilendioxifenil)trifluorometano en el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para proporcionar 0,7 g del compuesto deseado del título en forma de un sólido blanco (rendimiento del 70%). P.f. = 71-72ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,74 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,63-3,56 (m, 2 H), 3,39-3,33 (m, 2 H), 2,50-2,20 (m, 1 H), 2,00-1,80 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H). MS (ESI): 307 (M+H)^{+}.
(R ó S)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina
Se usó sulfonato de (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)trifluorometano en el procedimiento de acoplamiento descrito anteriormente para proporcionar el compuesto deseado del título con un rendimiento del 90%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45 (s, 9 H), 1,8 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 3,2 (m, 2 H), 3,5 (m, 2 H), 4,26 (m, 5 H), 4,81 (m amplio, 1 H), 6,31 (dd, J = 8,0, J = 0,9, 1 H), 6,46 (dd, J = 8,0, J = 0,9, 1 H), 6,73 (t, J = 8,1, 1 H); LRMS (M+H)^{+} = 321,16.
Preparación de las sustancias intermedias de fórmula IV (R ó S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno en dioxano (250 ml) durante 30 minutos. Esta solución se añadió a (R ó S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina sólida (11,92 g, 39,21 mmoles) y se agitó durante 1 hora, momento en el que el análisis TLC indicó que la reacción estaba completa. El disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria y el residuo se extrajo en cloruro de metileno y se lavó con una solución de hidróxido sódico 1 N. seguidamente, el disolvente orgánico se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar la amina bruta deseada de un modo cuantitativo.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,98 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,26 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,11 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 4,48 (2 H, t, J = 8,6 Hz), 3,69-3,51 (3 H, m), 3,48-3,30 (3 H, m), 3,20-3,10 (1 H, m), 2,22-2,10 (1 H, m), 1,81-1,66 (3 H, m);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 161,6, 146,6, 128,9, 110,4, 105,9, 99,8, 70,6, 58,1, 51,4, 47,9, 34,9, 31,0;
LCMS (100%); LRMS (M+H)^{+} = 205,25.
(R ó S)-N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-3-(amino)pirrolidina
Se usó (R ó S)-N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-3-(tert-butoxicarbonil-amino)pirrolidina en el procedimiento de desprotección descrito anteriormente para proporcionar el compuesto deseado del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,47-6,44 (m, 2 H), 4,18 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,63-3,60 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 2 H), 3,20-3,15 (m, 1 H), 2,98-2,95 (m, 1 H), 2,67 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,25-2,21 (m, 1 H), 1,98-1,96 (m, 2 H), 1,72-1,70 (m, 1 H); MS (ESI): 219.
(R ó S)-N-(2,3-metilendioxifenil)-3-(amino)pirrolidina
Se usó (R ó S)-N-(2,3-metilendioxifenil)-3-(tert-butoxicarbonilamino)pirrolidina en el procedimiento de desprotección descrito anteriormente para proporcionar 0,3 g del compuesto deseado del título en forma de un aceite amarillo (rendimiento del 67%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 6,74 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,33 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,18 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,84 (s, 2 H), 3,71-3,55 (m, 3 H), 3,47-3,39 (m, 1 H), 3,22-3,15 (m, 1 H), 2,24-2,13 (m, 1 H), 1,78-1,72 (m, 1 H); MS (ESI): 207.
(R ó S)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-3-(amino)pirrolidina
Se usó (R ó S)-N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-3-(tert-butoxicarbonil-amino)pirrolidina en el procedimiento de desprotección descrito anteriormente para proporcionar el compuesto deseado del título con un rendimiento bruto del 95%.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,72 (m, 1 H), 1,91 (s amplio, 2 H), 2,18 (m, 1 H), 3,09 (m, 1 H), 3,35 (m, 1 H), 3,51 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 4,28 (m, 4 H), 6,33 (dd, J = 8,0, J = 1,4, 1 H), 6,43 (dd, J = 8,0, J = 1,4, 1 H), 6,73 (t, J = 8,1, 1 H).
Procedimiento general para la preparación de compuestos de fórmula I Ejemplo 1 (S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida
Se disolvieron (S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina (0,1 mmoles) y trietilamina (0,15 mmoles) en CH_{2}Cl_{2}. Se añadió acetilcloruro (0,12 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Seguidamente, las fases orgánicas se lavaron con HCl 1 N, NaHCO_{3} y salmuera. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con metanol 4% en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del título.
IR (puro) \nu 3240, 3072, 2968, 2852, 1639, 1549, 1454, 1375, 1233, 758 cm^{-1};
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,99 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 6,27 (1 H, d, J = 7,8 Hz), 6,12 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 5,28 (1 H, br), 4,58-4,52 (1 H, m), 4,52-4,42 (2 H, m), 3,65-3,50 (2 H, m), 3,42-3,24 (4 H, m), 2,29-2,10 (1 H, m), 1,97 (3 H, s), 1,97-1,86 (1 H, m);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 170,0, 161,6, 146,1, 129,1, 111,0, 106,2, 100,5, 70,6, 55,4, 49,4, 47,6, 31,7, 30,9, 23,5;
LCMS (100%); LRMS (M+H)^{+} = 247,18;
Analítica calculada para C_{14}H_{18}N_{2}O_{2}: C, 68,27; H, 7,37; N, 11,37
Hallada: C, 67,91; H, 7,40; N 10,96
[\alpha]^{25}_{D} -51 (c, 0,29, MeOH).
Los siguientes ejemplos 2-17 se prepararon usando la aminopirrolidina y el cloruro ácido apropiados de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 1.
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Ejemplo 18 (R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea
Se disolvió (R)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina (0,1 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} y se añadió isocianato de metilo (0,12 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacío y el compuesto se purificó mediante cromatografía ultra rápida, eluyendo con metanol 10% en acetato de etilo para proporcionar 130 mg (98%) del producto deseado en forma de un sólido.
IR (película, cm^{-1}) 3313 (br), 1628;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,97 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,52-4,36 (m, 3 H), 3,62-3,19 (m, 6 H), 2,78 (s, 3 H), 2,23-2,14 (m, 1 H), 1,97-1,82 (m, 1 H);
^{13}C-RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta 161,5, 158,3, 146,3, 129,0, 110,8, 106,0, 100,2, 70,5, 55,9, 50,1, 47,6, 32,1, 30,9, 27,3;
[\alpha]^{25}_{D} +22,7 (c, 0,12, MeOH); MS (ESI) 262 (M+H)^{+};
Aalítica calculada para C_{14}H_{19}N_{3}O_{2}: C, 64,35; H, 7,33
hallada: C, 64,60; H, 7,20
Los siguientes ejemplos 19-29 se prepararon usando la aminopirrolidina y el isocianato apropiados de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 18.
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Ejemplo 30 (R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea
Se añadió fosgeno (1 ml, 20% en tolueno) a una solución de (R)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina (102 mg) y piridina (79 mg) en THF (5,6 ml) a 0ºC. Después de agitar durante 20 minutos, se añadió ciclopropilamina (228 mg) a la reacción y se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se inactivó con agua y se eliminó el THF. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida en gel de sílice (elución con metanol 5% en acetato de etilo) para proporcionar 110 mg (77%) del producto deseado en forma de un sólido.
IR (película, cm^{-1}) 3319 (br), 1631;
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,96 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,1 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,68 (br s, 1 H), 4,46-4,38 (m, 3 H), 3,64-3,33 (m, 6 H), 2,38-2,14 (m, 2 H), 1,89-1,82 (m, 1 H), 1,97-1,87 (m, 1 H), 0,71-0,63 (m, 2 H), 0,51-0,45 (m, 2 H);
[\alpha]^{25}_{D} + 8,7 (c, 0,1, MeOH); MS (ESI) 288 (M+H)^{+};
Analítica calculada para C_{16}H_{21}N_{3}O_{2}: C, 66,88; H, 7,37
hallada: C, 67,13; H, 7,68
Los siguientes ejemplos 31-33 se prepararon usando el cloruro ácido apropiado de acuerdo con el procedimiento general descrito en el ejemplo 30.
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35
Ejemplo 34 (S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida
Se disolvieron (S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina (0,1 mmoles) y N-clorosuccinimida (0,11 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa y el producto principal de la reacción proporcionó el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,89 (m, 1 H), 2,0 (s, 3 H), 2,3 (m, 1 H), 3,22 (m, 6 H), 3,48 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 4,58 (m, 3 H), 5,96 (m amplio, 1 H), 6,49 (d, J = 8,4, 1 H), 7,10 (d, J = 8,4, 1 H); LRMS M+H = 281,16;
pureza analítica de la HPLC = 97%.
Ejemplo 35 (S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida
El producto bruto aislado en el ejemplo 34 a partir de la reacción de la (S)-N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-3-(amino)pirrolidina (0,1 mmoles) y la N-clorosuccinimida (0,11 mmoles) se purificó mediante HPLC preparativa y el producto secundario de la reacción se aisló para proporcionar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,85 (m, 1 H), 2,0 (s, 3 H), 2,3 (m, 1 H), 3,18 (m, 2 H), 3,36 (t, J = 8,76, 2 H), 3,46 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 4,57 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 8,76, 2 H), 5,90 (m amplio, 1 H), 7,16 (s, 1 H); LRMS M+H = 315,09, 317,08;
pureza analítica de la HPLC = 97%.
Los siguientes ejemplos 36-43 se prepararon usando la aminopirrolidina apropiada de acuerdo con el procedimiento general descrito en los ejemplos 34 y 35.
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Claims (12)

1. Un compuesto de la fórmula
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en la que
el enlace quebrado (
\pulse
) representa el racemato, el enantiómero (R) o el enantiómero (S);
R^{1} y R^{2} son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o halógeno;
W es CR^{5}, CR^{5}R^{6} o (CH_{2})_{n}, con n = 1-2;
Z es CH_{2}, CH u oxígeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R^{4} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, haloalquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}, cicloalquilamino C_{3-6}, di(C_{1-4})alquilamino, alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4}, alquiltio(C_{1-4}) alquilo C_{1-4} o trifluorometil(C_{1-2})alquilo C_{1-4}; y
R^{5} y R^{6} son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1-4};
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el enlace quebrado (
\pulse
) representa el enantiómero (R) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el enlace quebrado (
\pulse
) representa el enantiómero (S) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R^{3}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R^{4} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, alquilamino C_{1-6}, cicloalquilamino C_{3-6}, alcoxi(C_{1-4})alquilo C_{1-4} o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que W es CH, CH_{2} o (CH_{2})_{2} y Z es CH o CH_{2} o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
7. El compuesto de la reivindicación 6, seleccionado del grupo constituido por:
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]isobutiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]metoxiacetamida;
(S)-N-[N-(2H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
(S)-N-[N-(2 H-2,3-dihidrobenzopiran-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-ciclopropilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N', N'-dimetilurea;
(R)-N-[N-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N', N'-dimetilurea;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(S)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(R)-N-[N-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea; y
(R)-N-[N-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que W es CH_{2} o (CH_{2})_{2} y Z es oxígeno o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
9. El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado del grupo constituido por:
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]acetamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]propanamida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]butiramida;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]ciclopropancarboxamida;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(R)-N-[N-(2,3-metilendioxifen-1-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-metilurea;
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-etilurea; y
(S)-N-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-pirrolidin-3-il]-N'-n-propilurea;
o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable y atóxico.
10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar los trastornos relacionados con los ritmos circadianos.
11. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar los trastornos del sueño.
12. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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