ES2202615T3 - Benzofuranos y benzopiranos en calidad de agentes cronobiologicos. - Google Patents

Benzofuranos y benzopiranos en calidad de agentes cronobiologicos.

Info

Publication number
ES2202615T3
ES2202615T3 ES97923868T ES97923868T ES2202615T3 ES 2202615 T3 ES2202615 T3 ES 2202615T3 ES 97923868 T ES97923868 T ES 97923868T ES 97923868 T ES97923868 T ES 97923868T ES 2202615 T3 ES2202615 T3 ES 2202615T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
benzofuran
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97923868T
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Ellis
Terence Aaron Panchal
Peter Charles North
Jason William Beames Cooke
Simon Charles Dolan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9610032.6A external-priority patent/GB9610032D0/en
Priority claimed from GBGB9623775.5A external-priority patent/GB9623775D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2202615T3 publication Critical patent/ES2202615T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

SE EXPONE UN COMPUESTO DE FORMULA (I) EN LA QUE R 1 Y R 2 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN H, ALQUILO C 1-6 , CICLOALQUILO C 3-7 O ARILO; R 3 Y R 4 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN H, HALOGENO, ALQUILO C 1-6 O ARILO SUSTITUIDO; R 5 REPRESENTA H O ALQUILO C 1-6 O N ES UN ENTERO 0, 1 O 2 Y M ES UN ENTERO 1, 2, 3 O 4; LA LINEA DISCONTINUA INDICA LA PRESENCIA O AUSENCIA DE UN ENLACE ADICIONAL; Y DE LOS SOLVATOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE DICHO COMPUESTO.

Description

Benzofuranos y benzopiranos en calidad de agentes cronobiológicos.
Esta invención se refiere a compuestos bicíclicos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso médico.
La invención proporciona, de este modo, compuestos de la fórmula (I)
1
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo C_{1-6} o alquilo sustituido con flúor o cicloalquilo C_{3-7}, o fenilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, halógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo;
R^{5} es H o alquilo C_{1-6};
n es un número entero 0, 1 ó 2;
y m es un número entero 1, 2, 3 ó 4;
la línea de puntos indica la presencia o la ausencia de un enlace adicional; y sus solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables.
Se debe apreciar que en la fórmula (I) anterior los sustituyentes R^{3} y R^{4} deben estar unidos a cualquier posición disponible sobre la porción fenílica del sistema bicíclico. Preferiblemente cuando n es 0, R^{3} y R^{4} están sustituidos en las posiciones 5 y/o 7 del anillo de fenilo.
Como se usa aquí, un grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen grupos alquilo C_{1-4}, por ejemplo grupos metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo. Cuando está opcionalmente sustituido, el sustituyente es uno más átomos de flúor.
Un sustituyente halógeno puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Los grupos cicloalquilo pueden ser grupos cicloalquilo con puentes, por ejemplo norbornilo o grupos cicloalquilo sin puentes, por ejemplo ciclopropilo.
Ejemplos de los grupos R^{3} y R^{4} incluyen hidrógeno, halógeno (por ejemplo cloro, y/o flúor) y alquilo C_{1-3} (por ejemplo metilo).
m preferiblemente representa 2.
n preferiblemente representa 0.
R^{2} puede representar particularmente hidrógeno, alquilo C_{1-3} (es decir, metilo)
R^{1} puede representar particularmente hidrógeno, alquilo C_{1-3} (es decir, metilo, etilo, n-propilo o i-propilo) o cicloalquilo C_{3-5} (por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo).
Un grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (1a).
2
y sus solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1}, R^{2} R^{3} y R^{4} son como se ha definido antes especialmente halógeno, más especialmente R^{3} y R^{4} son cloro y/o flúor, especialmente R^{1} es metilo o ciclopropilo.
Otro grupo particular de compuestos de la invención son compuestos de la fórmula 1(b)
3
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo C_{1-6} o alquilo sustituido con flúor o cicloalquilo C_{3-7}, o fenilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, halógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo;
n es un número entero 0 ó 1
y m es un número entero 1, 2, 3 ó 4;
la línea de puntos indica la presencia o la ausencia de un enlace adicional; y sus solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables.
Un grupo particular adicional de compuestos son compuestos de la fórmula 1(c)
4
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, halógeno, alquilo C_{1-6}
R^{5} es H o alquilo C_{1-6};
n es un número entero 0 ó 1
y m es un número entero 1, 2, 3 ó 4;
la línea de puntos indica la presencia o la ausencia de un enlace adicional; y sus solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particulares según la presente invención incluyen N-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]acetamida, [3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-(5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-(5-cloro-7-fluoro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-croman-5-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, N-[3-(2,3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il)-propil]acetamida, [3-(2,3-dihidro-5-fluoro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico.
Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos antes.
\newpage
Las referencias posteriores a un compuesto de la fórmula (I) incluyen el compuesto y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener al menos un átomo de carbono asimétrico y pueden existir como estereoisómeros. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen, por tanto, los isómeros R- y S- y mezclas, por ejemplo, sus mezclas racémicas.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una alta afinidad y selectividad de unió a los receptores de melatonina y tienen actividad o agonista o antagonista de la melatonina como se demuestra en los receptores ML1 humanos clonados en células de ovario de hámster chino. Por consiguiente, los compuestos son útiles como herramientas científicas para el estudio del papel de la melatonina dentro de los sistemas biológicos.
Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de trastornos que aparecen por la alteración del funcionamiento de sistemas que están regulados por la melatonina. En particular los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en el tratamiento de trastornos cronobiológicos, especialmente en la población mayor, glaucoma, cáncer, trastornos psiquiátricos, enfermedades neurodegenerativas o trastornos neuroendocrinos que aparecen como resultado o influenciados por los sistemas que están regulados por la melatonina.
Los trastornos cronobiológicos incluyen trastornos afectivos estacionales (SAD); trastornos de insomnio primarios y secundarios, trastornos de hipersomnio primarios y secundarios, trastornos del horario sueño-vigilia (incluyendo el tipo de fase avanzada, tipo de fase retardada, tipo desorganizado, y tipo de variación frecuente) y otras dissomnias,especialmente las causados por la edad, demencias, ceguera, trabajo de turnos rotatorios y por viajes rápidos a diferentes zonas horarias, comúnmente conocidos como síndrome del avión (jet lag).
Los cánceres que pueden ser tratados con un compuesto de la fórmula (I) incluyen tumores sólidos, por ejemplo melanomas y carcinomas de pecho.
Los trastornos psiquiátricos que se pueden relacionar con la función de la melatonina alterada o influenciados por la melatonina y los ritmos circadianos incluyen trastornos del estado de ánimo (que incluyen trastornos bipolares de todos los tipos, depresión principal, distimia y otros trastornos depresivos), dependencia y abuso de sustancias psicoactivas, trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno del pánico, agorafobia, fobia social, fobia simple, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático y trastorno de ansiedad generalizada), esquizofrenia, epilepsia y episodios epilépticos (incluyendo gran mal, pequeño mal, epilepsia mioclónica y episodios parciales), trastornos del movimiento involuntario (incluyendo los debidos a la enfermedad de Parkinson, movimientos involuntarios inducidos por drogas) y demencias (incluyendo demencia degenerativa primaria del tipo Alzheimer).
Las enfermedades neurodegenerativas que se pueden relacionar con la alteración de la función de la melatonina o influenciadas por la melatonina y los ritmos biológicos incluyen esclerosis múltiple e ictus.
Los trastornos neuroendocrinos que pueden estar relacionados con la alteración de la función de la melatonina o influenciados por los ritmos de la melatonina y los ritmos biológicos incluyen ulceración péptica, emesis, psoriasis, hiperplasia prostática benigna, estado del cabello y peso corporal. Los trastornos neuroendocrinos particulares que se pueden tratar incluyen los relacionados con la regulación de la maduración y función reproductiva incluyen la pubertad retrasada idiopática, muerte súbita infantil, aborto prematuro, infertilidad, antifertilidad, síndrome premenstrual (que incluye trastorno disfórico de fase luteal tardía) y disfunción sexual (que incluye trastornos del deseo sexual, trastornos eréctiles masculinos, trastornos postmenopáusicos y trastornos del orgasmo). Los compuestos se pueden usar también para manipular ciclos reproductivos, peso corporal, color de recubrimiento y ovideposición de posibles hospedantes, incluyendo pájaros, insectos y mamíferos. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener también efectos sedantes y analgésicos, efectos sobre la microcirculación y efectos inmunomodulantes y pueden ser útiles para el tratamiento de la hipertensión, migrañas, dolor de cabeza, regulación del apetito, y en el tratamiento de trastornos del apetito tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Se proporciona, por tanto, en un aspecto adicional de la invención un compuesto de la fórmula (I) para uso en terapia, en particular en medicina humana. Se debe apreciar que el uso en terapia abarca, pero no necesariamente limitándose a ello, el uso de un compuesto de la fórmula (I) como una sustancia terapéuticamente activa.
Se proporciona también en otro aspecto de la invención un compuesto de la fórmula (I) para uso en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de los estados patológicos asociados con una alteración del funcionamiento del sistema de la melatonina.
En un aspecto alternativo o adicional de la invención se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo el ser humano, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), en particular para el tratamiento de estados patológicos asociados con una alteración del funcionamiento del sistema de la melatonina.
Se debe apreciar por los expertos en la técnica que la referencia en esta invención a la terapia y el tratamiento se extiende a la profilaxis así como al tratamiento de los síntomas establecidos.
Mientras sea posible que, para uso en terapia, un compuesto de la fórmula (I) pueda ser administrado como un producto químico sin tratar es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.
La invención, por tanto, proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) junto con uno o más de sus vehículos farmacéuticamente aceptables. El o los vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de la formulación y por tanto, no perjudiciales para su recipiente.
Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración ora, rectal, vaginal, nasal, tópica o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Las formulaciones, cuando sea apropiado, se pueden presentar convenientemente en formas farmacéuticas unitarias y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el compuesto activo con los vehículos líquidos o los vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, después, si es necesario, dar forma al producto como la formulación deseada.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con los excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona oo hidroxipropilmetilcelulosa) agentes de carga (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubrificantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden ser recubiertos por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua o con otro vehículo aceptable antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Para la administración tópica por la boca, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos bucales o sublinguales, gotas o comprimidos para chupar formulados de la manera convencional.
Para la administración tópica en la epidermis los compuestos puede estar formulados como cremas, geles ungüentos o lociones o como un parche transdérmico.
Tales composiciones pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de un espesante, gelificante, emulsificante, estabilizante, dispersante, agentes de suspensión y/o agentes colorantes adecuados.
Los compuestos de la invención se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente intravenosa, intramuscular o inyección subcutánea, por ejemplo por inyección de una sola vez o por infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución antes de su uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos.
Los compuestos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Los supositorios vaginales para la administración vaginal se pueden formular de manera similar.
Para la administración intranasal, los compuestos de la invención se pueden usar, por ejemplo, como un pulverizador líquido, como un polvo o en forma de gotero.
Para la administración por inhalación los compuestos según la invención se administran convenientemente en la forma de una presentación en pulverizador tipo aerosol en paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, 1,1,1,2-trifluoroetano (HFA 134A) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227), dióxido de carbono u otros gases adecuados. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo, gelatina para uso como un inhalador o insuflador se pueden formular para que contengan una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas antes se puede presentar de una manera convencional asociada con formas de liberación controlada.
\newpage
El ingrediente activo se puede presentar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria. Una formulación de una forma farmacéutica unitaria conveniente contiene el ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg.
Se debe apreciar que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y el estado del paciente, del compuesto particular usado y de la frecuencia y vía de administración y será finalmente según el criterio del médico. El compuesto de puede administrar en dosis únicas o divididas y se puede administrar una o más veces, por ejemplo de 1 a 4 veces al día.
Una dosis propuesta de los compuestos de la invención para la administración oral, rectal, vaginal, intranasal, tópica o parenteral a humanos (de aproximadamente 70 kg de peso) para el tratamiento de estados patológicos asociados con una alteración del funcionamiento de los sistemas regulados por la melatonina es de 0,01 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día.
Para la administración oral una dosis unitaria contendrá preferiblemente de 0,1 a 200 mg del ingrediente activo. Una dosis unitaria para administración parenteral contendrá preferiblemente de 0,1 a 5 mg del ingrediente activo.
Las formulaciones en aerosol se disponen de modo que cada dosis medida o "puff" administrado a partir de un aerosol presurizado contiene de 0,2 mg a 2 mg de un compuesto de la invención, las cápsulas y cartuchos administrados desde un insuflador o inhalador, contienen de 0,2 a 20 mg de un compuesto de la invención. La dosis diaria total por inhalación con un aerosol deberá estar dentro del intervalo de 0,2 a 100 mg. La administración debe ser en una o varias veces al día, por ejemplo de 1 a 8 veces, dando por ejemplo 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
La dosificación de los compuestos de la invención para la administración rectal, vaginal, intranasal o tópica es similar que la de la administración oral.
Los compuestos de la invención, si se desea, se pueden administrar en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos tales como agentes hipnóticos o antidepresivos, o agentes anticancerosos tales como tamoxifeno, o en combinación con terapia de radiación para tratar el cáncer.
Las combinaciones indicadas antes se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) con al menos otro agente terapéutico y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables constituyen, por tanto, un aspecto adicional de la invención.
Cuando los compuestos de la fórmula (I) se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se puede administrar o secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
Cuando se emplean tales combinaciones, la dosis de cada componente de la combinación será en general aquella que se emplea de cada componente cuando se usa sólo.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica para la preparación de compuestos análogos. En particular los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por los métodos esquematizados después y que forman un aspecto adicional de la invención. En los siguientes procedimientos, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} n y m a no ser que se indique otra cosa, son como se ha definido antes para la fórmula (I).
Según un procedimiento general (A) un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar por acilación de un compuesto de la fórmula (II),
5
Los agentes acilantes adecuados que se pueden usar convenientemente en el procedimiento anterior incluyen anhídridos de ácido y haluros de ácido. La reacción se efectúa convenientemente en un disolvente apropiado tal como un éter (por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano), un hidrocarburo tal como tolueno o un hidrocarburo halogenado (por ejemplo diclorometano), ésteres (por ejemplo acetato de etilo),preferiblemente en presencia de una base tal como piridina o una amina terciaria (por ejemplo trietilamina), a una temperatura en el intervalo de 0 a 100ºC, preferiblemente de 0 a 20ºC.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) así producidos en los que la línea de puntos representa un enlace extra se pueden convertir en el correspondiente compuesto en el que la línea de puntos no representa un enlace extra por hidrogenación, por ejemplo, hidrogenando el compuesto en etanol sobre un catalizador de metal de transición, por ejemplo, rodio que después se elimina, por ejemplo, por filtración y el compuesto se somete después a técnicas de purificación adicionales.
Los compuestos de la fórmula (II) en los que R^{2} es hidrógeno y la línea de puntos representa un enlace se pueden preparar convenientemente por reducción de los compuestos de la fórmula (III),
6
La reducción se puede efectuar convenientemente usando un agente reductor tal como borano en un disolvente de éter (por ejemplo tetrahidrofurano) opcionalmente en presencia de un ácido adecuado (por ejemplo ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico y similares), y calentando la mezcla de reacción a reflujo durante 3 a 5 horas. Alternativamente, la reducción puede emplear hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador de metal noble, tal como platino, paladio o similares, en un disolvente orgánico adecuado, tal como un disolvente tipo alcohol, por ejemplo etanol, convenientemente a una temperatura en el intervalo de 0 a 100ºC, acertadamente a temperatura ambiente.
Alternativamente, los compuestos de las fórmulas (IIIa) y (IIIb) en los que p=0,1
7
se pueden convertir en el compuesto de la fórmula (II) en el que R^{2} es hidrógeno y m es 2, 3 ó 4 por hidrogenación preferiblemente en un disolvente adecuado tal como ácido acético en presencia, por ejemplo, de paladio sobre carbono con platino y/o rodio sobre carbono. Este procedimiento se lleva a cabo a una presión de 1384000-4982400 kg/m^{2}, preferiblemente 1384000-3044800 kg/m^{2} y más preferiblemente 1937600-2768000 kg/m^{2} a una temperatura en el intervalo de 30-100ºC, preferiblemente 30-80ºC, más preferiblemente 50ºC durante un periodo de tiempo suficiente, normalmente 24 horas.
Convenientemente los compuestos (IIIb) se pueden convertir directamente en los compuestos (I) llevando a cabo esta hidrogenación en presencia de un anhídrido de ácido. La temperatura y la presión se pueden ajustar para determinar el grado de halogenación y de insaturación en el producto final.
Los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} es un alquilo C_{1-6} se pueden preparar por N-alquilación de los compuestos de la fórmula (II) en los que R^{2} es hidrógeno usando procedimientos estándar.
Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar a partir de los siguientes compuestos de la fórmula (IV),
8
en la que Hal representa uno de los grupos haluro por ejemplo, cloro, bromo o yodo. La preparación implica la reacción con un cianuro de metal alcalino tal como cianuro de potasio y similares, adecuadamente en presencia de un disolvente tipo alcohol.
Los compuestos de la fórmula (IIIa) y (IIIb) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (V)
9
en la que R^{5} = H o alquilo C_{1-6}. La preparación se puede realizar convenientemente usando productos químicos tipo Wittig o Homer-Emmons, es decir usando un dialquilcianoalquilfosfonato, por ejemplo, dietilcianometilfosfonato en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo THF.
En una realización particularmente preferida de la ruta A de los compuestos de la fórmula (II) donde m es 2, n es cero, R^{5} es H, y la línea de puntos no representa un enlace (es decir, el anillo de 5 miembros está saturado) se pueden preparar alternativamente a partir de los compuestos de la fórmula (VI)
10
por ejemplo por tratamiento con calor a reflujo con borano en tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (VI) se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula (VII)
11
en la que J representa un grupo saliente adecuado, por ejemplo un grupo mesilato, un grupo tosilo o halógeno por tratamiento con un cianuro orgánico, por ejemplo cianuro de sodio.
Los compuestos de la fórmula (VII) se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (VIII)
12
por reacción con reactivos activantes adecuados, por ejemplo, cloruro de metano sulfonilo, cloruro de tosilo o un agente halogenante.
Los compuestos de la fórmula (VIII) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (IX)
13
por reacción con ácidos adecuados, por ejemplo ácido clorhídrico. Si se requiere, los sustituyentes R^{3} y/o R^{4} (donde R^{3} y/o R^{4}) son ambos halógenos) se pueden introducir en la estructura (VIII) con reactivos adecuados (por ejemplo N-bromosuccinimida si R^{3} y/o R^{4} es bromo o N-clorosuccinimida si R^{3} y/o R^{4} es cloro).
Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar a partir del compuesto de la fórmula (X)
14
por ozonolisis. El compuesto de la fórmula (X) está comercialmente disponible, o se puede preparar por reducción de Birch a partir del correspondiente naftol. En cualquier etapa de este procedimiento, los compuestos en los que R^{3} y/o R^{4} son H o halógeno se pueden modificar en los compuestos en los que R^{3} y/o R^{4} representan halógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo sustituido con uno o más átomos o grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo, usando reacciones que son claras para la persona experta.
Según un procedimiento adicional (B), un compuesto de la fórmula (I) donde n =1 se puede preparar por ciclación de un compuesto de la fórmula (XI)
15
La ciclación se efectúa convenientemente por calentamiento en un disolvente adecuado de alto punto de ebullición (por ejemplo, bromobenceno, N,N-dietilanilina). Los compuestos de la fórmula (XI) se pueden preparar por alquilación de un compuesto de la fórmula (XII)
16
usando un haluro de propargilo (por ejemplo bromuro de propargilo) en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un disolvente adecuado (por ejemplo DMF). Los compuestos de la fórmula (XII) se pueden preparar por acilación de un compuesto de la fórmula (XIII)
17
Los agentes acilantes adecuados y las condiciones que se pueden usar convenientemente en este procedimiento incluyen aquellos descritos previamente para la acilación de los compuestos de la fórmula (II).
Se debe apreciar que los compuestos de las fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XII) y (XIII) y (XIV)-(XVIII) posteriores son nuevos intermedios y representan aspectos individuales adicionales de la presente invención.
Según el procedimiento adicional (C), los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{2} = H en los que m =2,3 ó 4 se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula
18
por tratamiento con una amina primaria tal como metilamina o hidrazina seguido por acilación siguiendo los procedimientos descritos en el procedimiento (A).
Los compuestos de la fórmula (XIV) se pueden preparar a partir de alcoholes de la fórmula (XV)
19
por reacción con ftalimida en condiciones de Mitsunobu usando, por ejemplo, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Los alcoholes de la fórmula (XV) se pueden preparar por una serie de métodos evidentes para el experto tal como por reducción de ácidos o ésteres de las fórmulas (XVI) o (XVII)
20
usando por ejemplo hidruro de litio y aluminio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Tales ésteres (XVI) y (XVII) se obtienen fácilmente usando reacciones estándar. Por ejemplo (XVI) se puede preparar a partir de aldehídos y cetonas (V) por medio de reacciones tipo Wittig, o (XVII) se puede preparar a partir de haluros (XVIII) usando productos químicos estándar tipo malonato.
21
Se proporciona además en la presente invención un procedimiento general de interconversión (D) en el que los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en los correspondientes compuestos de la fórmula (I) empleando técnicas de reacción adecuadas. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en los que R^{3} representa un átomo de halógeno, tal como cloro, se pueden convertir en el correspondiente compuesto de la fórmula (I) en el que R^{3} representa hidrógeno por reacciones de reducción apropiadas. Los compuestos en los que R^{3} y/o R^{4} representan hidrógeno se pueden convertir en compuestos en los que R^{3} y/o R^{4} representan un halógeno añadiendo un compuesto halogenado adecuado al compuesto en presencia de ácido acético glacial.
Según otro procedimiento general (E), un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar sometiendo un derivado protegido de un compuestoo de la fórmula (I) a reacción para eliminar el grupo o grupos protectores.
Por tanto, en una etapa temprana en la preparación de un compuesto de la fórmula (I) puede ser necesario y/o deseable proteger uno o más grupos sensibles en la molécula para evitar reacciones laterales no deseadas.
Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar de una manera convencional. Véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed.J.F.W. McOrnie (Plenum Press 1973) o "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Greene (John Wiley e hijos 1991).
Como se apreciará, en el procedimiento general (A) descrito antes puede ser deseable o incluso necesario proteger cualquier grupo sensible en la molécula como se acaba de describir. Por tanto, una etapa de reacción que implica la desprotección de un derivado protegido de la fórmula general (I) o una de sus sales se puede llevar a cabo subsiguientemente al procedimiento (A) descrito antes.
Los compuestos de la invención se pueden aislar en asociación con moléculas de disolvente por cristalización o evaporación en un disolvente apropiado.
Los enantiómeros individuales de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de los racematos por resolución usando métodos conocidos en la técnica para la separación de mezclas racémicas en sus enantiómeros constituyentes, por ejemplo usando HPLC quiral.
Además de ser empleados como la etapa final principal en la secuencia preparativa, los métodos generales indicados antes para la preparación de los compuestos de la invención se pueden usar también para la introducción de los grupos deseados en una etapa intermedia en la preparación del compuesto requerido. Se debe apreciar, por tanto, que en dichos procedimientos de multi- etapas, la secuencia de las reacciones se debe elegir para que las condiciones de la reacción no afecten a los grupos presentes en la molécula los cuales se desean en el producto final.
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos que no se deben considerar como constituyentes de una limitación de la misma.
Intermedio 1
4-bromometil-7-cloro-benzofurano
Una mezcla de 7-cloro-4-metil-benzofurano (número CAS 79444-97-6; 51,9 g), N-bromosuccinimida (61,4 g), peróxido de benzoilo (0,52 g) y tetracloruro de carbono (1200 ml) se calentó a reflujo bajo la iluminación de una lámpara de proyecciones de 80 w durante 20 h. Se enfrió la mezcla, y se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad. Se absorbió el residuo sobre sílice y se purificó por cromatografía sobre sílice usando acetato de etilo y hexano (1:20) para dar el compuesto del epígrafe (39,50 g)como un sólido amarillo.
Tlc SiO_{2} (ciclohexano ) Rf 0,30.
Intermedio 2
7-cloro-benzofuran-4-carbaldehído
Una solución de N-metilmorfolin-N-óxido (37,64 g) en acetonitrilo (370 ml) que contenía tamices moleculares de 3\ring{A}; (36,6 g) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió en hielo. Se añadió una solución de 4-bromometil-7-cloro-benzofurano (39,44 g) en acetonitrilo (90 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo y se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (21,3 g) como un sólido amarillo pálido.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/ciclohexano 1:6) Rf 0,40.
Intermedio 3
(E)-3-(7-cloro-benzofuran-4-il)-acrilonitrilo y (Z)-3-(7-cloro-benzofuran-4-il)acrilonitrilo
Una solución de cianometilfosfonato de dietilo (7,34 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 1,65 g) en THF (40 ml) durante 5 minutos con enfriamiento con hielo. Después de 15m minutos, se añadió una solución de 7-cloro-benzofuran-4-carbaldehído en THF (20 ml) y después de 5 minutos se calentó la solución y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron salmuera (40 ml) y acetato de etilo (40 ml), se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x20 ml). Se secaron los extractos (MgSO_{4}) y se evaporaron y se cristalizó el residuo en etanol para dar agujas esponjosas casi blancas (2,95 g) de (E)-3-(7-cloro-benzofuran-4-il)-acrilonitrilo.
Espectro de masas encontrado MNH_{4}^{+} = 221.
\newpage
Se evaporaron las aguas madres y se cromatografió el residuo (6 g) sobre sílice usando acetato de etilo:hexano (1:5 cambiando a 1:4) para dar más isómero E (1,19 g) y una muestra del isómero Z (0,62 g).
Espectro de masas encontrado MNH_{4}^{+} = 221.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:5) isómero E Rf 0,55, isómero Z Rf 0,35.
Intermedio 4
Hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamina
Una solución de (E)-3-(7-cloro-benzofuran-4-il)-acrilonitrilo (intermedio 3) (1,0 g) en ácido acético (30 ml) que contenía paladio sobre carbono al 10% (50 mg; pasta húmeda al 50%) y platino sobre carbono al 5% (50 mg) se hidrogenó a 2768000 kg/m^{2} a 50ºC durante 3 días. Se filtró la solución a través de hyflo y se evaporó hasta sequedad y se recristalizó el residuo en isopropanol para dar el compuesto del epígrafe como placas bancas (583 mg).
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol/amoniaco 0,880 75:8:1) Rf 0,25.
Espectro de masas MH^{+} = 178.
Al someter al isómero Z a hidrogenación bajo condiciones similares dio el mismo producto.
Ruta alternativa
Una solución de 2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-propanonitrilo (1,20 g) en tetrahidrofurano (12 ml) se trató con solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (12 ml) y la solución se calentó a reflujo durante 1 h. Se enfrió la solución a 20ºC y se sofocó con metanol (0,5 ml) seguido por ácido clorhídrico (8 ml). Se calentó la solución a reflujo durante 30 minutos y después se enfrió a 20ºC y se basificó con hidróxido de sodio 10 M (7 ml). Se extrajo la mezcla con terc-butilmetiléter (25 ml + 12 ml). Los extractos reunidos se secaron (K_{2}CO_{3}) y se evaporó el disolvente para dar base libre del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo.
Espectro de masas MH^{+} = 178.
Intermedio 5
3-(5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamina
Una solución de base libre (200 mg) liberada de hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propilamina y N-bromosuccinimida (215 mg) en ácido acético (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se evaporó la solución hasta sequedad y se recogió el residuo en agua, se basificó a pH 9-10 con hidróxido de sodio 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos y se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol/amoniaco 0,880 75:8:1) Rf 0,53.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 256/258.
La sal del hidrocloruro se preparó disolviendo el compuesto del epígrafe en HCl metanólico y evaporando el disolvente para dar un sólido incoloro.
Intermedio 6
Éster dietílico del ácido 2-(7-cloro-benzofuran-4-ilmetil)malónico
Se añadió gota a gota malonato de dietilo (1,7 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (60%; 0,3 g) en THF seco (40 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se dejó que la mezcla se calentase a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadió una solución de 4-bromometil-7-cloro-benzofuran en THF seco (10 ml) en una porción y se agitó la mezcla durante 1 h, después se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (3x50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 mal), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido (2,466 g)
Tlc SiO_{2} (éter/ciclohexano 1:5) Rf 0,33.
\newpage
Intermedio 7
Éster metílico del ácido 3-(7-cloro-benzofuran-4-il)acrílico
Se añadió gota a gota trimetilfosfonoacetato (363 mg) en DME seco (1 ml) a una suspensión de hidruro de sodio (60%; 329 mg) en DME seco (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. El precipitado blanco resultante se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente, después se añadió una solución de 7-cloro-benzofuran-4-carbaldehído (intermedio 2) (1,238 g) en DME seco (15 ml) a temperatura ambiente durante 1 minuto. Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, después se repartió entre agua (150 ml) y éter (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (1,59 g).
Tlc SiO_{2} (diclorometano/ciclohexano 1:1) Rf 0,35.
Intermedio 8
Éster etílico del ácido 3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propiónico
Una mezcla del éster dietílico del ácido 2-(7-cloro-benzofuran-4-ilmetil)malónico (2,47 g) y cloruro de sodio (0,656 g) en DMSO (12 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 200ºC durante 4 h bajo nitrógeno. La mezcla enfriada se repartió entre agua (80 ml) y éter (3x50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (3x50 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente para dar el compuesto del epígrafe como un aceite marrón (1,28 g).
Tlc SiO_{2} (éter/ciclohexano 5:1) Rf 0,4.
Intermedio 9
3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propan-1-ol
Ruta A
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1,0 M en éter, 0,24 ml) a una solución de éster metílico del ácido 3-(7-cloro-benzofuran-4-il)acrílico (intermedio 7) (0,1 g) en THF seco (5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 5 minutos, después se añadió gota a gota agua (0,2 ml) en THF (2 ml). Se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre ácido clorhídrico (2 N; 10 ml) y éter (3x20 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con éter/ciclohexano 2:1 para dar el compuesto del epígrafe como una goma incolora (29 g).
Tlc SiO_{2} (éter/ciclohexano 5:1) Rf 0,25.
Ruta B
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1,0 M en éter, 2,5 ml) a una solución de éster etílico del ácido 3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propiónico (intermedio 8) (0,588 g) en THF seco (intermedio 8) (5 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se dejó que se calentase la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h, se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota agua (1 ml) en THF (5 ml). Se añadió ácido clorhídrico (2 N; 2 ml) seguido de agua (10 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3x20 ml)Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con éter/ciclohexano 3:1 para dar el compuesto del epígrafe como una goma incolora (360 mg).
Tlc SiO_{2} (éter/ciclohexano 2:1) Rf 0,25.
Intermedio 10
2[3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propil]isoindol-1,3-diona
Se añadió gota a gota dietilazodicarboxilato (0,35 ml) a una solución de trifenilfosfina (587 mg) y ftalimida (329 mg) en THF seco (10 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió después una solución de 3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propan-1-ol (364 mg) en THF (5 ml) y se dejó que la mezcla se calentase a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con ciclohexano/éter 3:1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (521 mg).
Tlc SiO_{2} (ciclohexano/éter 3:1) Rf 0,24.
\newpage
Intermedio 11
1-cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-2-metil-benceno
Una mezcla de 4-cloro-3-metilfenol (47 g), bromoacetaldehído-dietil-acetal (45 ml) e hidróxido de potasio 
\hbox{(33,6 g)}
en dimetilsulfóxido (250 ml) se calentó a 120ºC durante 2 h. La mezcla enfriada se repartió entre agua (750 ml) y tolueno (3x500 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera/agua 1:1 (3x300 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el disolvente para dar el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido (67,9 g).
Tlc SiO_{2} (hexano) Rf 0,2.
Intermedio 12
5-cloro-4-metil-benzofurano mezclado con 5-cloro-6-metil-benzofurano
Una solución de 1-cloro-4-(2,2-dietoxi-etoxi)-2-metil-benceno (36,2 g) en tolueno (150 ml) se añadió gota a gota a una solución de ácido polifosfórico (72 g) en tolueno (200 ml) a 100ºC bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a 100ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de sodio (2 M, 400 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa adicionalmente con tolueno (2x200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna. La elución con ciclohexano dio el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido (20,1 g).
Tlc SiO_{2} (ciclohexano) Rf 0,54.
Intermedio 13
4-bromometil-5-cloro-benzofurano mezclado con 6-bromometil-5-cloro-benzofurano
Una mezcla de 5-cloro-metilbenzofurano con 5-cloro-6-metilbenzofurano (19,6 g), N-bromosuccinimida (23 g) y peróxido de benzoilo (160 mg) en tetracloruro de carbono (350 ml) se calentó a reflujo bajo una lámpara de 200 w durante 36 h. La mezcla enfriada se filtró a través de hyflo y se evaporó el filtrado para dar el compuesto del epígrafe como un aceite oscuro (28,8 g).
Tlc SiO_{2} (ciclohexano) Rf 0,6.
Intermedio 14
5-cloro-benzofuran-4-carbaldehído mezclado con 5-cloro-benzofuran-6-carbaldehído
Una solución de 4-bromometil-5-cloro-benzofurano mezclado con 6-bromometil-5-cloro-benzofurano (30,54 g) en acetonitrilo seco (80 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de N-metilmorfolina-N-óxido (29,14 g) y tamices moleculares de 4\ring{A}; en acetonitrilo seco (100 ml) a 10ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h, se filtró a través de hyflo y se evaporó el filtrado. Se trituró el residuo en éter (100 ml) y se filtró. Se evaporó el filtrado y se recristalizó el residuo en ciclohexano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (10,95 g).
Tlc SiO_{2}(diclorometano/hexano 1:1) Rf 0,3.
Intermedio 15
(E)-3-(5-cloro-benzofuran-4-il)acrilonitrilo mezclado con (E)-3-(5-cloro-benzofuran-6-il)acrilonitrilo
Una solución de cianometilfosfonato de dietilo (11,5 ml) en etilenglicol seco, éter dimetílico (DME; 10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de sodio (60%; 2,41 g) en DME (50 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 minutos. Después se añadió una solución de 5-cloro-benzofuran-4-carbaldehído mezclado con 5-cloro-benzofuran-6-carbaldehído (10,95 g) en DME (50 ml) en una porción. Se calentó la mezcla a 60ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (150 ml) y éter (3x100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2x100 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna. La elución con ciclohexano/acetato de etilo 20:1 dio el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (6,75 g).
Tlc SiO_{2} (ciclohexano/acetato de etilo 8:1) Rf 0,31.
\newpage
Intermedio 16
3-(5-cloro-benzofuran-4-il)propilamina mezclado con 3-(5-cloro-benzofuran-6-il)propilamina
Una solución de (E)-3-(5-cloro-benzofuran-4-il)acrilonitrilo mezclado con (E)-3-(5-cloro-benzofuran-6-il)acrilonitrilo (intermedio 15) (1 g) en amoniaco etanólico (1,0 M, 50 ml) se hidrogeno sobre rodio o alúmina (130 mg) durante 18 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/etanol/amoniaco 100:8:1 para dar el compuesto del epígrafe como una goma amarillo pálido (616 mg).
Tlc SiO_{2} (diclorometano/etanol/amoniaco 100:8:1) Rf 0,15.
Intermedio 17
2-(2,2-dimetoxietoxi)-1-fluoro-4-metil-benceno
Se añadió bromoacetaldehído-dimetil-acetal (42 ml) a una mezcla de 2-fluoro-5-metilfenol^{1} (22,05 g) y pelets de hidróxido de potasio (19,6 g) en dimetilsulfóxido (160 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a 100ºC durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (500 ml) y éter (3x200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera/agua 1:1 (3x200 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente para dar el compuesto del epígrafe como un aceite naranja (48 g).
Tlc (ciclohexano) Rf 0,4.
Referencia 1: Singh S et al., J Amer. Chem Soc 1987, 109, (23), 7194-7196.
Intermedio 18
7-fluoro-4-metil-benzofurano
Una solución de 2-(2,2-dimetoxietoxi)-1-fluoro-4-metil-benceno (48 g) en tolueno (50 ml) se añadió gota a gota a una solución puesta a reflujo de ácido polifosfórico (100 g) en tolueno (350 ml) bajo nitrógeno. Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente y se añadió hidróxido de sodio (2 N; 800 ml). Se extrajo la mezcla con éter (3x300 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (2x300 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna. La elución con hexano dio el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido (14,2 g).
Tlc SiO_{2} (hexano) Rf 0,4.
Intermedio 19
4-bromometil-7-fluoro-benzofurano
Una mezcla de 7-fluoro-4-metil-benzofurano (14,2 g), N-bromosuccinimida (19,7g), peróxido de benzoilo (0,5 g) y tetracloruro de carbono (600 ml) se calentó a reflujo bajo iluminación con una lámpara de proyecciones de 80 w durante 20 h. Se enfrió la mezcla, y se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe como un aceite naranja pálido (23,4 g).
Tlc (ciclohexano) Rf 0,18.
Intermedio 20
7-fluoro-benzofuran-4-carbaldehído
Una solución de N-metilmorfolina-N-óxido (22,24) en acetonitrilo (250 ml) que contenía tamices moleculares de 3\ring{A}; (8,71 g) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se enfrió en hielo. Se añadió una solución de 4-bromometil-7-fluoro-benzofurano (23,45 g) en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se añadieron agua y éter al residuo y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2x200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se trituró el residuo en éter (50 ml) y se filtró para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (5,45 g).
Tlc SiO_{2} (diclorometano/hexano 1:1) Rf 0,30.
\newpage
Intermedio 21
(E)-3-(7-fluoro-benzofuran-4-il)acrilonitrilo
Una solución de cianometilfosfonato de dietilo (5,35 g) en etilenglicol seco éter dimetílico (DME; 20 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 1,32 g) en DME (20 ml) a 0ºC bajo nitrógeno durante 5 minutos. Después de 15 minutos, se añadió una solución de 7-fluoro-benzofuran-4-carbaldehído (4,51 g) en DME (20 ml) y después de 5 minutos la solución se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron solución de cloruro de amonio (200 ml) y acetato de etilo (150 ml), se separaron las fase y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x150 ml). Se secaron los extractos (MgSO_{4}) y se evaporaron y se trituró el residuo en éter (20 ml) y se filtró para dar el isómero E como un sólido de color beis (3,07g).
Las aguas madre se evaporaron para dar una mezcla de los isómeros E y Z (4,25g).
Tlc SiO_{2}(hexano/diclorometano 1:1) Rf 0,40.
Intermedio 22
3-(7-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamina
Una solución de (E)-3-(7-fluoro-benzofuran-4-il)acrilonitrilo (0,25 g) en etanol (25 ml), amoniaco (0,88; 10 ml) que contenía paladio sobre carbono al 10% (50mg; pasta húmeda al 50%) y rodio sobre carbono al 5% (50 mg) se hidrogenó a 1937600 kg/m^{2} a 70ºC durante 18 h. Se filtró la solución a través de hyflo y se evaporó hasta sequedad y se purificó el residuo por cromatografía en columna. La elución con diclorometano/etanol/amoniaco 100:8:1 dio el compuesto del epígrafe (256 mg).
Tlc (diclorometano/metanol/amoniaco 0,880 100:8:1) Rf 0,20.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 196.
Intermedio 23
Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamina
Una solución de hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamina (150 mg) y N-clorosuccinimida (100 mg) en ácido acético (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la solución hasta sequedad y se recogió el residuo en agua, se basificó con hidróxido de sodio 2N y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron y se evaporaron y se disolvió el residuo en una solución de cloruro de hidrógeno en metanol. La evaporación dio el compuesto del epígrafe (159 mg) como un polvo casi blanco después de la trituración con éter.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 212/214.
Intermedio 24
[3-(3-hidroxi-fenil)-propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico
Se añadió gota a gota cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,063 ml) a una suspensión de 3-(3-aminopropil)-fenol^{1} (0,1 g) y N,N-diisopropilamina (0,23 ml) en diclorometano (15 ml) en un baño de hielo bajo nitrógeno. Se agito después la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente, después se purificó pasándola a través de un cartucho de extracción con fase sólida. La elución con cloroformo seguido de acetato de etilo dio el compuesto del epígrafe como una goma incolora (122 mg).
TLC SiO_{2} (éter) Rf 0,34.
1. T.Kametani et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 1974, 22, 2602-2604.
Intermedio 25
[3-(3-prop-2-iniloxi-fenil)-propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico
Se añadió gota a gota bromuro de propargilo (80% en tolueno, 0,091 ml) a una mezcla de [3-(3-hidroxi-fenil)-propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico (122 mg) y carbonato de potasio (154 mg) en DMF seco (10 ml) en una baño de hielo bajo nitrógeno. Se dejó que la mezcla se calentase a temperatura ambiente, después se calentó a 65ºC durante 18 h. La mezcla enfriada se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (3x15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera/agua 1:1 (3x20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. La elución con hexano/acetato de etilo 2:1 dio el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (79 mg).
Tlc SiO_{2} (hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0,18.
Intermedio 26
1-(2,2-dimetoxietoxi)-4-fluoro-3-metilbenceno
Una mezcla de 4-fluoro-3-metilfenol (36,7 g), pelets de hidróxido de potasio (19,5 g) y bromoacetaldehídodimetilacetal (34,6 ml) en dimetilsulfóxido (240 ml) se calentó a 110ºC durante 24 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con agua (350 ml) y se extrajo con hexano. La evaporación de los extractos dio el compuesto del epígrafe como un aceite 
\hbox{(52,3 g).}
Espectro de masas encontrado MNH_{4}^{+} 232.
Intermedio 27
5-fluoro-4-metilbenzofurano mezclado con 5-fluoro-6-metilbenzofurano
Se calentó ácido polifosfórico (185 g) a 100ºC y se añadió una solución de 1-(2,2-dimetoxietoxi)-4-fluoro-3-metilbenceno (52,3 g) en tolueno (520 ml). Se agitó la mezcla a reflujo durante 5 h, se enfrió y el tolueno se eliminó por decantación. Se concentró la solución y se pasó el residuo a través de sílice (900 g) eluyendo con hexano. La evaporación dio el compuesto del epígrafe como un líquido incoloro (14,95g).
Tlc (hexano) Rf 0,60.
Intermedio 28
4-bromometil-5-fluorobenzofurano mezclado con 6-bromometil-5-fluorobenzofurano
Una mezcla de 5-fluoro-4-metilbenzofurano y 5-fluoro-6-metilbenzofurano (14,95 g), N-bromosuccinimida (16,57 g), peróxido de benzoilo (0,32 g) y tetracloruro de carbono (375 ml) se calentó a reflujo bajo iluminación con una lámpara de proyecciones de 80 w durante 20 h. Se enfrió la mezcla, y se filtró y se evaporó el filtrado hasta sequedad para dar el producto crudo como un aceite (24,0 g). Se reunió este material con un producto crudo similar (6,94 g) procedente de un experimento de reacción idéntico a pequeña escala y se purificó por cromatografía sobre sílice (900 g) usando una mezcla de éter y hexano (1:30) como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (13,5g).
Tlc (hexano) Rf 0,38.
Intermedio 29
5-fluorobenzofuran-4-carbaldehído (A) mezclado con 5-fluorobenzofuran-6-carbaldehído (B)
Una solución de N-metilmorfolina-N-óxido (13,6 g) en acetonitrilo (135 ml) que contenía tamices moleculares de 3\ring{A}; (13,2 g) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se enfrió con hielo. Se añadió una solución de 4-bromometil-5-fluorobenzofurano y 6-bromometil-5-fluorobenzofurano (13,33 g) en acetonitrilo (35 ml)y la mezcla se agitó a 5ºC durante 4 h. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo y se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó para dar la mezcla de aldehídos. Se separó la mezcla por cromatografía sobre sílice (600 g) usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:9) como eluyente para dar el compuesto del epígrafe (A) (2,19 g).
Tlc (acetato de etilo/hexano 1:9) Rf 0,47.
Espectro de masas encontrado MNH_{4}^{+} 182
y el compuesto del epígrafe (B) (2,17 g)
Tlc (acetato de etilo/hexano 1:9) Rf 0,35.
Espectro de masas encontrado MNH_{4}^{+} 182.
Intermedio 30
(E)-3[5-fluorobenzofuran-4-il]acrilonitrilo y (Z)-3[5-fluorobenzofuran-4-il]acrilonitrilo
Una solución de cianofosfonato de dietilo (2,79 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%; 0,63 g) en THF (16 ml) durante 5 minutos con enfriamiento con hielo. Después de 15 minutos, se añadió una solución de 5-fluorobenzofuran-4-carbaldehído (2,15 g) en THF (10 ml) y después de 5 minutos la solución se calentó y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron salmuera (20 ml) y acetato de etilo (20 ml), se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x25 ml). Se secaron los extractos y se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40; 90 g; acetato de etilo:hexano 1:9) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido color crema (1,97g).
Tlc (acetato de etilo/hexano 1:9) Rf 0,25.
Espectro de masas MNH_{4}^{+} 205.
Intermedio 31
Hidrocloruro de 3[2,3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il]propilamina
Se calentó a reflujo N-[3-(2,3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il]propil]acetamida (0,55 g) en ácido clorhídrico 2 M (10 ml) durante 24 h. Se enfrió la mezcla y se lavó con diclorometano, se basificó con hidróxido de sodio 2 M y se extrajo con diclorometano. La evaporación de los extractos dio un aceite que se disolvió en cloruro de hidrógeno metanólico 0,7 M (8 ml). La evaporación dio el compuesto del epígrafe como un sólido beis (0,28 g).
Espectro de masas MH^{+} 196.
Intermedio 32
2,3-bis(2-hidroxietil)-fenol
Una solución de 5,8-dihidronaft-1-ol (2,00 g) en metanol (40 ml) se enfrió a 70ºC y se burbujearon ozono en oxígeno a través de la solución hasta que el análisis Tlc indicó que todo el material de partida se había consumido. Se cerro el ozono y se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. Después se añadió borohidruro de sodio (454 mg) y se dejó que la solución se calentase lentamente a 20ºC. Se añadió una porción adicional de borohidruro de sodio (227 mg), seguido 10 minutos después de ácido acético (1 ml) y después se evaporó el disolvente. Se repartió el residuo entre ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos de acetato de etilo reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar un aceite marrón que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe (1,49 g) como un aceite marrón claro que cristalizó tras un reposo prolongado.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo) Rf 0,46.
Intermedio 33
2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-etanol
Una mezcla de 2,3-bis(2-hidroxietil)-fenol (1,2 g) y ácido clorhídrico acuoso al 36% (24 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con agua (24 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x24 ml). Se secaron los extractos reunidos (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del epígrafe (1,2 g) como un aceite marrón.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo) Rf 0,67.
Intermedio 34
2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-etil-éster del ácido metanosulfónico
Una solución de 2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)etanol (1,13 g) en diclorometano (11 ml) se trató con trietilamina (1,25 ml), seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,64 ml). Después de 5 minutos se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico 2 M (10 ml) y se extrajo con diclorometano (2x10 ml). Se lavaron los extractos reunidos con agua (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del epígrafe(1,76 g) como un aceite amarillo.
Tlc SiO_{2} (iso-hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0,43.
Intermedio 35
3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propanonitrilo
Una solución de 2-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)-etil-éster del ácido metanosulfónico (1,71 g) en dimetilsulfóxido (14 ml) se trató con cianuro de sodio (381 mg) y se calentó a 80ºC durante 1 h. Se enfrió la suspensión a 20ºC, se diluyó con agua (14 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x17 ml). Se lavaron los extractos reunidos con cloruro de sodio acuoso al 5% (17 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente para dar el compuesto del epígrafe (1,22 g) como un aceite marrón que cristalizo en reposo.
Tlc SiO_{2} (iso-hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0,62.
Ejemplo 1 N-[3-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Una solución de 3-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il) propilamina (256mg) en piridina (3 ml) a 4ºC se trató con anhídrido acético (0,11 ml) y la solución se almacenó durante la noche a 4ºC. La solución fría se acidificó con ácido clorhídrico 2N y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secaron los extractos y se evaporaron y se cromatografió el residuo sobre sílice (20 g) usando diclorometano/metanol/amoniaco (100:8:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite que solidificaba lentamente (175 g).
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol/amoniaco 0,880 75:8:1) Rf 0,67.
Espectro de masas MH^{+} encontrado 297/299.
Ejemplo 2 N-[3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propil-acetamida
Una solución de 2-[3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propil]isoindol-1,3-diona (0,5 g) en metilamina etanólica (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó el disolvente y se suspendió el residuo en THF seco (15 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadieron piridina (0,27 ml y anhídrido acético (0,2 ml) y se dejó que la mezcla se calentase a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 100:1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (230 mg) p.f. 61-62ºC.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,16.
Una solución de E- y Z-3-(7-cloro-benzofuran-4-il)acrilonitrilo y (4,0 g) en ácido acético (100 ml) y anhídrido acético (3,7 ml) que contenía paladio sobre carbono al 10% (200 mg; pasta húmeda al 50%) y platino sobre carbono al 5% (200 mg) se hidrogenó a 2768000 kg/m^{2} a 60ºC durante 24 h. Una alícuota (10 ml) se separó y se le añadió metanol (1 ml). Después de 16 h se filtró y se evaporó la solución y se purificó el residuo por cromatografía (Biotage Flash 40; acetato de etilo) para dar la amida del epígrafe como un aceite.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo) Rf 0,30.
Espectro de masas MH^{+} 252/254.
Ejemplo 3 N-[3-(7-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Una solución de N-[3-(7-cloro-benzofuran-4-il)propil-acetamida (48 mg) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre catalizador de rodio (sobre carbono al 5%; 15 mg) durante 7h. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 50:1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (37,6 mg) p.f. 76-78ºC.
Espectro de masas MH^{+} 254/256.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,16.
Ejemplo 4 N-[3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Una solución de N-[3-(7-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propil-acetamida (78 mg) en etanol (5 ml) se hidrogenó sobre paladio (al 10%; 20 mg) durante 64 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado en vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol 50:1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (54 mg) p.f. 66-67ºC.
Ensayo encontrado: C, 71,0; H, 8,1; N, 6,6;
C_{13}H_{17}NO_{2} requerido: C, 71,2; H, 7,8; N, 6,4%;
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,16.
Ruta alternativa
Una solución de E- y Z-3-[7-clorobenzofuran-4-il]acrilonitrilo (15 g) en ácido acético (330 ml), anhídrido acético (19,6 ml) y trietilamina (30,75 ml) que contenía paladio sobre carbono al 10% (0,75 g; pasta húmeda al 50%) y platino sobre carbono al 5% (0,75 g) se hidrogenó a 4152000 kg/m^{2} a 75ºC durante 4 días. Se añadieron mas catalizadores (como antes) y se continuó la reacción durante 24 h adicionales. Se filtró y evaporó la solución y el residuo se repartió entre diclorometano (250 ml) y agua (150 ml). Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua (150 ml); ácido clorhídrico 2M (2x100 ml), agua (100 ml) y carbonato de sodio 2 M (100 ml), y después se secó y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe como un sólido casi blanco (15,4 g).
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,16.
Espectro de masas MH^{+} 220.
Ejemplo 5 N-[3-(5-cloro-benzofuran-4-il)propil-acetamida
Se añadió gota a gota anhídrido acético (1,95 ml) a una solución de 3-(5-cloro-benzofuran-4-il)propilamina mezclada con 3-(5-cloro-benzofuran-6-il)propilamina (2,86 mg) y piridina (2,2 ml) en THF seco (70 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3h, después se evaporó hasta sequedad en vacío. Se purificó el residuo por HPLC (columna CN-PK5-10530). Eluyendo con isopropanol/heptano al 5% para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (1,37 g) p.f. 82-83ºC.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/etanol/amoniaco 0,880 100:8:1) Rf 0,39.
Ejemplo 6 N-[3-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Una solución de N-[3-(5-cloro-benzofuran-4-il)propil-acetamida (0,25 g) en etanol (15 ml) se hidrogenó sobre rodio sobre carbono al 5%;(80 mg) durante 18 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol 40:1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (131 mg) p.f. 91-92ºC.
Espectro de masas MH^{+} 254,094828.
C_{13}H_{17}CIMO_{2} requiere 254,094782.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,22.
Ejemplo 7 N-[3-(5,7-dicloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Se añadió N-clorosuccinimida (173 mg) a una solución de N-[3-(5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propil-acetamida (0,2 g) en ácido acético glacial (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó la mezcla durante 64 h. Se ajustó la solución a pH 9 con carbonato de sodio (2 N; 10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con salmuera (20 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por HPLC, eluyendo con acetonitrilo/agua al 50% + TFA al 0,1 % para dar el compuesto del epígrafe como una goma incolora (97 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 288,055872.
C_{13}H_{16}CI_{2}NO_{2} requiere 288,055809.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,22.
Ejemplo 8 N-[3-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,18 ml) a una solución de 3-(7-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamina (256 mg) en THF seco (10 ml) que contenía piridina (0,21 ml) a 0ºC bajo nitrógeno y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó la solución y se purificó el residuo por cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol (50:1) para dar el compuesto del epígrafe como un aceite incoloro (133 mg).
Tlc (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,18.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 238, MNH_{4}^{+} 255.
Ejemplo 9 N-[3-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Se añadió N-clorosuccinimida (47,7 mg) a una solución de N-[3-(7-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propil-acetamida (77 mg) en ácido acético glacial (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó la mezcla durante 72 h. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre carbonato de sodio (2 N; 10 ml) y acetato de etilo (10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con salmuera (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna. La elución con diclorometano/metanol 50:1 dio el compuesto del epígrafe como una goma incolora que cristalizó en reposo (67 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 272/274.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,18.
Ejemplo 10 N-[3-(5-bromo-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil-acetamida
Se añadió N-bromosuccinimida (569 mg) a una solución de N-[3-(7-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propil-acetamida (690 mg) en ácido acético glacial (15 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó la mezcla durante 48 h. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre carbonato de sodio (2 N; 20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna. La elución con diclorometano/metanol 50:1 dio el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (644 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 316/318.
Tlc SiO_{2} (diclorometano/metanol 50:1) Rf 0,18.
Ejemplo 11 [3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico
El hidrocloruro de 3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamina (200 mg) se repartió entre hidróxido de sodio 2N (10 ml) y diclorometano (10 ml) y se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. La base libre residual (160 mg) y trietilamina (110 mg) se disolvieron en diclorometano (2 ml), se enfriaron en hielo y se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (103 mg). Después de 2 horas se calentó la solución hasta temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico 2N (10 ml). Se extrajo la mezcla con diclorometano (3x20 ml), y se lavaron los extractos con bicarbonato de sodio al 8%, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía sobre sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexano (1:1) como eluyente para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (95 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 246.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 50:1) Rf 0,26.
Ejemplo 12 [3-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de hidrocloruro de 3-(5-cloro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamina (142 mg), dimetilformamida (5 gotas), trietilamina (0,64 ml) y diclorometano (5 ml) se agitó en hielo durante 5 minutos. Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (66 mg) y la agitación continuó durante 5 horas. La mezcla se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (80 mg).
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,17.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 280/282.
Ejemplo 13 [3-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de hidrocloruro de 3-(5-bromo-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamina (142 mg), dimetilformamida (3 gotas), trietilamina (0,35 ml) y diclorometano (3 ml) se agitó en hielo durante 15 minutos. Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (36 mg) y la agitación continuó durante 5 horas. La mezcla se purificó por cromatografía sobre sílice para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (86 mg).
Tlc (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,33.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 324/326.
Ejemplo 14 [3-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de 3-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamina (114 mg), trietilamina (0,089 ml) y diclorometano (5 ml) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (67 mg) se agitó en hielo durante 20 minutos la agitación continuó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se repartió entre ácido clorhídrico 2N y diclorometano y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 8% y se evaporó. La purificación del residuo por HPLC preparativa dio el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (16 mg).
Tlc (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,12.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 264.
Ejemplo 15 [3-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de 3-(7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico (445 mg) y N-clorosuccinimida (248 mg) en ácido acético glacial (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se evaporó el disolvente y el sólido residual se trituró en agua (10 ml) y se filtró para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (236 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 298,1/300,1.
Tlc SiO_{2} (hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0,18.
Ejemplo 16 [3-(5-cloro-7-fluoro-benzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico
Se añadió tetraacetato de plomo (313 mg) a una solución de 3-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico (0,2 g) en ácido acético glacial (5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del epígrafe como un sólido incoloro (20 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 296,1/298,1.
Tlc SiO_{2} (hexano/acetato de etilo 1:1) Rf 0,18.
Ejemplo 17 N-[3-benzofuran-4-il) propilacetamida
Se añadió tetraacetato de plomo (210 mg) a una solución de N-[3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il)propil]acetamida (100 mg) a 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a 50ºC durante 16 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (41 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 218.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 2:1) Rf 0,43.
Ejemplo 18 [3-(benzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopropanocarboxílico
Se añadió tetraacetato de plomo (194 mg) a una solución de 3-(2,3-dihidrobenzofuran-4-il) propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico (100 mg) en ácido acético (1,5 ml) a 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a 50ºC durante 24 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice para dar el compuesto del epígrafe como un aceite (15 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 244.
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,13.
Ejemplo 19 [3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclobutanocarboxílico
El hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamina (100 mg) se suspendió en diclorometano (3 ml) que contenía trietilamina (0,33 ml) y se enfrió en hielo. Se añadió una solución de cloruro de ciclobutanocarbonilo (0,054 ml) en diclorometano (1 ml) y la mezcla se agitó en hielo durante 3 h. Se purificó la mezcla por elución a través de un cartucho de extracción con fase sólida para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (110 mg).
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,33.
Espectro de masas encontrado MH^{+} 260.
Ejemplo 20 [3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamida del ácido ciclopentanocarboxílico
El compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 19 usando cloruro de ciclopentanocarbonilo (0,058 ml) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (90 mg).
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,43.
Espectro de masas MH^{+} 274.
Ejemplo 21 [3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamida del ácido 2-metilpropiónico
El compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 19 usando cloruro de 2-metilpropionilo (0,05 ml) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (93 mg).
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,35.
Espectro de masas MH^{+} 248.
Ejemplo 22 [3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamida del ácido propiónico
El compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 19 usando cloruro de propionilo (0,044 ml) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (71 mg).
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,22.
Espectro de masas MH^{+} 234.
Ejemplo 23 [3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)propilamida del ácido butírico
El compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 19 usando cloruro de butirilo (0,05 ml) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (67 mg).
Tlc SiO_{2} (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,27.
Espectro de masas MH^{+} 248.
Ejemplo 24 [3-(2H-croman-7-il)propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico (A) y [3-(2H-croman-5-il)propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico (B)
Una solución de 3-(3-prop-2-iniloxi-fenil)propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico (415 mg) en N,N-dietilanilina (2 ml) se calentó a 215ºC durante 24 h. La mezcla enfriada se purificó por cromatografía sobre sílice. La elución con hexano/acetato de etilo 3:1 dio el compuesto del epígrafe (A) como un sólido incoloro (16 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 258.
Tlc SiO_{2} (hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0,27
y el compuesto del epígrafe (B) como un aceite incoloro (79 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 258.
Tlc SiO_{2} (hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0,23.
Ejemplo 25 [3-croman-5-ilpropil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico
Una solución de [3-(2H-croman-5-il)propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico (76 mg) en etanol (5 ml) se hidrogenó sobre platino (sobre carbono al 5%, 10 mg) durante 16 h. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía sobre sílice. La elución con hexano/acetato de etilo 2:1 dio el compuesto del epígrafe (A) como un sólido incoloro (56 mg).
Espectro de masas encontrado MH^{+} 260,2.
Tlc SiO_{2} (hexano/acetato de etilo 2:1) Rf 0,23.
Ejemplo 26 N-[3-(2,3-dihidro-5-fluoro-benzofuran-4-ilpropil]aceta
Una solución de E- y Z-3-(5-fluoro-benzofuran-4-il)-acrilonitrilo (0,5 g) en ácido acético (20 ml) y anhídrido acético (1,25 ml) que contenía paladio sobre carbono al 10% (50 mg; pasta húmeda al 50%) y platino sobre carbono al 5% (50 mg) se hidrogenó a 4152000 kg/m^{2} a 75ºC durante 3 días. Se filtró la solución a través de hyflo y se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía (Biotage Flash 40; 90 g; acetato de etilo/hexano 1:1 después cambiar por acetato de etilo) para dar una muestra impura del compuesto del epígrafe contaminada con N-[3-(4-fluorobenzofuran-4-il)propil]acetamida. Este material se combinó con un producto similar obtenido de una reacción idéntica y se sometió a hidrogenación adicional en ácido acético (25 ml) que contenía paladio sobre carbono al 10% (50 mg; pasta húmeda al 50%) y platino sobre carbono al 5% (50 mg) se hidrogenó a 4705600kg/m^{2} a 75ºC durante 24 h. La solución se filtró y se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio al 4%, se secó y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (0,68 g) como un aceite.
Tlc (acetato de etilo) Rf 0,27.
Espectro de masas MH^{+} 238.
Ejemplo 27 [3-(2,3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il)propil]amida del ácido ciclopropanocarboxílico
El hidrocloruro de 3-(2,3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il)propilamina (0,27 g) en diclorometano (5 ml) que contenía trietilamina (0,5 ml) se enfrió en hielo. Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,12 ml) y la agitación continuó a 5ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante 16 h. Se lavó la mezcla con agua y se pasó a través de un cartucho de extracción con fase sólida usando acetato de etilo/hexano 1:1 para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,21 mg).
Tlc (acetato de etilo/hexano 1:1) Rf 0,25.
Espectro de masas MH^{+} 263.

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
22
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo C_{1-6} o alquilo sustituido con flúor o cicloalquilo C_{3-7}, o fenilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, halógeno, alquilo C_{1-6} o fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo;
R^{5} representa H o alquilo C_{1-6}, o;
n es un número entero 0, 1 ó 2;
y m es un número entero 1, 2, 3 ó 4;
la línea de puntos indica la presencia o la ausencia de un enlace adicional; y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula (Ia)
23
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo C_{1-6} o alquilo sustituido con flúor o cicloalquilo C_{3-7}, o fenilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, halógeno o alquilo C_{1-6}
n es un número entero 0, 1 ó 2;
la línea de puntos indica la presencia o la ausencia de un enlace adicional; y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{3} y R^{4} son hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-3}.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que el halógeno es cloro y/o flúor.
5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que R^{1} y R^{2} son hidrógeno, alquilo C_{1-3} o cicloalquilo C_{3-5}
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{1} es metilo o ciclopropilo.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que al menos uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es cero.
\newpage
9. Un compuesto de la fórmula 1(b)
24
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo C_{1-6} o alquilo sustituido con flúor, cicloalquilo C_{3-7}, o fenilo;
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, halógeno o alquilo C_{1-6} o fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, hidroxilo, halógeno, nitro y trifluorometilo;
n es un número entero 0 ó 1
y m es un número entero 2, 3, 4 ó 5;
la línea de puntos indica la presencia o la ausencia de un enlace adicional; y sus solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de la fórmula 1(c)
25
en la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};
R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan H, halógeno o alquilo C_{1-6};
R^{5} es H o alquilo C_{1-6};
n es un número entero 0 ó 1;
y m es un número entero 1, 2, 3 ó 4;
la línea de puntos indica la presencia o la ausencia de un enlace adicional; y sus solvatos (por ejemplo hidratos) farmacéuticamente aceptables.
11. N-[3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]acetamida, [3-(2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-(5-cloro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-(5-cloro-7-fluoro-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-(5-cloro-7-fluoro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, [3-croman-5-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico, N-[3-(2,3-dihidro-5-fluorobenzofuran-4-il)-propil]acetamida, [3-(2,3-dihidro-5-fluoro-benzofuran-4-il)-propil]-amida del ácido ciclopropanocarboxílico.
12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con uno o más de sus vehículos farmacéuticamente aceptables.
13. Un procedimiento para preparar una formulación que comprende un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, junto con uno o más de sus vehículos farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende mezclar dicho compuesto de la fórmula (I) junto con dichos, uno o más, vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. Un compuesto de la fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.
15. Un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados patológicos asociados con una alteración del funcionamiento de los sistemas regulados por la melatonina.
16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de la reivindicaciones 1-11, cuyo procedimiento comprende:
(A) acilación de un compuesto de la fórmula (II)
26
(B) ciclación de un compuesto de la fórmula (XI)
27
17. compuestos de las fórmulas (II) y (XIV)
28
ES97923868T 1996-05-14 1997-05-13 Benzofuranos y benzopiranos en calidad de agentes cronobiologicos. Expired - Lifetime ES2202615T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9610032.6A GB9610032D0 (en) 1996-05-14 1996-05-14 Chemical compounds
GB9610032 1996-05-14
GB9623775 1996-11-15
GBGB9623775.5A GB9623775D0 (en) 1996-11-15 1996-11-15 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2202615T3 true ES2202615T3 (es) 2004-04-01

Family

ID=26309331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97923868T Expired - Lifetime ES2202615T3 (es) 1996-05-14 1997-05-13 Benzofuranos y benzopiranos en calidad de agentes cronobiologicos.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5981572A (es)
EP (1) EP0901483B1 (es)
JP (1) JP2000511518A (es)
CN (1) CN1228775A (es)
AR (1) AR007135A1 (es)
AT (1) ATE244708T1 (es)
AU (1) AU727416C (es)
BR (1) BR9708949A (es)
CA (1) CA2253802A1 (es)
DE (1) DE69723436T2 (es)
DK (1) DK0901483T3 (es)
ES (1) ES2202615T3 (es)
PT (1) PT901483E (es)
TR (1) TR199802318T2 (es)
WO (1) WO1997043272A2 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
RU2190609C2 (ru) * 1996-12-10 2002-10-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Производные бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана и содержащие их композиции
EP1082115A4 (en) * 1998-06-05 2002-10-24 Bristol Myers Squibb Co MELATONERGICS BASED ON HETEROCYCLIC CIS DERIVATIVES OF CYCLOPROPANE
US6509005B1 (en) * 1998-10-27 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Δ9 Tetrahydrocannabinol (Δ9 THC) solution metered dose inhaler
AU2619800A (en) * 1999-01-27 2000-08-18 Eli Lilly And Company Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-ht(2c)) agonists
US7045545B1 (en) 1999-01-27 2006-05-16 Eli Lilly And Company Aminoalkylbenzofurans as serotonin (5-HT(2c)) agonists
US6680332B1 (en) 1999-06-04 2004-01-20 Euro-Celtique S.A. Substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyrans and benzothiopyrans and the use thereof as potentiators of AMPA
JP4761683B2 (ja) * 1999-06-04 2011-08-31 ユーロ−セルティック エス． ア． 置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４ｈ−１−ベンゾピランおよびベンゾチオピランならびにそのａｍｐａ増強剤としての使用
ES2213022T3 (es) 1999-06-30 2004-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de aminopirrolidina heterociclicos utiles como agentes melatonergicos.
PT1277736E (pt) * 2000-04-28 2007-10-12 Asahi Kasei Pharma Corp Novos compostos bicíclicos
WO2002100850A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-19 Kuraray Co., Ltd. Processes for preparation of heterocyclic compounds
MXPA05002259A (es) * 2002-08-30 2005-07-05 Alcon Inc Compuestos de 5-croman-5-il-etilamina sustituidos y uso para el tratamiento de glaucoma.
EP1627873A4 (en) * 2003-05-29 2007-12-05 New Ind Res Organization BENZOFURAN-BASED COMPOUND AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
JP2005008631A (ja) * 2003-05-29 2005-01-13 New Industry Research Organization ベンゾフラン化合物、およびそれを含有してなる医薬組成物
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
CA2580584C (en) * 2003-09-19 2015-07-28 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Use of alpha-tocotrienol for treatment of mitochondrial diseases
CA2636601C (en) * 2006-01-13 2019-03-19 Cosmas Therapeutics Development Inc. Novel melatonin ligands having antidepressant activity as well as sleep inducing properties
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
EP2141150B1 (en) 2007-04-26 2013-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound and pharmaceutical use thereof
DE102007028925A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden
FR2996845A1 (fr) * 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
CN103588761B (zh) * 2013-10-22 2015-05-27 湖南大学 N-[1-(苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]苯并吡喃-4-酰胺的制备与应用
EP3265070B1 (en) * 2015-03-06 2019-07-03 Repoceuticals ApS Melatonin for preventing and treating radiation vaginitis and proctitis
CN106542973B (zh) * 2015-09-16 2019-06-25 南京华威医药科技集团有限公司 他司美琼中间体及其制备方法
CA3179785A1 (en) 2020-06-08 2021-12-16 Matthew BAGGOTT Advantageous benzofuran compositions for mental disorders or enhancement

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4394382A (en) * 1980-06-17 1983-07-19 Kowa Company, Ltd. Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds
AT395849B (de) * 1991-04-04 1993-03-25 Noe Christian R Pharmakologisch aktive in position 3 substituierte alpha-aminomethyl-2benzofuranmethanole
US5288749A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 Abbott Laboratories Tertiary and secondary amines as alpha-2 antagonists and serotonin uptake inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2253802A1 (en) 1997-11-20
DK0901483T3 (da) 2003-11-03
AU2953197A (en) 1997-12-05
WO1997043272A2 (en) 1997-11-20
EP0901483B1 (en) 2003-07-09
AR007135A1 (es) 1999-10-13
DE69723436D1 (de) 2003-08-14
WO1997043272A3 (en) 1998-03-26
AU727416B2 (en) 2000-12-14
TR199802318T2 (xx) 1999-03-22
US5981572A (en) 1999-11-09
DE69723436T2 (de) 2004-07-22
AU727416C (en) 2001-07-19
BR9708949A (pt) 1999-08-03
JP2000511518A (ja) 2000-09-05
PT901483E (pt) 2003-11-28
HK1018901A1 (en) 2000-01-07
EP0901483A2 (en) 1999-03-17
CN1228775A (zh) 1999-09-15
ATE244708T1 (de) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU727416C (en) Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents
ES2175350T5 (es) Compuestos triciclicos que tienen afinidad de union a receptores de melatonina, su produccion y uso.
AP535A (en) Indoline derivatives, method of preparation and use.
ES2318308T3 (es) Compuestos fusionados que inhiben el receptor (vr1) subtipo 1 de receptores vainilloides.
JP2000510153A (ja) スピロ―ピペリジン誘導体及び該誘導体の治療薬としての使用
EP1654221A2 (en) Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators
CA2956647A1 (en) Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
JPH10502336A (ja) ナフタレン誘導体、製造方法および使用
ES2247668T3 (es) Nuevos compuestos de naftaleno, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN102131794A (zh) 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物
PT721947E (pt) Novos compostos (hetero)-ciclicos alquilados proceso para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem
CN104854083A (zh) 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途
JPH08333314A (ja) メラトニン作動性薬としてのｎ−アシル−２−アリールシクロアルキルメチルアミン誘導体
AU704261B2 (en) Novel tricyclic amides, processes for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
KR870001281B1 (ko) 비사이클릭 벤조 융합된 화합물의 제조방법
CA2177780C (fr) Nouveaux composes arylalkyl(thio)carboxamides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU740554B2 (en) Heterocyclic cis cyclopropane derivatives as melatonergic agents
ES2214256T3 (es) Furo(3,2-b)piridinas como agonistas de 5-ht1f.
JP2000136173A (ja) シクロアルキレン鎖を有する新規環式化合物、その製造法、及びそれを含有する製剤組成物
ES2295794T3 (es) Nuevos derivados de isoquinoleina, su procedimiento de preparacion y su utilizacion para tratar trastornos del sistema melatoninergico.
ES2221999T3 (es) Nuevos compuestos triciclicos, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR20250019650A (ko) 화합물
KR20000011021A (ko) 시간생물학적 제제인 벤조푸란 및 벤조피란
MXPA98008960A (es) Benzofuaranos y benzopiranos como agentes cronobiologicos
HK1018901B (en) Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents