JP2000511555A - 内皮細胞活性化の改良剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I) （上記式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子またはＣ₁〜Ｃ₅アルキル基であり、Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆脂肪族アシル基、（Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルカン）カルボニル基、場合によっては１個以上のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキルまたはヒドロキシ置換基を有するベンゾイルまたはナフトイル基である芳香族アシル基、１個以上の酸素、硫黄または窒素原子を有しかつ４〜７個の環原子を有する複素環式アシル基、場合によってハロ置換されたフェニルアセチルまたはフェニルプロピオニル基、シンナモイル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基、またはベンゾイルオキシカルボニル基であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ基であり、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒になってＣ₁〜Ｃ₄アルキレンジオキシ基であり、ｎは１、２、または３であり、Ｗは、−ＣＨ₂−、＞ＣＯ、または＞ＣＨ−ＯＲ⁶基であり、但し、Ｒ⁶は、Ｒ³について定義した原子または基のいずれか１個であり、Ｒ³と同一でもまたは異なっていてもよく、ＹおよびＺは、同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ酸素原子またはイミノ（＝ＮＨ）基である）の化合物、およびその薬学上許容可能な塩の、不適当な内皮細胞活性化の改善のための医薬品を製造するための使用。

Description

【発明の詳細な説明】 内皮細胞活性化の改良剤 本発明は、内皮細胞活性化を改良するためのチアゾリン誘導体の使用に関する 。 欧州特許第０１３９４２１号公報には、式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子またはＣ₁〜 Ｃ₅アルキル基であり、 Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆脂肪族アシル基、（Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルカン）カル ボニル基、場合によっては１個以上のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキルまたはヒドロキシ置換基を有するベン ゾイルまたはナフトイル基である芳香族アシル基、１個以上の酸素、硫黄または 窒素原子を有しかつ４〜７個の環原子を有する複素環式アシル基、場合によって ハロ置換されたフェニルアセチルまたはフェニルプロピオニル基、シンナモイル 基、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基、またはベンゾイルオキシカルボニル 基であり、 Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅ アルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ基であり、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒 になってＣ₁〜Ｃ₄アルキレンジオキシ基であり、 ｎは１、２、または３であり、 Ｗは、−ＣＨ−、＞ＣＯ、または＞ＣＨ−ＯＲ⁶基であり、但し、Ｒ⁶は、Ｒ³ について定義した原子または基のいずれか１個であり、Ｒ³と同一でもまたは異 なっていてもよく、 ＹおよびＺは、同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ酸素原子また はイミノ（＝ＮＨ）基である）のチアゾリン誘導体、およびその薬学上許容可能 な塩が記載されている。 これらの化合物は、血中脂質代謝改善活性を示し、血中脂質ペルオキシド、血 中トリグリセリドおよび血中コレステロールの濃度を減少させる能力を有すると いわれている。 国際特許出願公表第ＷＯ９４／１９３４７号公報には、式(I)の化合物の低密 度リポタンパク質（ＬＤＬ）の酸化および／または過酸化を阻害する能力が記載 されており、従って、この化合物が動脈硬化症の治療に有用であることがあるこ とが示唆されている。 本発明者らは、意外なことには、式(I)の化合物が内皮細胞の活性化を減少し 、従って内皮細胞活性化に関連した障害の治療に有用であることを見出だした。 血管内皮は、血管の内側に非トロンボゲン性表面を保持し、下の組織の成長お よび分化を制御し、炎症条件における白血球の輸送(trafficking)の制御に極め て重要な役割を演じている。アテローム性動脈硬化症および炎症性疾患など多く の疾患には、内皮機能の乱れが関連している。 後毛細管小静脈の内皮細胞が活性化されると、接着分子の発現が増加し、その 結果血中白血球が外膜組織に補充される。これは、異物に対する生理学的防御機 構における必要段階であるが、不適当な内皮細胞活性化は病理学的炎症状態に関 連している。 内皮細胞の活性化状態は、少なくとも部分的にはＴＮＦα、インターロイキン −１のようないわゆる炎症メディエーターの効果によって決定される。これらの 化合物は、炎症細胞によって分泌され、内皮細胞の活性化を引き起こす。このよ うな活性化に対する内皮細胞の典型的な応答は、細胞表面上での接着分子の発現 を増加し、血中白血球を炎症の部位へ補充することである。従って、内皮細胞の 表面での接着分子の濃度を、炎症刺激下での細胞の活性化の尺度として用いるこ とができる。 このような内皮細胞活性化は、アテローム性動脈硬化循環器疾患の開始現象と しても考えられる。これらの動脈斑は、内皮細胞表面上の接着分子によって血漿 から補充されるマクロファージおよびリンパ球を含む。マクロファージは、特に アテローム性動脈硬化斑に関連した急性症状（例えば、狭心症、心筋梗塞）に関 与していた。 第一の態様では、本発明は、式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子またはＣ₁〜 Ｃ₅アルキル基であり、 Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆脂肪族アシル基、（Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルカン） カルボニル基、場合によっては１個以上のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキルまたはヒドロキシ置換基を有する ベンゾイルまたはナフトイル基である芳香族アシル基、１個以上の酸素、硫黄ま たは窒素原子を有しかつ４〜７個の環原子を有する複素環式アシル基、場合によ ってハロ置換されたフェニルアセチルまたはフェニルプロピオニル基、シンナモ イル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基、またはベンゾイルおきカルボニ ル基であり、 Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅ア ルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ基であり、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒にな ってＣ₁〜Ｃ₄アルキレンジオキシ基であり、 ｎは１、２、または３であり、 Ｗは、−ＣＨ₂−、＞ＣＯ、または＞ＣＨ−ＯＲ⁶基であり、但し、Ｒ⁶は、Ｒ³ について定義した原子または基のいずれか１個であり、Ｒ³と同一でもまたは異 なっていてもよく、 ＹおよびＺは、同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ酸素原子また はイミノ（＝ＮＨ）基である）の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の、不 適当な内皮細胞活性化を改善するための医薬品の製造のための使用を提供する。 第二のまたは別の態様では、本発明は、不適当な内皮細胞活性化を患っている ヒトを含む動物の治療法であって、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な 塩の治療上有効な量を投与することを含んでなる方法を提供する。 当業者であれば理解されるように、本明細書で治療という表現は、予防並びに 発病した疾患またはその症状の治療へ敷街される。 好ましい態様では、本発明は、アテローム性動脈硬化性循環器疾患、例えば狭 心症、心筋梗塞、末梢血管疾患および脳血管疾患における内皮細胞活性化を改善 する医薬品を製造するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使 用を提供する。 本発明は、更に、アテローム性動脈硬化性循環器疾患、例えば狭心症、心筋梗 塞、末梢血管疾患および脳血管疾患における内皮細胞活性化を改善する医薬品を 製造するための式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する 。 本発明は、更に、アテローム性動脈硬化性循環器疾患、例えば狭心症、心筋梗 塞、末梢血管疾患および脳血管疾患を患っているヒトを含む動物での内皮細胞活 性化を改善するための方法であって、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能 な塩の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。 更に好ましい態様では、本発明は、不適当な内皮細胞活性化に関連した炎症性 疾患を治療するための医薬品を製造するための、式(I)の化合物またはその薬学 上許容可能な塩の使用を提供する。 本発明は、更に、不適当な内皮細胞活性化に関連した炎症性疾患を患っている ヒトを含む動物の治療法であって、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な 塩の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。 不適当な内皮細胞活性化に関する炎症性疾患としては、例えば、慢性関節リウ マチ、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎のような腎臓疾患、高血圧およびそ の合併症、組織再輸液損傷、成人性呼吸困難症候群、放射線によって誘発される 外傷、火傷、喘息における炎症、インフルエンザおよび慢性気管支炎、消化管の の炎症性疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、非ステロイド 性抗炎症薬によって誘発される損傷、および例えば、Clostridium difficileに よる細菌性感染症の炎症性および分泌効果、ヘルペスおよび湿疹のような皮膚の 炎症性疾患、膀胱炎および切迫（すなわち尿）失禁、眼および歯の炎症、例えば 歯肉炎、歯周炎、および神経退行性疾患、例えばアルツハイマー病が挙げられる 。 式(I)は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む総ての立体異性体、お よびラセミ体のようなその混合物を包含使用とするものであることは、当業者で あれば理解されるであろう。 式(I)の化合物において、 Ｒ¹がＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ²ＨまたはＣ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ³がＨ、Ｃ_{1 〜4}脂肪族アシル、未置換Ｃ_{7 〜11}芳香族アシルまたはＣ_{2 〜4}アルコ キシカルボニルであり、 Ｒ⁴がＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₅がＨまたはＣ_{1 〜3}アルキルである ことが好ましい。 更に好ましくは、Ｒ³がＨ、アセチル、ベンゾイル、またはエトキシカルボニ ルである。 最も好ましくは、 Ｒ¹がメチルであり、 Ｒ²がＨまたはメチルであり、 Ｒ³がＨ、アセチルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ⁴がメチルまたは第三ブチルであり、 Ｒ₅がＨまたはメチルである。 本発明による使用に特に好ましい化合物は、式(IA) によって表される５−［４−（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル クロマン−２−イルメトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンである 。 式(I)の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩は、ＥＰ０１３９４２１号 公報に記載の方法で製造することができる。 本発明による治療に使用に必要な式(I)の化合物の量は、選択された特定の化 合物だけでなく、投与の経路、治療を行う症状の性質、および患者の年齢および 状態によっても変化し、最終的には担当の医師または獣医師の裁量によることが 理解されるであろう。しかしながら、一般的には、適当な投与量は、１日当たり 約０．５〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり、好ましくは０．１〜１５ｍｇ／ ｋｇ／日であり、最も好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、例えば通常の 成人については、１日当たり約５０〜５００ｍｇである。 所望な投与量は、単回投与量で、または適当な間隔をおいて投与される分割投 与量として、例えば１日当たり２、３、４回以上の小投与量として提供すること ができる。 この化合物は、単位投与形態で好都合に投与され、例えば単位投与形態当たり １０〜８００ｍｇ、好都合には２０〜５００ｍｇ、最も好都合には５０〜５００ ｍｇの活性成分を含む。 治療に用いるのに、本発明の化合物を生の化合物として投与することは可能で あるが、活性成分を医薬処方物として提供するのが好ましい。 医薬処方物は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な誘導体を１種類以 上のそれに対する薬学上許容可能なキャリヤーおよび場合によっては他の治療お よび／または予防成分と共に含んでなる。（これらの）キャリヤーは、処方物の 他の成分と適合性であるという意味において「受容可能」なものであり、その受 容者にとって有害でないものでなければならない。 医薬処方物としては、経口、直腸、鼻内、局所（口腔および舌下を含む）、腟 内または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適当なもの、または 吸入または通気による投与に適当な形態のものが挙げられる。経口および非経口 投与が好ましい。これらの処方物は、適当な場合には、個別の投与単位で好都合 に提供することができ、製薬の技術分野でよく知られている方法のいずれかによ って製造することができる。総ての方法は、活性化合物を液体キャリヤーまたは 微粉砕した固形キャリヤーまたは両者と結合させた後、必要ならば、この生成物 を所望な処方物に成形する段階を含む。 経口投与に適当な医薬処方物は、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル、 カシェまたは錠剤のような個別単位として、粉末または顆粒として、溶液、懸濁 液またはエマルションとして好都合に提供することができる。活性成分は、ボー ラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。経口投与用の錠剤およ びカプセルは、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、または湿潤剤のような通常の 賦形剤を含むことができる。錠剤は当該技術分野で周知の方法によってコーティ ングすることができる。経口液体製剤は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、 エマルション、シロップ、またはエリキシルの形態であることができ、または使 用前に水または他の適当なビヒクルで構成するための乾燥生成物として提供する ことができる。このような液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用 油を含むことがある）、または防腐剤のような通常の添加剤を含むことができる 。 本発明による化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射また は連続輸液による）のために処方することができ、アンプル、予備充填注射器、 小用量輸液、または防腐剤を加えた複数投与容器で提供することができる。組成 物は、油性または水性ビヒクルの懸濁剤、溶液、またはエマルションのような形 態を採ることができ、懸濁、安定および／または分散剤のような処方剤を含むこ とがある。あるいは、活性成分は、滅菌固形物の無菌的単離によって、または適 当なビヒクル、例えば使用前に滅菌した発熱性物質を含まない水で構成するため 、 溶液から凍結乾燥によって得られた粉末形態であることができる。 表皮に局所投与するため、本発明による配合薬を軟膏、クリーム、またはロー ションとして、または経皮パッチとして処方することができる。軟膏およびクリ ームは、例えば適当な増粘および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基 剤を用いて処方することができる。ローションは、水性または油性基剤で処方す ることができ、通常は１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、 または着色料も含む。 口に局所投与するのに適当な処方物としては、賦香した基剤、通常はスクロー スとアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含んでなるロゼンジ、 ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムのような不活性 基剤中に活性成分を含んでなるパスティール、および適当な液体キャリヤー中に 活性成分を含んでなるうがい薬が挙げられる。 直腸投与に適当な医薬処方物であって、キャリヤーが固形物であるものは、最 も好ましくは単位投与量座薬として提供される。適当なキャリヤーとしては、カ カオ脂および他の普通に用いられる当該技術分野の材料が挙げられ、座薬は、好 都合には活性化合物を軟化したまたは溶融した（複数の）キャリヤーと混合した 後、冷却して金型で成形することによって形成することができる。 腟内投与に適当な処方物は、活性成分の他にキャリヤーとして当該技術分野で 知られているキャリヤーを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペース ト、フォーム、またはスプレーとして提供することができる。 鼻内投与には、本発明の化合物は、液体スプレーまたは分散性粉末として、ま たはドロップの形態で用いることができる。 ドロップは、１種類以上の分散剤、可溶化剤、または懸濁剤も含んでなる水性 または非水悴某剤を用いて処方することができる。液体スプレーは、好都合には 加圧パックから送達される。 吸入による投与には、本発明による化合物を、好都合には、通気装置、噴霧器 、または圧力パックまたはエアゾールスプレーを送達するのに好都合な他の手段 から送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオ ロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガス のような適当な噴射剤を含んでなることができる。加圧エアゾールの場合には、 投与単位は、一定量を送達する弁を設けることによって決定することができる。 あるいは、吸入または通気による投与には、本発明による化合物は、乾燥粉末 組成物の形態、例えば粉末ミックス化合物、およびラクトースまたは澱粉のよう な適当な粉末基剤の形態をとることができる。粉末組成物は、カプセルまたはカ ートリッジ、または例えばゼラチンまたはブリスターパックのような吸入装置ま たは通気装置を用いて粉末を投与することができる単位投与形態で提供すること ができる。 所望ならば、活性成分を徐放するのに適した上記処方物を用いることができる 。 本発明で用いる医薬組成物は、抗微生物薬または防腐剤のような他の活性成分 を含むこともできる。 内皮細胞活性化に対する式(IA)の化合物の阻害効果を、下記の実施例によって 説明するが、これらの実施例は本発明の例示のためのものであり、制限のための ものではない。 本発明を、下記の非制限的実施例によって説明する。 実施例 ヒトの臍帯静脈（ＨＵＶＥＣ）から内皮細胞を通常の方法によって単離して、 培養液に保持して、パッセージ２および４の間で用いた。 トログリタゾンの溶解性を向上させるため、ヒト低密度リポタンパク質（連続 的密度遠心分離によって単離）をキャリヤーとして用いた。トログリタゾン５μ ｇをＬＤＬと共に、１０％ウシ胎児血清を含むＭ−１９９培地中で４℃で２４時 間インキュベーションした。ＬＤＬを含むトログリタゾンをゲル濾過によって精 製し、あらゆる混入内毒素をトログリタゾンを前パック内毒素アフィニティーカ ラム上を通過させることによって除去した。 トログリタゾン含有ＬＤＬを、Ｍ−１９９倍地中でＨＵＶＥＣと共に３７で２ ４時間インキュベーションした。その後、トログリタゾン含有培地を除去した。 ＨＵＶＥＣを、Ｍ−１９９倍地中でＴＮＦα（１００Ｕ／ｍｌ、Sigma）と共 に３７℃で２４時間インキュベーションした。次いで、細胞表面上のＶＣＡＭの 濃度を、通常の方法によりＦＡＣＳ装置中で抗体検出を用いて測定した。 結果を第１図に示す。 前インキュベーションにおけるトログリタゾンの存在は、炎症メディエーター ＴＮＦαに対する応答における接着分子ＶＣＡＭ−１の発現を明らかに減衰させ る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ 【要約の続き】 よびその薬学上許容可能な塩の、不適当な内皮細胞活性 化の改善のための医薬品を製造するための使用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子またはＣ₁〜 Ｃ₅アルキル基であり、 Ｒ³は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆脂肪族アシル基、（Ｃ₅〜Ｃ₇シクロアルカン）カル ボニル基、場合によっては１個以上のニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アルコキシ、ハロ、アルキルまたはヒドロキシ置換基を有するベン ゾイルまたはナフトイル基である芳香族アシル基、１個以上の酸素、硫黄または 窒素原子を有しかつ４〜７個の環原子を有する複素環式アシル基、場合によって ハロ置換されたフェニルアセチルまたはフェニルプロピオニル基、シンナモイル 基、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ）カルボニル基、またはベンゾイルオキシカルボニル 基であり、 Ｒ⁴およびＲ⁵は同一または異なるものであり、それぞれ水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₅ア ルキル基、またはＣ₁〜Ｃ₅アルコキシ基であり、またはＲ⁴およびＲ⁵は一緒にな ってＣ₁〜Ｃ₄アルキレンジオキシ基であり、 ｎは１、２、または３であり、 Ｗは、−ＣＨ₂−、＞ＣＯ、または＞ＣＨ−ＯＲ⁶基であり、但し、Ｒ⁶は、Ｒ³ について定義した原子または基のいずれか１個であり、Ｒ³と同一でもまたは異 なっていてもよく、 ＹおよびＺは、同一であるかまたは異なるものであり、それぞれ酸素原子また はイミノ（＝ＮＨ）基である）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の、不適 当な内皮細胞活性化の改善のための医薬品の製造のための使用。 ２． Ｒ¹がＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ²がＨまたはＣ_{1 〜3}アルキルであり、 Ｒ³がＨ、Ｃ_{1 〜4}脂肪族アシル、未置換Ｃ_{7 〜11}芳香族アシルまたはＣ_{2 〜4}アルコ キシカルボニルであり、 Ｒ⁴がＣ_{1 〜4}アルキルであり、 Ｒ₅がＣ_{1 〜3}アルキルである、 請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。 ３． Ｒ³がＨ、アセチル、ベンゾイル、またはエトキシカルボニルである請 求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。 ４． Ｒ¹がメチルであり、 Ｒ²がＨまたはメチルであり、 Ｒ³がＨ、アセチルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ⁴がメチルまたは第三ブチルであり、 Ｒ₅がＨまたはメチルである、 請求項２に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩の使用。 ５． 化合物がトログリタゾンである、請求項１に記載の使用。 ６． 不適当な内皮細胞活性化を患っているヒトを含む動物の治療法であって 、式(I)またはその薬学上許容可能な塩の治療上有効量を投与することを含んで なる、方法。 ７． アテローム性動脈硬化性循環器疾患における内皮細胞活性化の改善のた めの医薬品を製造するための、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の 使用。 ８． 不適当な内皮細胞活性化に関連した炎症性疾患の治療のための医薬品を 製造するための、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。