JP2000511559A - Ｎ―置換２―シアノピロリジン - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、例えば、式Ｉ：
Description
【発明の詳細な説明】
Ｎ−置換２−シアノピロリジン分野
本発明は、Ｎ−置換２−シアノピロリジンに関する。より具体的に、新規Ｎ−
グリシル−２−シアノピロリジン誘導体を提供する。背景
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP-IV)は、好ましくは、最後から２番目の位
置にプロリン残基を含むペプチド鎖から、Ｎ−末端ジペプチドを開裂するセリン
プロテアーゼである。DPP-IVの哺乳類器官における生物学的役割はまた完全には
確立されていないが、ニューロペプチド代謝、Ｔ−細胞活性化、癌細胞の内皮へ
の結合およびHIVのリンパ細胞への侵入に重要な役割を担うと考えられている。D
PP-IVはグルカゴン様ペプチド−１(GLP-1)の不活性化を担う。より具体的に、DP
P-IVはGLP-1のアミノ末端His−Alaジペプチドを開裂し、GLP-1レセプターアンタ
ゴニストを産生し、それによりGLP-1の生理学的反応を短くする。DPP-IV開裂に
関する半減期がGLP-1の循環からの排泄の半減期よりかなり短いため、GLP-1生理
活性の有意な上昇（５から１０倍）がDPP-IV阻害により予測される。GLP-1は膵
臓インシュリン分泌の主要な刺激剤であり、グルコース排泄に直接有利な作用を
有し、DPP-IV阻害は非インシュリン依存的糖尿病(NIDDM)の治療に魅力的な試み
を提示する。
多くのDPP-IV阻害剤が記載されているが、全て効果、安定性または毒性に関す
る限界がある。従って、DPP-IV阻害により介在される疾病の処置に有用であり、
上記の限界がない新規DPP-IV阻害剤の必要性が非常にある。本発明の要約
本発明は、DPP-IVにより介在される疾病の処置にDPP-IV阻害剤として有効な新
規Ｎ−(Ｎ’−置換グリシル)−２−シアノピロリジンを提供する。対応する医薬
組成物、その製造法、処置を必要とする患者に有効量のそれを投与することを含
むDPP-IVの阻害法、医薬として使用する化合物、DPP-IVにより介在される疾病の
処置用医薬の製造法におけるその使用にも関する。詳細な説明
本発明は、以後、簡単に“本発明の化合物”と呼ぶＮ−(Ｎ’−置換グリシル)
−２−シアノピロリジンに関する；より具体的に、遊離形または酸付加塩形の式
Ｉ：
〔式中、
Ｒは：
a)Ｒ1Ｒ1aＮ(ＣＨ2)m−
式中、Ｒ1は、所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換され
ているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により（Ｃ1-4）アル
キル、（Ｃ1-4）アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されて
いてもよいフェニル；
Ｒ1aは水素または(Ｃ1-8)アルキル；そして
ｍは２または３；
b)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい
(Ｃ3-12)シクロアルキル；
c)Ｒ2(ＣＨ2)n−
式中、Ｒ2は所望により（Ｃ1-4）アルキル、(Ｃ1-4）アルコキシまたはハロゲ
ンで一または独立して二置換されていてもよいフェニル、または所望によりフ
ェニル環をヒドロキシメチルで置換されていてもよいフェニルチオ；または（
Ｃ1-8)アルキル；所望により(Ｃ1-8)アルキルで一または多置換されていても
よい[３.１.１]二環式炭素環部分；所望により(Ｃ1-4)アルキル、（Ｃ1-4)ア
ルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいピリミジ
ルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチル；そして
ｎは１から３；または
Ｒ2は所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一
または独立して二置換されていてもよいフェノキシ；そして
ｎは２または３；
d)(Ｒ3)2ＣＨ(ＣＨ2)2−
式中、各Ｒ3は、独立して所望により（Ｃ1-4）アルキル、(Ｃ1-4）アルコキシ
またはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェニル；
e)Ｒ4(ＣＨ2)p−
式中、Ｒ4は２−オキソピロリジニルまたは（Ｃ2-4）アルコキシ、そして
ｐは２から４；
f)所望により１位を（Ｃ1-3）ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいイソ
プロピル；
g)Ｒ5
式中、Ｒ5はインダニル；所望によりベンジルで置換されていてもよいピロリ
ジニルまたはピペリジニル部分；所望により(Ｃ1-8)アルキルで一または多置
換されていてもよい[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；アダマ
ンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニル(所
望により、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一または独
立して二置換されていてもよい)で一または多置換されていてもよい(Ｃ1-8)ア
ルキル〕
の化合物に関する。
式Ｉの化合物は、遊離形または酸付加塩の形で存在できる。塩形は遊離化合物
から既知の方法で回収し得、逆もそうである。酸付加塩は、例えば、薬学的に許
容される有機または無機酸のそれである。好ましい酸付加塩は塩酸塩であるが、
メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸および酢酸の塩も使用し得る
。
本発明の化合物は、光学活性異性体またはジアステレオ異性体の形で存在し得
、クロマトグラフィーのような慣用法で分離および回収できる。
“アルキル”および“アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖であり、後者の例は
イソプロピルおよびtert−ブチルである。
Ｒは好ましくは上記のa)、b)またはe)である。Ｒ1は好ましくは上記で定義の
ように所望により置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分であ
る。Ｒ1aは好ましくは水素である。Ｒ2は好ましくは上記で定義のように所望に
より置換されていてもよいフェニルである。Ｒ3は好ましくは非置換フェニルで
ある。Ｒ4は好ましくは上記で定義のアルコキシである。Ｒ5は好ましくは上記で
定義のように所望により置換されていてもよいアルキルである。ｍは好ましくは
２である。ｎは好ましくは１または２、特に２である。ｐは好ましくは２または
３、特に３である。
ピリジニルは好ましくはピリジン−２−イルである；好ましくは、非置換であ
るか、好ましくは５位を一置換されている。ピリミジニルは好ましくはピリミジ
ン−２−イルである。これは好ましくは非置換であるか、好ましくは４位を一置
換されている。ピリジニルおよびピリミジニルの置換基として好ましいのは、ハ
ロゲン、シアノおよびニトロ、特に塩素である。
置換されている場合、フェニルは好ましくは一置換である；これは好ましくは
ハロゲン、好ましくは塩素またはメトキシで置換される。これは好ましくは、２
−、４−および／または５−位、特に４−位を置換される。
（Ｃ3-12)シクロアルキルは好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル
である。置換されている場合、これは好ましくはヒドロキシメチルで置換される
。(Ｃ1-4)アルコキシは好ましくは１または２炭素原子のもの、特にメトキシで
ある。(Ｃ2-4)アルコキシは好ましくは３炭素原子のもの、特にイソプロピルで
ある。ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素ま
たは臭素、特に塩素である。(Ｃ1-8)アルキルは好ましくは１から６、好ましく
は１から４または３から５、特に２または３炭素原子のもの、またはメチルであ
る。(Ｃ1-4)アルキルは好ましくはメチルまたはエチル、特にメチルである。（
Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルは好ましくはヒドロキシメチルである。
上記で定義のように所望により置換されていてもよい[３.１.１]二環式炭素環
部分は、所望により６位をメチルで二置換されていてもよいビシクロ[３.１.１
］ヘプト−２−イル、または所望により一つのメチルで２位および二つのメチル
基で６位を三置換されていてもよいビシクロ[３.１.１]ヘプト−３−イルである
。
上記で定義のように所望により置換されていてもよい[２.２.１]二環式炭素環は
、好ましくはビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イルである。
ナフチルは好ましくは１−ナフチルである。シクロヘキセンは好ましくはシク
ロヘキシ−１−エン−１−イルである。アダマンチルは好ましくは１−または２
−アダマンチルである。
上記で定義のように所望により置換されていてもよいピロリジニルまたはピペ
リジニル部分は、好ましくはピロリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イル
である。置換されている場合、好ましくはＮ−置換である。
本発明の化合物の好ましいグループは、遊離形または酸付加塩形の、式中、Ｒ
がＲ’〔Ｒ’は：
−Ｒ1'ＮＨ(ＣＨ2)2−、ここでＲ1'は所望によりハロゲン、トリフルオロメチル
、シアノまたはニトロで一または独立して二置換されていてもよいピリジニル；
または非置換ピリジニル；
−所望により、１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい(Ｃ3-7
)シクロアルキル；
−Ｒ4'(ＣＨ2)3−、ここでＲ4’は(Ｃ2-4)アルコキシ；または
−Ｒ5、ここでＲ5は上記で定義の通り〕
である式Ｉの化合物（化合物Ｉａ）である。
より好ましくは、遊離形または酸付加塩形の、式中、ＲがＲ"〔Ｒ"は：
−Ｒ1"ＮＨ(ＣＨ2)2−、ここでＲ1"はハロゲン、トリフルオロメチル、シアノま
たはニトロで一または独立して二置換されてるピリジニル；
−１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されている(Ｃ4-6)シクロアルキル
；
−Ｒ4'(ＣＨ2)3−、ここでＲ4'は上記で定義の通り；または
−Ｒ5’、ここでＲ5'は所望により(Ｃ1-8)アルキルで一または多置換されていて
もよい[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；またはアダマンチル〕
である式Ｉの化合物(化合物Ｉｂ)である。
より更に好ましくは、遊離形または酸付加塩形の、式中、ＲがＲ"'〔Ｒ"'は：
−Ｒ1"ＮＨ(ＣＨ2)2−、ここでＲ1"は上記で定義の通り；
−１位をヒドロキシメチルで一置換されている(Ｃ4-6)シクロアルキル；
−Ｒ4'(ＣＨ2)3−、ここでＲ4'は上記で定義の通り；または
−Ｒ5"、ここでＲ5"はアダマンチル〕
である式Ｉの化合物(化合物Ｉｃ)である。
本発明の化合物の更なるグループは、遊離形または酸付加塩形の化合物Ｉｐで
あり、式中ＲはＲp
〔a)Ｒ1 pＮＨ(ＣＨ2)2−
式中、Ｒ1 pは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニト
ロで一置換または独立して二置換されているピリジニルまたはピリミジニル部
分；
b)所望により１位を（Ｃ1-3）ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい(Ｃ
3-7)シクロアルキル；
c)Ｒ2 p(ＣＨ2)2−
式中、Ｒ2 pは所望によりハロゲンまたは（Ｃ1-3）アルコキシで一または独立
して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；
d)(Ｒ3 p)2ＣＨ(ＣＨ2)2−
式中、各Ｒ3 pは、独立して所望によりハロゲンまたは（Ｃ1-3）アルコキシで
一置換されていてもよいフェニル；
e)Ｒ4(ＣＨ2)3−
式中、Ｒ4は上記で定義の通り；
f)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいイソプ
ロピル〕
である。
本発明の化合物の更なるグループは、遊離形または酸付加塩形の化合物Ｉｓで
あり、式中ＲはＲs
〔a)Ｒ1 sＲ1a sＮＨ(ＣＨ2)ms−
式中、Ｒ1 sは所望により塩素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一
置換または独立して二置換されているピリジニル部分；所望により塩素または
トリフルオロメチルで一置換されているピリミジニル部分；またはフェ
ニル；
Ｒ1a sは水素またはメチル；そして
ｍｓは２または３；
b)所望により１位をヒドロキシメチルで一置換されていてもよい（Ｃ3-12）シク
ロアルキル；
c)Ｒ2 s(ＣＨ2)ns−
式中、Ｒ2 sは所望によりハロゲン、１または２炭素原子のアルコキシまたはフ
ェニル環をヒドロキシメチルで一置換されたフェニルチオで一または独立して
二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；(Ｃ1-6)アルキル；
６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプト−２−イル；ピリジニル；ナフチ
ル；シクロヘキセン；またはアダマンチル；そしてｎｓは１から３；または
Ｒ2 sはフェノキシ；そしてｎｓは２；
d)(３,３−ジフェニル)プロピル；
e)Ｒ4 s(ＣＨ2)ps−
式中、Ｒ4 sは２−オキソピロリジン−１−イルまたはイソプロピルそしてｐ
ｓは２または３；
f)所望により１位をヒドロキシメチルで置換されていてもよいイソプロピル；
g)Ｒ5 s
式中、Ｒ5 sはインダニル；所望によりベンジルでＮ−置換されていてもよいピ
ロリジニルまたはピペリジニル；ビシクロ[２.２.１]−ヘプト−２−イル；２
,６,６−トリメチルビシクロ−[３.１.１]ヘプト−３−イル；アダマンチル；
または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで一または独
立して二置換されていてもよい(Ｃ1-8)アルキル〕
である。
本発明の化合物は、反応性(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレン化合物
と適当な置換アミンの結合を含む方法により製造し得る；より具体的に、式Ｉの
製造のために、式II
〔式中、Ｘは反応性基〕
の化合物と式III
ＮＨ2Ｒ III
〔式中、Ｒは上記で定義の通り〕
の化合物を反応させ、得られる遊離形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収す
ることを含む。
Ｘは好ましくは臭素、塩素またはヨウ素のようなハロゲンである。
本発明の方法は、慣用法で行い得る。
式IIの化合物は、好ましくは少なくとも３当量の式IIIの１級アミンと反応さ
せる。反応は、簡便には不活性、有機溶媒、好ましくはテトラヒドロフランのよ
うな環状エーテルの存在下で行う。温度は好ましくは約０°から約３５℃、好ま
しくは約０°から約２５℃の間である。
本発明の化合物は、慣用法、例えば、クロマトグラフィーにより、反応混合物
から単離し、精製し得る。
出発物質も慣用法で製造し得る。
式IIの化合物は、例えば、以下の２段階反応スキーム：により製造し得る。
ステップ１は式IVのピロリジンと僅かにモル過剰のブロモアセチルブロミドま
たはクロロアセチルクロリドのようなハロアセチルハライドおよびトリエチルア
ミンならびに触媒量のジメチルアミノピリジン(DMAP)との反応を含む。本反応は
、簡便には不活性、有機溶媒、好ましくは塩化メチレンのような塩素化、脂肪族
炭化水素の存在下、約０°から約２５℃、好ましくは約０°から約１５℃の範囲
の温度で行う。
ステップ２はステップ１で製造した式Ｖの化合物の、少なくとも２当量のトリ
フルオロ酢酸無水物(TFAA)による脱水に関する。脱水は、好ましくはテトラヒド
ロフランのような不活性、有機溶媒または塩化メチレンのような塩素化、脂肪族
炭化水素存在下、約０°から約２５℃、好ましくは約０°から約１５℃の間の温
度で行う。
その製造が本明細書に具体的に記載されていない限り、出発物質として使用す
る化合物は既知であるか、または既知の化合物から既知の方法で、または既知の
方法と類似のまたは実施例に記載の方法と類似の方法で製造し得る。
以下の実施例は本発明を説明する。全ての温度は摂氏である。実施例１：１−[２−[５−クロロピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]ア セチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン
５００mlフラスコに、２−[(５−クロロピリジン−２−イル)アミノ]エチルア
ミン１６.６ｇおよびテトラヒドロフラン１００mlを入れ、混合物を氷浴で冷却
する。冷却した混合物に、テトラヒドロフラン３０mlに溶解した（２−シアノピ
ロリジノ)カルボニルメチレン−(Ｓ)−ブロミド７.０ｇを添加する。得られる混
合物を２時間０°で攪拌し、溶媒を回転蒸発(rotovaping)により除去し、混合物
を酢酸エチルと水に分配する。生産物を次いで酢酸エチル相に抽出し、水相を次
いで２回酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機相を連続して水および食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して所望の遊離塩基化合物を粗形で得る
。粗形を次いで塩化メチレン中の５％メタノールを溶出液として用いたシリカゲ
ルで精製し、薄茶色油状物として遊離塩基形の表題化合物を得る。
遊離塩基を乾燥テトラヒドロフラン３０mlに溶解した後、塩化水素ガスを溶液
に５秒通し、あわ立たせる。形成した灰白色沈殿を濾過し、乾燥テトラヒドロフ
ランで洗浄し、溶媒を高真空ポンピングで除去して二塩酸付加塩形の表題化合物
を得る(灰白色固体；m.p.２６５°−２６７°；ＮＭＲ：下記表の下部の＊参照)
出発物質は下記のように得る：
a)(Ｓ)−２−カルバモイルピロリジン２２.３７ｇ、トリエチルアミン３０.１ml
およびジメチルアミノピリジン(DMAP)３０.０mgを塩化メチレン２００mlに溶解
し、次いで本溶液を、塩化メチレン１９２ml中のブロモアセチルブロミド１８.
８mlの氷冷溶液に、６０分にわたり硫酸カルシウム乾燥管下で滴下する。得られ
る溶液を２時間、氷水温度で硫酸カルシウム乾燥管下で攪拌し、次いで酢酸エチ
ル３.５リットルに注ぐ。得られる沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を
濃縮して、(２−カルバモイルピロリジノ)−カルボニルメチレン−(Ｓ)−ブロミ
ド(硬黄色タフィー)を得る。
b)上記a)で製造したブロミド化合物５０.０ｇを塩化メチレン３００mlに溶解し
、溶液を氷水浴中、硫酸カルシウム乾燥管下で冷却する。冷却溶液を次いでトリ
フルオロ酢酸無水物６０.２mlに２分にわたり注ぎ、得られる溶液を氷水温度で
、硫酸カルシウム乾燥管下で４時間撹拌し、塩化メチレンと飽和水性重炭酸ナト
リウムの間で分配する。生産物を塩化メチレン相に抽出し、水相を二回塩化メチ
レンで洗浄する。合わせた有機相を連続して水および食塩水で洗浄し、次いで硫
酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を濾過し、溶媒を回転蒸発および高真空ポンピ
ングで除去し、(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレン−(Ｓ)−ブロミド(
暗黄色固体)を得る。 以後、簡単に“本発明の薬剤”と呼ぶ遊離形または薬学的に許容される酸付加
塩形の本発明の化合物、特に遊離形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
の化合物は、薬理学的活性を有する。それらは、従って、医薬としての使用が示
される。
特に、それらはDPP-IVを阻害する。この活性は、試験化合物の、ヒト結腸癌細
胞抽出物由来のDPP-IVを阻害する能力を試験する、Caco-2DPP-IVアッセイを用い
て証明し得る。ヒト結腸癌細胞系Caco-2は、アメリカン・タイプ・カルチャー・
コレクション(ATCC HTB 37)から得ることができる。細胞がDPP-IV発現を誘導す
るための分化は、Reisher et al.，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 90（1993）575
7-5761に記載のように達成される。細胞抽出物は、１０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、
０.１５Ｍ ＮａＣｌ０.０４t.i.u.(トリプシン阻害剤単位)アプロチニン、０.
５％非イオン性界面活性剤P40、ｐＨ ８.０に溶解した細胞から製造し、３５０
００ｇで３０分、４℃で遠心して、細胞残骸を除く。アッセイを、可溶性Caco-2
タンパク質２０mgを添加し、マイクロタイタープレートウェルでアッセイ緩衝液
(２５ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７.４、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｋ
Ｃｌ、１％ウシ血清アルブミン)で最終量１２５mlとなるように希釈する。反応
を１Ｍ基質(Ｈ−アラニン−プロリン−ｐＮＡ；ｐＮＡはp−ニトロアニリン)２
５mlを添加して開始する。反応を室温で１０分行い、その後２５％氷酢酸１９ml
量を添加して反応を停止させる。試験化合物は、典型的に、３０ml添加物として
添加し、アッセイ緩衝液用量を９５mlに減少させる。遊離ｐ−ニトロアニリンの
標準曲線を、アッセイ緩衝液中、遊離ｐＮＡの０−５００ｍＭ溶液を使用して作
る。作った曲線は直線であり、基質消費の補間法に使用する(開裂した基質nmol
当たりの触媒的活性／分)。終点を、Molecular Devices UV Maxマイクロタイタ
ープレートリーダーで４０５nmで吸光度を測定して決定する。ＩＣ50として示さ
れる試験化合物のDPP-IV阻害剤としての効果を、８−点、用量−反応曲線から、
４−パラメーターロジスティック関数を使用して計算する。
上記試験において、約１０ｎＭから約９００ｎＭのＩＣ50値が本発明の薬剤で
得られ、例えば、実施例３の薬剤では２２ｎＭである。
DPP-IV阻害は、Kubota et al.，Clin．Exp．Immunol．89（1992）192-197に記
載のアッセイの変法を使用したヒトおよびラット血漿中のDPP-IV活性における試
験化合物の効果の測定によりまた証明し得る。簡単に、血漿５mlを９６ウェル平
底マイクロタイタープレート(Falcon)に入れ、続いてインキュベーション緩衝液
(２５ｍＭ HEPES)１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＲＩＡ−グレートＢＳＡ、ｐＨ
７.８)中の８０ｍＭ ＭｇＣｌ2 ５mlを添加する。室温で５分インキュベーシ
ョン後、反応を、０.１ｍＭ基質(Ｈ−グリシン−プロリン−ＡＭＣ；ＡＭＣは７
−アミノ−４−メチルクマリン)含有インキュベーション緩衝液１０mlの添加に
より開始する。プレートをアルミホイルで覆い(または暗い中に置き)、室温で２
０分インキュベートする。２０分反応後、蛍光をCytoFluor2350蛍光計(励起３８
０ｎｍ；放出４６０ｎｍ；感受性セッティング４)を使用して測定する。試験化
合物は、典型的に２ml添加物として添加し、アッセイ緩衝液容量を１３mlに減少
する。遊離ＡＭＣの蛍光−濃度曲線を、アッセイ緩衝液中の０−５０ｍＭ溶液を
使用して作る。作った曲線は直線であり、基質消費の補間法に使用する(開裂し
た基質nmol当たりの触媒的活性／分)。先のアッセイのように、ＩＣ50として示
される試験化合物のDPP-IV阻害剤としての効果を、８−点、用量−反応曲線から
、４−パラメーターロジスティック関数を使用して計算する。
上記試験において、ヒト血漿で約７ｎＭから約２０００ｎＭ、ラット血漿で約
３ｎＭから約４００ｎＭのＩＣ50値が本発明の薬剤で得られ、例えば、実施例３
の薬剤では、それぞれヒトで７ｎＭ、ラット血漿で６ｎＭである。
DPP-IVを阻害するその能力の観点から、本発明の薬剤は、DPP-IVにより介在さ
れる疾病への使用が示される。本明細書に記載の化合物は、非インシュリン依存
性糖尿病、関節炎、肥満およびカルシトニン−骨粗髭症のような骨粗髭症の処置
に有用であることが予期される。本発明の薬剤は、経口グルコース負荷に対して
初期インシュリン応答が改善され、従って、非インシュリン依存性糖尿病および
更に減少したグルコース耐性(IGT)の状態の処置への使用が特に示される。
本発明の薬剤が経口グルコース負荷に対する初期インシュリン応答を改善で
きる能力は、例えば、以下の方法に従って、インシュリン耐性ラットで測定し得
る：
２−３週間高脂肪餌(飽和脂肪＝５７％カロリー)を与えている雄Sprague-Dawl
eyラットを、試験の日に約２時間絶食させ、８−１０群に分け、経口でカルボキ
シメチルセルロース(CMC)中の１０mmol／kgの試験化合物を投与する。１g／kgの
経口グルコース丸薬を、試験化合物の３０分後、直接試験動物の胃に投与する。
慢性頚静脈カテーテルから、種々の時点で得た血液サンプルを血清グルコースお
よび免疫反応性インシュリン(IRI)濃度および血清DPP-IV活性について分析する
。血清インシュリンレベルは、Linco Research(St．Louis，MO，USA)由来の特異
的抗−ラットインシュリン抗体を使用して、二重抗体放射免疫アッセイ(RIA)法
によりアッセイする。ＲＩＡは０.５ｍＵ／mlの低い検出限界を、５％より小さ
いアッセイ内および間変化で有する。データはコントロール動物の平均のからの
増加％として示す。
経口投与で、各試験化合物は、初期インシュリン応答を増加し、これはインシ
ュリン耐性試験動物のグルコース耐性の改善をもたらすことが判明した。以下の
結果が得られた：
DPP-IV阻害により介在される状態の処置に使用する本発明の薬剤の厳密な投与
量は、宿主、処置する病気の性質および感受性、投与形態および用いる具体的な
化合物などのいくつかの因子に依存する。しかしながら、一般的に、DPP-IV阻害
により介在される病気は、本発明の薬剤を、約０.００２mg／kgから約５mg／kg
、好ましくは約０.０２mg／kgから約２.５mg／kg体重の一日量で、ほとんどの大
型霊長類において、約０.１mgから約２５０mg、好ましくは約１mgから１００mg
の一日量で、経腸、例えば、経口で、または非経腸、例えば、静脈内
で、好ましくは経口で投与した時、有効に処置される。典型的経口投与単位は約
０.０１mg／kgから約０.７５mg／kg、一日１から３回である。通常、より少ない
投与量が最初に投与され、治療の監視下で、宿主に対して最適な投与量となるま
で徐々に増加させる。投与量の上限は、副作用により決められ、処置する宿主の
試験により測定できる。
本発明の薬剤は、１個またはそれ以上の薬理学的に許容される担体および、所
望により１個またはそれ以上の慣用の薬学的添加剤と組み合わせ得、錠剤、カプ
セル、キャプレッツ等の形で、経腸、例えば、経口または、滅菌注射可能溶液ま
たは懸濁液の形で、非経口、例えば、静脈内投与する。経腸および非経腸組成物
は、慣用の手段で製造し得る。
本発明の薬剤は、DPP-IVにより介在される病気の処置に有効である一定量の活
性物質を含む経腸および非経腸医薬組成物に調剤し得、このような組成物は単位
投与形態であり、このような組成物は薬学的に許容される担体を含む。ば、ラセミ形で投与し得る。上記投与範囲は、式Ｉの化合物に基づく(Ｒエナン
チオマーの量を除く)。
本発明は、従って、また薬剤として使用する、遊離形または薬学的に許容され
る酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物である本発明の薬剤も含む。更に、
遊離形または薬学的に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物であ
る本発明の薬剤を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共
に含む、医薬組成物も含む。更に、本発明の薬剤と、薬学的に許容される担体ま
たは希釈剤を混合する方法を含む、DPP-IVを阻害するためのまたはDPP-IVにより
介在される疾病を処置するための、医薬の製造における、遊離形または薬学的に
許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物である本発明の薬剤の使用
も含む。更に、処置を必要とする患者に、治療的に有効量の遊離形または薬学的
に許容される酸付加塩の形の、特に上記の式Ｉの化合物である本発明の薬剤を投
与することを含む、DPP-IVを阻害する方法、またはDPP-IVにより介在される疾病
を処置する方法も提供する。
実施例１、３、５、８および１２の薬剤は、本発明の好ましい薬剤であり、特
に、好ましくは塩酸塩の形の実施例１、３、５および１２のもの、特に実施例３
の薬剤、即ち、好ましくは、二塩酸付加塩の形の１−[２−[(５−シアノピリジ
ン−２−イル)アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジ
ンである。塩酸塩形において、Caco-2DPP-IVアッセイで、それぞれ３６、２２、
２６、８および２７９ｎＭのＩＣ50値を有し、上記の変形Kubotaアッセイでは、
それぞれヒトおよびラット血漿DPP-IVで、それぞれ２７および２２ｎＭ(実施例
１)；７および６ｎＭ(実施例３)；３７および１８ｎＭ(実施例５)；１２および
１１ｎＭ(実施例８)；および９５および３８ｎＭ(実施例１２)のＩＣ50値を有す
る。従って、上記使用において、実施例１、３、５、８および１２の化合物は、
大型哺乳類、例えばヒトで、メトフォルミンで慣用的に用いられるのと同様の投
与量で同様の投与形態で投与し得る。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年９月７日（１９９９．９．７）
【補正内容】
ｉ．１８頁１６行、１８行、１９行、２０行（２箇所）、１９頁３行、６行、９
行、１２行および１３行に「ml」とあるを「μl」と訂正する。
ii．１８頁２２行および１９頁１４行に「ｍＭ」とあるを「μＭ」と訂正する。
iii．２０頁５行および表中に「mmol／kg」とあるを「μmol／kg」と訂正する。
iv．１８頁１４行に「mg」とあるを「μｇ」と訂正する。
ｖ．１８頁１７行に「１Ｍ基質」とあるを「１ｍＭ基質」と訂正する。
vi．２０頁１１行に「０．５ｍＵ/ml」とあるを「０．５μＵ／ml」と訂正する
。
【手続補正書】
【提出日】平成１１年１１月１０日（１９９９．１１．１０）
【補正内容】
(１)明細書
i)２頁下から７行目に「二置換」とある後に、「または独立して三置換」を挿入
する。
ii)同頁下から３行目〜２行目に「ピリミジル」とあるを、「ピリジニル」と訂
正する。
iii)４頁２０行および７頁１８行に「イソプロピル」とあるを、「イソプロポキ
シ」と訂正する。
iv)６頁下から４行に「Ｒ1 sＲ1a sＮＨ(ＣＨ2)ms−」とあるを、「Ｒ1 sＲ1a s(Ｃ
Ｈ2)ms−」と訂正する。
v)７頁１８行に「置換」とあるを、「一置換」と訂正する。
(２)請求の範囲
別紙の通り
請求の範囲
１．Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン。
２．遊離形または酸付加塩形の式Ｉ：
〔式中、
Ｒは：
a)Ｒ1Ｒ1aＮ(ＣＨ2)m−
式中、Ｒ1は、所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換されて
いてもよいピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により(Ｃ1-4)アル
キル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていて
もよいフェニル；
Ｒ1aは水素または(Ｃ1-8)アルキル；そして
ｍは２または３；
b)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい(Ｃ3- 12
)シクロアルキル；
c)Ｒ2(ＣＨ2)n−
式中、Ｒ2は所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン
で一または独立して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル、ま
たは所望によりフェニル環をヒドロキシメチルで置換されていてもよいフェニル
チオ；または(Ｃ1-8)アルキル；所望により(Ｃ1-8)アルキルで一または多置換さ
れていてもよい[３.１.１]二環式炭素環部分；所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4
)アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいピリ
ジニルまたはナフチル部分；シクロヘキセン；また
はアダマンチル；そして
ｎは１から３；または
Ｒ2は所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一ま
たは独立して二置換されていてもよいフェノキシ；そして
ｎは２または３；
d)(Ｒ3)2ＣＨ(ＣＨ2)2−
式中、各Ｒ3は、独立して所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシま
たはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェニル；
e)Ｒ4(ＣＨ2)p−
式中、Ｒ4は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ2-4)アルコキシ、そして
ｐは２から４；
f)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよいイソ
プロピル；
g)Ｒ5
式中、Ｒ5はインダニル；所望によりベンジルで置換されていてもよいピロリ
ジニルまたはピペリジニル部分；所望により(Ｃ1-8)アルキルで一または多置換
されていてもよい[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；アダマンチ
ル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニル(所望によ
り、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二
置換されていてもよい)で一または独立して多置換されていてもよい(Ｃ1-8)アル
キル〕
の化合物。
３．式中ＲがＲp
〔a)Ｒ1 pＮＨ(ＣＨ2)2−
式中、Ｒ1 pは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニト
ロで一置換または独立して二置換されていてもよいピリジニルまたはピリミジニ
ル部分；
b)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい(Ｃ3- 7
)シクロアルキル；
c)Ｒ2 p(ＣＨ2)2−
式中、Ｒ2 pは所望によりハロゲンまたは(Ｃ1-3)アルコキシで一または独立し
て二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；
d)(Ｒ3 p)2ＣＨ(ＣＨ2)2−
式中、各Ｒ3 pは、独立して所望によりハロゲンまたは(Ｃ1-3)アルコキシで一
置換されていてもよいフェニル；
e)Ｒ4(ＣＨ2)3−
式中、Ｒ4は上記で定義の通り；
f)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいイソプ
ロピル〕
である、遊離形または酸付加塩形の請求項２記載の化合物(化合物Ｉｐ)。
４．遊離形または酸付加塩形、特に二塩酸付加塩の形の、Ｒが２−[(５−シア
ノピリジン−２−イル)アミノ]−エチルである、すなわち、１−[２−[(５−シ
アノピリジン−２−イル)アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)
−ピロリジンである請求項２の化合物。
５．遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物を、少なく
とも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12
403/12 403/12
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，
ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ
Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ
，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ
Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ
，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．Ｎ−(Ｎ’−置換グリシル)−２−シアノピロリジン。 ２．遊離形または酸付加塩形の式Ｉ： 〔式中、 Ｒは： a)Ｒ1Ｒ1aＮ(ＣＨ2)m− 式中、Ｒ1は、所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシ、ハロゲン、 トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一置換または独立して二置換され ているピリジニルまたはピリミジニル部分；または所望により(Ｃ1-4)アルキ ル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一または独立して二置換されていて もよいフェニル； Ｒ1aは水素または(Ｃ1-8)アルキル；そして ｍは２または３； b)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい (Ｃ3-12)シクロアルキル； c)Ｒ2(ＣＨ2)n− 式中、Ｒ2は所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲン で一または独立して二置換されていてもよいフェニル、または所望によりフェ ニル環をヒドロキシメチルで置換されていてもよいフェニルチオ；または(Ｃ1 -8)アルキル；所望により(Ｃ1-8)アルキルで一または多置換されていてもよい [３.１.１]二環式炭素環部分；所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキ シまたはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいピリミジルまた はナフチル部分；シクロヘキセン；またはアダマンチル；そして ｎは１から３；または Ｒ2は所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一ま たは独立して二置換されていてもよいフェノキシ；そして ｎは２または３； d)(Ｒ3)2ＣＨ(ＣＨ2）2− 式中、各Ｒ3は、独立して所望により(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシま たはハロゲンで一または独立して二置換されていてもよいフェニル； e)Ｒ4(ＣＨ2)p− 式中、Ｒ4は２−オキソピロリジニルまたは(Ｃ2-4)アルコキシ、そして ｐは２から４； f)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいイソプ ロピル； g)Ｒ5 式中、Ｒ5はインダニル；所望によりベンジルで置換されていてもよいピロリ ジニルまたはピペリジニル部分；所望により(Ｃ1-8)アルキルで一または多置 換されていてもよい[２.２.１]−または[３.１.１]二環式炭素環部分；アダマ ンチル；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニル(所 望により、(Ｃ1-4)アルキル、(Ｃ1-4)アルコキシまたはハロゲンで一または独 立して二置換されていてもよい)で−または多置換されていてもよい(Ｃ1-8)ア ルキル〕 の化合物。 ３．式中ＲがＲp 〔ａ)Ｒ1 pＮＨ(ＣＨ2)2− 式中、Ｒ1 pは、所望によりハロゲン、トリフルオロメチル、シアノまたはニト ロで一置換または独立して二置換されているピリジニルまたはピリミジニル部 分； b)所望により１位を(Ｃ1-3)ヒドロキシアルキルで一置換されていてもよい(Ｃ3- 7)シクロアルキル； c)Ｒ2 p(ＣＨ2)2− 式中、Ｒ2 pは所望によりハロゲンまたは（Ｃ1-3）アルコキシで一または独立 して二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル； d)(Ｒ3 P)2ＣＨ(ＣＨ2)2− 式中、各Ｒ3 pは、独立して所望によりハロゲンまたは（Ｃ1-3）アルコキシで 一置換されていてもよいフェニル； e)Ｒ4(ＣＨ2)3− 式中、Ｒ4は上記で定義の通り； f)所望により１位を（Ｃ1-3）ヒドロキシアルキルで置換されていてもよいイソ プロピル〕 である、遊離形または酸付加塩形の請求項２記載の化合物(化合物Ｉｐ)。 ４．式中ＲがＲs 〔a)Ｒ1 sＲ1a sＮＨ(ＣＨ2)ms− 式中、Ｒ1 sは所望により塩素、トリフルオロメチル、シアノまたはニトロで一 置換または独立して二置換されているピリジニル部分；所望により塩素または トリフルオロメチルで一置換されているピリミジニル部分；またはフェニル； Ｒ1a sは水素またはメチル；そして ｍｓは２または３； b)所望により１位をヒドロキシメチルで一置換されていてもよい（Ｃ3-12）シク ロアルキル； c)Ｒ2 s(ＣＨ2)ns− 式中、Ｒ2 sは所望によりハロゲン、１または２炭素原子のアルコキシまたはフ ェニル環をヒドロキシメチルで一置換されたフェニルチオで一または独立して 二置換または独立して三置換されていてもよいフェニル；（Ｃ1-6）アルキル ；６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプト−２−イル；ピリジニル；ナフ チル；シクロヘキセン；またはアダマンチル；そしてｎｓは１から３；または Ｒ2 sはフエノキシ；そしてｎｓは２； d)(３,３−ジフェニル)プロピル； e)Ｒ4 s(ＣＨ2)ps− 式中、Ｒ4 sは２−オキソピロリジン−１−イルまたはイソプロピルそしてｐｓ は２または３； f)所望により１位をヒドロキシメチルで置換されていてもよいイソプロピル； g)Ｒ5 s 式中、Ｒ5 sはインダニル；所望によりベンジルでＮ-置換されていてもよいピ ロリジニルまたはピペリジニル；ビシクロ[２.２.１]−ヘプト−２−イル；２ ,６,６−トリメチルビシクロ−[３.１．１]ヘプト−３−イル；アダマンチル ；または所望によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニルで一または 独立して二置換されていてもよい（Ｃ1-8）アルキル〕 である、遊離形または酸付加塩形の請求項２記載の化合物(化合物Ｉｓ)。 ５．遊離形または酸付加塩形、特に二塩酸付加塩の形の、Ｒが２−[(５−シア ノピリジン−２−イル)アミノ]−エチルである、すなわち、１−[２−[（５−シ アノピリジン−２−イル)アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ) −ピロリジンである請求項２の化合物、または遊離形または酸付加塩形の、式中 、Ｒが −２−[(５−クロロピリジン−２−イル)アミノ]−エチル、または −(１−ヒドロキシメチル)シクロペント−１−イル、または −２−[（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ]-エチル、または −３−(イソプロポキシ)プロピル のいずれかである、請求項２記載の化合物。 ６．反応性(２−シアノピロリジノ)カルボニルメチレン化合物と適当な置換ア ミンの結合を含む、請求項１記載の化合物を製造する、または、式II 〔式中、Ｘは反応性基〕 の化合物と式III ＮＨ2Ｒ III 〔式中、Ｒは請求項２で定義の通り〕 の化合物を反応させ、得られる遊離形または酸付加塩形の式Ｉの化合物を回収す ることを含む、請求項２記載の化合物を製造する方法。 ７．遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物を、少なく とも一つの薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。 ８．医薬として使用する、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記 載の化合物。 ９．DPP-IVを阻害するまたはDPP-IVにより介在される疾病を処置する医薬にお ける、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１記載の化合物の使用。 １０．処置を必要とする患者に、治療的有効量の遊離形または薬学的に許容さ れる塩形の請求項１記載の化合物を投与することを含む、DPP-IVの阻害またはDP P-IVにより介在される疾病の処置をする方法。
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Cited By (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002038541A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanopyrrolidine derivatives |
| WO2002051836A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| WO2003095425A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. | Cyanopyrrolidine derivatives |
| JP2004315496A (ja) * | 2002-08-08 | 2004-11-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環化合物 |
| WO2004101514A1 (ja) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | シアノフルオロピロリジン誘導体 |
| JP2005532369A (ja) * | 2002-06-14 | 2005-10-27 | サノフイ−アベンテイス | Ｄｄｐ−ｉｖ阻害活性を有するアザビシクロ−オクタン及びノナン誘導体 |
| JP2006523645A (ja) * | 2003-04-16 | 2006-10-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｎ−置換２−シアノピロリジンの製造法 |
| JP2007523122A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤 |
| WO2007102286A1 (ja) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| JPWO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2007-10-18 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロアミド誘導体 |
| JPWO2005082847A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2007-10-25 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロ誘導体 |
| WO2008114857A1 (ja) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 |
| EP2116235A1 (en) | 2005-01-10 | 2009-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| EP2253311A2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto |
| WO2011005929A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity |
| US8017574B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists having the effect of glucose-dependent insulinotropic peptide secretagogues |
| WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| JP2012211146A (ja) * | 2003-11-17 | 2012-11-01 | Novartis Ag | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用 |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| US8476470B2 (en) | 2008-08-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| US10555929B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-02-11 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
Families Citing this family (229)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1032377B1 (en) | 1997-11-21 | 2010-11-17 | Purdue Neuroscience Company | Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| AU2007202745B2 (en) * | 1998-02-02 | 2010-11-18 | 1149336 Ontario, Inc. | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
| EP2583675A1 (en) * | 1998-02-02 | 2013-04-24 | Trustees Of Tufts College | Use of dipeptidylpeptidase inhibitors to regulate glucose metabolism |
| DE19823831A1 (de) * | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
| DE19828114A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-27 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19828113A1 (de) | 1998-06-24 | 2000-01-05 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV |
| DE19834591A1 (de) * | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| WO2000053171A1 (en) * | 1999-03-05 | 2000-09-14 | Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. | Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv |
| GB9906715D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
| GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
| US6110949A (en) * | 1999-06-24 | 2000-08-29 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| US6617340B1 (en) | 1999-07-29 | 2003-09-09 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
| US6211384B1 (en) | 1999-08-30 | 2001-04-03 | Novartis Pharmaceuticals Corp. | Methods for the acylation of amine compounds |
| GB9925264D0 (en) * | 1999-10-26 | 1999-12-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2003535034A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-11-25 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤並びにジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の製造及び使用法 |
| GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| HUP0600522A2 (en) * | 1999-12-23 | 2006-11-28 | Novartis Ag | Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism |
| US6380398B2 (en) | 2000-01-04 | 2002-04-30 | Novo Nordisk A/S | Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV |
| EP1743655B1 (en) * | 2000-01-21 | 2014-06-25 | Novartis AG | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| US20080076811A1 (en) * | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| WO2001055105A1 (en) * | 2000-01-24 | 2001-08-02 | Novo Nordisk A/S | N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| EP1259246A2 (en) * | 2000-02-25 | 2002-11-27 | Novo Nordisk A/S | Use of dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| US7064145B2 (en) * | 2000-02-25 | 2006-06-20 | Novo Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
| US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| KR20080067009A (ko) * | 2000-03-31 | 2008-07-17 | 프로시디온 리미티드 | 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 효소 활성 억제제를 포함하는약제학적 조성물 |
| GB0010183D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| GB0010188D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
| US6432969B1 (en) | 2000-06-13 | 2002-08-13 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
| TW583185B (en) * | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
| US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| AU2001268958B2 (en) | 2000-07-04 | 2006-03-09 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv |
| EP1299362A4 (en) * | 2000-07-05 | 2004-11-03 | Synaptic Pharma Corp | SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE |
| JP4101053B2 (ja) * | 2000-08-10 | 2008-06-11 | 田辺三菱製薬株式会社 | プロリン誘導体及びその医薬用途 |
| PE20020617A1 (es) | 2000-08-22 | 2002-08-05 | Novartis Ag | Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina |
| BR0114436A (pt) | 2000-10-06 | 2003-07-01 | Tanabe Seiyaku Co | Composto com anel de cinco elementos contendo nitrogênio alifático |
| EP1891948A1 (en) | 2000-10-27 | 2008-02-27 | Probiodrug AG | Treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| US7132104B1 (en) | 2000-10-27 | 2006-11-07 | Probiodrug Ag | Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders |
| UA74023C2 (en) * | 2000-11-10 | 2005-10-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
| DE10100053A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
| WO2002067918A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel diallylmethylamine derivative |
| EP1385508B1 (en) | 2001-03-27 | 2008-05-21 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6890905B2 (en) | 2001-04-02 | 2005-05-10 | Prosidion Limited | Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention |
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| CA2450579A1 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| ES2257555T3 (es) | 2001-06-20 | 2006-08-01 | MERCK & CO., INC. | Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes. |
| ATE380175T1 (de) | 2001-06-27 | 2007-12-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren |
| US7368421B2 (en) | 2001-06-27 | 2008-05-06 | Probiodrug Ag | Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis |
| JP4357293B2 (ja) * | 2001-06-27 | 2009-11-04 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類 |
| US20030130199A1 (en) | 2001-06-27 | 2003-07-10 | Von Hoersten Stephan | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents |
| CN1723196A (zh) | 2001-06-27 | 2006-01-18 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷 |
| DE10150203A1 (de) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Probiodrug Ag | Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| DK1423168T3 (da) | 2001-09-03 | 2006-05-15 | Newron Pharm Spa | Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse |
| US6844316B2 (en) | 2001-09-06 | 2005-01-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of dipeptidyl peptidase I |
| KR20040033048A (ko) | 2001-09-14 | 2004-04-17 | 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 | 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도 |
| GB0125445D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Protease Inhibitors |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| EP2316470A3 (en) | 2001-11-26 | 2011-08-24 | Trustees Of Tufts College | Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes |
| WO2003045228A2 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Trustees Of Tufts College | Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto |
| GB0129988D0 (en) * | 2001-12-14 | 2002-02-06 | Ferring Bv | Imidazolidineacetic acid derivatives |
| US6727261B2 (en) | 2001-12-27 | 2004-04-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives |
| JP4359146B2 (ja) | 2002-02-13 | 2009-11-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規なピリジン−およびピリミジン−誘導体 |
| ES2252656T3 (es) | 2002-02-13 | 2006-05-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos derivados de piridina y quinolina. |
| CA2479812A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Prosidion Ltd. | Glutaminyl based dpiv inhibitors |
| HUP0200849A2 (hu) | 2002-03-06 | 2004-08-30 | Sanofi-Synthelabo | N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
| US6710040B1 (en) | 2002-06-04 | 2004-03-23 | Pfizer Inc. | Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors |
| AU2003248259A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel azetidine derivative or salt thereof |
| US7208498B2 (en) | 2002-07-15 | 2007-04-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| TW200401635A (en) * | 2002-07-23 | 2004-02-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof |
| TW200404060A (en) | 2002-08-08 | 2004-03-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fused heterocyclic compounds |
| ES2306781T3 (es) * | 2002-08-09 | 2008-11-16 | Prosidion Ltd. | Inhibidores de la dipeptidil-peptidasa iv para disminucion de la tasa de aumento cronico de peso. |
| KR100582141B1 (ko) * | 2002-08-29 | 2006-05-22 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 4-플루오로-2-시아노피롤리딘 유도체 벤젠술폰산염 |
| US7262207B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-08-28 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| ATE370141T1 (de) | 2002-10-07 | 2007-09-15 | Merck & Co Inc | Antidiabetische heterocyclische beta- aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase |
| CA2502269C (en) | 2002-10-18 | 2009-12-22 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CA2504735C (en) | 2002-11-07 | 2009-06-23 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| MXPA05007485A (es) | 2003-01-14 | 2006-01-30 | Arena Pharm Inc | Derivados de arilo y heteroarilo 1,2,3-trisubstituidos como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con ello tales como diabetes e hiperglicemia. |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| EP1589969A4 (en) | 2003-01-17 | 2008-08-13 | Merck & Co Inc | 3-AMINO-4-PHENYLBUTANEAN DERIVATEALS DIPEPTIDYLPEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
| CA2513684A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| JP4184378B2 (ja) | 2003-01-31 | 2008-11-19 | 株式会社三和化学研究所 | ジペプチジルペプチダーゼｉｖを阻害する化合物 |
| DE10308352A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| DE10308351A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-11-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10308355A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-23 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| US7148246B2 (en) | 2003-02-27 | 2006-12-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| DE10308353A1 (de) | 2003-02-27 | 2004-12-02 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| CA2518465A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004089362A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors |
| GB0308854D0 (en) * | 2003-04-16 | 2003-05-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1961416B1 (en) | 2003-05-05 | 2013-01-23 | Probiodrug AG | Use of inhibitors of glutaminyl cyclase for treating psoriasis, rheumatoid arthritis or atherosclerosis. |
| CN1784220B (zh) | 2003-05-05 | 2011-08-03 | 前体生物药物股份公司 | 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用 |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| US7560455B2 (en) | 2003-05-14 | 2009-07-14 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| CN1798556A (zh) | 2003-06-06 | 2006-07-05 | 麦克公司 | 作为治疗或者预防糖尿病的二肽基肽酶抑制剂的稠合吲哚 |
| CN1809544A (zh) | 2003-06-17 | 2006-07-26 | 麦克公司 | 作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病的环己基甘氨酸衍生物 |
| WO2005000848A1 (en) | 2003-06-20 | 2005-01-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrido` 2, 1-a - isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors |
| ATE437876T1 (de) | 2003-06-20 | 2009-08-15 | Hoffmann La Roche | Hexahydropyridoisochinoline als dpp-iv- inhibitoren |
| AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
| US7259160B2 (en) | 2003-07-31 | 2007-08-21 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| KR20060041309A (ko) | 2003-08-13 | 2006-05-11 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도 |
| US7205409B2 (en) | 2003-09-04 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| WO2005033099A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| BRPI0415409A (pt) | 2003-10-15 | 2006-12-05 | Probiodrug Ag | uso de efetuadores de ciclases de glutaminila e glutamato |
| AU2004290499C1 (en) | 2003-11-03 | 2011-02-24 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| US7317109B2 (en) | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7576121B2 (en) | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| SG134333A1 (en) | 2003-11-12 | 2007-08-29 | Phenomix Corp | Heterocyclic boronic acid compounds |
| US7767828B2 (en) | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| RU2766487C2 (ru) | 2004-01-20 | 2022-03-15 | Новартис Аг | Композиция и способ прямого прессования |
| US7241787B2 (en) | 2004-01-25 | 2007-07-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments |
| US7230002B2 (en) | 2004-02-03 | 2007-06-12 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
| CA2554809C (en) | 2004-02-05 | 2014-04-29 | Probiodrug Ag | Novel n-alkyl thiourea- and thioamide-substituted imidazolyl inhibitors of glutaminyl cyclase |
| AU2005210285B2 (en) | 2004-02-05 | 2008-01-24 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
| DE602004004631D1 (de) | 2004-04-01 | 2007-03-22 | Sanofi Aventis Deutschland | Oxadiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pharmazeutika |
| WO2005108382A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2005116029A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| FR2870538B1 (fr) | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP1598341A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-11-23 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604989A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1604980A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
| EP1778220A1 (en) | 2004-07-12 | 2007-05-02 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| US7842707B2 (en) | 2004-07-23 | 2010-11-30 | Nuada, Llc | Peptidase inhibitors |
| AR050615A1 (es) | 2004-08-27 | 2006-11-08 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas para la administracion oral |
| EP1799639B1 (en) | 2004-10-12 | 2013-09-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| EP1831165A1 (en) | 2004-12-20 | 2007-09-12 | F. Hoffmann-Roche AG | 4-aminopiperidine derivatives |
| AU2006215041B2 (en) | 2005-02-18 | 2012-05-31 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Salt of proline derivative, solvate thereof, and production method thereof |
| CA2600203C (en) * | 2005-03-22 | 2012-12-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | New salt and polymorphs of a dpp-iv inhibitor |
| US7825139B2 (en) | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| DE102005026762A1 (de) | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen |
| MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
| EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| GT200600381A (es) | 2005-08-25 | 2007-03-28 | Compuestos organicos | |
| MY147393A (en) | 2005-09-14 | 2012-11-30 | Takeda Pharmaceutical | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN101448785B (zh) * | 2006-04-03 | 2013-03-27 | 麦兰实验室有限公司 | 二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 |
| CN101050194B (zh) | 2006-04-05 | 2013-08-21 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| AU2007235876A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Probiodrug Ag | Enzyme inhibitors |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
| CN101230058A (zh) | 2007-01-23 | 2008-07-30 | 上海恒瑞医药有限公司 | 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| KR20120030570A (ko) | 2007-04-03 | 2012-03-28 | 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 | 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용 |
| EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| US8338450B2 (en) | 2007-09-21 | 2012-12-25 | Lupin Limited | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| CN101468988A (zh) | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| CA2712352C (en) | 2008-01-23 | 2016-05-10 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. | Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof |
| US8551524B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-10-08 | Iycus, Llc | Anti-diabetic combinations |
| CZ2008512A3 (cs) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu |
| JO2870B1 (en) | 2008-11-13 | 2015-03-15 | ميرك شارب اند دوهم كورب | Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes |
| TW201024283A (en) * | 2008-12-01 | 2010-07-01 | Targacept Inc | Synthesis and novel salt forms of (R)-3-((E)-2-(pyrrolidin-3-yl)vinyl)-5-(tetrahydropyran-4-yloxy)pyridine |
| WO2010079433A2 (en) | 2009-01-07 | 2010-07-15 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor |
| NZ593361A (en) | 2009-01-09 | 2012-12-21 | Orchid Res Lab Ltd | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
| CN101824036A (zh) | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN102438617A (zh) | 2009-03-27 | 2012-05-02 | 杏林制药株式会社 | 含有碱性添加剂的基质型缓释制剂 |
| NZ596302A (en) | 2009-05-15 | 2014-01-31 | Novartis Ag | Aryl pyridine as aldosterone synthase inhibitors |
| US8455522B2 (en) | 2009-05-15 | 2013-06-04 | Novartis Ag | Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| JP5466759B2 (ja) | 2009-05-28 | 2014-04-09 | ノバルティス アーゲー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| SG176009A1 (en) | 2009-05-28 | 2011-12-29 | Novartis Ag | Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors |
| WO2010142985A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761 |
| WO2010146597A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent dpp-iv inhibitors |
| BR112012004335A8 (pt) | 2009-09-02 | 2016-06-21 | Merck Sharp & Dohme | Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto. |
| JP5934645B2 (ja) | 2009-09-11 | 2016-06-15 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのヘテロ環式誘導体 |
| AU2010295646B2 (en) | 2009-09-15 | 2016-02-11 | Ellipses Pharma Limited | Treatment of cancer |
| US8519134B2 (en) | 2009-11-17 | 2013-08-27 | Novartis Ag | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| CN102781237A (zh) | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| ES2472446T3 (es) | 2009-11-30 | 2014-07-01 | Novartis Ag | Derivados de imidazol como inhibidores de aldosterona sintasa |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| US8853212B2 (en) | 2010-02-22 | 2014-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp | Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| NZ602312A (en) | 2010-03-10 | 2014-02-28 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
| US8581001B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-11-12 | Codman & Shurtleff | Metformin-cysteine prodrug |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
| WO2012049566A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Japan Tobacco Inc. | Combination therapy for use in treating diabetes |
| US8877815B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-11-04 | Novartis Ag | Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| EP2686313B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-02-03 | Probiodrug AG | Benzimidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2729468A4 (en) | 2011-07-05 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| US9115082B2 (en) | 2012-01-18 | 2015-08-25 | Catherine Yang | Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension |
| WO2013122920A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| CN103509023B (zh) | 2012-06-20 | 2014-08-27 | 成都苑东药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
| US9567300B2 (en) | 2012-06-25 | 2017-02-14 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof |
| EP2874622A4 (en) | 2012-07-23 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme | TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS |
| EA021236B1 (ru) * | 2012-10-03 | 2015-05-29 | Дафот Энтерпраизес Лимитед | Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| UY35144A (es) | 2012-11-20 | 2014-06-30 | Novartis Ag | Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca |
| CN103922986B (zh) * | 2013-01-16 | 2017-02-15 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用 |
| TR201808541T4 (tr) | 2013-02-14 | 2018-07-23 | Novartis Ag | Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri. |
| HK1218252A1 (zh) | 2013-07-25 | 2017-02-10 | Novartis Ag | 合成apelin多肽之生物结合物 |
| KR20160031551A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-22 | 노파르티스 아게 | 심부전의 치료를 위한 시클릭 폴리펩티드 |
| WO2015145467A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for preparing vildagliptin |
| GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
| CN104557667A (zh) * | 2014-12-12 | 2015-04-29 | 山东省药学科学院 | 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用 |
| PL3242666T3 (pl) | 2015-01-06 | 2025-02-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Związek do zastosowania w leczeniu dolegliwości związanych z receptorem s1p1 |
| CN104529856A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途 |
| CN104529858A (zh) * | 2015-01-13 | 2015-04-22 | 佛山市赛维斯医药科技有限公司 | 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途 |
| MA41580A (fr) | 2015-01-23 | 2017-11-29 | Novartis Ag | Conjugués d'acides gras de l'apeline synthétique présentant une demi-vie améliorée |
| CN106188058B (zh) | 2015-05-29 | 2020-11-06 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 黄嘌呤衍生物 |
| BR112017027656B1 (pt) | 2015-06-22 | 2023-12-05 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Hábito cristalino de placa livre de sal de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4- ciclopentil-3-(trifluorometil)benzilóxi)- 1,2,3,4-tetra-hidrociclo-penta[b]indol-3- il)acético, composição farmacêutica que o compreende, seus usos e método de preparação do mesmo |
| JOP20190086A1 (ar) | 2016-10-21 | 2019-04-18 | Novartis Ag | مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| EP3424927B1 (en) | 2017-07-04 | 2019-04-17 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid |
| ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| UY38072A (es) | 2018-02-07 | 2019-10-01 | Novartis Ag | Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos |
| ES2770143T3 (es) | 2018-02-13 | 2020-06-30 | Fis Fabbrica Italiana Sintetici Spa | Nuevo procedimiento eficiente para la preparación de sitagliptina |
| CA3102136A1 (en) | 2018-06-06 | 2019-12-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor |
| JP7657151B2 (ja) | 2018-11-27 | 2025-04-04 | ノバルティス アーゲー | 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド |
| JP2022507958A (ja) | 2018-11-27 | 2022-01-18 | ノバルティス アーゲー | 代謝障害の治療用のプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害薬としての環状四量体化合物 |
| PY1998404A (es) | 2018-11-27 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9) para el tratamiento de trastornos metabólicos |
| WO2022003405A1 (en) * | 2020-07-03 | 2022-01-06 | Savoi Guilherme | One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same |
| EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| WO2023084449A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Novartis Ag | Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder |
| AR127698A1 (es) | 2021-11-23 | 2024-02-21 | Novartis Ag | Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno |
| CN115322129A (zh) * | 2022-08-29 | 2022-11-11 | 湖北科技学院 | 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用 |
| KR20260015867A (ko) | 2023-05-24 | 2026-02-03 | 노파르티스 아게 | 질환 또는 장애 치료용 나프티리디논 유도체 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
| JPH0662671B2 (ja) * | 1986-01-17 | 1994-08-17 | 株式会社大塚製薬工場 | プロリン誘導体 |
| EP0419683A4 (en) * | 1989-04-13 | 1992-03-11 | Japan Tobacco Inc. | New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity |
-
1997
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-
1999
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- 1999-04-28 NO NO19992028A patent/NO312667B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-18 IL IL158020A patent/IL158020A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002038541A1 (en) * | 2000-11-10 | 2002-05-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cyanopyrrolidine derivatives |
| WO2002051836A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitor |
| WO2003095425A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. | Cyanopyrrolidine derivatives |
| JP2005532369A (ja) * | 2002-06-14 | 2005-10-27 | サノフイ−アベンテイス | Ｄｄｐ−ｉｖ阻害活性を有するアザビシクロ−オクタン及びノナン誘導体 |
| JP2004315496A (ja) * | 2002-08-08 | 2004-11-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合複素環化合物 |
| JP2006523645A (ja) * | 2003-04-16 | 2006-10-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｎ−置換２−シアノピロリジンの製造法 |
| WO2004101514A1 (ja) * | 2003-05-15 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | シアノフルオロピロリジン誘導体 |
| JP2014159436A (ja) * | 2003-11-17 | 2014-09-04 | Novartis Ag | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用 |
| JP2018039816A (ja) * | 2003-11-17 | 2018-03-15 | ノバルティス アーゲー | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用 |
| JP2012211146A (ja) * | 2003-11-17 | 2012-11-01 | Novartis Ag | ジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤の使用 |
| JPWO2005077900A1 (ja) * | 2004-02-18 | 2007-10-18 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロアミド誘導体 |
| JP2007523122A (ja) * | 2004-02-20 | 2007-08-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤 |
| JPWO2005082847A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2007-10-25 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロ誘導体 |
| JP4689599B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2011-05-25 | 杏林製薬株式会社 | ビシクロ誘導体 |
| US7803754B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-09-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US7803753B2 (en) | 2005-01-10 | 2010-09-28 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US8198232B2 (en) | 2005-01-10 | 2012-06-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| EP2116235A1 (en) | 2005-01-10 | 2009-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US8003597B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| US8030270B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods for identifying GLP-1 secretagogues |
| US8022034B2 (en) | 2005-01-10 | 2011-09-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes and conditions related thereto and for the treatment of conditions ameliorated by increasing a blood GLP-1 level |
| WO2007102286A1 (ja) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| US7915427B2 (en) | 2006-03-08 | 2011-03-29 | Kyorin Pharmaceuticals Co., Ltd. | Process for producing aminoacetyl pyrrolidine carbonitrile derivative and intermediate for production thereof |
| US8026074B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify compounds useful for increasing bone mass in an individual |
| EP2253311A2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Use of GPR119 receptor agonists for increasing bone mass and for treating osteoporosis, as well as combination therapy relating thereto |
| US8017574B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists having the effect of glucose-dependent insulinotropic peptide secretagogues |
| US8101626B2 (en) | 2006-04-11 | 2012-01-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | GPR119 receptor agonists in methods of increasing bone mass and of treating osteoporosis and other conditions characterized by low bone mass, and combination therapy relating thereto |
| US8026212B2 (en) | 2006-04-11 | 2011-09-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists having the effect of glucose-dependent insulinotropic peptide secretatgogues |
| US8580526B2 (en) | 2006-04-11 | 2013-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 receptor to identify compounds which stimulate glucose-dependent insulinotropic peptide secretion |
| WO2008114857A1 (ja) | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法 |
| US8143427B2 (en) | 2007-03-22 | 2012-03-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative |
| US8883714B2 (en) | 2008-04-07 | 2014-11-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising GPR119 agonists which act as peptide YY (PYY) secretagogues |
| US7838254B2 (en) | 2008-04-07 | 2010-11-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using GPR119 to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
| US8486646B2 (en) | 2008-04-07 | 2013-07-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using a G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues |
| US8476470B2 (en) | 2008-08-07 | 2013-07-02 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
| WO2011005929A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine derivative and its use for the treatment of diabets and obesity |
| WO2011127051A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012040279A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| EP3323818A1 (en) | 2010-09-22 | 2018-05-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
| WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
| US10555929B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-02-11 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| US10772865B2 (en) | 2015-03-09 | 2020-09-15 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| US11400072B2 (en) | 2015-03-09 | 2022-08-02 | Coherus Biosciences, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
| US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
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