RU2180901C2 - N-замещенные 2-цианопирролидины - Google Patents

N-замещенные 2-цианопирролидины Download PDF

Info

Publication number
RU2180901C2
RU2180901C2 RU99111492/04A RU99111492A RU2180901C2 RU 2180901 C2 RU2180901 C2 RU 2180901C2 RU 99111492/04 A RU99111492/04 A RU 99111492/04A RU 99111492 A RU99111492 A RU 99111492A RU 2180901 C2 RU2180901 C2 RU 2180901C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
optionally
phenyl
halogen
hydroxymethyl
Prior art date
Application number
RU99111492/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99111492A (ru
Inventor
Эдвин Бернард ВИЛЛХАУЕР
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25000236&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2180901(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU99111492A publication Critical patent/RU99111492A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2180901C2 publication Critical patent/RU2180901C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к N-(N'-замешенный глицил)-2-цианопирролидину формулы I, где R обозначает: а) R1R1aN (CH2)m-, где R1 обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой; R1a обозначает водород или С1-С8 алкил, m равно 2,3, б) С3-С12 циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, в) R2(CH2)n-, где либо R2 обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно однозамещенной в фенильном кольце гидроксиметилом; или обозначает С1-С8 алкил, [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, пиридинильный или нафтильный фрагмент, или циклогексенил, или адамантил и n равно 1-3, либо R2 обозначает феноксигруппу; и n равно 2; г) (R3)2CH(CH2)2-, где каждый R3 независимо обозначает фенил; д) R4(CH2)р-, где R4 обозначает 2-оксопирролидинил или С2-С4 алкокси; и р равно 2-4, е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом, ж) R5, который обозначает инданил пиперидинильный фрагмент, необязательно замещенный бензилом, [2.2.1] - или [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, адамантил или С1-С8 алкил, необязательно одно- или многозамещенный независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно одно- или двузамещенным выбранным независимо друг от друга С1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой или галогеном, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Соединение формулы I используют в фармацевтической композиции, которая ингибирует ДПП-IV, в частности для лечения сахарного диабета, не зависящего от инсулина, и состояний, обусловленных пониженной толерантностью к глюкозе (ПТГ). 2 c. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к N-замещенным 2-цианопирролидинам. В частности, оно относится к новым производным N-глицил-2-цианопирролидина.
Предпосылки создания изобретения
Дипептидилпептидаза-IV (ДПП-IV) представляет собой сериновую протеазу, которая отщепляет N-концевые дипептиды от пептидной цепи, предпочтительно содержащей остаток пролина в предпоследнем положении. Хотя биологическая роль ДПП-IV в системах млекопитающих не выяснена до конца, существует мнение, что она играет важную роль в метаболизме нейропептидов, активации Т-клеток, прикреплении раковых клеток к эндотелию и в проникновении ВИЧ в лимфатические клетки. ДПП-IV ответственна за инактивацию глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1). В частности, ДПП-IV отщепляет аминоконцевой дипептид GLP-1, представляющий собой His-Ala, приводя к образованию антагониста рецептора GLP-1, и тем самым сокращает время физиологической реакции на GLP-1. Поскольку время, за которое ДПП-IV расщепляет половину субстрата, намного меньше времени полувыведения GLP-1 из кровотока, можно ожидать, что ингибирование ДПП-IV приведет к существенному увеличению биологической активности GLP-1 (в 5-10 раз). Поскольку GLP-1 является основным стимулятором секреции инсулина поджелудочной железой и оказывает непосредственные благоприятные воздействия на превращение глюкозы, по-видимому, ингибирование ДПП-IV представляет собой перспективный способ лечения сахарного диабета, не зависящего от инсулина (НЗИСД).
К настоящему времени описано большое количество ингибиторов ДПП-IV (например, ЕР 115639 А1, ЕР 172458, ЕР 0537802 А2). Однако все они имеют определенные ограничения, связанные с эффективностью, стабильностью или токсичностью. Поэтому существует необходимость в новых ингибиторах ДПП-IV, пригодных для лечения состояний, опосредованных ингибированием ДПП-IV, лишенных указанных выше ограничений.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к новым N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидинам, эффективным в качестве ингибиторов ДПП-IV при лечении состояний, опосредуемых ДПП-IV. Оно также относится к соответствующим фармацевтическим композициям, к способу их получения, к способу ингибирования ДПП-IV, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества такой композиции, к соединениям, предназначенным для применения в качестве фармацевтического препарата, и к их применению в способе изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния, опосредованного ДПП-IV.
Подробное описание изобретения
Изобретение относится к N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидинам, кратко называемым в настоящем описании "соединения по изобретению", и в частности к соединениям формулы I:
Figure 00000003

где R обозначает:
а) R1R1a(CH2)m-, где
R1 обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкилом, С1-4 алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой, или обозначает фенил, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой или галогеном,
R1a обозначает водород или С1-С8 алкил и
m равно 2 или 3,
б) С3-С12циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом,
в) R2(CH2)n-, где
R2 обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно однозамещенной в фенильном кольце гидроксиметилом, или обозначает С1-С8 алкил, [3.1.1]бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, пиридинильный или нафтильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга C1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой или галогеном, циклогексен или адамантил и
n равно 1-3 или
R2 обозначает феноксигруппу, необязательно одно- или независимо двузамещенную С1-С4 алкилом, С1-С4 алкоксигруппой или галогеном, и
n равно 2 или 3,
г) (R3)2СН(СН2)2-, где
R3 в каждом случае независимо обозначает фенил, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4 алкилом, C1-С4 алкоксигруппой или галогеном,
д) R4(CH2)p-, где
R4 обозначает 2-оксопирролидинил или С2-С4 алкокси и
р равно 2-4,
е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 C1-С3 гидроксиалкилом,
ж) R5, который обозначает инданил, пирролидинильный или пиперидинильный фрагмент, необязательно замещенный бензилом; [2.2.1]- или [3.1.1]бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8 алкилом, адамантил или С1-С8 алкил, необязательно одно- или многозамещенный выбранными независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно одно- или двузамещенным выбранными независимо друг от друга C1-С4 алкилом, C1-С4 алкоксигруппой или галогеном,
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Соединения формулы I могут существовать в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли. Соли могут быть получены известным способом из свободной формы, и наоборот. Кислотно-аддитивные соли могут, например, представлять собой соли фармацевтически приемлемых органических или неорганических кислот. Хотя предпочтительными кислотно-аддитивными солями являются гидрохлориды, также могут применяться соли метансульфоновой, серной, фосфорной, лимонной, молочной и уксусной кислоты.
Соединения по изобретению могут существовать в форме оптически активных изомеров или диастереоизомеров и могут быть разделены и выделены общепринятыми методами, такими, как хроматография.
Понятия "алкил" или "алкокси" обозначают радикалы, имеющие прямую или разветвленную цепь; примерами последних являются изопропил и третбутил.
R предпочтительно имеет значения, указанные выше в п.п. а), б) или д). R1 предпочтительно обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно замещенный, как это указано выше. R1a предпочтительно обозначает водород. R2 предпочтительно обозначает фенил, необязательно замещенный, как это указано выше. R3 предпочтительно обозначает незамещенный фенил. R4 предпочтительно обозначает алкокси. R5 предпочтительно обозначает необязательно незамещенный алкил, как это указано выше. m предпочтительно равно 2. n предпочтительно равно 1 или 2, наиболее предпочтительно 2. р предпочтительно равно 2 или 3, наиболее предпочтительно 3.
Пиридинил предпочтительно обозначает пиридин-2-ил, более предпочтительно он является незамещенным или однозамещенным, предпочтительно в положении 5. Пиримидинил предпочтительно обозначает пиримидин-2-ил. Предпочтительно он является незамещенным или однозамещенным, предпочтительно в положении 4. Предпочтительными заместителями для пиридинила и пиримидинила являются галоген, циано- и нитрогруппа, наиболее предпочтительным заместителем является хлор.
При наличии заместителей фенил предпочтительно является однозамещенным, при этом он предпочтительно замещен галогеном, более предпочтительно хлором, или метоксигруппой. Предпочтительно он замещен в положении 2, 4 и/или 5, наиболее предпочтительно в положении 4.
С3-С12циклоалкил предпочтительно обозначает циклопентил или циклогексил. При наличии заместителей он предпочтительно замещен гидроксиметилом. С1-С4 алкокси предпочтительно имеет 1 или 2 атома углерода, наиболее предпочтительно обозначает метокси. С2-С4 алкокси предпочтительно имеет 3 атома углерода, наиболее предпочтительно обозначает изопропокси. Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром, наиболее предпочтительно хлор. С1-С8 алкил предпочтительно имеет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 или от 3 до 5 атомов углерода, наиболее предпочтительно 2 или 3 атома углерода, или обозначает метил. С1-С4 алкил предпочтительно обозначает метил или этил, наиболее предпочтительно метил. C1-С3 гидроксиалкил предпочтительно обозначает гидроксиметил.
[3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно замещенный, как это указано выше, предпочтительно обозначает бицикло[3.1.1]гепт-2-ил, необязательно замещенный в положении 6 метилом, или бицикло[3.1.1] гепт-3-ил, необязательно тризамещенный одной метильной группой в положении 2 и двумя метильными группами в положении 6. [2.2.1]бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно замещенный, как это указано выше, предпочтительно обозначает бицикло[2.2.1]гепт-2-ил.
Нафтил предпочтительно обозначает 1-нафтил. Циклогексен предпочтительно обозначает циклогекс-1-ен-1-ил. Адамантил предпочтительно обозначает 1- или 2-адамантил.
Пирролидинильный или пиперидинильный фрагмент, необязательно замещенный, как это указано выше, предпочтительно обозначает пирролидин-3-ил или пиперидин-4-ил. При наличии заместителей он предпочтительно является N замещенным.
Предпочтительная группа соединений по изобретению включает соединения формулы I, где R обозначает R' (соединения Iа), причем R' обозначает:
- R1'NH(CH2)2-, где R1' обозначает пиридинил, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой, или обозначает незамещенный пиримидинил,
- С3-С7циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 C1-С3 гидроксиалкилом,
- R4'(СН2)3-, где R4' обозначает С2-С4 алкокси, или
- R5, где R5 имеет указанные выше значения,
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Более предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы I, где R обозначает R'' (соединения Ib), причем R'' обозначает:
- R1''NH(CH2)2-, где R1'' обозначает пиридинил, одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой,
- С4-С6циклоалкил, однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом,
- R4'(СН2)3-, где R4' имеет указанные выше значения, или
- R5', где R5' обозначает [2.2.1]- или [3.1.1]бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный C1-С8 алкилом, или обозначает адамантил,
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Еще более предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы I, где R обозначает R''' (соединения Iс), причем R''' обозначает:
- R1''NH(CH2)2-, где R1'' имеет указанные выше значения,
- С4-С6циклоалкил, однозамещенный в положении 1 гидроксиметилом,
- R4'(CH2)3-, где R4' имеет указанные выше значения, или
- R5'', где R5'' обозначает адамантил,
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Еще одна группа соединений по изобретению включает соединения Iр, где R обозначает Rp, который обозначает:
а) R1 pNH(CH2)2-, где R1 p обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой,
б) С3-С7циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 C1-С3 гидроксиалкилом,
в) R2 p(CH2)2-, где R2 p обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном или C1-С3 алкоксигруппой,
г) (R3 p)2CH(CH2)2-, где каждый R3 p независимо обозначает фенил, необязательно однозамещенный галогеном или С1-С3 алкоксигруппой,
д) R4(CH2)3-, где R4 имеет указанные выше значения, или
е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 С1-С3 гидроксиалкилом,
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Еще одна группа соединений по изобретению включает соединения Is, где R обозначает Rs, который обозначает:
а) R1 sR1a s(CH2)ms-, где R1 s обозначает пиридинил, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга хлором, трифторметилом, циано- или нитрогруппой, пиримидинил, необязательно однозамещенный хлором или трифторметилом, или обозначает фенил,
R1a s обозначает водород или метил и
ms равно 2 или 3,
б) С3-С12циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 гидроксиметилом,
в) R2 s(CH2)ns-, либо
R2 s обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном, алкоксигруппой, имеющей 1 или 2 атома углерода, или обозначает фенилтиогруппу, однозамещенную в фенильном кольце гидроксиметилом, С1-С6 алкил, 6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ил, пиридинил, нафтил, циклогексен, или адамантил, и ns равно 1-3, либо
R2 s обозначает фенокси, а ns равно 2,
г) (3,3-дифенил) пропил,
д) R4 s(CH2)ps, где R4 s обозначает 2-оксопирролидин-1-ил или изопропокси и ps равно 2 или 3,
е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 гидроксиметилом,
ж) R5 s, где R5 s обозначает инданил, пирролидинильный или пиперидинильный фрагмент, необязательно N-замещенный бензилом, бицикло [2.2.1] гепт-2-ил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1] гепт-3-ил, адамантил или С1-С8 алкил, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом,
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Соединения по изобретению могут быть получены способом, включающим сочетание реакционноспособного (2-цианпирролидино) карбонилметиленового соединения с соответствующим замещенным амином, в частности, для получения соединений формулы I он включает взаимодействие соединения формулы II
Figure 00000004

где Х обозначает реакционноспособную группу,
с соединением формулы III
NH2R III
где R имеет указанные выше значения, и выделение образовавшегося соединения формулы I в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
Х предпочтительно обозначает галоген, такой, как бром, хлор или йод.
Способ по изобретению может быть осуществлен обычным образом.
Соединение формулы II предпочтительно подвергают взаимодействию по крайней мере с 3 эквивалентами первичного амина формулы III. Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного органического растворителя, предпочтительно циклического простого эфира, такого, как тетрагидрофуран. Температура предпочтительно находится в диапазоне приблизительно от 0oС до приблизительно 35oС, предпочтительно приблизительно от 0oС до приблизительно 25oС.
Соединения по изобретению могут быть выделены из реакционной смеси и очищены общепринятыми методами, например, хроматографией.
Исходные продукты также могут быть получены общепринятым способом.
Соединения формулы II могут, например, быть получены согласно следующей двухстадийной реакционной схеме, представленной в конце описания.
Стадия 1 включает взаимодействие пирролидина формулы IV с небольшим молярным избытком галогенацетилгалогенида, такого, как бромацетилбромид или хлорацетилхлорид, и триэтиламина и каталитическим количеством диметиламинопиридина (ДМАП). Взаимодействие целесообразно проводить в присутствии инертного органического растворителя, предпочтительно хлорированного алифатического углеводорода, такого, как метиленхлорид, при температуре приблизительно от 0oС до приблизительно 25oС, предпочтительно при температуре в диапазоне приблизительно от 0oС до приблизительно 15oС.
Стадия 2 включает дегидратацию соединения формулы V, полученного на стадии 1, с помощью по крайней мере 2 эквивалентов трифторуксусного ангидрида (ТФУА). Дегидратацию предпочтительно проводят в присутствии инертного органического растворителя, такого, как тетрагидрофуран, или хлорированного алифатического углеводорода, такого, как метиленхлорид, при температуре приблизительно от 0oС до приблизительно 25oС, предпочтительно приблизительно от 0oС до приблизительно 15oС.
Если получение исходного продукта не конкретно представлено в настоящем описании, соединение, используемое в качестве исходного продукта, является известным или может быть получено из известных соединений известным способом либо по аналогии с известными способами или аналогично способам, описанным в примерах.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. Все температуры указаны в градусах Цельсия.
Пример 1: 1-[2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино] этиламино] ацетил-2-циан-(S)- пирролидин
В колбу объемом 500 мл добавляют 16,6 г 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино] этиламина и 100 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждают в ледяной бане. К охлажденной смеси добавляют 7,0 г (2-цианпирролидино)карбонилметилен-(S)-бромида, растворенного в 30 мл тетрагидрофурана. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 2 ч при 0oС, растворитель удаляют на роторном испарителе и смесь разделяют между этилацетатом и водой. Затем продукт экстрагируют этилацетатным слоем, после чего водный слой дважды промывают этилацетатом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и соляным раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая требуемое соединение в форме свободного основания в виде неочищенного продукта. Затем неочищенный продукт очищают на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 5%-ного метанола в метиленхлориде и получая указанное в заголовке соединение в форме свободного основания в виде масла светло-коричневого цвета.
После растворения свободного основания в 30 мл безводного тетрагидрофурана раствор барботируют газообразным хлористым водородом в течение 5 с. Образовавшийся беловатый осадок фильтруют, промывают безводным тетрагидрофураном и растворитель удаляют с помощью откачки в глубоком вакууме, получая указанное в заголовке соединение в форме кислотно-аддитивной соли, дигидрохлорида (беловатое твердое вещество, tпл 265-267oС, ЯМР: см. * внизу приведенной ниже таблицы).
Исходный продукт получают следующим способом.
а) В 200 мл метиленхлорида растворяют 22,37 г (S)-2-карбамоилпирролидина, 30,1 мл триэтиламина и 30,0 мг диметиламинопиридина (ДМАП) и затем полученный раствор в течение 60 мин по каплям добавляют в присутствии сушильной трубки с сульфатом кальция к охлажденному на льду раствору, содержащему 18,8 мл бромацетилбромида в 192 мл метиленхлорида. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре смеси лед-вода в присутствии сушильной трубки с сульфатом кальция, а затем сливают на 3,5 л этилацетата. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют, получая (2-карбамоилпирролидино)карбонилметилен-(S)-бромид (твердое липкое вещество желтого цвета).
б) 50,0 г бромсодержащего соединения, полученного выше на стадии а), растворяют в 300 мл метиленхлорида и раствор охлаждают в бане с ледяной водой в присутствии сушильной трубки с сульфатом кальция. Затем охлажденный раствор в течение 2 мин сливают на 60,2 мл трифторуксусного ангидрида, образовавшийся раствор перемешивают в течение 4 ч при температуре смеси лед-вода в присутствии сушильной трубки с сульфатом кальция и распределяют между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагируют метиленхлоридным слоем и водный слой дважды промывают метиленхлоридом. Объединенные органические слои последовательно промывают водой и соляным раствором и затем сушат над сульфатом натрия. Раствор фильтруют и растворитель удаляют с помощью роторного испарителя и откачки в глубоком вакууме, получая (2-цианопирролидино)карбонилметилен-(S)-бромид (твердое вещество темно-желтого цвета).
Представленные ниже в таблице соединения формулы I по изобретению получают аналогичным способом путем взаимодействия соответствующего соединения формулы II с соответствующим соединением формулы III (в приведенной ниже таблице, если указана только форма кислотно-аддитивной соли соединения по изобретению, соединение получают из свободного основания без ее выделения).
Соединения по изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, кратко называемые ниже в настоящем описании "агентами по изобретению", в частности соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, обладают фармакологической активностью. Поэтому они могут применяться в качестве фармацевтических препаратов.
В частности, они ингибируют ДПП-IV. Эта активность может быть продемонстрирована с помощью анализа ДПП-IV с использованием клеток линии Сасо-2, в котором измеряют способность тестируемых соединений ингибировать активность ДПП-IV из экстрактов клеток карциномы ободочной кишки. Линия клеток Сасо-2 карциномы ободочной кишки человека может быть получена из Американской коллекции типовых культур (АТСС НВТ 37). Дифференцировку клеток для индукции экспрессии ДПП-IV осуществляют согласно Reisher и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 5757-5761. Экстракт клеток получают из клеток, солюбилизированных в буфере, включающем 10 мМ Трис-HCl, 0,15 М NaCl, 0,04 t.i. u. (трипсинингибирующие единицы) апротинина, 0,5%-ный неионогенный детергент Р40, рН 8,0, который центрифугируют при 35000xg в течение 30 мин при 4oC для удаления клеточного дебриса. Анализ проводят путем добавления в лунки титрационного микропланшета 20 мкг солюбилизированного протеина Сасо-2, разбавленного до конечного объема 125 мкл в буфере для анализа (25 мМ Трис-НСl рН 7,4, 140 мМ NaCl, 10 мМ КСl, 1% бычьего сывороточного альбумина). Реакцию инициируют путем добавления 25 мкл 1 мМ субстрата (Н-аланин-пролин-пНА, где пНА обозначает пара-нитроанилин). Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего добавляют 19 мкл 25%-ной ледяной уксусной кислоты для прекращения реакции. Тестируемые соединения, как правило, добавляют порциями объемом 30 мкл и объем буфера для анализа доводят до 95 мкл. Стандартную кривую для свободного пара-нитроанилина получают с использованием 0-500 мкМ растворов свободного пНА в буфере для анализа. Полученная зависимость является линейной, и ее используют для интерполяции поглощения субстрата (каталитическая активность в нмолях разложенного субстрата/мин). Конечную точку определяют путем измерения абсорбции при 405 нм с помощью ридера для титрационного микропланшета типа Molecular Devices UV Max. Активность тестируемых соединений в качестве ингибиторов ДПП-IV, выраженную в виде IC50, вычисляют на основе зависимостей доза-ответ, полученных по 8 точкам, с использованием четырехпараметрической логарифмической функции.
В вышеописанном анализе для агентов по изобретению получают значения IC50 приблизительно от 10 нМ до приблизительно 900 нМ, например, 22 нМ для агента из примера 3.
Ингибирование ДПП-IV также может быть продемонстрировано путем измерения воздействий тестируемых соединений на активность ДПП-IV в плазме человека и крысы с использованием модифицированной версии анализа, описанного Kubota и др. в Clin. Exp. Immunol. 89 (1992) 192-197. В целом этот анализ состоит в том, что 5 мкл плазмы добавляют в 96-луночные плоскодонные титрационные микропланшеты (фирмы Falcon), а затем добавляют 5 мкл 80 мМ MgCl2 в буфере для инкубации (25 мМ HEPES, 140 мМ NaCl, 1% БСА с чистотой для РИА (радиоиммунный анализ), рН 7,8). После 5 мин инкубации при комнатной температуре реакцию инициируют путем добавления 10 мкл буфера для инкубации, содержащего 0,1 мМ субстрат (Н-глицин-пролин-АМК, где АМК обозначает 7-амино-4-метилкумарин). Планшеты покрывают алюминиевой фольгой (или содержат в темноте) и инкубируют при комнатной температуре в течение 20 мин. После проведения реакции в течение 20 мин измеряют флуоресценцию с использованием флуориметра типа CytoFluor 2350 (возбуждение при 380 нм, эмиссия при 460 нм, устанавливают уровень чувствительности 4). Тестируемые соединения, как правило, добавляют порциями объемом 2 мкл и объем буфера для анализа доводят до 13 мкл. Зависимость флуоресценция-концентрация свободного АМК получают с использованием 0-50 мкМ растворов АМК в буфере для анализа. Полученная зависимость является линейной, и ее используют для интерполяции поглощения субстрата (каталитическая активность в нмолях разложенного субстрата/мин). Как и в предыдущем анализе, активность тестируемых соединений в качестве ингибиторов ДПП-IV, выраженную в виде IС50, вычисляют на основе зависимостей доза-ответ, построенных по 8 точкам, с использованием четырехпараметрической логарифмической функции.
В вышеописанном анализе получают значения IC50 в плазме человека приблизительно от 7 нМ до приблизительно 2000 нМ, а в плазме крысы - приблизительно от 3 нМ до приблизительно 400 нМ, например, для агента из примера 3 получают значения 7 нМ в плазме человека и 6 нМ в плазме крысы соответственно.
Агенты по изобретению благодаря способности ингибировать ДПП-IV могут применяться при лечении состояний, опосредованных ДПП-IV. Следует ожидать, что соединения, приведенные в настоящем описании, пригодны для лечения сахарного диабета, не зависящего от инсулина, артрита, ожирения и остеопороза, такого, как остеопороз, зависящий от кальцитонина. Агенты по изобретению улучшают начальный инсулиновый ответ на введение глюкозы оральным путем и, следовательно, наиболее пригодны для лечения сахарного диабета, не зависящего от инсулина, и других состояний, обусловленных пониженной толерантностью к глюкозе (ПТГ).
Способность агентов по изобретению улучшать начальный инсулиновый ответ на введение глюкозы оральным путем может быть оценена, например, на устойчивых к инсулину крысах в соответствии со следующим методом.
Самцов крыс линии Sprague-Dawley, находившихся на диете с высоким содержанием жира (насыщенный жир = 57% калорий) в течение 2-3 недель, в день опыта обездвиживают приблизительно на 2 ч, разделяют на группы по 8-10 особей и вводят оральным путем 10 мкмолей/кг тестируемых соединений в карбоксиметилцеллюлозе (КМЦ). Болюс глюкозы 1 г/кг, предназначенный для орального введения, вводят через 30 мин после тестируемого соединения непосредственно в желудок опытных животных. Образцы крови, взятые в различные моменты времени с помощью катетеров, постоянно введенных в яремную вену, анализируют на наличие глюкозы в плазме, оценивают иммуннореактивные концентрации инсулина (ИРИ) и активность ДПП-IV в плазме. Уровни инсулина в плазме оценивают с помощью радиоиммуноанализа (РИА) для двух антител с использованием специфического крысиного антитела к инсулину, поставляемого фирмой Linco Research (St. Louis, МО, США). РИА имеет нижний предел чувствительности 0,5 микроединиц/мл при вариациях в пределах одного опыта и между опытами менее 5%. Результаты выражают в виде % увеличения среднего значения по сравнению с таковым для контрольных животных.
Было установлено, что после орального введения каждое из тестированных соединений усиливает начальный инсулиновый ответ, что приводит к улучшению толерантности к глюкозе устойчивых к инсулину опытных животных. Были получены следующие результаты, приведенные в табл.2.
Точная доза агентов по изобретению, которую следует применять для лечения состояний, опосредуемых ингибированием ДПП-IV, зависит от нескольких факторов, в том числе от хозяина, природы и серьезности состояния, подлежащего лечению, метода введения и конкретно применяемого соединения. Однако в целом состояния, опосредуемые ингибированием ДПП-IV, можно эффективно лечить, если агент по изобретению вводят энтерально, например, орально, или парентерально, например, внутривенно, предпочтительно орально, в суточной дозе приблизительно от 0,002 мг/кг до приблизительно 5 мг/кг, предпочтительно приблизительно от 0,02 мг/кг до приблизительно 2,5 мг/кг веса тела или, для большинства более крупных приматов, в суточной дозе приблизительно от 0,1 мг до приблизительно 250 мг, предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 100 мг. Обычная стандартная доза для орального введения составляет приблизительно от 0,01 мг/кг до приблизительно 0,75 мг/кг и применяется от одного до трех раз в день. Как правило, сначала вводят небольшую дозу, а затем дозу постепенно повышают до тех пор, пока не определяют оптимальную дозу для хозяина, подлежащего лечению. Верхний предел определяется дозой, вызывающей побочные действия, и он может быть оценен с помощью опытов на хозяине, подлежащем лечению.
Агенты по изобретению могут быть объединены с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с одним или несколькими другими общепринятыми фармацевтическими адъювантами и их можно вводить энтерально, например, орально, в форме таблеток, капсул, каплеток и т.д., или парентерально, например, внутривенно, в форме стерильных растворов или суспензий для инъекции. Композиции для энтерального или парентерального введения могут быть получены общепринятыми методами.
Агенты по изобретению могут быть включены в фармацевтические композиции для энтерального или парентерального введения, содержащие активное вещество в количестве, эффективном для лечения состояний, опосредованных ДПП-IV, и такие композиции могут представлять собой стандартную дозируемую форму и могут включать фармацевтически приемлемый носитель.
Те агенты по изобретению, которые представляют собой, например, соединения формулы I, могут вводиться в форме чистого (S)-энантиомера (например, с чистотой ≥ 98%, предпочтительно с чистотой ≥ 99%) или вместе с другим энантиомером, например, в форме рацемической смеси. Вышеуказанные диапазоны доз указаны для соединений формулы I (без учета количества R-энантиомера).
Таким образом, объектом изобретения также является агент по изобретению, в частности соединение формулы I, как оно определено выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, предназначенный для применения в качестве фармацевтического препарата. Кроме того, объектом изобретения является фармацевтическая композиция, включающая агент по изобретению, в частности соединение формулы I, как оно определено выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Кроме того, объектом изобретения является применение агента по изобретению, в частности соединения формулы I, как оно определено выше, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства для ингибирования ДПП-IV или лечения состояний, опосредованных ДПП-IV, способом, включающим смешение агента по изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Кроме того, в изобретении предлагается способ ингибирования ДПП-IV или лечения состояний, опосредованных ДПП-IV, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, в частности соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Агенты из примеров 1, 3, 5, 8 и 12 являются предпочтительными агентами по изобретению, прежде всего агенты из примеров 1, 3, 5 и 12, предпочтительно в форме такой кислотно-аддитивной соли, как гидрохлорид, наиболее предпочтительным является агент из примера 3, а именно 1-[2-[(5-цианпиридин-2-ил) амино]этиламино] ацетил-2-циан-(S)- пирролидин, предпочтительно в форме кислотно-аддитивной соли, такой, как дигидрохлорид. Было установлено, что в форме гидрохлорида они имеют значения IC50 по результатам анализа ДПП-IV с использованием линии клеток Сасо-2, равные соответственно 36, 22, 26, 8 и 279 нМ, а по результатам анализа с использованием вышеописанного модифицированного метода Kubota значения IС50 для ДПП-IV в плазме человека и крысы соответственно составляют 27 и 22 нМ (пример 1), 7 и 6 нМ (пример 3), 37 и 18 нМ (пример 5), 12 и 11 нМ (пример 8), 95 и 38 нМ (пример 12). Следовательно, для вышеуказанных целей соединения из примеров 1, 3, 5, 8 и 12 могут вводиться крупным млекопитающим, например, человеку, с использованием таких же методов введения и примерно таких же доз, которые обычно применяются в случае использования метформина.
Пример фармацевтической композиции
Таблетки, каждая из которых содержит 50 мг активного ингредиента, например, 1-[2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино]этиламино]-2-циано-(S)-пирролидин, могут быть приготовлены следующим образом.
Состав (для 10000 таблеток), г:
Активный ингредиент - 500,0
Лактоза - 500,0
Картофельный крахмал - 352,0
Желатин - 8,0
Тальк - 60,0
Стеарат магния - 10,0
Диоксид кремния (высокодисперсный) - 20,0
Этанол - q.s. (достаточное количество)
Активный ингредиент смешивают с лактозой и 292 г картофельного крахмала, полученную смесь увлажняют спиртовым раствором желатина и гранулируют с помощью сита. После сушки добавляют оставшийся картофельный крахмал, тальк, стеарат магния и высокодисперсный диоксид кремния, смесь прессуют с получением таблеток весом 145,0 мг каждая при содержании активного ингредиента 50,0 мг. При необходимости на полученные таблетки могут быть нанесены разделительные надсечки для более точного регулирования дозы.

Claims (6)

1. N-(N'-замещенный глицил)-2-цианопирролидин формулы I
Figure 00000005

где R обозначает: а) R1R1aN(CH2)m-, где R1 обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой; R1a обозначает водород или С1-С8алкил и m = 2 или 3, б) С3-С12циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 C1-С3 гидроксиалкилом, в) R2(CH2)n-, где либо R2 обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга С1-С4алкоксигруппой, галогеном или фенилтиогруппой, необязательно однозамещенной в фенильном кольце гидроксиметилом; или обозначает C1-С8алкил, [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный С1-С8алкилом, пиридинильный или нафтильный фрагмент, или циклогексенил, или адамантил и n = 1-3, либо R2 обозначает феноксигруппу; и n = 2; г) (R3)2CH(CH2)2-, где каждый R3 независимо обозначает фенил; д) R4(CH2)p-, где R4 обозначает 2-оксопирролидинил или С2-С4алкокси; и р = 2-4, е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 C1-С3гидроксиалкилом, ж) R5, который обозначает инданил, пиперидинильный фрагмент, необязательно замещенный бензилом, [2.2.1] - или [3.1.1] бициклический карбоциклический фрагмент, необязательно одно- или многозамещенный C1-С8алкилом, адамантил или C1-С8алкил, необязательно одно- или многозамещенный выбранными независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, необязательно одно- или двузамещенным выбранными независимо друг от друга С1-С4алкилом, С1-С4алкоксигруппой или галогеном;
в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
2. Соединение по п. 1 (соединение Iр), где R обозначает Rp, который обозначает а) R1 pNH(CH2)2-, где R1 p обозначает пиридинильный или пиримидинильный фрагмент, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном, трифторметилом, циано- или нитрогруппой, б) С3-С7циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 C1-С3гидроксиалкилом, в) R2 p(СН2)2-, где R2 p обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном или C1-С3алкоксигруппой, г) (R3 p)2CH(CH2)2-, где каждый R3 p независимо обозначает фенил, д) R4(CH2)3-, где R4 имеет указанные выше значения, или е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 C1-С3гидроксиалкилом, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
3. Соединение по п. 1 (соединение Is), где R обозначает Rs, который обозначает а) R1 sR1a s(CH2)ms-, где R1 s обозначает пиридинил, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга хлором, трифторметилом, циано- или нитрогруппой, пиримидинил, необязательно однозамещенный хлором или трифторметилом, или фенил; R1a s обозначает водород или метил; и ms = 2 или 3, б) С3-С12циклоалкил, необязательно однозамещенный в положении 1 гидроксиметилом, в) R2 s(CH2)ns-, где либо R2 s обозначает фенил, необязательно одно-, дву- или тризамещенный выбранными независимо друг от друга галогеном, алкоксигруппой, имеющей 1 или 2 атома углерода, или фенилтиогруппой, однозамещенной в фенильном кольце гидроксиметилом; С1-С6алкил; 6,6-диметилбицикло[3.1.1] гепт-2-ил; пиридинил; нафтил; циклогексенил; или адамантил, a ns = 1-3, либо R2 s обозначает фенокси, а ns = 2, г) (3,3-дифенил)пропил, д) R4 s(CH2)ps-, где R4 s обозначает 2-оксопирролидин-1-ил или изопропокси и ps = 2 или 3, е) изопропил, необязательно однозамещенный в положении 1 гидроксиметилом, ж) R5 s, который обозначает инданил, пиперидинильный фрагмент, необязательно N-замещенный бензилом; бицикло[2.2.1] гепт-2-ил, 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1] гепт-3-ил, адамантил или С1-С8алкил, необязательно одно- или двузамещенный выбранными независимо друг от друга гидроксигруппой, гидроксиметилом или фенилом, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
4. Соединение по п. 1, где R обозначает 2-[(5-цианпиридин-2-ил)амино] этил, а именно, 1-[2[(5-цианпиридин-2-ил)амино] этиламино] ацетил-2-циан-(S)-пирролидин, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли, особенно предпочтительно в форме дигидрохлорида.
5. Соединение по п. 1, являющееся соединением формулы I, где R обозначает либо 2-[(5-хлорпиридин-2-ил)амино] этил, либо (1-гидроксиметил)циклопент-1-ил, либо 2-[(5-нитропиридин-2-ил)амино] этил, либо 3-(изопропокси)пропил, либо 1- или 2-адамантил, в свободной форме или в форме кислотно-аддитивной соли.
6. Фармацевтическая композиция для ингибирования ДПП-IV и для лечения состояний, опосредуемых ДПП-IV, в частности, для лечения сахарного диабета, не зависящего от инсулина, и состояний, обусловленных пониженной толерантностью к глюкозе (ПТГ), включающая фармацевтически эффективное количество соединения по пп. 1-5 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли вместе по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.
RU99111492/04A 1996-11-07 1997-11-05 N-замещенные 2-цианопирролидины RU2180901C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74629596A 1996-11-07 1996-11-07
US08/746,295 1996-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99111492A RU99111492A (ru) 2001-06-27
RU2180901C2 true RU2180901C2 (ru) 2002-03-27

Family

ID=25000236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99111492/04A RU2180901C2 (ru) 1996-11-07 1997-11-05 N-замещенные 2-цианопирролидины

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0937040B1 (ru)
JP (1) JP3217380B2 (ru)
KR (1) KR20000053081A (ru)
CN (1) CN1134412C (ru)
AR (1) AR009605A1 (ru)
AT (1) ATE271543T1 (ru)
AU (1) AU726186B2 (ru)
BR (1) BR9714130B1 (ru)
CA (1) CA2269810C (ru)
CO (1) CO4910126A1 (ru)
CZ (1) CZ296303B6 (ru)
DE (1) DE69729947T2 (ru)
ES (1) ES2226004T3 (ru)
HU (1) HU227125B1 (ru)
ID (2) ID21350A (ru)
IL (3) IL129561A0 (ru)
NO (1) NO312667B1 (ru)
NZ (1) NZ335146A (ru)
PE (1) PE10699A1 (ru)
PL (1) PL190498B1 (ru)
PT (1) PT937040E (ru)
RU (1) RU2180901C2 (ru)
SK (1) SK282904B6 (ru)
TR (1) TR199901004T2 (ru)
TW (1) TW492957B (ru)
WO (1) WO1998019998A2 (ru)
ZA (1) ZA979985B (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2288222C2 (ru) * 2002-07-23 2006-11-27 Астеллас Фарма Инк. Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль
RU2369598C2 (ru) * 2003-04-16 2009-10-10 Новартис Аг Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов
RU2443687C2 (ru) * 2006-04-03 2012-02-27 Матрикс Лэборетериз Лтд. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
RU2507197C2 (ru) * 2008-12-01 2014-02-20 Таргасепт, Инк. Новые соединения
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ
RU2574410C2 (ru) * 2009-01-09 2016-02-10 Оркид Рисерч Лабораториз Лтд. Ингибиторы дипептидилпептидазы iv

Families Citing this family (254)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2352739T3 (es) 1997-11-21 2011-02-22 Purdue Neuroscience Company 2-aminoacetamidas sustituidas y el uso de las mismas.
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
EP2823812A1 (en) * 1998-02-02 2015-01-14 Trustees Of Tufts College Dipeptidylpeptidase IV inhibitors for use in the treatment of Type II diabetes
AU2007202745B2 (en) * 1998-02-02 2010-11-18 1149336 Ontario, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
DE19823831A1 (de) * 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19834591A1 (de) * 1998-07-31 2000-02-03 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Verfahren zur Steigerung des Blutglukosespiegels in Säugern
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
WO2000053171A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Molteni L. E C. Dei Fratelli Alitti Societa' Di Esercizio S.P.A. Use of metformin in the preparation of pharmaceutical compositions capable of inhibiting the enzyme dipeptidyl peptidase iv
GB9906714D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
GB9906715D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) 1999-07-29 2003-09-09 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
DE19940130A1 (de) 1999-08-24 2001-03-01 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung
US6211384B1 (en) 1999-08-30 2001-04-03 Novartis Pharmaceuticals Corp. Methods for the acylation of amine compounds
GB9925264D0 (en) * 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1916401A (en) * 1999-11-12 2001-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
KR20020063260A (ko) * 1999-12-23 2002-08-01 노파르티스 아게 당 대사 장애를 치료하기 위한 혈당강하제의 용도
US6380398B2 (en) 2000-01-04 2002-04-30 Novo Nordisk A/S Therapeutically active and selective heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
US20080076811A1 (en) * 2000-01-21 2008-03-27 Bork Balkan Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
DK1248604T4 (da) 2000-01-21 2012-05-21 Novartis Ag Kombinationer indeholdende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
AU2001228309A1 (en) * 2000-01-24 2001-08-07 Novo-Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
US7064145B2 (en) * 2000-02-25 2006-06-20 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
JP2003523396A (ja) * 2000-02-25 2003-08-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ベータ細胞変性の抑制
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001254763A1 (en) 2000-03-31 2001-10-08 Prosidion Limited Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0010188D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
TW583185B (en) * 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
US6432969B1 (en) 2000-06-13 2002-08-13 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2 cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
CA2384041A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmaceuticals Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
DK1308439T3 (da) * 2000-08-10 2009-01-12 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolinderivater og anvendelse af disse som lægemidler
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
ATE407924T1 (de) 2000-10-06 2008-09-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Stickstoffhaltige, fünfgliedrige ringverbindungen
EP1891948A1 (en) 2000-10-27 2008-02-27 Probiodrug AG Treatment of neurological and neuropsychological disorders
US7132104B1 (en) 2000-10-27 2006-11-07 Probiodrug Ag Modulation of central nervous system (CNS) dipeptidyl peptidase IV (DPIV) -like activity for the treatment of neurological and neuropsychological disorders
UA74023C2 (en) * 2000-11-10 2005-10-17 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
JPWO2002051836A1 (ja) * 2000-12-27 2004-04-22 協和醗酵工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤
DE10100053A1 (de) * 2001-01-02 2002-08-22 Keyneurotek Ag I G Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen
WO2002067918A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel diallylmethylamine derivative
EP1385508B1 (en) 2001-03-27 2008-05-21 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
FR2822826B1 (fr) * 2001-03-28 2003-05-09 Servier Lab Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6890905B2 (en) 2001-04-02 2005-05-10 Prosidion Limited Methods for improving islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
EP1406872B1 (en) 2001-06-20 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
DE60209348T2 (de) 2001-06-20 2006-10-12 Merck & Co., Inc. Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
US20030130199A1 (en) 2001-06-27 2003-07-10 Von Hoersten Stephan Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and their uses as anti-cancer agents
WO2003002530A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
SI1423168T1 (sl) 2001-09-03 2006-06-30 Newron Pharm Spa Farmacevtski sestavek, ki vsebuje gabapentin ali njegov analog in alfa-aminoamid, in njegova analgetska uporaba
US6844316B2 (en) 2001-09-06 2005-01-18 Probiodrug Ag Inhibitors of dipeptidyl peptidase I
EP1426366A4 (en) 2001-09-14 2004-12-08 Mitsubishi Pharma Corp THIAZOLIDE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USE
GB0125445D0 (en) * 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Protease Inhibitors
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP2316470A3 (en) 2001-11-26 2011-08-24 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
EP1487471A4 (en) 2001-11-26 2010-03-10 Tufts College METHOD FOR TREATING AUTOIMMUNE DISEASES AND ASSOCIATED REAGENTS
GB0129988D0 (en) * 2001-12-14 2002-02-06 Ferring Bv Imidazolidineacetic acid derivatives
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
ATE472536T1 (de) 2002-02-13 2010-07-15 Hoffmann La Roche Pyridin- und pyrimidin-derivate
SK3622004A3 (sk) 2002-02-28 2005-02-04 Prosidion Limited Inhibítory DPIV na báze glutaminylu
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPWO2003095425A1 (ja) * 2002-05-09 2005-09-15 大正製薬株式会社 シアノピロリジン誘導体
US6710040B1 (en) 2002-06-04 2004-03-23 Pfizer Inc. Fluorinated cyclic amides as dipeptidyl peptidase IV inhibitors
HUP0202001A2 (hu) * 2002-06-14 2005-08-29 Sanofi-Aventis DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok
JPWO2004007446A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-10 アステラス製薬株式会社 新規なアゼチジン誘導体又はその塩
JP4530852B2 (ja) 2002-07-15 2010-08-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病治療のためのピペリジノピリミジンジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
AU2003254852A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as peptidase inhibitors
JP4542757B2 (ja) * 2002-08-08 2010-09-15 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物
PT1528931E (pt) * 2002-08-09 2008-08-13 Prosidion Ltd Inibidores da dipeptidilpeptidase iv para a diminuição da taxa de aumento de peso crónico
UA78104C2 (en) * 2002-08-29 2007-02-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
US7262207B2 (en) 2002-09-19 2007-08-28 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
ATE370141T1 (de) 2002-10-07 2007-09-15 Merck & Co Inc Antidiabetische heterocyclische beta- aminoverbindungen als inhibitoren von dipeptidylpeptidase
DK1556362T3 (da) 2002-10-18 2008-06-09 Merck & Co Inc Heterocykliske beta-aminodipeptidylpeptidaseinhibitorer til behandling eller forebyggelse af diabetes
MXPA05004890A (es) 2002-11-07 2005-07-22 Merck & Co Inc Derivados de fenilalanina como inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento o prevencion de diabetes.
CN102558155A (zh) 2003-01-14 2012-07-11 阿伦纳药品公司 作为代谢调节剂的芳基和杂芳基衍生物及其所涉及的疾病如糖尿病和高血糖症的预防和治疗
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
WO2004064778A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Merck & Co. Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2004067509A1 (ja) 2003-01-31 2004-08-12 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. ジペプチジルペプチダーゼivを阻害する化合物
US7388019B2 (en) 2003-01-31 2008-06-17 Merck & Co., Inc. 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308352A1 (de) 2003-02-27 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Arylcycloalkylderivate mit verzweigten Seitenketten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308351A1 (de) 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2518465A1 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004089362A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S 2-cyanopyrroles and their analogues as ddp-iv inhibitors
GB0308854D0 (en) * 2003-04-16 2003-05-21 Novartis Ag Organic compounds
JP4806628B2 (ja) 2003-05-05 2011-11-02 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ阻害剤
MXPA05011861A (es) 2003-05-05 2006-02-17 Probiodrug Ag Uso de efectores de ciclasas de glutamato y glutaminil.
NZ568459A (en) 2003-05-05 2009-06-26 Probiodrug Ag Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases
ATE447574T1 (de) 2003-05-14 2009-11-15 Merck & Co Inc 3-amino-4-phenylbutansäurederivate als dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung oder vorbeugung von diabetes
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1627870A1 (en) * 2003-05-15 2006-02-22 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Cyanofluoropyrrolidine derivative
US7332520B2 (en) 2003-06-06 2008-02-19 Merck & Co., Inc. Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AU2004249163A1 (en) 2003-06-17 2004-12-29 Merck & Co., Inc. Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
BRPI0411713B8 (pt) 2003-06-20 2021-05-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
BRPI0411509A (pt) 2003-06-20 2006-07-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para tratamento e/ou profilaxia de enfermidades que estão associadas com dpp-iv e sua utilização
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004261186A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Merck & Co., Inc. Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
WO2005033099A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
CA2542419C (en) 2003-10-15 2013-06-04 Probiodrug Ag Use of glutamyl cyclase inhibitors in the treatment of familial british dementia and familial danish dementia
WO2005049027A2 (en) 2003-11-03 2005-06-02 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
EP1689757B1 (en) 2003-11-12 2014-08-27 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR20150132601A (ko) * 2003-11-17 2015-11-25 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
EP3366283B1 (en) 2004-01-20 2021-09-01 Novartis AG Direct compression formulation and process
US7241787B2 (en) 2004-01-25 2007-07-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-cycloexylimidazolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US7230002B2 (en) 2004-02-03 2007-06-12 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
ATE537141T1 (de) 2004-02-05 2011-12-15 Kyorin Seiyaku Kk Bicycloesterderivat
WO2005077900A1 (ja) * 2004-02-18 2005-08-25 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロアミド誘導体
JP2007523122A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 神経変性障害および認知障害の処置のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤
EP1719757B1 (en) * 2004-02-27 2013-10-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclo derivative
EP1586573B1 (en) 2004-04-01 2007-02-07 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Oxadiazolones, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2564264A1 (en) 2004-05-04 2005-11-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP2007538079A (ja) 2004-05-18 2007-12-27 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体
FR2870538B1 (fr) 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1598341A1 (en) * 2004-05-21 2005-11-23 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604980A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
EP1604989A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
CA2573848A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006012395A2 (en) 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
AR050615A1 (es) 2004-08-27 2006-11-08 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas para la administracion oral
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
CN101090888A (zh) 2004-12-20 2007-12-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4－氨基哌啶衍生物
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
WO2006088129A1 (ja) 2005-02-18 2006-08-24 Mitsubishi Pharma Corporation プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法
KR20070113305A (ko) * 2005-03-22 2007-11-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ｉｖ 저해제의 신규 염 및 동질이상체
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
US8106090B2 (en) 2005-07-20 2012-01-31 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
AU2006290205B2 (en) 2005-09-14 2012-12-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
AU2007224066B2 (en) 2006-03-08 2011-10-27 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative and production intermediate thereof
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101050194B (zh) 2006-04-05 2013-08-21 上海恒瑞医药有限公司 双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
ES2354390T3 (es) 2006-04-11 2011-03-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos de uso del receptor gpr119 para identificar compuestos útiles para aumentar la masa ósea en un individuo.
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
BRPI0709984A2 (pt) 2006-04-12 2011-08-02 Probiodrug Ag inibidores de enzima
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
US8278345B2 (en) 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP5523107B2 (ja) 2006-11-30 2014-06-18 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
CN101230058A (zh) 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
ATE550319T1 (de) 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
KR101361427B1 (ko) 2007-04-03 2014-02-10 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 디펩티딜 펩티다아제 4 저해 화합물과 감미료와의 병용
WO2008128985A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Probiodrug Ag Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
US8338450B2 (en) 2007-09-21 2012-12-25 Lupin Limited Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors
CN101468988A (zh) 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
US8304411B2 (en) 2008-01-23 2012-11-06 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Dicycloazaalkane derivates, preparation processes and medical uses thereof
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CN102119139A (zh) 2008-08-07 2011-07-06 杏林制药株式会社 二环[2.2.2]辛胺衍生物的制造方法
CZ2008512A3 (cs) 2008-08-26 2010-03-10 Zentiva, A. S Zpusob prípravy vysoce cistého vildagliptinu
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
US8404727B2 (en) 2009-01-07 2013-03-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Pharmaceutical composition that includes a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor
PL2376447T3 (pl) 2009-01-09 2018-04-30 Orchid Pharma Limited Inhibitory dipeptydylopeptydazy iv
CN101824036A (zh) 2009-03-05 2010-09-08 上海恒瑞医药有限公司 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
US20120029032A1 (en) 2009-03-27 2012-02-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Matrix-type sustained release preparation containing basic additive
BRPI1010600A2 (pt) 2009-05-15 2016-03-15 Novartis Ag aril piridina como inibidores de aldosterona sintase
JP5654572B2 (ja) 2009-05-15 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのベンズオキサゾロン誘導体
JP5420761B2 (ja) 2009-05-28 2014-02-19 ノバルティス アーゲー ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2010142985A1 (en) * 2009-06-10 2010-12-16 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl]piperidin-2-ylcarboxmide compounds 761
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012004335A8 (pt) 2009-09-02 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
MX2012002993A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
CA2939165A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Cerulean Pharma Inc. A cdp-camptothecin conjugate, particle or composition and uses thereof
ES2663351T3 (es) 2009-11-17 2018-04-12 Novartis Ag Derivados de aril-piridina como inhibidores de la aldosterona sintasa
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2503888A4 (en) 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
US8575160B2 (en) 2009-11-30 2013-11-05 Novartis Ag Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
US20110178287A1 (en) 2010-01-19 2011-07-21 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
US8269019B2 (en) 2010-03-10 2012-09-18 Probiodrug Ag Inhibitors
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US8980929B2 (en) 2010-05-21 2015-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
MX2013003184A (es) 2010-09-22 2013-06-07 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo.
WO2012049566A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Japan Tobacco Inc. Combination therapy for use in treating diabetes
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US9115082B2 (en) 2012-01-18 2015-08-25 Catherine Yang Dipeptidyl-peptidase-IV inhibitors for treatment of type 2 diabetes complex with hypertension
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN103509023B (zh) 2012-06-20 2014-08-27 成都苑东药业有限公司 黄嘌呤衍生物
US9567300B2 (en) 2012-06-25 2017-02-14 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Hexahydropentaleno derivatives, preparation method and use in medicine thereof
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
CN103922986B (zh) * 2013-01-16 2017-02-15 上海彩迩文生化科技有限公司 维大列汀及其类似物、中间体及其制备方法和应用
NZ710574A (en) 2013-02-14 2017-11-24 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic phosphonic acid derivatives as nep (neutral endopeptidase) inhibitors
BR112016001376A2 (pt) 2013-07-25 2017-10-24 Novartis Ag bioconjugados de polipeptídeos de apelin sintéticos
US9266925B2 (en) 2013-07-25 2016-02-23 Novartis Ag Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
WO2015145467A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparing vildagliptin
GB201415598D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Univ Birmingham Elavated Itercranial Pressure Treatment
CN104557667A (zh) * 2014-12-12 2015-04-29 山东省药学科学院 2-氰基吡咯烷类化合物、制备方法及其应用
AU2016205361C1 (en) 2015-01-06 2021-04-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
CN104529856A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种硝基金刚烷酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN104529858A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代金刚烷和酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CA2972871A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Novartis Ag Synthetic apelin fatty acid conjugates with improved half-life
HK1249847A1 (zh) 2015-03-09 2018-11-16 Intekrin Therapeutics, Inc. 用於治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法
TWI682931B (zh) 2015-05-29 2020-01-21 大陸商江蘇天士力帝益藥業有限公司 黃嘌呤衍生物、其藥物組成物、其製劑以及其用途
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
JOP20190086A1 (ar) 2016-10-21 2019-04-18 Novartis Ag مشتقات نافثيريدينون جديدة واستخدامها في معالجة عدم انتظام ضربات القلب
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
KR20200036808A (ko) 2017-04-03 2020-04-07 코히러스 바이오사이언시스, 인크. 진행성 핵상 마비 치료를 위한 PPARγ 작용제
EP3424927B1 (en) 2017-07-04 2019-04-17 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Efficient process for the preparation of sitagliptin through a very effective preparation of the intermediate 2,4,5-trifluorophenylacetic acid
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
EP3524605B1 (en) 2018-02-13 2019-11-27 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. New efficient process for the preparation of sitagliptin
AU2019280822A1 (en) 2018-06-06 2021-01-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor
UY38485A (es) 2018-11-27 2020-06-30 Novartis Ag Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación
CN113166101A (zh) 2018-11-27 2021-07-23 诺华股份有限公司 作为治疗代谢障碍的蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂的环状五聚体化合物
JP7657151B2 (ja) 2018-11-27 2025-04-04 ノバルティス アーゲー 代謝性障害の処置のためのプロタンパク質コンバターゼスブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤としての環状ペプチド
WO2022003405A1 (en) * 2020-07-03 2022-01-06 Savoi Guilherme One-pot process to obtain a pyrrolidine-2-carbonitrile intermediate compound and industrial scale telescopic process to prepare (2s)-1-[n-(3-hydroxyadamantan-1-yl)glycyl]-2-pyrrolidinecarbonitrile (vildagliptin) using same
WO2022029220A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
TW202333563A (zh) 2021-11-12 2023-09-01 瑞士商諾華公司 用於治療疾病或障礙之二胺基環戊基吡啶衍生物
AR127698A1 (es) 2021-11-23 2024-02-21 Novartis Ag Derivados de naftiridinona para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno
CN115322129A (zh) * 2022-08-29 2022-11-11 湖北科技学院 双氰基吡咯烷类衍生物及其制备方法和应用
US20240391941A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Novartis Ag Naphthyridinone derivatives for the treatment of a disease or disorder

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990012005A1 (fr) * 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase
US4977179A (en) * 1986-01-17 1990-12-11 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Proline derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
JPS6137764A (ja) * 1984-07-31 1986-02-22 Suntory Ltd 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977179A (en) * 1986-01-17 1990-12-11 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Proline derivatives
WO1990012005A1 (fr) * 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. Nouveaux derives aminoacides possedant une activite d'inhibiteur de la prolylendopeptidase

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2288222C2 (ru) * 2002-07-23 2006-11-27 Астеллас Фарма Инк. Производное 2-циано-4-фторпирролидина или его соль
RU2369598C2 (ru) * 2003-04-16 2009-10-10 Новартис Аг Способ получения n-замещенных 2-цианопирролидинов
RU2443687C2 (ru) * 2006-04-03 2012-02-27 Матрикс Лэборетериз Лтд. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
RU2507197C2 (ru) * 2008-12-01 2014-02-20 Таргасепт, Инк. Новые соединения
RU2574410C2 (ru) * 2009-01-09 2016-02-10 Оркид Рисерч Лабораториз Лтд. Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ

Also Published As

Publication number Publication date
SK60899A3 (en) 2000-04-10
HU227125B1 (en) 2010-07-28
CZ296303B6 (cs) 2006-02-15
BR9714130B1 (pt) 2010-03-23
CN1236361A (zh) 1999-11-24
SK282904B6 (sk) 2003-01-09
TW492957B (en) 2002-07-01
PE10699A1 (es) 1999-03-02
IL158020A (en) 2007-03-08
TR199901004T2 (xx) 1999-07-21
NZ335146A (en) 1999-11-29
ATE271543T1 (de) 2004-08-15
PL332777A1 (en) 1999-10-11
NO312667B1 (no) 2002-06-17
CA2269810A1 (en) 1998-05-14
WO1998019998A2 (en) 1998-05-14
ES2226004T3 (es) 2005-03-16
CN1134412C (zh) 2004-01-14
JP2000511559A (ja) 2000-09-05
NO992028D0 (no) 1999-04-28
AU5318498A (en) 1998-05-29
BR9714130A (pt) 2000-02-29
HUP0000323A2 (hu) 2000-08-28
DE69729947D1 (de) 2004-08-26
HK1022149A1 (en) 2000-07-28
CO4910126A1 (es) 2000-04-24
DE69729947T2 (de) 2005-04-21
AR009605A1 (es) 2000-04-26
ID21350A (id) 1999-05-27
JP3217380B2 (ja) 2001-10-09
IL129561A (en) 2006-10-31
HUP0000323A3 (en) 2002-02-28
PT937040E (pt) 2004-11-30
ID18331A (id) 1998-03-26
KR20000053081A (ko) 2000-08-25
EP0937040A2 (en) 1999-08-25
CZ161599A3 (cs) 1999-08-11
EP0937040B1 (en) 2004-07-21
NO992028L (no) 1999-04-28
WO1998019998A3 (en) 1998-07-16
AU726186B2 (en) 2000-11-02
PL190498B1 (pl) 2005-12-30
IL129561A0 (en) 2000-02-29
CA2269810C (en) 2006-07-11
ZA979985B (en) 1998-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0937040B1 (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
JP3681110B2 (ja) Ｎ置換されている２−シアノピロリジン
US6011155A (en) N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6107317A (en) N-(substituted glycyl)-thiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
US6617340B1 (en) N-(substituted glycyl)-pyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
EP0858335B1 (en) 2-alkylpyrrolidines
US6110949A (en) N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV
JPH08806B2 (ja) プロリルエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規ピロリジンアミド誘導体
MXPA99004281A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
HK1022149B (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines
MXPA01005817A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines