JP2000511896A - メセムブリン及び関連化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 セロトニン吸収阻害剤としてのメセムブリン及び関連化合物（例えば、メセムブラノール、メセムブラノン）、そのような化合物又はMesembryanthemaceae科の植物（例えば、Sceletium（Aizoaceae）tortuosum）の乾燥品又は抽出物を前記化合物の標準化された含量で含有する、鬱状態、不安感のある心理的及び精神的障害、アルコール及び薬物依存症、過食症、及び強迫性障害の治療における使用のための医薬組成物が開示されている。メセムブリンの新規な誘導体も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 メセムブリン及び関連化合物を含有する医薬組成物発明の背景 この発明は、セロトニン吸収阻害剤としてのメセムブリン(mesembrine)及び関 連化合物、その活性含量に関して標準化されたMesembryanthemaceae科の植物の 乾燥品又は抽出物を活性成分として含む医薬組成物、及び新規化合物に関する。 天然に存在するアルカロイドであるメセムブリンがＣＮＳ−刺激作用を有する 医薬品として有用であることは公知である（田辺製薬のＪＰ７１Ｏ４３５３９を 参照のこと）。 南アフリカのCapeにおいて、“kougoed”、“channa”又は“kanna”という呼 び名で知られている植物又は植物産物が、誘酔剤、鎮静剤として及び気分を発揚 させるために、幾つかの集落によって伝統的に用いられていることは周知である 。“kougoed”、“channa”又は“kanna”と呼ばれるこれら植物は、全てがMese mbryanthemaceae科のメンバーであり、種々の量で(−)−メセムブリン及び関連 アルカロイドを含有している。 Journal of Ethnopharmacology，50(1996)，pp．119-130においてPsychoactiv e constituents of the genus Sceletium N.E.Br．and other Mesembryanthemac eaeと題されたSmithらによる文献は、精神活性製剤中におけるSceletium植物の 使用の３００年間にわたって記録された歴史的データを吟味し、Sceletium植物 からの“kougoed”の調製と使用についての技術を説明し、そして、多くの現在 の使用者の主観的経験を記述している。Sceletium植物及びMesembryanthemaceae 科の他のメンバー中のアルカロイドの分布も検討されている。化学的研究で、３ つの異なる構造的カテゴリーに属する９種ものアルカロイドがSceletium中に見 出されている。発明の要旨 本発明の第１の側面によれば、式Ｉ：（式中、環Ａは、 からなる群から選択され； Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃及びＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃及び(ＣＨ₂)₃ＣＨ₃から独立に選択され； ｎは１〜６の整数であり；そして Ｑ₁及びＱ₂は、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。） を有する化合物の、セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患の治療のため の医薬品の製造における使用が提供される。 セロトニン吸収阻害剤としてのそれらの役割において、これら化合物は、アル コール及び薬物依存症、過食症の治療、及び強迫性障害の治療における、軽度〜 中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的障害、大きな鬱病的諸症状、即 ち、一度の症状と不安感を伴った周期的鬱病の治療に使用することができる。 本発明の第２の側面によれば、上記の式Ｉを有するセロトニン吸収阻害剤を、 ２０μｇ〜２ｍｇの用量、好ましくは５０μｇ〜５００μｇの用量、より好まし くは１００μｇ〜３００μｇの用量で含む、単位投与形態の医薬組成物が提供さ れる。 本発明の第３の側面によれば、セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患 を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に上記の式Ｉを有する有効 量の化合物を投与することを含む方法が提供される。 本発明の第４の側面によれば、Mesembryanthemaceae科の植物の植物材料又は 抽出物を活性成分として含む医薬組成物であって、各単位剤形中に、２０μｇ〜 ２ｍｇの量、好ましくは５０μｇ〜５００μｇの量、より好ましくは１００μｇ 〜３００μｇの量の、メセムブリン、メセムブラノール（mesembranol）及びメ セムブラノン(mesembranone)、又はそれらの混合物からなる群から選択される化 合物を含有する医薬組成物が提供される。 Mesembryanthemaceae科の植物は、好ましくはSceletium属の植物、より好まし くはSceletium tortuosum（L.）N.E.Br種の植物である。 本発明の医薬組成物は、アルコール及び薬物依存症、過食症の治療、及び強迫 性障害の治療における、軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的 障害、大きな鬱病的諸症状、即ち、一度の症状と不安感を伴った周期的鬱病の治 療に有用である。 本発明の第５の側面によれば、式Ｉ： （式中、環Ａは、 からなる群から選択され； Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃及びＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択さ れ； Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃及び(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され； ｎは１〜６の整数であり；そして Ｑ₁及びＱ₂は、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。 但し、 (1)環Ａが であるときは、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂で あって、Ｑ₂がＣ＝ＯでもＣＨＯＨでもなく； (2)環Ａが であるときは、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であるか又はＲ₁がＯＨでＲ₂がＨであり、 Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であって、Ｑ₂がＣ＝Ｏではなく；そして (3)環Ａが であるときは、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣ＝Ｏで あって、Ｑ₂がＣ＝Ｏではない。） を有する化合物が提供される。図面の簡単な説明 図１は、コード番号１８５３２により示される(−)−メセムブリンを公知のセ ロトニン吸収阻害剤である塩酸イミプラミンと比較したセロトニン吸収アッセイ のグラフである。 図２は、コード番号１８６３９により示されるMesembryanthemaceae科からの 植物の全植物抽出物のセロトニン吸収アッセイのグラフ、並びに公知のセロトニ ン吸収阻害剤である塩酸イミプラミンとの比較である。 図３は、コード番号１８６２３により示されるメセムブラノールのセロトニン 吸収アッセイのグラフ、並びに公知のセロトニン吸収阻害剤である塩酸イミプラ ミンとの比較である。 図３は、コード番号１８６２２により示されるメセムブラノンのセロトニン吸 収アッセイのグラフ、並びに公知のセロトニン吸収阻害剤である塩酸イミプラミ ンとの比較である。実施態様の説明 本発明の第１の側面は、式Ｉの化合物のセロトニン吸収阻害剤としての使用で ある。 式Ｉの化合物は、それらのいずれの形態の異性体で、即ち、（−）異性体とし て又は（＋）異性体として、又はこれら２種の異性体のラセミ混合物として用い てもよい。好ましい形態は（−）異性体である。 式Ｉの化合物は、次の３つのグループに細分することができる。 式Ｉの化合物において、好ましくは、Ｒ₁及びＲ₂が両方ともＯＣＨ₃であり、 Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であり、そしてＱ₂がＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨから選 択される。 式Ｉ.１の好ましい化合物は、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり 、 Ｑ₁がＣＨ₂であって、Ｑ₂がＣ＝Ｏである化合物である。 これは、メセムブリンとして知られている化合物である。 ３ａ−（３，４−ジメトキシフェニル）オクタハイドロ−１−メチル−６Ｈ− インドール−６−オンとしても知られているメセムブリンの構造は、Popelakら ，Naturwiss．47，156（1960）により報告され、P W Jeffsら，J．Am．Chem．So c.，91，3831（1969）によりその配座が報告された。 メセムブリンは、好ましくは、その（−）異性体、即ち、(−)−メセムブリン として使用される。 式Ｉ.１のもう１つの好ましい化合物は、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃が ＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であって、Ｑ₂がＣＨＯＨである化合物、即ち、メセム ブラノールとして知られている化合物である。 式Ｉ.２の好ましい化合物は、Ｒ₁がＯＨ又はＯＣＨ₃から選択され、Ｒ₂がＨ又 はＯＣＨ₃から選択され、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であって、Ｑ₂がＣ＝Ｏ である化合物である。 式Ｉ.２の特に好ましい化合物は、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃で あり、Ｑ₁がＣＨ₂であって、Ｑ₂がＣ＝Ｏである化合物、即ち、メセムブラノン として知られている化合物である。 式Ｉ.３の好ましい化合物は、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり 、Ｑ₁及びＱ₂がＣ＝Ｏである化合物である。 上述のように、メセムブリンがＣＮＳ刺激作用を有する医薬品として有用であ ることは公知である。しかしながら、本発明の化合物が、セロトニン吸収阻害剤 としての作用とは完全に異なる様式を有すること、及び特定の用量では抗鬱薬、 弱精神安定薬及び抗不安薬として作用することが今回発見されたのである。 かくして、式Ｉの化合物は、軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び 精神的障害、大きな鬱病的諸症状、アルコール及び薬物依存症、過食症、及び強 迫性障害からなる群から選択される疾患の治療に有用である。 本発明の第２の側面は、上記の式Ｉを有するセロトニン吸収阻害剤を、２０μ ｇ〜２ｍｇの用量、好ましくは５０μｇ〜５００μｇの用量、より好ましくは１ ００μｇ〜３００μｇの用量で含む、好ましくは１日１回の投与としての単位投 与形態の医薬組成物である。 式Ｉの化合物は、例えは、水−エタノール性チンキ剤、錠剤、カプセル剤、鼻 腔噴霧剤又は皮膚パッチ剤のような医薬投与に適するあらゆる剤形に製剤するこ とができる。それら製剤を、経口、舌下、鼻腔内及び経皮で摂取できるようにデ ザインすることができる。 本発明の第３の側面は、セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患を治療 する方法であって、その治療を必要とする患者に式Ｉを有する有効量の化合物を 上記の用量で投与することを含む方法が提供される。 上記の医薬組成物及び方法にとって好ましい化合物は、(−)−メセムブリンで あり、メセムブラノール及びメセムブラノンも好ましい。 本発明の第４の側面は、Mesembryanthemaceae科の植物、より好ましくはScele tium属の植物、最も好ましくはSceletium tortuosum（L.）N.E.Br種の植物の植 物材料又は抽出物を活性成分として含む医薬組成物であって、各単位剤形中に、 ２０μｇ〜２ｍｇの量、好ましくは５０ｐｇ〜５００μｇの量、より好ましくは １００μｇ〜３００μｇの量の、メセムブリン、メセムブラノール及びメセムブ ラノン、又はそれらの２種又は３種の混合物からなる群から選択される化合物を 含有する医薬組成物である。 換言すれば、この医薬組成物は、天然の植物材料から誘導されるとはいえ、既 知のかつ特定の含量の活性成分又は諸活性成分を含有しなければならない。 本発明の医薬組成物は、新鮮な又は乾燥された、パルプ若しくは粉末に粉砕さ れた植物部分、又は植物の水性若しくはアルコール性抽出物を含み、それら全て は、メセムブリン、メセムブラノール又はメセムブラノンを含有する。 この医薬組成物は、例えば、経口、舌下、鼻腔内及び経皮投与のための、水− エタノール性チンキ剤、錠剤、カプセル剤、鼻腔噴霧剤又は皮膚パッチ剤として 製剤することができる。 (−)−メセムブリンを含有する植物からの抽出方法及びその分析方法を以下に 記載する。 １ 抽出方法 乾燥原料： 原料（アルコール抽出物）を分析前に最高４０℃で風乾する。メセムブリ ンの収量は変動するが、典型的には乾燥葉１ｇ当たり１５〜３５ｍｇ（平均 値は１ｇ乾燥重量当たり約１５ｍｇ）である。微粉砕（乳棒とすり鉢）した 原料を１５ｍｌの０.０５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄と混合して室温で２０分間放置する。 濾過後、残存固体を５ｍｌの０.０５Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄で再抽出する。水相を合わ せて、粗製グレードのセライト（２４ｇ）が入ったガラスカラムに充填し、 アンモニア（４ｍｌ）でアルカリ性にし、そして１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂（ １×）で抽出する。このＣＨ₂Ｃｌ₂抽出液を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して溶媒 を減圧留去すると、アルカロイドが炭褐色油として残る。このアルカロイド をＨ₂ＳＯ₄の代わりに熱くした又は冷えた水、メタノール、エタノール、ア セトニトリル、クロロホルム又はジクロロメタンで抽出することもできる。 新鮮な原料： 新鮮な葉の葉汁（又はアルコール抽出液）を直接検討しても、アルカロイ ドを熱くした又は冷えた水、エタノール、エタノール／アセトニトリル、ク ロロホルム又はジクロロメタン又は他の何らかの適する溶媒中で直接抽出し てもよい。ＨＰＬＣ又はＧＣ用に、サンプルを濾過（例えば、０．４５μｍ フィルター）してカラムを不純物から保護しなければならない。メセムブリ ンの収量は変動するが、典型的には葉汁１ｍｌ当たり０.８〜６.５ｍｇ（平 均値は１ｍｌ当たり約３.３ｍｇ）である。 分析方法 ２.１ 薄層クロマトグラフィー この方法は、４,５二重結合を有するメセムブリンアルカロイド（メセ ムブレノンなど）と二重結合を有さないもの（メセムブリンなど）の間で の分離性が乏しいので、大まかなスクリーニングの目的にのみ用いること ができる。ルーチンのスクリーニングのためには、次のシステムが適する （メセムブリンのＲｆ＝０.６）：ＣＨＣｌ₃：シクロヘキサン：Ｅｔ₂Ｎ Ｈ（４：５：１）中で展開するMerck 60 F254シリカゲルプレート（０.２ ５ｍｍ層厚）。これらプレートを１００℃で３分間乾 燥し、ＵＶ２５４とＵＶ３６５で検視してから、ヨウ化白金酸塩又はドラ ーゲンドルフ噴霧試薬を噴霧する。 ２.２ ガスクロマトグラフィー（ＧＣ） 抽出物を最少量のＭｅＯＨ中に溶かして比較ＧＣ及びＧＣ−ＭＳにより 検討する。真正メセムブリンを外部スタンダードとして用いてアルカロイ ド含量を定量する。 Ａ 大量のサンプルのためのルーチン分析（迅速システム）：ＤＢ−１溶 融シリカキャピラリーカラム（３０ｍ×０.２５ｍｍ内径；キャリヤ ガスとして４ｍｌ／分のＨｅ；１００℃／分でカラム温度を２００℃ から３００℃まで、１５分間等温；注入口温度２３０℃；ＦＩＤ（火 炎イオン化検出器）検出３００℃；スプリット比３０：１；注入用量 １μｌ）。 Ｂ 高解析分析（選択されたサンプル，低速システム）：ＤＢ−１溶融シ リカキャピラリーカラム（３０ｍ×０.２５ｍｍ内径；キャリヤガス として４ｍｌ／分のＨｅ；６０℃／分でカラム温度を１５０℃から３ ２０℃まで、１５分間等温；注入口温度２３０℃；ＰＮＤ（リン−窒 素検出器）検出３００℃；スプリット比３０：１；注入用量１μl） 。 Ｃ ＧＣ−ＭＳ用：ＤＢ−１溶融シリカキャピラリーカラム（３０ｍ×０ .３２ｍｍ内径；キャリヤガスとしてＨｅ；６０℃／分でカラム温度 を１５０℃から３００℃まで、１５分間等温；スプリット比２０：１ ；注入用量１μｌ）のような典型的システム。 ２.３ 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ） フェノメネックス（phenomenex）IB-Silカラムを用いる（Ｃ１８逆相、 ５μｍ粒径、２５０ｍｍ×４.６ｍｍ内径、流速１ｍｌ／分、２０μｌサ ンプルループ）。Ｂ中に３０％のＡを含む等比率溶媒系（Ａ＝水中１％ト リエチルアミン；Ｂ＝６０％アセトニトリル）。全流し時間は１０分間で ある。２つのチャンネル（Ａを２８０±３０ｎｍに設定し、Ｂを２９２± １０ｎｍに設定）を用いるダイオードアレイ検出器による 検出。結果を１ｍｌの葉汁当たりのｍｇメセムブリンで表示（検出器応 答から計算する、チャンネルＡ及びＢの平均値）。１ｍｌ当たり０.０ ５ｍｇ以下の濃度については、チャンネルＡがより正確である（低い方 の検出限界は１ｍｌの葉汁当たり約０.０１ｍｇ）。この方法は、純粋 なメセムブリンの異なる５種の濃度を用いかつSystem Gold（Beckman） ソフトウェアーパッケージを用いて計算された検量線に依存する。収量 については“新鮮な原料の抽出”の項を参照のこと。 ３ マススペクトル及び¹Ｈ ＮＭＲスペクトルによるメセムブリンの同定 検討した２集団のSceletium tortuosumにおいて、メセムブリンは殆ど 唯一の化合物として葉の中に存在する（少量で無視できる量のメセムブレ ノン及びメセムブラノールがときどき存在することがある）。このアルカ ロイドを上記の方法を用いて葉から単離してマススペクトル（相対的構造 ）及び¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（絶対的配座）により十分に同定した。旋光 度を測定して、この天然物質が（−）型であることを確認した。 メセムブラノール及びメセムブラノンを適する植物原料から抽出し、メセムブ リンについて上記した通りに、分析及び同定することができる。 式Ｉの化合物のグループに属するメセムブリン、メセムブラノール及びメセム ブラノンの誘導体は、当該技術分野で既知の方法によりこれら出発化合物から調 製することができる。 メセムブリン、メセムブラノン又はメセムブラノールの高いオーダーのアルキ ルエステルは、メトキシメチル基を（例えば、無水フッ化水素を用いて）酸分解 し、対応するヒドロキシル化合物（Ｒ_1.2＝ＯＨ）を得てから、適切なアルキル ハライド（例えば、ＣＨ₃(ＣＨ₂)_nＢｒ）を用いてアルキル化することにより調 製することができる。 上記のヒドロキシル化合物は、（例えば、パラジウムでの）接触水素化により 対応するベンジル化合物（Ｒ_1.2＝Ｈ）に還元することができる。 メセムブラノールは、（例えば、パラジウムでの）接触水素化によりメセムブ リンから調製することができる。 式Ｉ.３の化合物は、酢酸第二水銀での脱水素により上記の適切なメセムブリ ン誘導体から調製することができる。 式Ｉ.２及び式Ｉ.３の化合物は、ｔ−ブタノール中で二酸化セレニウム（Ｓｅ Ｏ₂）を用いて酸化してから所望の位置異性体を精製することによりメセムブリ ンから調製することができる。 単離した純粋な(−)−メセムブリンを、Oceanix Biosciences Corporationの 支部であるNovascreenとの契約を介して、アメリカ合衆国のNo.tional Institut e of Mental Healthにより生物活性についてスクリーニングした。図１に示すよ うに、三環性抗鬱薬である塩酸イミプラミンと比較して、(−)−メセムブリンは 、ナノモル濃度においてＩＣ５０を有する非常に強いセロトニン吸収阻害剤であ ることが分かった。 (−)−メセムブリンの試験から、以下の表１に示す結果も得られた。 表１ (−)−メセムブリンの塩酸イミプラミンと比較した阻害定数（Ｋｉ）は、Ｋｉ ＝３.６Ｅ−８であることが分かった。 更に、Sceletium N.E.Br.の全植物抽出液、メセムブラノール及びメセムブラ ノンをNovascreenとの契約を介して、アメリカ合衆国のNational Institute of Mental Healthにより生物活性についてスクリーニングした。これらアッセイの 結果を図２〜４に示す。これらアッセイは、全植物抽出液、並びにメセムブラノ ール及びメセムブラノンが非常に強いセロトニン吸収阻害剤であることを示して いる。 本発明の化合物の作用の種々のin vitro検討を成人ボランティアで次のように 行った： 検討１．Ｎ＝３の健康な成人ボランティア、全員健康プロヘッショナル， １９９６年９月１３日 ４００μｇのメセムブリンを含有するように標準化された、１回用量の標準化 された乾燥全体植物製剤を舌下で投与した。 急速な作用の発現（１０〜１５分）が全員に見られた。 抗不安作用が全員に見られた。 気分の持続的発揚が全員に見られた。 抗不安作用の期間は５〜８時間に及んだ。 検討２．Ｎ＝２の健康な成人ボランティア、全員健康プロヘッショナル， １９９６年９月２１日 １ｍｌの６０％エタノール中に溶解させた純粋な(−)−メセムブリンの２００ μｇ１回用量を舌下で投与した。 急速な作用の発現（それぞれ７及び１２分）が両人に見られた。 抗不安作用が両人に見られた。 気分の持続的発揚が（それぞれ約８時間及び１１時間）両人に見られた。 抗不安作用の期間は５〜８時間に及んだ。 検討３．Ｎ＝２の健康な成人ボランティア、両人とも自称アルコール中毒患者で 多物質濫用者，１９９６年９月２１日 １ｍｌの抽出液（６０％エタノール）当たり１００μｇのメセムブリンを含有 する全体植物水一エタノール抽出液の５ｍｌ１回用量を経口投与した（メセムブ リン５００μｇの総用量）。 急速な作用の発現（１５〜２０分）が両人に見られた。 抗不安作用が両人に見られた。 １回用量の投与後２４時間、いずれのボランティアも、飲酒も、不法な又は他 の薬物も使用しなかった。 以下に本発明の医薬組成物の例を示す。実施例１ この液体組成物は、約２００μｇ／ｍｌの(−)−メセムブリンを含有する６０ ％エタノール／水溶媒を含む。 この液体組成物の典型的な用量は、１日当たり１〜５ｍｌである。実施例２ この舌下錠は、Sceletium tortuosumの噴霧乾燥３０％水−エタノール抽出物 を含有し、２００μｇの(−)−メセムブリンと慣用的な医薬用賦形剤を含有する 。実施例３ この経口用錠剤は、２００μｇの純粋な(−)−メセムブリンと慣用的な医薬用 賦形剤を含有する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年７月１５日（１９９８．７．１５） 【補正内容】 【図２】 【図３】【図４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 バン・ワイク，ベン―エリク 南アフリカ共和国ヨハネスバーグ 2092, オークランド・パーク，チゼルハースト・ ドライブ ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： （式中、環Ａは、 からなる群から選択され； Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃及びＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃及び(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され； ｎは１〜６の整数であり；そして Ｑ₁及びＱ₂は、ＣＨ₃、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。） を有する化合物の、セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患の治療のため の医薬品の製造における使用。 ２．Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であり、 そしてＱ₂がＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨから選択される、請求項１記載の使用。 ３．環Ａが であり、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であり、 そしてＱ₂がＣ＝Ｏである、請求項１記載の使用。 ４．式Ｉの化合物が(−)−メセムブリンである、請求項１記載の使用。 ５．環Ａが であり、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃あり、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であり、そ してＱ₂がＣＨＯＨである、請求項１記載の使用。 ６．環Ａが であり、Ｒ₁がＯＨ又はＯＣＨ₃から選択され、Ｒ₂がＨ又はＯＣＨ₃から選択され 、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であり、そしてＱ₂がＣ＝Ｏである、請求項１ 記載の使用。 ７．環Ａが であり、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり、Ｑ₁がＣＨ₂であり、 そしてＱ₂がＣ＝Ｏである、請求項１記載の使用。 ８．環Ａが であり、Ｒ₁及びＲ₂がＯＣＨ₃であり、Ｒ₃がＣＨ₃であり、そしてＱ₁及びＱ₂が Ｃ＝Ｏである、請求項１記載の使用。 ９．疾患が、軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的障害、 大きな鬱病的諸症状、アルコール及び薬物依存症、過食症、及び強迫性障害から なる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。 １０．式Ｉ： （式中、環Ａは、 からなる群から選択され； Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃及びＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され; Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃及び(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され； ｎは１〜６の整数であり；そして Ｑ₁及びＱ₁は、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。） を有するセロトニン吸収阻害剤を２０μｇ〜２ｍｇの用量で含む単位投与形態に ある医薬組成物。 １１．セロトニン吸収阻害剤を５０μｇ〜５００μｇの用量で含む、請求項１ ０記載の医薬組成物。 １２．セロトニン吸収阻害剤が(−)−メセムブリンである、請求項１０又は１ １記載の医薬組成物。 １３．セロトニン吸収阻害剤での治療に応答する疾患を治療する方法であって 、その治療を必要とする患者に式Ｉ：（式中、環Ａは、 からなる群から選択され； Ｒ₁及びＲ₂は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃及びＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され； Ｒ₃は、Ｈ、ＣＨ₃及び(ＣＨ₂)_nＣＨ₃から独立に選択され； ｎは１〜６の整数であり；そして Ｑ₁及びＱ₂は、ＣＨ₂、Ｃ＝Ｏ及びＣＨＯＨから独立に選択される。） を有する有効量の化合物を投与することを含む方法。 １４．セロトニン吸収阻害剤が２０μｇ〜２ｍｇの単位用量で投与される、請 求項１３記載の方法。 １５．セロトニン吸収阻害剤が５０μｇ〜５００μｇの単位用量で投与される 、請求項１４記載の方法。 １６．セロトニン吸収阻害剤が(−)−メセムブリンである、請求項１３〜１５ のいずれか１項に記載の方法。 １７．疾患が、軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的障害、 大きな鬱病的諸症状、アルコール及び薬物依存症、過食症、及び強迫性障害から なる群から選択される、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。 １８．Mesembryanthemaceae科の植物の植物材料又は抽出物を活性成分として 含む医薬組成物であって、各単位剤形中に、２０μｇ〜２ｍｇの量の、メセムブ リン、メセムブラノール及びメセムブラノン、又はそれらの２種またはそれ以上 の混合物からなる群から選択される化合物を含有する医薬組成物。 １９．軽度〜中度の鬱病、不安感が存在する心理的及び精神的障害、大きな鬱 病的諸症状、アルコール及び薬物依存症、過食症、及び強迫性障害からなる群か ら選択される疾患の治療のための請求項１８記載の医薬組成物。 ２０．各単位剤形が５０μｇ〜５００μｇの化合物を含有する、請求項１８又 は１９記載の医薬組成物。 ２１．水−エタノール性チンキ剤、錠剤、カプセル剤、鼻腔噴霧剤又は皮膚パ ッチ剤の形態にある、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。