JP2000511921A

JP2000511921A - ２種類の活性成分を別個の区画に内容する経皮系、その製造法、および医薬としてのその用途

Info

Publication number: JP2000511921A
Application number: JP10501289A
Authority: JP
Inventors: デュボワ，ジャンリュック
Original assignee: ヘキストマリオンルセル
Priority date: 1996-06-11
Filing date: 1997-06-10
Publication date: 2000-09-12
Also published as: DE69731883T2; AU739141B2; CN1227492A; CN1119150C; EP0904086B1; AR008229A1; PL330597A1; RU2209090C2; CZ295350B6; NO985807L; CA2257913A1; AU3266197A; NO320999B1; TR199802577T2; NO985807D0; EP0904086A1; PL189361B1; ES2235236T3; WO1997047305A1; DE69731883D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、活性成分（Ｉ）および活性成分(II)の経皮投与が意図される、二つの区画（Ａ）および（Ｂ）で構成され、区画（Ａ）は、活性成分（Ｉ）を充填した、任意に１種類またはそれ以上の添加物を加え得る、付着性重合体基質を収容し、区画（Ｂ）は、活性成分(II)を充填した、任意に１種類またはそれ以上の添加物を加え得る、付着性重合体基質を収容し、これらの基質は、それぞれ、同一であるか、または異なる保護薄膜（ａ）および（ａ’）で急速に被覆された装置であって、区画（Ａ）は、１〜１０ｍｍの空白の間隔によって区画（Ｂ）から分離されていることと、区画（Ａ）および（Ｂ）は、同じ剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）によって支持されていることとを特徴とする装置を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】２種類の活性成分を別個の区画に内容する経皮系、その製造法、および医薬としてのその用途本発明は、もう１種類の活性成分と併用される活性成分の、経皮経路による投与が意図された新規な装置、およびその製造法に関する。本出願人は、新規な生薬形態を研究しており、それは、活性成分（Ｉ）と活性成分（II）とが、同時に、別個に、ある期間にわたって投与されて、二剤療法を要する疾病を予防または治療できることを許し、 −充填された層に用いられる重合体中の活性成分の安定性の差という問題を解決し、 −製薬上許容され得る経皮的な流れを得るのに最適な条件下での、各活性成分の投与を許し、ある化合物と他の化合物よりなる基質とのすべての相互作用を回避し、 −各活性成分の用量および投与日数に関する規定された要件（プレ用量）に従いつつ、個別の２枚のパッチの入手および操作を回避する。エストロゲン−黄体ホルモン物質併用の状況では、この最後の点は、閉経期に関連するホルモン置換治療、特に骨粗鬆症の予防または治療はもとより、避妊処置にも特に重要である。本出願人の知るところでは、本願で提唱される形態で利用できる、２種類の活性成分を同時に、別個に、ある期間にわたって送達するのに用いられる生薬形態は皆無である。当技術の現状によれば、活性成分は： −別個の２枚のパッチにか、 −同じ基質中で混合されてか、 −重ね合わせた基質にか、または −同じ保護薄膜上の隣接する基質に存在する。活性成分が別個の２枚のパッチに存在するとき、該２枚のパッチの同時貼付を要求する処方箋が、きちんと添付されていないことがあるが、患者がこれら２枚のパッチを一つの単位として見出すならば、それらを同時に貼付すると思われ、したがって、見落とすという危険性はすべて回避される。これは、パッチの更新を必要とする永い治療の間に、２枚のパッチを同時に交換することも容易にする。こうして、一方の活性成分が他方に対して過剰または過少に投与される危険性が回避される。同じ基質中で化合物を混合するときは、安定性の問題が生じることがある。その上、相互作用や競合の問題もあり、一方の活性成分の流れを他方に有利なように変える可能性がある。成分のそれぞれを重ね合わせて定置するときは、前に提起された問題が、等しく生じる可能性がある。基質が隣接するときは、一方の基質から他方への移動または流通の問題が存在する可能性があり、やはり、一方の活性成分の流れおよび／または安定性を他方に有利なように変える危険性を生じる。したがって、本発明の主題は、活性成分（Ｉ）および活性成分(II)の経皮投与が意図される、二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を含み、 −区画（Ａ）は、活性成分（Ｉ）を充填した（任意に１種類以上の添加物を加えても良い）、付着性重合体基質を収容し、 −区画（Ｂ）は、活性成分（II）を充填した（任意に１種類以上の添加物を加えても良い）、付着性重合体基質を収容し、各基質は、同一であるか、または異なる保護薄膜（ａ）および（ａ’）でそれぞれに被覆された装置（図１を参照されたい）であって、区画（Ａ）は、１〜１０ｍｍの間隔で区画（Ｂ）から分離されていることと、区画（Ａ）および（Ｂ）は、同じ剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）によって支持されていることとを特徴とする装置である。活性成分を含有する各重合体基質には、流れ、接着、および経皮系の安定性の基準を改良し得る、親水性添加物および／または吸収性促進剤および／または可塑剤、および／または当業者に公知のその他いかなる添加物も添加することができる。本発明によれば、区画（Ａ）は、５〜５０ｃｍ²の表面積を有し、区画（Ｂ）は、５〜５０ｃｍ²の表面積を有する。各基質（Ａ）および（Ｂ）の表面は、２枚のパッチをより容易に区別するためか、または必要とされる用量を理由に、異なることができる。前記のような装置は、いかなる形状であることもできる。各区画（Ａ）または（Ｂ）は、円形、卵形、矩形または方形を包含する、いかなる形状のものであることもできる。剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）は、活性成分（Ｉ）および活性成分(II)をそれぞれ内容する、別個の二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を支持する。この剥ぎ取り式保護薄膜を除去したならば、別個の２枚のパッチが得られ、それを皮膚または粘膜に貼付する結果、活性成分（Ｉ）および活性成分(II)の投与は、同時にか、別個にか、またはある期間にわたって広がるようになる。本発明によれば、剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）が除去されたならば、２枚のパッチの結合を得るために、二つの区画（Ａ）および（Ｂ）の間に一つまたはそれ以上の固定手段が存在することもできる。本発明の主題である「二剤パッチ」は、また、二剤療法を与えるための当業者に公知である医薬のいかなる組合わせの投与も許す。本発明は、一つの治療目的のために相乗的または補償的効果を有する組合せの投与ばかりでなく、それぞれ治療上別個の役割を有する活性成分の並立も許す「二剤パッチ」にも拡大する。したがって、本発明の主題である「二剤パッチ」は、先行技術の混合パッチで遭遇する様々な問題を単純に解決し、前記の目的に対する適切な応答を提示する。また、下記の利点も提供する：同じ剥ぎ取り式保護薄膜に２種類の別個の基質を塗布することによって、下記のことが容易になる：・必要とされる接着および流れの基準の関数としての、活性成分を含む配合（支持重合体の選択、吸収促進剤の選択、親水性重合体の選択、可塑剤の選択、グラム数の最適化）を別個に最適化すること；・必要とされる安定性および経皮的流れの基準や、処方された用量の関数としての、活性成分の濃度を別個に最適化すること；・同一のか、または異なる大きさの区画を単純な製造工程によって得ること。剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）用いられる剥ぎ取り式保護薄膜は、皮膚に粘着させようとする接着側面を製造後や保管中に経皮系から防護することが意図されている薄膜である。当業者に公知の剥ぎ取り式保護薄膜のうちでは、好適な選択肢は、一側面がフルオロカーボンで処理されたScotchpak（商品名）1022（3MHealth Care Limited ）のようなポリエステル薄膜、または一側面にDow-CorningのBio-releaseなるシリコーンを用いて接着防止処理が施してある、Silox（商品名）Ｂ5Ｙ/Ｏ（Akros il：商標）の透明ポリエステル薄膜である。接着性重合体基質活性成分を含む接着性重合体基質は、商業的に入手できる、および／または当業者に公知である一定数の重合体から選ばれる。これらは、特に、ポリイソブチレンもしくはポリアクリル鎖の網目構造を含む重合体または共重合体、エチレンおよび酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体、またはシリコーン重合体である。適切ならば、経皮系の当業者に公知のいかなる添加物も、これらの重合体に添加することができる。この基質は、単層または多層であることができる。区画ＡおよびＢは、貯留系を有することもできる。用いられるポリイソブチレン鎖のうちでは、商標Vistanex（商品名：ＥＸＸＯＮ）またはOppanol(商品名：ＢＡＳＦ）の下に市販されるものを挙げることができる。アクリル系重合体のうちでは、下記を挙げることができる： −２−エチルヘキシルアクリレートと酢酸ビニルとの混合物を含むアクリル系共重台体Gelva（商品名）737および788、 −Acronal（商品名）なるアクリル系重合体、特にAcronal Ｖ205およびＤＳ3405 、 −Durotak（商品名）なる自己架橋結合できるアクリル性溶液、特にDurotak 126 -1753、280-2516、380-1054、 −Eudragit（商品名）なるアクリルおよびメタクリル性エステル共重合体、特に Eudragit ＲＬI00およびＳ100、 −中性メタクリレートであるEudragit ＮＥ30Ｄの水性分散。シリコーン重合体のうちでは、強い瞬間接着力を有するもの（ＢＩＯＰＳＡ（商品名）7-4301)、および中間的な瞬間接着力を有するもの（ＢＩＯＰＳＡ7-304 5、7-4201または7-4202:Dow Corning Health Care Centre Europe）を挙げることができる。接着力は、剥離の力および接着の力によって特徴付けられるが：この接着の力は、「低粘着」等級から「中粘着」等級へ、次いで「高粘着」ヘと経るにつれて増大する。この物理的特徴性を調整するのに用いられるパラメータは、シリコーン重合体／樹脂の比率である。中間的接着力によって、４０／６０の比率が意味される。強い接着力によって、４５／５５の比率が意味される。吸収促進剤任意に用いられる吸収促進剤は、商業的に入手できる、および／または当業者に公知である一定数の促進剤、特にジエチレングリコールモノアルキルエーテル、グリセリドと、６〜１４個の炭素原子を有する脂肪酸のポリエチレングリコールエステルとを含む飽和ポリグリコール化グリセリド、８〜１２個の炭素原子を有するモノアルキレート、１，２−プロパンジオール、およびエタノール、またはこれらの成分の組合わせから選ばれる。親水性添加物任意に用いられる親水性添加物は、グワールガム、キサンタンガムおよびポリビニルピロリドンを包含する、商業的に入手できる、および／または当業者に公知である一定数の重合体から選ばれる。可塑剤任意に用いられるいかなる可塑剤の目的も、瞬間接着の過程を改良することである。特に、これらは、シリコーン液もしくはセチオールＳ(ジオクチルシクロヘキサン)、または三酢酸グリセリンである。空白の間隔二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を分離するのに用いられる空白の間隔は、１〜１０ｍｍであることができる。好適な大きさは、２〜４ｍｍである。保護薄膜（ａ）および（ａ’）用いられる保護薄膜は、解離できない系を得るために、パッチを構成する異なる層が塗布される支持体である。３ＭのScotchpakの範囲からの製品の一つ、より詳しくは、肌色の、閉塞性および柔軟性に富む薄膜であるScotchpak 1109、またはScotchpak 1006、あるいはHoechstのHostaphan（商品名）の範囲、より詳しくはＲＮの範囲からの製品（ＲＮ23、ＲＮ50またはＲＮ75）を用いるのが好ましい。当然、該基質は、同一のか、または異なる保護薄膜を用いて被覆することができる。より詳しくは、本発明の主題は、前記の経皮投与が意図される装置であって、区画（Ａ）が黄体ホルモン様作用性化合物を収容し、区画（Ｂ）がエストロゲン化合物を内容することを特徴とする装置である。より具体的には、本発明の主題は、前記の装置であって、黄体ホルモン様作用性化合物が、下記の成分から選ばれることを特徴とする装置である：ノルエチンドロン、すなわち（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン、ノルゲスチマート、すなわち（１７α ）−１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ− ４−エン−２０−イン−３−オン−３−オキシム、ノルゲステロン、すなわち（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９ーノルプレグナ−５(10)，２０−ジエン−３ −オン、トリメゲストン、すなわち１７α−メチル−１７β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（２１Ｓ）、プロメゲストン、すなわち（１７β）−１７−メチル−１７−（１−オキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、レボノルゲストレル、すなわち１３−エチル−１７−ヒドロキシ −１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン（ノルゲストレル）の（− ）形態、ＳＴ 1435、すなわち１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノル−４−プレグネン−３，２０−ジオン、メドロキシプロゲステロン、すなわち（６α）−１７−ヒドロキシ−６−メチルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン、ゲストデン、すなわち（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０−イン−３−オン、ジエノゲスト、すなわち１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ −４，９−ジエン−２１−ニトリル、デソゲストレル、すなわち（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０− イン−１７−オール、ケトデソゲストレル、すなわち（１７α）−１３−エチル −１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３− オン−１７−オール、酢酸ノルエチステロン、すなわち（１７α）−１７−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン、デメゲストン、すなわち１７−メチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、およびこれらの化合物の組合わせ。より具体的には、本発明の主題は、前記の装置であって、黄体ホルモン様作用性化合物がトリメゲストンであることを特徴とする装置である。トリメゲストン［１７α−メチル−１７β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（２１Ｓ）］は、ヨーロッパ特許第0007823号公報に記載された強力な黄体ホルモン様作用薬である。より具体的には、本発明の主題は、前記の装置であって、エストロゲン化合物が、下記の化合物から選ばれることを特徴とする装置である：１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストロン、および Premarin（商品名）のような「ウマ起源の」エストロゲン、ならびにこれらの化合物の組合わせ。より具体的には、本発明の主題は、前記の装置であって、エストロゲン化合物がエストラジオールであることを特徴とする装置である。エストロゲン化合物がエストラジオールであるときは、充填する基質は、好ましくは、２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体を含む単層基質であり、任意には、これに親水性重合体を添加することになる。より具体的には、７２％の２−エチルヘキシルアクリレート、および２８％の酢酸ビニルを含むGelva（商品名）737なる共重合体であることになる。好適な親水性重合体は、ポリビニルピロリドンである。より具体的には、Koll idon（商品名）30または90Ｆであることになる。前記に定義した重合体基質に組み込むエストラジオールの量は、１〜１０重量％である。この百分率は、溶媒の除去後の被覆された物質の乾燥重量に相当する。黄体ホルモン様作用化合物がトリメゲストンであるときは、充填される基質は、好ましくは、 −シリコーン液のような可塑剤を任意に加えた、シリコーン重合体を含む単層基質、または（ａ）第一の層が、トリメゲストンを充填したシリコーン重合体を含み、（ｂ）皮膚に接着する第二の層が、シリコーン重合体を含むの二層基質のいずれかであることになる。いずれにしても、基質は、好ましくは、ＢＩＯＰＳＡ7-4301のような、強い接着力を有するポリジメチルシロキサン鎖の網目構造で構成される。前記に定義した重合体基質に組み込まれるトリメゲストンの量は、１〜１０重量％である。この百分率は、溶媒の除去後の被覆された物質の乾燥重量に相当する。トリメゲストン［１７α−メチル−１７β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（２１Ｓ）］は、エストラジオールに用いる基質中で安定ではないため、本発明の主題である装置は、エストラジオールと併用してのトリメゲストンの投与に特に適している。より具体的には、本発明の主題は、下記の特徴性を提示する前記の装置である：二剤パッチ１は、 −１〜１０ｍｍの空白の間隔によって分離された二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を支持する剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）と、 −保護薄膜（ａ）によって被覆され、トリメゲストン、および任意には可塑剤を充填したシリコーン重合体で構成される、単層基質を内容する区画（Ａ）と、 −保護薄膜（ａ’）によって被覆され、エストラジオール、および任意には親水性重合体を充填した２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体で構成される、単層基質を内容する区画（Ｂ）とを含み、二剤パッチ２は、・１〜１０ｍｍの空白の間隔によって分離された二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を支持する剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）と、・保護薄膜（ａ）によって被覆された、（ａ）第一の層が、トリメゲストンを充填した強い接着力を有するシリコーン重合体で構成され、（ｂ）皮膚に接着する第二の層が、やはりシリコーン重合体で構成される、二層の基質を内容する区画（Ａ）と、 −保護皮膜（ａ’）で被覆され、エストラジオール、および任意には親水性重合体を充填した、２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体で構成される、単層基質を含む区画（Ｂ）とを含む。より具体的には、本発明の主題は、下記を含む前記の装置である：二剤パッチ１ａであって、 −１〜１０ｍｍの空白の間隔によって分離された二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を支持する剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）と、 −不透明な保護薄膜（ａ）によって被覆され、１〜１０重量％のトリメゲストン、および０〜１０重量％のシリコーン液またはCetiol（商品名）Ｓを充填した強い接着力を有する８０〜９９重量％のシリコーン重合体で構成される、単層基質を含む区画（Ａ）と −保護薄膜（ａ’）によって被覆され、１〜１０重量％のエストラジオール、および０〜３０重量％のKollidonを充填した６０〜９９重量％のGelva 737で構成される、単層基質を含む区画（Ｂ）とを含むものと、二剤パッチ２ａであって、 −１〜１０ｍｍの空白の間隔によって分離された二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を支持する剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）と、 −保護薄膜（ａ）によって被覆された、（ａ）第一の層が、１〜１０重量％のトリメゲストンを充填した強い接着力を有する９０〜９９重量％のシリコーン重合体で構成され、（ｂ）皮膚に接着する第二の層が、やはり強い接着力を有するシリコーン重合体で構成される、二層の基質を内容する区画（Ａ）と、 −保護皮膜（ａ’）で被覆され、１〜１０重量％のエストラジオール、および０〜３０重量％のKollldonを充填した６０〜９９重量％のGelva 737で構成される、単層基質を内容する区画（Ｂ）とを含むものとである。本発明によれば、エストラジオールの経皮的流れは、０．１〜２．５μｇ-ｃｍ^-2・ｈ^-1であり、トリメゲストンの経皮的流れは、０．１〜３μg・ｃｍ^-2・ｈ^-1である。本発明の主題は、前記の装置の製造でもある。本発明の主題である経皮系に対する製造手法は、被覆である。一般的原則は、下記のとおりである：段階Ｉ：区画（Ａ）に相当するパッチの製造のためには、１−活性成分（Ｉ）、および、任意には、親水性重合体、吸収促進剤または可塑剤のような１種類またはそれ以上の添加物を充填した、シリコーンの接着性重合体層を保護薄膜（ａ）に被覆し、２−区画（Ａ）に相当する「活性成分（Ｉ）を充填した基質／保護薄膜（ａ）」のセットが得られるまで、溶媒を気化し、３−「活性成分（Ｉ）を充填した基質／保護薄膜（ａ）」のセットを剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ’）上に同時積層し、４−５〜５０ｃｍ²のパッチを裁断する。段階II:区画（Ｂ）に相当するパッチの製造のためには、１−活性成分(II)、および、任意には、親水性重合体、吸収促進剤または可塑剤のような１種類またはそれ以上の添加物を充填した、接着性重合体層を保護薄膜（ａ’）に被覆し、２−区画（Ｂ）に相当する「活性成分(II)を充填した基質／保護薄膜（ａ’）」のセットが得られるまで、溶媒を気化し、３−「活性成分(II)を充填した基質／保護薄膜（ａ’）」のセットを剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ”）上に同時積層し、４−５〜５０ｃｍ²のパッチを裁断する。段階III：「二剤パッチ」の製造のためには、１−段階Ｉで得られたパッチから剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ’）を剥ぎ取り、２−「活性成分（Ｉ）を充填した基質／保護薄膜（ａ）」のセットを、剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）に移し、３−段階IIで得られたパッチから剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ’）を剥ぎ取り、４−「活性成分(II)を充填した基質／保護薄膜（ａ’）」のセットを、区画（Ａ）と（Ｂ）との間の１〜１Oｍｍという距離を守って、前記の剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）に移す。このようにして： −剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）と、 −活性成分（Ｉ）を充填した基質で構成され、保護薄膜（ａ）によって被覆された区画（Ａ）と、 −活性成分（IＩ）を充填した基質で構成され、保護薄膜（ａ’）によって被覆された区画（Ｂ）とを有し、二つの区画が、１〜１０ｍｍの空白の間隔によって分離されていることを特徴とする、「二剤パッチ」が得られる（図１を参照されたい）。エストロゲンとの併用で、黄体ホルモン作用性のトリメゲストンは、骨構造に対するいかなる抗エストロゲン効果も示さずに、子宮に対する強い抗エストロゲン効果を示す。こうして、本願に記載したようなトリメゲストン／エストラジオールの組合わせは、閉経期、および骨粗鬆症の予防と治療のためのホルモン代置療法に、同時に、別個に、またはある期間にわたって用いることができる。それは、熱潮紅、発汗、膣の萎縮や乾燥のような症状、泌尿器の症状、および長期的には、骨折の危険性の増大を伴う基質骨構造の質量の減少、ならびにエストロゲンが与える心血管系の保護の喪失のような閉経期の症状や結果の予防を可能にする。本願に記載した発情／黄体ホルモン作用の組合わせは、避妊薬としても用いることができる。最後に、上記により、本発明の主題は、該患者の皮膚または粘膜への該装置の二つの基質の塗布によって、いくつかの医薬を送達する方法に用いるための、前記の装置である。二剤パッチを用いる治療の例下記の治療の例は、本発明を例示するが、限定することはない。各二剤パッチについて、接着は４〜７日間持続する。１．エストラジオールと組台わせたトリメゲストン閉経期のための、特に骨粗鬆症の予防または治療の際のホルモン代置療法の状況で、１．１トリメゲストンの逐次投与、およびエストラジオールの継続投与：治療ａ１日あたり２５〜２００μｇの用量でのエストラジオールの継続投与(周期間に中断なしの２８日周期)、および各２８日周期の最後の１４日間の１日あたり０．０５〜２．５ｍｇの用量でのトリメゲストンのそれ。したがって、本発明によるトリメゲストン／エストラジオール二剤パッチは、最後の１４日間に用いる（すなわち、２〜４枚の二剤パッチ）。治療ｂ１日あたり２５〜２００μｇの用量での１月あたり２８日のエストラジオールの投与、およびエストラジオール投与の最後の１４日間の１日あたり０．０５〜２．５ｍｇの用量でのトリメゲストンのそれ。治療は、各２８日周期の最後に１月あたり３日間停止する。したがって、本発明によるトリメゲストン／エストラジオール二剤パッチは、最後の１４日間に用いる（すなわち、２〜４枚の二剤パッチ）。治療ｃ１日あたり２５〜２００μｇの用量での１月あたり２８日のエストラジオールの投与、およびエストラジオール投与の初めの１４日間の１日あたり０．０５〜２．５ｍｇの用量でのトリメゲストンパッチのそれ。治療は、各２８日周期間に中断なしでか、または各周期の最後に１月あたり２〜３日中断してかのいずれかで施す。したがって、本発明によるトリメゲストン／エストラジオール二剤パッチは、最後の１４日間に用いる（すなわち、２〜４枚の二剤パッチ）。治療ｄ１日あたり２５〜２００μｇの用量での１月あたり２８日のエストラジオールの投与、およびエストラジオール投与の最後の１１〜１４日間の１日あたり０．０５〜２．５ｍｇの用量でのトリメゲストンパッチのそれ。治療は、２５日周期の最後に１月あたり４〜５日間中止する。したがって、本発明によるトリメゲストン／エストラジオール二剤パッチは、最後の１１〜１４日間に用いる(すなわち、２〜４枚の二剤パッチ)。１．２トリメゲストンおよびエストラジオールの継続投与：１日あたり２５〜２００μｇの用量でのエストラジオールと、および１日あたり０．０５〜２．５ｍｇの用量でのトリメゲストンとの継続経皮投与。治療に中断はない。したがって、本発明によるトリメゲストン／エストラジオール二剤パッチは、２８日間用いる(すなわち、４〜８枚の二剤パッチ)。２．エチニルエストラジオールと組合わせたトリメゲストン避妊薬としての使用の状況で。エチニルエストラジオールと併用しての経皮経路によって、１周期あたり２１〜２８日間、トリメゲストンを継続的に投与する。したがって、この治療は、３〜８枚のトリメゲストン／エチニルエストラジオール二剤パッチの連続貼付を必要とする。本発明による二剤パッチの例を、下記に、実験の項目で示す。下記の実施例は、本発明を例示するが、限定することはない。実施例１：エストラジオールと組み合わせたトリメゲストンを含むパッチ。二剤パッチ１ｂこの二剤パッチは、下記の特徴性を有する： −それぞれ、２〜４ｍｍの間隙によって分離された、二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を支持するScotchpak 1022の剥ぎ取り式保護薄膜、 −区画（Ａ）は、３重量％のトリメゲストン、および１％のシリコーン液（7-91 20、12,000cSt）を充填した、強い瞬間接着力を有する９６重量％のシリコーン重合体で構成される、Scotchpak 1006の不透明保護薄膜によって被覆した単層基質を内容する。グラム数は、６０ｇ／ｍ²に等しい。 −区画（Ｂ）は、２重量％のエストラジオール、および２５％のKollidon90Ｆを充填した７３重量％のGelva 737の層で構成され、Scotchpak 1109またはHostaphan ＲＮ23の保護薄膜によって被覆した単層基質を内容する。グラム数は、８０ｇ／ｍ²に等しい。二剤バパッチ２ｂこの二剤パッチは、下記の特徴性を有する： −それぞれ、２〜４ｍｍの間隙によって分離された、二つの区画（Ａ）および（Ｂ）を支持するScotchpak 1022の剥ぎ取り式保護薄膜、 −区画（Ａ）は、Scotchpak 1006の保護薄膜によって被覆された、（ａ）６０ｇ／ｍ²のグラム数の第一の層が、３重量％のトリメゲストンを充填され、強い瞬間接着力を有する９７重量％のシリコーン重合体で構成され、（ｂ）第二の層が、皮膚に付着し、強い接着力を有するシリコーン重合体で構成され；そのグラム数が３０ｇ／ｍ²に等しい、二層基質を内容する。したがって、全グラム数は９０ｇ／ｍ²に等しい。 −区画（Ｂ）は、２重量％のエストラジオール、および２５重量％のKollidon 9 0Fを充填した７３重量％のGelva 737の層で構成され、Scotchpak 1109またはHos taphan ＲＮ23の保護薄膜によって被覆した単層基質を内容する。したがって、グラム数は、８０ｇ／ｍ²に等しい。実施例２：各区画中の活性成分の量活性成分の量Ｘは、下記の一般式によって表わされるが、ここで、ｍｇ／ｃｍ² で表わされるＧは、被覆された物質の全グラム数（多層パッチの場合は、被覆された各層のグラム数の合計）を表わし、Ｓは、ｃｍ²で表わされるパッチの表面積であり、ｐは、被覆された物質のセット中の活性成分の百分率であって、重量％で表わされ、そうして、Ｍで示される被覆された質量は、Ｍ＝Ｇによって計算される。Ｓは、ｍｇ/パッチで表わされる。したがって、Ｘ＝ｐ−Ｍ／100＝ｐ・Ｇ−Ｓ／100であり、ｍｇ／パッチで表わされる。図１：（Ｂ）：活性成分(II)を内容する区画（Ａ）：活性成分（Ｉ）を内容する区画（ａ）：保護薄膜（ａ’）：保護薄膜（ｂ）：剥ぎ取り式保護薄膜

Claims

【特許請求の範囲】１．二つの区画（Ａ）および（Ｂ）で構成され、 −区画（Ａ）は、活性成分（Ｉ）を充填した、任意に１種類またはそれ以上の添加物を加え得る、付着性重合体基質を収容し、 −区画（Ｂ）は、活性成分(II)を充填した、任意に１種類またはそれ以上の添加物を加え得る、付着性重合体基質を収容し、これらの基質は、それぞれ、同一であるか、または異なる保護薄膜（ａ）および（ａ’）で急速に被覆された装置であって、区画（Ａ）は、１〜１０ｍｍの空白の間隔によって区画（Ｂ）から分離されていることと、区画（Ａ）および（Ｂ）は、同じ剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）によって支持されていることとを特徴とする、活性成分（Ｉ）および活性成分(I I)の経皮投与用装置。２．区画（Ａ）が黄体ホルモン様作用性化合物を収容し、区画（Ｂ）がエストロゲン化合物を内容することを特徴とする請求項１記載の経皮投与用装置。３．黄体ホルモン様作用性化合物が、下記の成分：ノルエチンドロン、すなわち（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン、ノルゲスチマート、すなわち（１７α）−１７−（アセチルオキシ）−１３−エチル−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３ −オン−３−オキシム、ノルゲステロン、すなわち（１７α）−１７−ヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−５（10），２０−ジエン−３−オン、トリメゲストン、すなわち１７α−メチル−１７β−（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン（２１Ｓ）、プロメゲストン、すなわち（１７β）−１７−メチル−１７−（１−オキソプロピル）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、レボノルゲストレル、すなわち１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−３−オン（ノルゲストレル）の（ −）形態、ＳＴ 1435、すなわち１６−メチレン−１７α−アセトキシ−１９−ノル−４−プレグネン−３，２０−ジオン、メドロキシプロゲステロン、すなわち（６α）−１７−ヒドロキシ−６−メチルプレグナ −４−エン−３，２０−ジオン、ゲストデン、すなわち（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプレグナ−４，１５−ジエン−２０ −イン−３−オン、ジエノゲスト、すなわち１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４，９−ジエン−２１−ニトリル、デソゲストレル、すなわち（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−１７−オール、ケトデソゲストレル、すなわち（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグナ− ４−エン−２０−イン−３−オン−１７−オール、酢酸ノル工チステロン、すなわち（１７α）−１７−アセトキシ−１９−ノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン、デメゲストン、すなわち１７−メチル−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン、およびこれらの化合物の組合わせから選ばれることを特徴とする請求項２記載の装置。４．黄体ホルモン様作用性化合物が、トリメゲストンであることを特徴とする請求項２および３のうち一項に記載の装置。５．エストロゲン化合物が、下記の化合物：１７−β−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エストロン、およびPremarin（商品名）のような「ウマ起源の」エストロゲン、ならびにこれらの化合物の組合わせから選ばれることを特徴とする請求項２記載の装置。６．エストロゲン化台物が、エストラジオールであることを特徴とする請求項２および５のうち一項に記載の装置。７． −区画（Ａ）が、トリメゲストン、および任意には可塑剤を充填したシリコーン重合体で構成される、単層基質を収容し、 −区画（Ｂ）が、エストラジオール、および任意には親水性重合体を充填した２ −エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体で構成される、単層基質を内容する請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の装置。８． −区画（Ａ）が、（ａ）第一の層が、トリメゲストンを充填したシリコーン重合体で構成され、（ｂ）第二の層が、皮膚に接着し、やはりシリコーン重合体で構成される、二層の基質を内容する区画（Ａ）と、 −区画（Ｂ）が、エストラジオール、および任意には親水性重合体を充填した２ −エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体で構成される、単層基質を含む請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の装置。９．請求項１〜８のうちのいずれか一項に記載の装置の製造法であって、段階Ｉ：区画（Ａ）に相当するパッチの製造のために、１−活性成分（Ｉ）、および、任意には、親水性重合体、吸収促進剤または可塑剤のような１種類またはそれ以上の添加物を充填した、シリコーンの接着性重合体層を保護薄膜（ａ）に被覆し、２−区画（Ａ）に相当する「活性成分（Ｉ）を充填した基質／保護薄膜（ａ）」のセットが得られるまで、溶媒を気化し、３−「活性成分（Ｉ）を充填した基質／保護薄膜（ａ）」のセットを剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ’）上に同時積層し、４−５〜５０cm²のパッチを裁断することと、段階II：区画（Ｂ）に相当するパッチの製造のために、１−活性成分(II)、および、任意には、親水性重合体、吸収促進剤または可塑剤のような１種類またはそれ以上の添加物を充填した、接着性重合体層を保護薄膜（ａ’）に被覆し、２−区画（Ｂ）に相当する「活性成分(II)を充填した基質／保護薄膜（ａ’）」のセットが得られるまで、溶媒を気化し、３−「活性成分(II)を充填した基質／保護薄膜（ａ’）」のセットを剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ”）上に同時積層し、４−５〜５０cm²のパッチを裁断することと、段階III：「二剤パッチ」の製造のために、１−段階Ｉで得られたパッチから剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ’）を剥ぎ取り、２−「活性成分（Ｉ）を充填した基質／保護薄膜（ａ）」のセットを、剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）に移し、３−段階IIで得られたパッチから剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ’）を剥ぎ取り、４−「活性成分(II)を充填した基質／保護薄膜（ａ’）」のセットを、区画（Ａ）と（Ｂ）との間の１〜１０ｍｍという距離を守って、前記の剥ぎ取り式保護薄膜（ｂ）に移すこととを特徴とする方法。１０．それの二つの基質を該患者の皮膚または粘膜に塗布することによって、いくつかの医薬を送達する方法に用いるための請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の装置。