JPH09505554A - 低フラックスで経皮的な活性薬剤の送達システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 エチニルエストラジオールのような活性なステロイドを、低フラックスの定常状態速度で、数日の期間にわたり投与するためのマトリックス型経皮薬剤送達デバイスであって、(a)閉塞性のバッキング層および(b)２-エチルヘキシルアクリレートコポリマー中に0.5重量%未満の負荷で完全に溶解された薬剤のマトリックス層のラミネートを含む。

Description

【発明の詳細な説明】 低フラックスで経皮的な活性薬剤の送達システム 記述 技術分野 本発明は、経皮的な薬剤送達の分野にある。より特定すれば、本発明は、数日 の期間にわたって低フラックス定常状態の養生法で活性な薬剤を送達するマトリ ックス型の経皮送達デバイスに関する。背景 PCT/US90/04767(公開番号WO91/03219)は、活性なエストロゲン(estrogen)、な らびにゲストジン(gestodine)およびエチニルエストラジオール(ethinyl estrad iol)などのプロゲストゲン(progestogen)を含むステロイド薬剤を経皮的に投与 するための固型マトリックスシステムを記載する。このシステムは、バッキング 層およびアクリレートコポリマーのマトリックス層からなり、そして透過エンハ ンサーを用いることなく、実用的なフラックスレベルでステロイド類を送達し得 る。この出願は、このマトリックスが、代表的には、0.5重量％〜25重量％の薬 剤を含むと述べている。この出願は、マトリックスからの薬剤の放出の動力学を 記載しない。 本発明は、PCT/US90/04767に記載されるシステムの新規な実施態様に関し、こ こでは、薬剤がアクリレートコポリマーに高度に可溶性である高度に活性な薬剤 であり、そしてマトリックス中の薬剤の負荷量は、0.5重量％未満である。その ような実施態様は、数日の期間にわたる低フラックス定常状態の送達パターンを 提供する。発明の開示 本発明は、治療的に有効な量の活性な薬剤を定常状態送達速度で数日間の期間 にわたって投与するための経皮薬剤送達デバイスであり、以下のラミネートを含 む： (a)上記薬剤に対して実質的に不透過性であるバッキング層； (b)上記薬剤、ならびに２-エチルヘキシルアクリレートとビニルアセテート、 アクリル酸、およびメチルアクリレートからなる群から選択される少なくとも１ つのコモノマーとの接着性コポリマーの混合物である基礎マトリックス層、ここ で上記薬剤はマトリックス中に完全に溶解し、そしてマトリックス中の薬剤の負 荷は0.5重量％未満である。図面の簡単な説明 図１〜４は、以下の実施例に記載される複合体から得られた皮膚フラックス試 験データのグラフである。発明を実施するための形態 本明細書で用いられる用語「マトリックス型」は、薬剤レザバーが薬剤と感圧 接着剤との均質な混合物の固型マトリックスであるデバイスを示す。代表的には 、このマトリックスの１つの表面が、デバイスの基礎表面(即ち、皮膚に接触し 、そして上記薬剤がデバイスから皮膚に移動する拡散経路を形成する表面)を規 定する。 用語「経皮的」は、皮膚または頬粘膜のような粘膜を通じる輸送を示すことを 意図する。 用語「治療的に有効な量」は、薬剤が示す薬学的効果を提供する薬剤の用量を 示す。 用語「活性な」は、約１mg/日未満の用量で、より代表的には約0.2mg/日未満 で治療的に有効である薬剤を意図する。そのような薬剤の例は、エチニルエスト ラジオール、ゲストジン、メストラノール(mestranol)、３-ケト-デソゲストレ ル(３-keto-desogestrel)、レボノルゲストレル(levonorgestrel)、およびノル ゲスチメート(norgestimate)である。これらの薬剤は、処置される症状に依存し て単独でまたは組み合わせて投与され得る。例えば、エストロゲンの組み合わせ 、またはエストロゲンとプロゲストゲンとの組み合わせが、ホルモン置換療法を 提 供するために投与され得る。これらの組み合わせは、上記の活性な薬剤を、エス トラジオールおよびその誘導体のようなエストロゲン、ならびにノルエチンドロ ン(norethindrone)およびノルエチンドロンアセテートのようなプロゲストゲン などの他の薬剤と組み合わせて含み得る。 用語「定常状態」は、(装着の最初の６〜８時間の後の)数日の投与期間にわた る実質的に一定の皮膚フラックスを意図する。定量的に「定常状態」と表現され ている場合、放出薬剤の蓄積量(インビトロで測定)対時間(最初の２〜８時間の 後)のプロットの相関係数が≧0.9であることを意図する。 用語「皮膚フラックス」は、PCT/US90/04767に記載される手順により測定され るような、単位時間あたりの皮膚を通じて送達される薬剤の速度を意図する。エ チニルエストラジオールについては、所望されるフラックスは、通常0.1〜0.5μ g/cm²/日である。 用語「数日」の期間は、少なくとも２日、代表的には２日〜14日の期間を示す 。 用語「高度に可溶性」は、少なくとも２％ w/v(20mg/ml)、より普通には少な くとも５％ w/v(50mg/ml)である、マトリックス中の薬剤の溶解度を示す。 マトリックスの接着性コポリマーは、２-エチルヘキシルアクリレートとビニ ルアセテート、アクリル酸および/またはメチルアクリレートとのコポリマーで ある。２-エチルヘキシルアクリレートのコモノマー(類)に対する重量比は、代 表的には、90:10〜60:40の範囲である。これらのコポリマーは、単独でまたは混 合物で使用され得る。これらのコポリマーは溶媒ベースであり、キャスティング および溶媒除去によってフィルムを形成する。得られるフィルムは固型であり； 即ち、それらは粘着性(tacky)であり、無定形(amorphous)であり、そして本質的 に非流動性である。これらコポリマーの態様は、GELVA(Monsanto Chemical Comp anyから入手可能)およびMORSTIK(Morton Thiokol，Inc.から入手可能)のブラン ド名で、溶液で市販されている。溶媒は、トルエン、アルカノール(エタノール 、イソプロパノール)、エチルアセテートなどのような有機溶媒である。これら コポリマーの特定の市販の例は、GELVA737(約72 wt.%の２-エチルヘキシルアク リレート、28 wt.%のビニルアセテート)、GELVA788(約70 wt.%の２-エチルヘキ シルアクリレート、30 wt.%のビニルアセテート)、ならびにMORSTIK607(約85wt. % の２-エチルヘキシルアクリレート、10 wt.%のメチルアクリレート、３wt.%のア クリル酸、２wt%のビニルアセテート)、およびDUROTAK280-2516(約67wt.%の２- エチルヘキシルアクリレート、28 wt.%のビニルアセテート、５%のヒドロキシル 含有モノマー)である。 既知の皮膚透過エンハンサーが、薬剤がマトリックス中に可溶化されたままで あることを条件にマトリックス中に含まれ得る。エンハンサーは、より高いレベ ルの皮膚フラックスを達成するため、または放出の時間の間、マトリックス中の 薬剤濃度の実質的な減少に起因する皮膚フラックスの減少にオフセットを与える ために使用され得る。使用され得る透過エンハンサーの特定の例は、米国特許第 4,906,463号および第5,006,342号に記載されるようなエンハンサーである。 拡張された装着(例えば約５日またはそれ以上の日)のために意図される本発明 の実施態様においては、少量(即ち２重量%から15重量%、通常５重量%から10重量 %)の親水性の粘度低下剤をマトリックス中に含むことが望ましい。そのような薬 剤の例はシリカゲル、ケイ酸カルシウム、ゼラチン、メチルセルロース、ヒドロ キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロ リドン、およびポリビニルアルコールであるがこれらに制限されない。 マトリックス層の厚さは、通常、25から100ミクロンの範囲である。 本発明のデバイスは、薬剤負荷量と皮膚フラックスとの間で線形の相関を示す 。これは、マトリックス中の高い薬剤溶解度およびマトリックス中の薬剤の低い 負荷に起因する。示されるように、薬剤負荷は、＜0.5重量％である。薬剤負荷 は、通常、0.05重量%と0.35重量%との間である。（薬剤の低い負荷は、数日間の 装着期間の終わりにマトリックス中に残る残存薬剤を最小量にする治療に必要な 薬剤の量に関係し得る。） デバイスのバッキング層は、薬剤に対して実質的に不透過性であり、そして好 ましくは閉塞性である(閉塞層は、約26g/m²/日未満の水蒸気透過速度を示す)。 デバイスの上部表面から逃れる薬剤を防ぎそして所望の閉塞性を維持することに 加えて、バッキング層は、デバイスに対して構造的なサポートを提供する。バッ キング層の厚さは、通常0.5から５ミルの範囲にある。PCT/US90/04767に記載さ れるバッキング材料(その開示は本明細書に参考として援用される)が、本発明の デバイスで用いられる。 薬剤がそれを通って拡散により皮膚に送達されるデバイスの基底表面の領域は 、代表的には、2.5〜20cm²の範囲である。この特別の領域は、皮膚フラックスと 相関し、治療を提供するために必須な毎日の薬剤用量を提供する。エチニルエス トラジオールについては毎日の用量は、約0.25〜10μg/日の範囲である。エチニ ルエストラジオールの場合、フラックスは、代表的には、0.004〜0.025μg/cm²/ 時間である。 デバイスは、PCT/US90/04767に記載される手順により製作され得る。 以下の実施例は本発明をさらに説明する。これらの実施例はいかなるようにも 本発明を限定することを意図しない。 実施例 実施例１ エチニルエストラジオール(EE)、Morstik607、およびシリカゲル(0.08:89.92: 10)を、250mlの容器中で１時間室温でブレンドした。このブレンドを、50ミクロ ン厚さのMelinex442/200ポリエステルバッキング上にキャストし、そしてオーブ ン中70℃で乾燥した。得られるラミネート複合体は、７日間にわたって0.10μg/ cm²/日のインビトロ皮膚フラックスを示すように設計した。 第２の複合体を、0.35:89.65:10のEE:Morstik607:シリカゲル比を用いて同様 に構築した。この複合体は、７日間にわたって0.5μg/cm²/日のインビトロフラ ックスを提供するように設計した。 皮膚フラックス試験を、これらの複合体についてPCT/US90/04767に記載される ように実施した。これら試験の結果を、図１および以下の表に要約する。図およ び表に示されるように、複合体からの皮膚フラックスは実質的に一定である。 実施例２ ３種の異なるバッキング材料：Killion Kraton、５ミル；高密度ポリエチレン 、2.5ミル、およびNoslo Kraton、５ミルを用いて、実施例１と同様にして複合 体を作成した。図２〜４は、これらの複合体から得られた皮膚フラックス試験デ ータのグラフである。図示されるように、それぞれは、実施例１のその相当物に 本質的に等しく実施した。 薬学、経皮薬剤送達、および関連する分野の当業者に自明である、本発明を実 施するための上記の態様の改変は、以下の請求項の範囲内にあることが意図され る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フ，ツン−ミン 台湾 タイペイ，ナン―ハイ ロード 103―７ １エフ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．治療的に有効な量の活性な薬剤を定常状態送達速度で数日間の期間にわた って投与するための経皮薬剤送達デバイスであって、以下のラミネートを含む、 デバイス： (a)該薬剤に対して不透過性であるバッキング層；および (b)２-エチルヘキシルアクリレートと、ビニルアセテート、アクリル酸、メチ ルアクリレートおよびそれらの混合物からなる群から選択されるコモノマーとを 含有する粘着性コポリマーである基礎マトリックス層、ここで該薬剤はマトリッ クス中に完全に溶解し、そしてマトリックス中の薬剤の負荷が0.5重量％未満で ある。 ２．前記薬剤がエチニルエストラジオールであり、前記速度が0.25〜10μg/日 であり、そして前記負荷が0.08から0.35重量%の範囲にある、請求項１に記載の デバイス。 ３．前記基礎マトリックス層が、２重量%〜15重量%の親水性の粒子状粘度低下 剤を含む、請求項１に記載のデバイス。 ４．前記低下剤がシリカゲルである、請求項３に記載のデバイス。 ５．前記マトリックス中の前記薬剤の溶解度が少なくとも２% w/vである、請 求項１に記載のデバイス。 ６．前記基礎マトリックス層が５重量%〜10重量%のシリカゲルを含み、そして 前記コポリマーが２-エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、アク リル酸、およびビニルアセテートのコポリマーである、請求項２に記載のデバイ ス。 ７．前記薬剤が、エチニルエストラジオール、ゲストジン、メストラノール、 ３-ケト-デソゲストレル、レボノルゲストレル、ノルゲスチメート、またはそれ らの混合物である、請求項１に記載のデバイス。 ８．エストラジオールをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。 ９．前記活性な薬剤が３-ケト-デソゲストレルである、請求項８に記載のデバ イス。