JP2000512291A

JP2000512291A - 新規な化合物

Info

Publication number: JP2000512291A
Application number: JP10501511A
Authority: JP
Inventors: アーミン，コスラート; ダールストレム，ミカエル; ヌードベルイ，ペーテル; スタルーケ，インエマール
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1996-06-10
Filing date: 1997-06-05
Publication date: 2000-09-19
Also published as: AR007352A1; PT906288E; EE9800430A; HUP0002952A3; IS1864B; NO311672B1; UA64714C2; CA2256687A1; ZA974681B; SK165498A3; US6465505B1; AU3199297A; TW470742B; SA97180427B1; EP0906288B1; CZ291469B6; SE9602286D0; ES2184097T3; BR9709666A; IS4907A

Abstract

(57)【要約】本発明はフェニル部分が２位及び６位において低級アルキルにより置換された式(Ｉ)のベンゾイミダゾール誘導体に関し、この化合物は外因的又は内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、従って胃腸炎症疾患の治療及び予防に使用することができる。式Ｉ：

Description

【発明の詳細な説明】新規な化合物本発明は内因的又は外因的に促進された胃酸分泌を抑制しそしてそれにより胃腸炎症疾患の予防及び治療に使用することができる新規化合物及びそれらの療法的に受け入れられる塩に関する。更に別の態様においては、本発明は治療に使用するための本発明の化合物、そのような新規化合物の製造方法、活性成分として少なくとも１つの本発明の化合物、又はそれらの療法的に受け入れられる塩を含む医薬組成物、及び上に示した医療用途のための薬の製造におけるこの活性化合物の使用に関する。背景技術抗潰瘍剤として活性である次の式のベンゾイミダゾール誘導体がEP-B-O 266 3 26及びUS 5,106,862に開示されている。式中、R¹は式のアリール基（式中、R⁷、R⁸及びR⁹の各々は独立してＨ又はC₁−C₆アルキル、又はハロゲンである）であり、 R²はＨであり、 R³はＨ又はC₁−C₆アルキルであり、ｎは整数０〜６であり、 R⁴、R⁵及びR⁶はＨ又はC₁−C₆アルキルであり、Ａは６つまでの炭素原子の、場合によりヘテロ原子例えばＯ又はＮにより割り込まれたアルキレン基である。胃酸ポンプ（H⁺,K⁺−ATPアーゼ）の薬理学の総説については、Sachs等（1995 ）Annu．Rev．Pharmacol．Toxicol．35：277-305を参照せよ。発明の開示驚くべきことに、フェニル部分が２位及び６位において低級アルキルにより置換されている置換されたベンゾイミダゾール誘導体である式Ｉの化合物が胃腸H⁺ ,K⁺−ATPアーゼの阻害剤としてそしてそれにより胃酸分泌の抑制剤として特に有効であることが発見された。一つの態様において、本発明は従って、一般式Ｉの化合物（式中、 R¹は低級アルキルであり、 R²は低級アルキルであり、フェニル環の３、４又は５位にあるR³は（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、又は（ｃ）低級アルキルであり、 R⁴は（ａ）Ｈ、又は（ｂ）低級アルキルであり４又は７位で複素環に結合するＸは（ａ）NH、又は（ｂ）Ｏである）又はそれらの医薬的に許容され得る塩に関する。本発明で使用する用語「低級アルキル」は１〜６個の炭素原子の直鎖又は枝分かれ鎖のアルキル基を意味する。前記低級アルキルの例はメチル、エチル、ｎ− プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル並びに直鎖及び枝分かれ鎖のペンチル及びヘキシルを含む。用語「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。純粋なエナンチオマー、２つのエナンチオマーのラセミ混合物及び不等混合物はいずれも本発明の範囲内にある。可能なすべてのジアステレオマー形体（純粋エナンチオマー、２つのエナンチオマーのラセミ混合物及び不等混合物）は本発明の範囲内にあるものと理解すべきである。式Ｉの化合物の誘導体であって、式 ][の化合物の生物学的機能を有するものも本発明に含まれる。工程条件により式Ｉの最終製造物は中性又は塩形体のいずれかで得られる。これらの最終製造物の遊離塩基及び塩はいずれも本発明の範囲内にある。新規化合物の酸付加塩はそのものを公知の方法によりアルカリのような塩基性薬剤を使用して又はイオン交換により遊離塩基に変換することができる。得られる遊離塩基は有機又は無機酸を使用して塩を作ることもできる。酸付加塩を製造する場合、好ましくは適当に療法的に受け入れられる塩を形成するような酸を使用する。そのような酸の例は塩酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、脂肪族、環状脂肪族、芳香族又は複素環式のカルボン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸又はナフタレンスルホン酸である。本発明の好ましい化合物はR¹がCH₃又はCH₂CH₃であり、R²がCH₃又はCH₂CH₃であり、R³がＨ、４−Ｆ又は４−C1であり、R⁴がＨ又はCH₃であり、そしてＸが複素環に４位で結合するNH又はＯである式Ｉの化合物である。特に好ましい本発明の化合物は４−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルベンゾイミダゾール、４−（2,6−ジメチルベンジルオキシ）−２−メチルベンゾイミダゾール、４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾール、４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイミダゾール、４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−１，２−ジメチルベンゾイミダゾール、４−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−２−メチルベンゾイミダゾール、４−（2,6−ジエチルベンジルアミノ）−２−メチルベンゾイミダゾール、４−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾール、４−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾールである。製造本発明は一般式Ｉの化合物の製造のための下記の方法Ａ〜Ｃをも提供する。方法Ａ一般式Ｉの化合物の製造のための方法Ａは次の段階からなる。ａ）一般式IIの化合物（式中、X¹は複素環に４又は７位で結合するNH₂又はOHでありそしてR⁴は式Ｉで定義した通りである）は一般式IIIの化合物（式中、R¹、R²及びR³は式Ｉで定義した通りでありそしてＹはハライド、トシルオキシ又はメシルオキシのような脱離基である）と反応させて式Ｉの化合物とすることができる。この反応は不活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール又はジメチルホルムアミド中で塩基を使用して又は使用しないで実行するのが適当である。塩基は例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドのようなナトリウムアルコラート、水素化ナトリウム及び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミンのような有機アミンである。方法Ｂ一般式Ｉの化合物の製造のための方法Ｂは次の段階からなる。式IVの化合物（式中、R⁴は式Ｉで定義した通りでありそしてNH₂基は複素環に４又は７位で結合する）は一般式Ｖの化合物（式中、R¹、R²及びR³は式Ｉで定義した通りである）と、ルイス酸例えば塩化亜鉛の存在下で反応させて式VIの化合物（式中、R⁴は式Ｉで定義した通りでありそしてイミン窒素は複素環に４又は７位で結合する）とすることができ、そして一般式VIの化合物は例えば水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用することにより一般式Ｉの化合物に還元される。この反応は不活性溶媒例えばメタノール又はエタノール中で標準条件下で実行することができる。方法Ｃ R⁴が「低級アルキル」である一般式Ｉの化合物は、R⁴がＨである一般式Ｉの化合物を不活性溶媒例えばアセトニトリル又はアセトン中で塩基を使用するか又は使用しないで一般式VIIの化合物 R⁴X² VII （式中、R⁴は式Ｉで定義した通りでありそしてX²は脱離基例えばハロゲン化物、メシレート又はトシレートである）を使用してアルキル化することにより製造することができる。塩基は例えば、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドのようなナトリウムアルコラート、水素化ナトリウム及び水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、又はトリエチルアミンのような有機アミンである。医療用途更に別の態様においては、本発明は治療における使用、特に胃腸炎症疾患に対して使用するための式Ｉの化合物に関する。本発明は又、胃酸分泌抑制のための、又は胃腸炎症疾患の治療のための薬の製造における式Ｉの化合物の使用も提供する。従って本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物における胃腸炎症疾患、及び胃酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、逆流性食道炎及びゾリンジャー −エリソン症候群の予防及び治療に使用することができる。更に、この化合物は胃抗分泌作用が望ましいその他の胃腸障害の治療に、例えばガストリノーマの患者に、そして急性上部胃腸出血の患者に使用することができる。それらは集中治療状態にある患者に、そして手術の前及び後に酸吸い込み及びストレス潰瘍形成を防止するために使用することもできる。医薬組成物更に別の態様において、本発明は少なくとも１つの本発明の化合物、又はそれらの療法的に受け入れられる塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。本発明の化合物は他の活性成分、例えばアモキシシリンのような抗生物質と一緒に処方物として使用することもできる。臨床使用のためには、本発明の化合物は経口、直腸又はその他の投与方法のための医薬処方物に処方される。この医薬処方物は１つ又は１つより多くの医薬的に受け入れられる成分と組み合わせて本発明の化合物を含む。担体は固体、半固体又は液体希釈剤、又はカプセルの形体であってよい。これらの医薬製剤は本発明の更に別の目的である。通常、活性化合物の量は製剤の0.1〜95重量％であり、非経口用製剤では好ましくは0.1〜20重量％そして経口投与製剤では好ましくは0.1〜50重量％である。経口投与用単位剤形の形に本発明の化合物を含む医薬処方物を製造する場合、選択した化合物は固体の粉末成分、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、又は別の適当な成分と一緒に、並びに崩壊剤及び滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックスと一緒に混合することができる。次いで混合物は顆粒に加工されるか又は錠剤に圧縮される。軟ゼラチンカプセルは本発明の１つ又は複数の活性化合物、植物油、脂肪、又はその他の適当な軟ゼラチンカプセル用賦形剤の混合物を含むカプセルに製造することができる。硬ゼラチンカプセルは活性化合物の顆粒を含んでよい。硬ゼラチンカプセルは固体粉末成分例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンと組み合わせて活性化合物を含ませることもできる。直腸投与用単位剤形は(ｉ)中性脂肪基剤と混合した活性物質を含む坐剤の形体で、(ii)活性物質を植物油、パラフィン油又はその他のゼラチン直腸カプセルに適する賦形剤との混合物として含むゼラチン直腸カプセルの形体で、(iii)既製の微小浣腸剤の形体で、又は(iv)投与直前適当な溶媒で元に戻す乾燥微小浣腸用処方物の形体で製造することができる。経口投与用液体製剤はシロップ又は懸濁液、例えば0.1〜20重量％の活性成分を含みそして残りは糖又は糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる溶液又は懸濁液の形で製造することができる。希望するなら、そのような液体製剤は着色剤、着香剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又はその他の増粘剤を含ませることができる。経口投与用液体製剤は使用前適当な溶媒で元に戻す乾燥粉末の形体で製造することもできる。非経口投与用溶液は医薬的に受け入れられる溶媒中の本発明の化合物の溶液として、好ましくは0.1〜10重量％の濃度で製造することができる。これらの溶液は安定化用成分及び／又は緩衝用成分を含ませることもでき、そしてアンプル又はバイアル瓶の形体で単位用量に分配される。非経口投与用溶液は使用前即座に適当な溶媒で元に戻す乾燥製剤として製造することもできる。活性物質の典型的な１日当たり用量は広い範囲で変化しそして例えばそれぞれの患者の個別の必要条件、投与経路及び病気のような種々の要因に左右されるであろう。一般に、経口及び非経口投与量は活性物質の１日当たり５〜1000mgの範囲内であろう。本発明の化合物は他の活性成分と一緒に処方物として、例えばヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染が関連する症候の治療又は予防のために使用することもできる。そのような活性成分は抗菌剤とすることができ、特に β−ラクタム抗生物質例えばアモキシシリン、アンピシリン、セファロチン、セファクロール又はセフィキシム、マクロライド例えばエリスロマイシン又はクラリスロマイシン、テトラサイクリン例えばテトラサイクリン又はドキシサイクリン、アミノグリコシド例えばゲンタマイシン、カナマイシン又はアミカシン、キノロン例えばノルフロキサシン、シプロフロキサシン又はエノキサシン、他の物質例えばメトロニダゾール、ニトロフラントイン又はクロラムフェニコール、又はビスマス塩例えば次クエン酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次硝酸ビスマス又は次没食子酸ビスマスを含有する製剤である。実施例１．本発明の化合物の製造実施例１.１４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールの合成４−アミノ−２−メチルベンゾイミダゾール（6.0ｇ、0.041mol）をアセトニトリル（120ml）に溶解した。この溶液に2,6−ジメチルベンジルクロリド（6.3 ｇ、0.041mol）、炭酸ナトリウム（16ｇ、0.15mol）及び触媒量のヨウ化ナトリウムを添加しそして反応混合物を３時間還流した。炭酸ナトリウムを濾過して除きそして塩化メチレンで洗浄した。溶媒を真空蒸発させて油状残留物を得、これを塩化メチレン：メタノール（10：１）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。残留物を酢酸エチルで処理することにより結晶化させて3.3ｇ（30％）の表題化合物を得た。実施例１.２４−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイミダゾールの合成４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール（0.59ｇ、４mmol）をアセトニトリル（15ml）に溶解した。この溶液に2,6−ジメチルベンジルクロリド(0.52 ｇ、４mmol)及び水酸化ナトリウム(0.16ｇ、４mmol)(1mlの水に溶解した)を添加しそして反応混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させそして残留物を塩化メチレンに溶解しそして２Ｍ NaOHで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で蒸発させた。油状残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を５％メタノールを含む塩化メチレンで溶離した。アセトニトリルから結晶化させて0.18ｇ（18％）の表題化合物を得た。実施例１.３４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールの合成４−アミノ−２−メチルベンゾイミダゾール（0.6ｇ、4.1mmol）をアセトニトリル（10ml）に溶解した。この溶液に2,6−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルブロミド（0.89ｇ、4.1mmol）及び炭酸カリウム（0.68ｇ、4.9mmol）を添加しそして混合物を70〜80℃で３時間加温した。反応混合物を室温に冷却しそして塩化メチレン（25ml）及び水（25ml）を添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルから２回結晶化させそして10％メタノールを含む塩化メチレンを溶離剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより0.26ｇ（22％）の表題化合物を得た。実施例１.４４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイミダゾールの合成４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイミダゾール（0.57ｇ、3.8mmol）をアセトニトリル(４ml)に溶解した。この溶液にアセトニトリル（６ml）に溶解した水酸化ナトリウム(0.17ｇ、43mmol)(１ｍｌの水に溶解した)及び2,6−ジメチル− ４−フルオロベンジルブロミド（0.82ｇ、3.8mmol）を添加しそして反応混合物を80分間還流しそして周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン（ 25ml）及び水（25ml）を添加した。有機層を分離し、２Ｍ NaOHで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させそして次にａ）塩化メチレン：メタノール（10：１、ｂ）酢酸エチル：メタノール：酢酸：水（96：６：６：４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより２回精製した。これにより0.066ｇ（６％）の表題化合物を得た。実施例１.５４−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾールの合成４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ）−２−メチルベンゾイミダゾール（0.2 ｇ、0.75mmol）をアセトニトリル（15ml）に溶解した。この溶液にヨウ化メチル（0.05ml、0.82mmol）及び炭酸カリウム（0.2ｇ、1.4mmol）を添加しそして反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。固体を濾過して除きそして塩化メチレンで洗浄した。溶媒を真空蒸発させて油状残留物を得、これを塩化メチレン：メタノール（10：１）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。アセトニトリルから結晶化させて0.018ｇ（９％）の表題化合物を得た。実施例１.６４−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−２−メチルベンゾイミダゾールの合成４−アミノ−２−メチルベンゾイミダゾール（0.4ｇ、2.7mmol）及び２−エチル−６−メチルベンジルクロリド（0.46ｇ、2.7mmol）を10mlのジメトキシエタンに溶解した。この溶液に炭酸ナトリウム(0.5ｇ、4.7mmol)及びヨウ化カリウム（0.2ｇ、4.7mmol）を添加した。反応混合物を２時間還流した。無機塩を濾過して除きそしてジメトキシエタンで洗浄した。濾液を蒸発乾燥した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を塩化メチレン及び酢酸エチルの50：50混合物で溶離した。これにより0.21ｇの表題化合物を得た。実施例１.７４−(2,6−ジエチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールの合成４−アミノ−２−メチルベンゾイミダゾール（0.79ｇ、5.4mmol）及び2,6−ジエチルベンゾアルデヒド(1.1ｇ、6.6mmol)をメタノール(30ml)に溶解した。ZnCl₂ (0.9ｇ、6.6mmol)そして次にNaBH₃CN(0.42ｇ、6.6mmol)を少量ずつ添加しそして混合物をアルゴン下で３時間還流しそして室温で16時間撹拌した。混合物を１Ｍ NaOH水溶液（50ml）に注入した。生成する黄色懸濁液をDCMで抽出し,そして有機溶液をブラインで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し次いで減圧下で蒸発させた。油状残留物（1.8ｇ）を酢酸エチル及びアセトニトリルの混合物から結晶化させて精製し0.65ｇ（41％）の表題化合物を得た。実施例１.８４−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾールの合成４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−２−メチルベンゾイミダゾール（0.1ｇ、0.35mmol）を1,2−ジメトキシエタン（３ml）に溶解した。固体水酸化ナトリウム（25mg、0.63mmol）及び臭化テトラブチルアンモニウム（５ mg、0.016mmol）を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。ヨウ化メチル（60mg、0.42mmol）を添加しそして反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を塩化メチレン：酢酸エチル（50：50）を溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。 80mg（76％）の表題化合物を得た。実施例１.９４−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾールの合成４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイミダゾール（180mg、0.63mmol）を1,2−ジメトキシエタン（６ml）に溶解した。この溶液に水酸化ナトリウム（26mg、0.65mmol）及びヨウ化メチル（0.47ml、0.76 mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で3.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン：メタノール10：１を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。シリカ上で得られた画分の１つの酢酸エチルを溶離剤として使用するクロマトグラフィーにより40mg（21％）の表題化合物を得た。実施例１.10 ４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールの塩酸塩の製造４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾール（0.5ｇ、1.9mmol）を酢酸ニチル（20ml）及びメタノール（６ml）に溶解した。この溶液に塩酸(12Ｍ)(0.16ml、1.9mol)を添加しそして混合物を周囲温度で５分間撹拌した。沈殿した塩を濾別しそして乾燥して所望の生成物を白色結晶性固体（0.45 ｇ、79％）として得た。実施例１.11 ４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールのメタンスルホン酸塩の製造４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾール（0.5ｇ、1.9mmol）を酢酸エチル（20ml）及びメタノール（７ml）に溶解した。この溶液にメタンスルホン酸（0.18ｇ、1.9mmol）を添加しそして混合物を周囲温度で５分間撹拌した。沈殿した塩を濾別しそして乾燥して所望の生成物を白色結晶性固体（0.58ｇ、85％）として得た。２．中間物質の製造実施例２.１ 2,6−ジメチル−４−フルオロ−ベンジルブロミドの合成 3,5−ジメチル−フルオロベンゼン（５ｇ、0.04mol）、パラホルムアルデヒド（15ｇ）、臭化水素酸(70ml)(酢酸中30％)及び酢酸(25ml)の混合物を周囲温度で 4.5時間撹拌した。混合物に水及び石油エーテルを添加しそして有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして減圧下で注意深く蒸発させた。残留物を石油エーテルを溶離剤として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して表題生成物（3.7ｇ、43％）を得た。実施例２.２２−エチル−６−メチルベンジルクロリドの合成２−エチル−６−メチルベンジルアルコール（1.0ｇ、6.67mmol）を10mlの塩化メチレンに溶解した。塩化チオニル（1.0ｇ、8.5mmol）を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶溶解しそして５ｇのシリカゲルを通して濾過した。濾液を蒸発させて1.0ｇ（89 ％）の表題化合物（油状物）を得た。３．生物学的試験３.１生休外実験分離したウサギ胃腺における酸分泌抑制分離したウサギ胃腺における生体外酸分泌抑制作用をBerglindh等(1976)Acta Physiol．Scand．97，401-414に記述のように測定した。実施例１.１〜１.７の化合物は1.６μＭより低いIC₅₀値を示した。対照化合物(Ａ)(４−ベンジルアミノ−２−メチルベンゾイミダゾール)はEP-B -O 266 326の請求項１で特許請求された化合物であり、この化合物ではＡはCH₂NHであり、 R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶はＨであり、ｎは１であり、そして R¹はR⁷、R⁸及びR⁹がＨである式II'の基である。対照化合物(Ａ)は12.9μＭのIC₅₀値を示した。対照化合物(Ｂ)(４−ベンジルオキシ−２−メチルベンゾイミダゾール)はEP-B -O 266 326の請求項１で特許請求された化合物であり、この化合物ではＡはCH₂Oであり、 R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁶はＨであり、ｎは１であり、そして R¹はR⁷、R⁸及びR⁹がＨである式II'の基である。対照化合物(Ｂ)は7.8μＭのIC₅₀値を示した。上記の結果として、本発明の化合物は置換されていないフェニル基を担持する化合物(Ａ)及び(Ｂ)に比較して生体外酸分泌に極めて優れた抑制作用を示した。この改良された作用は本発明の化合物においてフェニル基が２位及び６位で低級アルキルにより置換されていることによると結論付けられる。３.２生体内実験雌ラットの酸分泌に対する抑制作用 Sprague-Dawly系の雌ラットを使用した。それらはそれぞれ胃分泌物の採集及び試験物質の投与のため胃（管腔）及び十二指腸の上部にカニューレを挿入したフィステルを取り付けた。試験を開始する前外科手術後14日間の回復期間を置いた。分泌試験の前、動物を20時間絶食させ但し水は与える。胃を水道水（37℃）を用いて胃カニューレを通して繰り返し洗浄しそして６mlのRinger-Glu coseを皮下投与する。酸分泌をペンタガストリン及びカルバコール（それぞれ、 20及び110nmol／kg・時間）を2.5〜４時間注入(1.2ml／時間、皮下)して刺激し、その間胃分泌液を30分画分で採集する。試験物質又は賦形剤は剌激開始後60分 (静脈内及び十二指腸内投与、１ml／kg)、又は刺激開始前２時間（経口投与、５ ml／kg、胃カニューレは閉じる）のいずれかに与える。投与及び刺激の間の時間間隔は作用の持続を研究するために長くすることができる。胃液試料は0.1ＭのN aOHを使用してpH7.0に滴定しそして酸生産量を滴定液の量及び濃度の積として算出する。更に別の計算は４〜６匹のラットの群平均応答に基づく。刺激の間の投与の場合、試験物質又は賦形剤の投与後の期間の酸生産量は投与に先立つ30分間における酸生産量を1.0にした場合の分数応答として表す。阻害百分率は試験化合物及び賦形剤から導き出される分数応答から計算する。刺激前に投与の場合、阻害百分率は試験化合物及び賦形剤の後に記録された酸生産量から直接計算する。ラットにおける生物学的利用性 Sprague-Dawley系の成熟ラットを使用した。試験に先立つ１〜３日に全てのラットに麻酔下で左頸動脈にカニューレを挿入する準備を施した。静脈内実験に使用したラットは頸静脈にもカニューレを挿入した(Popovic（1960）J．Appl．Phy siol．15，727-728)。カニューレは首の項から体外に出した。血液試料（0.1〜0.4ｇ）は所定の投与後5.5時間までの間隔で頸動脈から繰り返し採取した。試料は試験化合物を分析するまで凍結した。生物学的利用性はそれぞれラット又はイヌからの(ｉ)十二指腸内(i.d.)又は経口(p.o.)投与及び(ii)静脈内(i.v.)投与に続く血液／血漿濃度曲線下面積(AUC)の間の比率を計算することにより評価した。血液濃度対時間曲線下面積、AUCは対数／線形台形規則により求めそして最後に測定した血液濃度を最終相における排除速度定数で割ることにより無限大に外挿した。十二指腸内又は経口投与に続く組織生物学的利用性（Ｆ％）は下式により計算した。Ｆ(％)＝(AUC(p.o.又はi.d.)／AUC(i.v.)×100 意識のある犬における胃酸分泌及び生物学的利用性の抑制雌雄いずれかのラヴラドルレトリーバー又はハリヤードッグを使用した。それらには試験化合物又は賦形剤の投与のための十二指腸フィステル及び胃分泌液採集のためのカニューレを挿入した胃フィステラ又はヘイデンハム−ポーチを取り付けた。分泌試験の前に動物を18時間絶食させ但し水は自由に取らせた。胃酸分泌をヒスタミン二塩酸塩（12ml／時間）を個別の最大分泌応答の約80％をもたらす用量で6.5時間まで注入して刺激し、引き続いて30分画分で胃液を採集した。試験化合物又は賦形剤はヒスタミン注入開始後１又は1.5時間に0.5ml／kg体重の量を経口、i.d.又はi.v.経路で与えた。経口投与の場合、試験化合物はヘイデンハム− ポーチ犬の酸分泌主胃に投与することを指摘しなければならない。胃液試料の酸度はpH7.0に滴定することにより求め、そして酸生産量を計算する。試験化合物又は賦形剤の投与後の採集期間における酸生産量は投与に先立つ画分における酸生産量を1.0とした場合の分数応答として表した。阻害百分率は試験化合物及び賦形剤により導き出される分数応答から計算した。血漿中の試験化合物濃度の分析のための血液試料は投与後４時間までの間隔で採取した。採取後30分以内に血漿を分離しそして凍結しそしてその後分析した。経口又はi.d.投与後の組織生物学的利用性(Ｆ％)はラットモデルにつき上述したように計算した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ヌードベルイ，ペーテルスウエーデン国エス―433 60 セーヴエダーレン．ビエールーケベルイスヴエーゲン９ (72)発明者スタルーケ，インエマールスウエーデン国エス―413 01 イエーテボリ．フリゴーンスガータン８セー

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩：上記式中、 R¹は低級アルキルであり、 R²は低級アルキルであり、フェニル環の３、４又は５位にあるR³は（ａ）Ｈ、（ｂ）ハロゲン、又は（ｃ）低級アルキルであり、 R⁴は（ａ）Ｈ、又は（ｂ）低級アルキルであり、４又は７位で複素環に結合するＸは（ａ）NH、又は（ｂ）Ｏである。２．Ｘが４位で複素環に結合する請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。３．R¹がCH₃又はCH₂CH₃であり、R²がCH₃又はCH₂CH₃であり、R³がＨ、４−Ｆ又は４−C1であり、そしてR⁴がＨ又はCH₃である請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。４．４−(2,6−ジメチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。５．４−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。６．４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。７．４−(2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ)−２−メチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。８．４−（2,6−ジメチルベンジルアミノ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。９．４−（２−エチル−６−メチルベンジルアミノ）−２−メチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 10．４−(2,6−ジエチルベンジルアミノ)−２−メチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 11．４−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルアミノ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 12．４−（2,6−ジメチル−４−フルオロベンジルオキシ）−1,2−ジメチルベンゾイミダゾールである請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 13．請求項１〜12のいずれか一項に記載の化合物の塩酸塩である化合物。 14．請求項１〜12のいずれか一項に記載の化合物のメタンスルホン酸塩である化合物。 15．治療に使用するための請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物。 16．一般式IIの化合物（式中、X¹は複素環に４又は７位で結合するNH₂又はOHでありそしてR⁴は式Ｉで定義した通りである）を、一般式IIIの化合物（式中、R¹、R²及びR³は式Ｉで定義した通りでありそしてＹは脱離基である）と不活性溶媒中で塩基を使用して又は使用しないで反応させて式Ｉの化合物とすることからなる、請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。 17．（ａ）式IVの化合物（式中、R⁴は式Ｉで定義した通りでありそしてNH₂基は複素環に４又は７位で結合する）を、式Ｖの化合物（式中、R¹、R²及びR³は式Ｉで定義した通りである）と不活性溶媒中ルイス酸の存在下で反応させて式VIの化合物（式中、R⁴は式Ｉで定義した通りでありそしてイミン窒素は複素環に４又は７位で結合する）とし、（ｂ）式VIの化合物を不活性溶媒中で標準条件下で一般式Ｉの化合物に還元することからなる請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。 18．R⁴がＨである式Ｉの化合物を不活性溶媒中で塩基を使用するか又は使用しないで式VIIの化合物 R⁴X² VII （式中、R⁴は式Ｉで定義した通りでありそしてX²は脱離基である）を使用して R⁴が「低級アルキル」である請求項１、２、３又は８のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。 19．請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物そして更に医薬的に許容し得る担体からなる医薬処方物。 20．胃酸分泌の抑制のための薬の製造のための請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。 21．胃腸炎症疾患の治療のための薬の製造のための請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用。 22．ヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染が関連する状態の治療又は予防のための薬の製造のための請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、ここで前記塩は少なくとも１つの抗菌剤と組み合わせて投与されるように適応されている前記使用。 23．胃酸分泌の抑制を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の有効な量を投与することからなる胃酸分泌を抑制する方法。 24．胃腸炎症疾患の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の有効な量を投与することからなる胃腸炎症疾患を治療する方法。 25．ヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染が関連する状態の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物の有効な量を投与することからなる前記治療又は予防の方法であって、ここで前記塩は少なくとも１つの抗菌剤と組み合わせて投与される前記方法。 26．活性成分が請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物である胃酸分泌の抑制に使用するための医薬処方物。 27．活性成分が請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物である胃腸炎症疾患の治療に使用するための医薬処方物。 28．活性成分が少なくとも１つの抗菌剤と組み合わせた請求項１〜14のいずれか一項に記載の化合物であるヒトの胃粘膜のヘリコバクター・ピロリによる感染が関連する状態の治療又は予防に使用するための医薬処方物。