JP2000512650A

JP2000512650A - 自己架橋ヒアルロン酸及び関節障害の処置のための関連する医薬組成物

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Publication number: JP2000512650A
Application number: JP10502311A
Authority: JP
Inventors: ベリーニ，ダヴィデ; パパレラ，アンナマリア; オレガン，マイケル; カレガロ，ランフランコ
Original assignee: フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1996-06-21
Filing date: 1997-06-20
Publication date: 2000-09-26
Also published as: CA2258920C; AU732979B2; AU3435497A; WO1997049412A1; IT1288290B1; CA2258920A1; EP0954323A1; ITPD960163A1; ATE257386T1; DE69727158D1; EP0954323B1; DE69727158T2; HK1024865A1; US6251876B1; ES2214628T3

Abstract

(57)【要約】本発明は自己架橋形のヒアルロン酸を、単独で、または第２成分の非架橋ヒアルロン酸を含む混合物中で第一成分として、および場合により他の薬理学的に活性な物質との組合せで、含む組成物に関する。これらの組成物はユニークな粘弾性的性質のため関節障害の処置に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】自己架橋ヒアルロン酸及び関節障害の処置のための関連する医薬組成物発明の概要本発明は、自己架橋形のヒアルロン酸を、単独で、または第２成分との混合物中の第１成分として、及び場合により他の薬理学的に活性な物質と組合せて、含む組成物に関する。これらの組成物はそのユニークな粘弾性的な性質のため、関節障害の処置に用いることができる。発明の背景ヒアルロン酸（ＨＡ）は、関節の軟骨および滑液(synovial fluid)中に特に高濃度で存在する、グリコサミノグリカンファミリーの天然に存在する多糖である。滑液は、低剪断応力（ゆっくり動く関節に対応する）では、粘性の液体として作用するが、高剪断応力（早く動く関節に対応する）では弾性的な挙動を示すことが示されている(Balazs E.A.，Univ．of Michigan，Med．Ctr．J．(Special Arthritis Tssue)，1968年12月，255)。変形性関節症およびリウマチ様関節炎等の関節障害を有する患者においては、滑液の粘弾性的な性質が損なわれており、これはＨＡ成分により与えられる粘弾性的寄与の減少を反映することが証明されている（小林等、Biorheology，1994，31，325-244）。これは、健常なボランティアと変形性関節症のドナーの関節からの滑液のレオロジー的プロフィールを示す図１から明白である（“The Rheological and Biological Function of Hya luronic Acid”、E．A．Balazs,D．A．Gibbs，Chemistry and Molecular Biolog y of Intercellular Matrix中、E．A．Balazs編，Academic Press，1970）。変形性関節症の場合と異なり、正常な滑液中では、粘弾性値は大きく、Ｇ’およびＧ”は互いに交差する。このクロスオーバーポイントの存在は、ＨＡの濃度（２〜４mg/ml）に関連するのみならず、特にその高分子量（約４〜５百万）にも関連する。一方変形性関節症患者では、ヒアルロン酸の分解（その結果の分子量の低下）およびその濃度の低下（１〜２mg/ml）の両方がある。関節内注入による高度に精製された外来のＨＡの投与は、変形性関節炎の処置に有効であることが示されている。これは、ＨＡのユニークな粘弾性的な性質によるだけでなく、その可能性ある薬理学的性質にもよる。事実、関節内注入による変形性関節症の処置のため現在市販されている商業的なＨＡをベースにした製品は、これらの病理学の処置におけるＨＡ作用様式に関する思想の２つの学派を反映する。非改変のＨＡが、滑液の粘弾性的性質の一時的な再確立を引き起こすことの外に、薬理学的な活性を示すという強力な証拠がある（G．AbtangeloおよびM．O'Regan，Eur．J．Rheumatol．Inflamm.，1955，15，1:9-16;P．Ghosh，Cl in．Exp．Rheumatol．1993，12，1-8:R．S．Strachan等，An．Rheum．Dis.，199 0，49:949-952）。一方、化学的に架橋したＨＡ誘導体の製品は、これらの誘導体が専ら機械的手段により作用するという仮説を促進する(E．A．BalazsおよびJ ．L．Denlinger，J．Rheumatology，1993，vol．20，supplement 39:3-9)。変形性関節炎の外の関節障害の他の形は、関節変形または骨折修復および関節鏡検査後の固定のような、関節に行われる特別な機械的なまたは外科手術の結合として生じうる関節の滑液の粘弾性性質の改変から生じ得る。これらの介入の機能的な結果の処置において、ＨＡまたはその誘導体の潤滑可能性は、該化合物の長期の薬理学的効果より適切であり得る。更に、ＨＡは関節において早いターンオーバーを有することか知られている（Brown T．J．等，Exp．Physiol.，1991 ，76，125-134;Fraser J.R.E.等，Semin．Arthritis Rheum.，1993，22(Suppl.1 )，9-17;LaurentU.B.G等，Matrix，1992，12，130-6）。従って、本発明の製剤の更なる目的は、関節障害の処置のために関節に注入される外来のＨＡの滞留時間を増加させることである。発明の目的従って、場合により適当な医薬賦形剤または担体および／または関節内使用の薬剤を伴う、新しい、ヒアルロン酸（ＨＡ）および／または自己架橋多糖（ＡＣＰ）をベースにした組成物を提供するのが本発明の目的であり、該組成物は関節障害の処置のための適当な粘弾性的な性質を有する。天然のＨＡの容器(reservoirs)として作用する組成物を提供するのが本発明の他の目的である。本発明の他の目的は、適当な粘弾性的な性質と関節内での滞留時間を示し、その必要のある患者に有効量で投与する、ＨＡおよび／またはＡＣＰをベースにした組成物を運搬することによる、関節障害の処置方法を提供することである。上述の、および他の目的は、本発明に従い、以下の組合せの１を提供することにより達成される：１．自己架橋形のヒアルロン酸単独；または２．第２成分としてヒアルロン酸および／または関節内使用のための薬剤を含む混合物の第１成分として自己架橋形のヒアルロン酸。図面の簡単な説明本発明を添付図面で更に説明する。図１は、若い健常ドナー、老年の健常ドナーおよび変形性関節症ドナーからのヒトの滑液の粘弾性スペクトルを示す。図２Ａ−２Ｄは、リン酸塩緩衝液中での、異なった割合のＡＣＰ／ＨＡ混合物の粘弾性スペクトルを示す。Ｃｐ＝１重量／重量％、Ｔ＝２５℃（Ｇ’(°)；Ｇ ”(・)η^*，(▽）；図３は、ＡＣＰ成分（％）の関数として貯蔵弾性率（Ｇ’(°)および損失弾性率（Ｇ”）(・)を示す。周波数＝０．７２rad／秒（通常の歩くペースでの関節の動きに対応する）図４は、様々な比のＡＣＰ／ＨＡの製剤の動的粘度の比較を示す。図５は、ＡＣＰ／ＨＡ，１００／０；ＡＣＰ２０％，０．５％Ｈ₂Ｏの製剤の粘弾性スペクトルを示す。図６は、ＡＣＰ／ＨＡ，７５／２５；ＡＣＰ２０％，０．５％Ｈ₂Ｏの製剤の粘弾性スペクトルを示す。図７は、ＡＣＰ／ＨＡ，５０／５０；ＡＣＰ５％，０．５％Ｈ₂Ｏの製剤の粘弾性スペクトルを示す。図８は、ＡＣＰ／ＨＡ，５０／５０；ＡＣＰ２０％，０．５％Ｈ₂Ｏの製剤の粘弾性スペクトルを示す。図９は、ＡＣＰ／ＨＡ，１００／０；ＡＣＰ２０％，１０％および５％，０．５％Ｈ₂Ｏの製剤の動的粘度の比較を示す。図１０は、ＡＣＰ／ＨＡ，５０／５０；ＡＣＰ２０％，１０％，および５％，０．５％Ｈ₂Ｏの製剤の動的粘度の比較を示す。図１１は、ＡＣＰ／ＨＡ，４０／６０；ＡＣＰ２０％および５％，０．５％Ｈ₂ Ｏの製剤の動的粘度の比較を示す。図１２は、変形性関節症でないウマからの滑液の粘弾性スペクトルを示す。図１３は、ＡＣＰ／ＨＡ，１００／０；ＡＣＰ１０％，０．５％Ｈ₂Ｏの粘弾性スペクトルを示す。図１４は、ＡＣＰ１００／０，１０％，０．５％Ｈ₂Ｏ，３．３mg/mlを添加した、変形性関節症でないウマからの滑液の粘弾性スペクトルを示す。図１５は、ＡＣＰ１００／０，１０％，０．５％Ｈ₂Ｏ，５．５mg/mlを添加した、変形性関節症でないウマからの滑液の粘弾性スペクトルを示す。図１６は、ＡＣＰ，シンビスク(Synvisc)，ファーメンテク(Fermentech)，アルツ(Art)およびヒアルガン(Hyalgan)の比較を示す。発明の詳細な記述関節障害の処置のため関節に注入される、外来のＨＡの粘弾性と滑液滞留時間を改良することのできる新しい製剤を提供するのが本発明の目的である。この製剤は、自己架橋ＨＡを、単独で、または第２成分としてヒアルロン酸を含む混合物中に第１成分として含む。これらの製剤において、自己架橋多糖（ＡＣＰ）は、ＥＰ０３４１７４５Ｂ１に記載されたポリマー鎖間の外来の架橋を導入することなしに、鎖内または鎖間エステル結合の形成に導く、自己架橋工程により得られる。ＡＣＰ成分は、５０ＫＤの〜５，０００ＫＤａの範囲の分子量を有するＨＡから合成でき、医薬グレードの純度およびポリマーのカルボキシル基に関して１〜３０％の範囲の架橋レベルを有しなければならない。ＡＣＰ成分の好ましい例は、ＡＣＰ５、ＡＣＰ１０、ＡＣＰ１５およびＡＣＰ２０（数５、１０、１５および２０は、化学反応の化学量論に基づく、架橋の公称(nominal)レベルである）を含む。従って、これらの自己架橋ＨＡ誘導体は、天然のＨＡに比べて改良された粘弾性を有するため、関節障害の処置のための懸濁液の調製において有利に用いることができる。これらの自己架橋誘導体の分解により天然のＨＡが放出される。従ってＡＣＰＨＡ誘導体は、分解によりゆっくり放出されて、天然のＨＡの関節組織との接触時間の延長をもたらす天然のＨＡの容器であることの外に、理想的な粘弾性材料となる。これらの自己架橋ＨＡ誘導体の安全性は、ＡＣＰの分解により放出される天然のＨＡが生理学的代謝経路により代謝されるので、別の架橋反応により製造されたＨＡ誘導体より良好である可能性がある。更に、水性媒体中でＡＣＰのゲル様挙動を考慮すると(Mensitieri等、Abstrac t,“12th European Conference on Biomaterials”Porto Portugal，Sept．10-1 3，1995)，ＨＡをそのＡＣＰ誘導体とブレンドして、粘弾性と容器性を組合せる広範囲のシステムを得ることが可能である。ＡＣＰ単独の理想的でないレオロジー的性質は、患者の条件および処置すべき関節に従って２つの成分の割合を変えて、ＡＣＰと非改変ＨＡの混合物から作った医薬組成物を製造することにより、埋め合される。本発明の製剤に用いるＡＣＰとＨＡの割合は、約９５：０５〜約０５／９５の割合のＡＣＰ／ＨＡを一般に含む。ＡＣＰ／ＨＡ製剤の好ましい割合は、７５：２５〜２５／７５の割合のＡＣＰ／ＨＡを含む。本発明のＡＣＰ／ＨＡ製剤は、医薬組成物へとすることができ、麻酔薬、抗生物質、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤、ソマトスタチナ等のホルモンタイプの抗炎症剤、上皮親和性のビタミン、ＩＬ−１およびＩＬ−６等のサイトカイン、サイトカイン受容体、ＦＧＦ等の増殖因子等の適当な医薬的に活性な薬剤、および許容し得る賦形剤と組合せ得る。更に、ＨＡが銀、銅、亜鉛およびカルシウム塩と塩化された、ＡＣＰおよびＨＡの混合物から出発する医薬組成物を用いることも可能である。これらの医薬組成物は、関節内使用のため半固体または液体の製品に製剤化し得る。ＡＣＰまたはＨＡのいずれかの形のＨＡの全量は、３〜５０ｍｇの範囲である。適当な用量は、適当な医薬賦形剤の２ｍｌの最終体積中に、ＡＣＰまたはＨＡのいずれかの形で２０ｍｇの、医薬組成物中に含まれるＨＡの全量を含むものである。１．自己架橋多糖（ＡＣＰ）生成物本組成物に用いるＡＣＰ誘導体は、ヒアルロン酸の自己架橋誘導体である。これらの誘導体において、ヒアルロン酸のカルボキシル基のすべてまたは一部が、同じ分子および／または異なるヒアルロン酸（ＨＡ）分子のヒドロキシル基でエステル化され、ラクトンまたは分子間エステル結合を形成する。他のアルコールのＯＨ基による介在のない、ＨＡのこれらの「内部」エステルは、「自己架橋多糖」とも定義し得る。何故なら、１または多分子架橋の形成は、上述の内部エステル化の結果であるからである。「架橋」とは、多糖分子のカルボキシルおよびヒドロキシル間の交差線(crosswise)結合をいう。その内部エステルは、カルボキシル基のすべてまたは一部のみが同じ方法でエステル化しているかによって、全体的または部分的である。部分内部エステルにおいては、更なるカルボキ基は、一価または多価のアルコール類で全体的に、または部分的にエステル化して、「外部」エステルを形成でき、これら両方のエステル基の部分エステルでは、エステル化されないカルボキシ基は、遊離であってもよく、または金属若しくは有機塩基で塩化されてもよい。本発明に用いる内部エステルはＥＰ０３４１７４５Ｂ１に記載の方法により製造することができ、その方法は、活性化を誘導できる物質の添加によるカルボキシ基の活性化を含む。活性化反応から得られる不安定な中間体生成物は、触媒の添加後、および／または温度上昇後に自発的に分離し、同じまたは他のＨＡ分子のヒドロキシルと上述の内部エステル結合を形成する。所望の内部エステル化の程度により、カルボキシ官能基のすべてか、または一部を活性化する（その一部は、過剰の活性化物質を用いるか、または適当なドージング(dosing)方法により得る）。内部エステル基へ変換すべきカルボキシ基は、遊離カルボキシ基を有する多糖から、或いは好ましくは塩化したカルボキシ基、例えば金属塩、好ましくはアルカリまたはアルカリ土類金属、特に以下に記載するような第４級アンモニウム塩を含む多糖から出発して活性化し得る。しかしアミンのような有機塩基との塩も出発物質として使用できる。内部エステルへ変換されるカルボキシ基の数は、活性化されたカルボキシ基の数に比例し、この数は用いた活性化剤の量に依存する。全内部エステルを得るためには、従って過剰の活性化剤を用いるべきであり、一方部分エステルの場合には、この試薬の量は所望のエステル化度に応じて調節すべきである。架橋反応後になお遊離であるか、または塩化されているカルボキシ基は、適切な酸を得るために変換し得るし、または１価若しくは多価アルコールでエステル化して、混合エステル、すなわち部分的に自己架橋し、部分的に外的にエステル化したものを得ることができる。勿論アルコールによる部分エステル化は、カルボキシ基の一部の活性化およびその後の内部エステルへの変換前に行うことがきる。製造された架橋生成物において、遊離のカルボキシ基または塩の形のカルボキシ基は、１価または多価のアルコールにより部分的または全体的にエステル化して、部分的に内部そして部分的に外部である結合が混合したエステルを得ることかできる。このエステル化のために用いるアルコールは、以下に記載し、それから混合エステルが誘導されるアルコールに対応する。ＥＰ０２１６４５３Ａ１によれば、第４級アンモニウム塩で出発して、エーテル化剤を用いて、特に、最大で６個の炭素原子を有する低級アルキルのジアルキルスルホキシド、特にジメチルスルホキシド、およびジメチル若しくはジメチルホルムアミド、またはジメチル若しくはジエチルアセトアミドのような低級脂肪酸の低級アルキルのジアルキルアミドのようなジアルキルスルホキシド、ジアルキルカルボキシルアミド等のアプロティック溶媒中で有利に製造できる。反応は好ましくは約２５°〜７５°の温度範囲内で、例えば約３０℃で行うべきである。エステル化は、上述の溶媒、例えばジメチルスルホキシドに溶解した上述のアンモニウム塩に、徐々にエーテル化剤を加えることにより好ましくは行う。内部エステルにおいては、未だ無傷で残っているカルボキシ基を，有機または無機塩基で塩化し得る。そのような塩の形成のための塩基の選択は，生成物の意図する用途に基づく。無機塩は好ましくは、ナトリウム若しくはカリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩、セシウム塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属の塩、またはアルミニウム塩である。有機塩基の塩は、特に、脂肪族、アルアリファティック、脂環式または複素環式アミンの塩である。このタイプのアンモニウム塩は、治療的に受容できるが不活性なアミンから、または治療作用を有するアミンから誘導する。前者のうち、最大で１８の炭素原子を有するアルキル基を有するモノ、ジおよびトリアルキルアミン等の脂肪族アミン、または脂肪族部分に同数の炭素原子を有し、アリールが１〜３のヒドロキシ基で置換していることもあるベンゼン環を意味するアリールアルキルアミンに特別の考慮を払うべきである。治療的に受容し得るがそれ自体活性でないアミンとして、４〜６個の炭素の環を有し、酸素、硫黄、窒素等のヘテロ原子によってさえぎられていることがあるアルキレンアミン、例えばピペリジン、モルホリンまたはピペラジン等の環状アミンが非常に適しており、アミノエタノール、エチレンジアミンまたはコリンの場合のように、例えばアミノまたはヒドロキシ基により置換されていてもよい。１価また多価アルコールでエステル化されたカルボキシ基も有するＡＣＰ誘導体においては、これらの官能基が上述の方法の出発物質中に存在しようと、またはその方法の終りで導入されようと、アルコールは脂肪族、アルアリファティック、脂環式または複数環式シリーズに属し得る。エステル化剤として用いる脂肪族シリースのアルコールは例えば最大３４の炭素原子を有するアルコールであり、それは飽和または不飽和であり得、アミノ、ヒドロキシル、アルデヒド、ケト、メルカプト、カルボキシ基等の他の遊離の官能基または機能的に修飾された基により、或いはこれらから誘導される基、例えばヒドロカルビルまたはジヒドロカルビルアミノ基（本明細書において「ヒドロカルビル」という語は、例えばＣ_nＨ_2n+1タイプの１価ラジカルのみならず、「アルキレン」Ｃ_nＨ_2nまたは「アルキリデン」Ｃ_nＨ_2n等の２価または３価ラジカルをも意味する）、エーテルまたはエステル基、アセタールまたはケタール基、チオエーテルまたはチオエステル基、エステル化されたカルボキシ基またはカルバミン基および１または２のヒドロカルビル基により、ナイトライト基またはハロゲンにより置換されたカルバミン基により場合により置換され得る。ヒドロカルビルラジカルを含む上記基のうち、これらは、好ましくは最大で６の炭素原子を有するアルキルのような低級脂肪族であるべきである。そのようなアルコールは、酸素、窒素、および硫黄原子等のヘテロ原子により、炭素原子鎖中でさえぎられ得る。上述の官能基の１または２で置換されたアルコールを選択することが好ましい。本発明の目的に好ましい上記基のアルコールは最大で１２、特に最大で６の炭素原子を有するものであり、該アルコールにおいて、上述のアミノ、エーテル、エステル、チオエーテル、チオエステル、アセタール、ケタール基におけるヒドロカルビルラジカルは、最大で４の炭素原子を有するアルキル基であり、エステル化されたカルボキシ基または置換されたカルボミド基またはヒドロカルビル基においても同数の炭素原子を有するアルキルであり、アミノまたはカルバミン基は最大で８の炭素原子を有するアルキレンアミンまたはアルキレンカルバミン基であり得る。これらのアルコールのうち、特に興味があるのは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、アミルアルコール、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニルおよびドテシルアルコールのような飽和および非置換のアルコール、そして特にｎ−オクチルおよびｎ−ドデシルのような直鎖アルコールである。この群の置換アルコールの中で好ましいものは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の２価アルコール、グリセリン等の３価アルコール、タートロニックアルコール等のアルデヒドアルコール、乳酸、グリコール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等のカルボキシアルコール、アミノエタノール、アミノプロパノール、ｎ−アミノプロパノール、ｎ−アミノブタノール等のアミノアルコールおよびアミノ基におけるそれらのジメチルおよびジエチル誘導体、コリン、ピロジニルエタノール、ピペリジニルエタノール、ピペラジニルエタノール、およびｎ−プロピルまたはｎ−ブチルアルコールの対応する誘導体、モノチオエチレングリコールおよびそのアルキル誘導体、例えばメルカプト基におけるエチレン誘導体である。高級脂肪族アルコールのうち次のものが例である：セチルアルコールおよびミリシルアルコール。しかし本発明の目的に特に重要であるのは、シトロネルオール、ゲラニオール、ネロール、ネロリドール、リナロオール、ファルネスオール、フィトール等の、多くの必須油中に含まれテルペンと親和性を有するもののような、１または２の２重結合を有する高級不飽和アルコールである。低級不飽和アルコールのうち、考慮すべきものはアリルアルコールおよびプロバギルアルコールである。アルアリファティックアルコールのうち、好ましいものは、１のみのベンゼン環を有し、脂肪族鎖が最大で４の炭素原子を有し、ベンゼン残基が、１〜３のメチルまたはヒドロキシ基によって、またはハロゲン原子、特に塩素、臭素、ヨウ素によって置換されていてもよく、脂肪族鎖は、遊離のアミノ基またはモノ若しくはジメチル基よりなる群から選択される１以上の官能基により、またはピロリジン基若しくはピペリジン基により置換されていてもよいものである。これらのアルコールのうち最も好ましいものはベンジルアルコールおよびフェネチルアルコールである。脂環式すなわち脂肪族の環式脂肪族シリーズのアルコールは１または多環の炭化水素に由来し得て、好ましくは最大で３４の炭素原子を好ましくは有し得て、非置換であってもよく、脂肪族アルコールについて上で述べたもののような１以上の置換基を有してもよい。単一環の炭化水素に由来するアルコールのうち好ましいものは、最大で１２の炭素原子を有するものであり、環は好ましくは５〜７の炭素原子を有し、例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基のような、１〜３個の低級アルキル基により置換されていてもよい。この群に特別なアルコールとして、シクロヘキサノール、シクロヘキサンジオール、１，２，３シクロヘキサントリオールおよび１，３，５シクロヘキサントリオール（フロログルシトール）、イノシトールを、カルボメントール、メントール、αおよびγ −ターピネオール、１−ターピネオール、４−ターピネオールおよびピペリトールのようなｐ−メンタンに由来するアルコール、「ターピネオール」、１，４および１，８−ターピンのようなこれらのアルコールの混合物を述べるべきである。縮合環を有する炭化水素に由来するアルコール、例えばスジャン、ピナンまたはカルファン基のアルコールのうち、スジャノール、サビノール、ピノール水和物、ＤおよびＬ−ボルネオール並びにＤおよびＬ−イソボルネオールも有用である。本発明のエステルに用いる脂肪族−環式脂肪族多環アルコールは、性ホルモンおよびそれらの合成アナログのようなステロール、コール酸およびステロイド、特にコルチコステロイドおよびその誘導体である。従って、例えばコレステロール、ジヒドロコレステロール、エピジヒドロコレステロール、コプロスタノール、エピコプロスタノール、シストステロール、スティグマステロール、エルゴステロール、コール酸、デオキシコール酸、リソコール酸、エステリオール、エストラジオール、エクイレニン、エクイリンおよびそれらのアルキル誘導体、そしてまた１７位におけるエチニルまたはプロピニル誘導体、例えば１７−αーエチニル−エストラジオールまたは７−α−メチル−１７−α−エチニル−エストラジオール、プレグネノロン、プレグナネジオール、テストステロンおよびその誘導体、例えば１７−α−メチルテストステロン、１，２−デヒドロ−テストステロンおよび１７−α−メチル−１，２−デヒドロテストステロン、テストステロンおよび１，２−デヒドロテストステロンの１７位におけるアルキニル誘導体、例えば１７−α−エチニルテストステロン、１７−α−プロピニルテストステロン、ノルゲステレル、ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デオキシコルチコステロン、１９−ノルテストステロン、１９−ノル−１７−α−メチルテストステロンおよび１９−ノル−１７−α−エチニル−テストステロン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニイソン、プレドニソロン、フルドロコルチゾン、デキサメタゾン、β−メタゾン、パラメタゾン、フルメタゾン、フルオシノロン、フルプレドニリデン、クロベタゾール、ベクロメタゾン、アルドステロン、デスオキシコルティコステロン、アルファキサロン、アルファドロン、ボラステロンを用いることが可能である。本発明のエステルに有用なエステル化成分は、ジギトキシゲニン、ジトロキシゲニン、ジゴキシゲニン、ストロファンチジン、チゴゲニン、サポニンのような心臓作用性のグリコシドのゲニン（アグリコン）である。本発明により用いられる他のアルコールは、アクセロフトール、ビタミンＤ₂ およびＤ₃、アネウリン、ラクトフラビン、アスコルビン酸、リボフラビン、チアミン、パントテン酸のようなビタミンアルコールである。脂環式または脂肪族−脂環式アルコールの直鎖または環鎖が、１以上の、例えば１〜３の、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎおよび−ＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子によりさえぎられ、これらにおいて１以上の不飽和結合、例えば２重結合、特に２〜３があり、芳香族構造を有する複素環式化合物を含むなら、複素環式アルコールは、上述の脂環式または脂肪族−脂環式アルコールの誘導体と考えられ得る。次のものが具体的な有用な例である：フルフリルアルコール、アルカロイドおよび誘導体、例えばアトロピン、スコポルアミン、シンコニン、シンコニンデナ、キニン、モルフィン、コデイン、ナロルフィン、Ｎ−ブチルスコポルアンモニウムブロマイド、アジュマリン；フェニルエチルアミン、例えばエフェドリン、イソプロテレノール、エピネフリン；フェノチアジン剤、例えば、ペルフェナジン、ピポチアジン、カルフェナジン、ホモフェナジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、Ｎ−ヒドロキシエチルプロメタジンクロライド；チオキサンテン剤、例えばフルペンチゾールおよびクロペンチキソール；抗けいれん剤、例えばメプロフェンジオール、抗精神病薬、例えばオピプラモール；抗嘔吐剤、例えばオキシペンジル；鎮痛剤、例えば、カルベチジンおよびフェノペリジンおよびメタドール；催眠薬例えばエトドロキシジン；食欲抑制剤、例えばベンズヒドロールおよびジフェメトキシジン；温和なトランキライザー、例えばヒドロキシジン；筋弛緩剤、例えばシンナメドリン、ジフィリン、メフェネシン、メトカルバモール、クロールフェネシン、２−２−ジエチル−１，３−プロパンジオール、グアイフェネシン、イドロシルアミド；冠状血管拡張薬、例えばジピリダモルおよびオキシフェドリン；アドレナリン作用性ブロッカー、例えばプロパノロール、チモロール、ピンドロール、ブプランノロール、アテノロール、メトプロロール、プラクトロール；抗腫瘍剤、例えば６−アザウリジン、シタラビン、フロクスリジン；抗生物質、例えばクロラムフェニコール、チアムフェニコール、エリスロマイシン、オレアンドマイシン、リンコマイシン；抗ウイルス剤、例えばヨードクスリジン；末梢血管拡張剤、例えばイソニコチニルアルコール；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤、例えばスロカルビレート；抗ぜん息剤および抗炎症剤、例えばチアラミド；フルファミド、例えば２−ｐ−スルファニルアニリノエタノール。２．ヒアルロン酸本発明では、ヒアルロン酸（ＨＡ）は、ＡＣＰ誘導体を製造するための出発物質として、またはＡＣＰ誘導体と組み合わせて第２の成分として働く。架橋結合したＨＡには、出発物質としていずれかの天然のまたは合成されたＨＡを用いることができる。ヒアルロン酸の基質は、例えば雄鶏のとさか由来の、上記の天然の出発物質から抽出された酸などの、いずれの起源のものでもよい。本発明のＡＣＰ／ＨＡ製剤には、細菌（ＷＯ９５／０４１３２）または動物（ＥＰ０１３８５７２；ＷＯ９２／１８５４３）の供給源から単離されたヒアルロン酸、またはin vitroでの酵素的合成（ＷＯ９５／２４４９７）により製造されたヒアルロン酸が用いられる。本発明によれば、例えば酸全体としての分子量の９０〜８０％から０．２％の間、好ましくは５〜０．２％の間の広い分子量範囲を有する有機材料の柚出によって直接得られた、酸全体の分子の画分を構成しているヒアルロン酸を使用することが好ましい。これらの画分は、文献に記載された様々な方法によって得ることができ、それらの方法は、加水分解、酸化、もしくは酵素的化学作用、または例えば機械的なもしくは照射による方法などの物理的方法であって、しばしば同じ精製手順の間に最初の抽出物が形成し得る。得られた分子の画分の分離と精製は、分子ろ過のような既知の手段によって行われる。本発明にしたがって使用するのに適当な、精製されたＨＹ画分の１つは、例えば「非炎症性−ＮＩＦ−Ｎ aＨＡナトリウムヒアルロン酸塩」として知られているものであり、Balazsがパンフレット“Healon”‐A guide to its use in Ophthalmic Surgery‐D．Mille r & R．Stegmann，eds．John Willey & Sons N.Y．81983:p.５において記載しているものである。さらに、ＡＣＰエステルの出発物質として特に重要なであるのは、ヒアルロン酸から得ることができる２つの精製された画分、例えば「ヒアラスチン」および「ヒアレクチン」という名で知られる雄鶏のとさかから抽出されたものである。ヒアラスチン画分は平均分子量が約５０，０００〜１００，０００であり、一方ヒアレクチン画分は平均分子量が約５００，０００〜７３０，０００である。さらに、これら２つの画分が組み合わさった１つ画分も単離されており、平均分子量が約２５０，０００〜約３５０，０００の間であると特徴付けられている。この一緒にした画分は、特定の出発物質において利用できる総ヒアルロン酸の８０％の収率で得ることができ、一方、ヒアレクチン画分は３０％の収率で、そしてヒアラスチン画分は５０％の収率で出発のＨＹから得ることができる。これら画分の製造は、上述の欧州特許公開公報第０１３８５７２Ａ３に記載されている。本発明を、その範囲をなんら限定することなく、以下に説明する実施例によって説明する。３．ＡＣＰ誘導体の製造実施例１：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造生成物の記載：内部エステル化に用いられる１％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される９９％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量１７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、トリエチルアミン０．０１ｇ（１０ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．０２６ｇ（０．１ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．９７gが得られる。エステル基の定量分析は、“Quantitativ e Organic Analysis Via Functional Groups”,4th Edition John Willey and S ons Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例２：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造生成物の記載：内部エステル化に用いられる５％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される９５％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量８５，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、トリエチルアミン０．０５１ｇ（０．５ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．１２８ｇ（０．５ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１中で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．９５gが得られる。エステル基の定量分析を、 “Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups”4th Edition John Willey and Sons Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例３：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造生成物の記載: 内部エステル化に用いられる１０％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される９０％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量６２０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、トリエチルアミン０．１０１ｇ（１．０ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．２５５ｇ（１．０ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１中で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．９３gが得られる。エステル基の定量分析は、“Quantitativ e Organic Analysis Via Functional Groups”4th Edition John Willey and So ns Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例４：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造生成物の記載：内部エステル化に用いられる２５％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される７５％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量１７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．６３９ｇ（２．５ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１中で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．８５gが得られる。エステル基の定量分析は、“Quantitativ e Organic Analysis Via Functional Groups”4th Edition John Willey and So ns Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例５：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造生成物の記載：内部エステル化に用いられる５０％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される５０％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量８５，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、トリエチルアミン０．５０６ｇ（５．０ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド１．２８ｇ（５ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０ ℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１中で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．６５gが得られる。エステル基の定量分析は、“Quantitativ e Organic Analysis Via Functional Groups”4th Edition John Willey and So ns Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例６：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造生成物の記載：内部エステル化に用いられる７０％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される２５％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量１７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、トリエチルアミン０．７５９ｇ（１．０ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド１．９２ｇ（７．５ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１中で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．５４gが得られる。エステル基の定量分析は、“Quantitativ e Organic Analysis Via Functional Groups”4th Edition John Willey and So ns Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例７：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の製造生成物の記載：内部エステル化に用いられる１００％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、トリエチルアミン１．０１２ｇ（１０ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド２．５５ｇ（１０ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトンで６回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．５２gが得られる。エステル基の定量分析は、“Quantitativ e Organic Analysis Via Functional Groups”4th Edition John Willey and So ns Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例８：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の部分的エチルエステルの製造生成物の記載：エタノールでエステル化された２５％のカルボキシル基内部エステル化に用いられる２５％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される５０％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量１７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、ヨウ化エチル０．３９０ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、溶液を３０℃で１２時間保つ。トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．６３９ｇ（２．５ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１中で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．８４gが得られる。エトキシ基の定量分析は、R．H．Cundiff およびP．C．Markunasの方法(Anal．Chem．33，1028-1930(1961))にしたがって行う。全エステル基の定量分析は、“Quantitative Organic Analysis Via Func tional Groups”4th Edition John Willey and Sons Pub1icationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例９：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）の部分的エチルエステルの製造生成物の記載：エタノールでエステル化された５０％のカルボキシル基内部エステル化に用いられる２５％のカルボキシル基ナトリウムにより塩化される２５％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量８５，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、ヨウ化エチル０．７８０ｇ（５．０ｍＥｑ）を加え、溶液を３０℃で１２時間保つ。トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．６３９ｇ（２．５ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。次いで、水１００ｍＬと塩化ナトリウム２．５gによって形成された溶液を加えた後、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、次いでこれをろ過し、１００ｍＬのアセトン／水５：１中で３回洗浄し、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．８７gが得られる。エトキシ基の定量分析は、R．H．Cundiff およびP．C．Markunasの方法(Anal．Chem．33，1028-1930(1961))にしたがって行う。全エステル基の定量分析は、“Quantitative Organic Analysis Via Func tional Groups”4th Edition John Willey and Sons Publicationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例１０：架橋結合したヒアルロン酸（ＨＹ）のエチルエステルの製造生成物の記載：エタノールでエステル化された７５％のカルボキシル基内部エステル化に用いられる２５％のカルボキシル基モノマー単位１０ｍＥｑに相当する分子量１７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇを、２５℃にてＤＭＳＯ２４８ｍＬ中で可溶化し、ヨウ化エチル１．１７ｇ（７．５ｍＥｑ）を加え、溶液を３０℃で１２時間保つ。トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、溶液を３０分間撹拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド０．６３９ｇ（２．５ｍＥｑ）の溶液を、１時間かけて１滴ずつゆっくりと加え、混合物を３０℃で１５時間保つ。得られた混合物をアセトン７５０ｍＬにゆっくりと注ぎ、撹拌し続ける。沈殿が形成し、これをろ過し、１００ｍＬのアセトンで５回洗浄し、最後に３０℃にて２４時間真空乾燥する。標題の化合物３．９１gが得られる。エトキシ基の測定は、R．H．CundiffおよびP．C．Markunas(Anal．Chem．33，1028-1930(1961))の方法にしたがって行う。全エステル基の定量分析は、“Quantitative Organic Analysis Via Function al Groups”4th Edition John Willey and Sons Pub1icationの１６９〜１７２頁に記載された鹸化法にしたがって行う。実施例１１架橋ヒアルロン酸（ＨＹ）の部分コーチゾンエステル（Ｃ２１）の製造生成物の説明：コーチゾンでエステル化したカルボキシ基２０％。分子内エステル化に使用したカルボキシ基２５％。ナトリウムで塩化したカルボキシ基５５％。分子量７０，０００のＨYテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇ（モノマー単位の１０ｍＥｑに相当する）を２５℃のＤＭＳＯ２４８ｍＬに溶解する。２１ −ブロモ−４−プレグネン−１７−α−オール−３，１１，２０−トリオン０．８５ｇ（２ｍＥｑ）および得られた溶液を２４時間３０℃に保つ。トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物０．６３９ｇの溶液を１時間かけて徐々に滴加し、混合物を１５時間３０℃に保つ。次に、水１００ｍＬおよび塩化ナトリウム２．５ｇで形成された溶液を加え、次いで、連続的に攪拌しながら、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬに徐々に注ぎ入れる。沈殿物が形成され、次いでこれを濾過し、アセトン／水（５：１）１００ｍＬで３回、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間減圧乾燥する。標記化合物４．５ｇを得る。Ｂ．Ｐ．に従って、コーチゾンを定量し、Ｎａ₂ ＣＯ₃の含水アルコール溶液で加水分解し、クロロホルムで抽出する。全エステル基の定量は、「Quantitative Organic AnalysisVia Functional Gr oups」第４版(John Wiley and Sons Publication)の１６９−１７２頁に記載の加水分解方法に従って実施される。実施例１２架橋ヒアルロン酸（ＨＹ）の混合エタノールおよびコーチゾン部分エステル（Ｃ２１）の製造生成物の説明：コーチゾンでエステル化したカルボキシ基２０％（Ｃ２１）。エタノールでエステル化したカルボキシ基２５％。分子内エステル化に使用したカルボキシ基２５％。ナトリウムで塩化したカルボキシ基３０％。分子量８５，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇ（モノマー単位の１０ｍＥｑに相当する）を２５℃のＤＭＳＯ２４８ｍＬに溶解する。エチルヨウ化物０．３９ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を１２時間３０℃ に保つ。２１−ブロモ−４−プレグネン−１７−α−オール−３，１１，２０− トリオン０．８５ｇ（２ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を２４時間３０℃に保つ。トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）および得られた溶液を３０分間攪拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物０．６３９ｇ（２．５ｍＥｑ）の溶液を１時間かけて徐々に滴加し、混合物を１５時間３０℃に保つ。次に、水１００ｍＬおよび塩化ナトリウム２．５ｇで形成された溶液を加え、次いで、連続的に攪拌しながら、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬに徐々に注ぎ入れる。沈殿物を形成させ、次いでこれを濾過し、アセトン／水（５：１）１００ｍＬで３回、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間減圧乾燥する。標記化合物４．４１ｇを得る。Ｂ．Ｐ．に従ってコーチゾンを定量し、Ｎａ₂ ＣＯ₃の含水アルコール溶液で加水分解し、クロロホルムで抽出する。エトキシ基の定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas(Anal.Chem．33,1028-1 930(1961))の方法に従って行なわれる。全エステル基の定量は、「Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups」第４版(John Wiley and Sons Publication)の１６９−１７２頁に記載の加水分解方法に従って実施される。実施例１３架橋ヒアルロン酸（ＨＹ）の混合エタノールおよびコーチゾンエステル（Ｃ２１）の製造生成物の説明：コーチゾンでエステル化したカルボキシ基２０％（Ｃ２１）。エタノールでエステル化したカルボキシ基７０％。分子内エステル化に使用したカルボキシ基１０％。分子量１７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇ（モノマー単位の１０ｍＥｑに相当する）を２５℃のＤＭＳＯ２４８ｍＬに溶解する。エチルヨウ化物１．０９ｇ（７ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を１２時間３０℃に保つ。２１−ブロモ−４−プレグネン−１７−α−オール−３，１１，２０−トリオン０．８５ｇ（２ｍＥｑ）および得られた溶液を２４時間３０℃に保つ。トリエチルアミン０．１０１ｇ（１．０ｍＥｑ）および得られた溶液を３０分間攪拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物０．２５５ｇ（１．０ｍＥｑ）の溶液を１時間かけて徐々に滴加し、混合物を１５時間３０℃に保つ。連続的に攪拌しながら、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬに徐々に注ぎ入れる。沈殿物を形成させ、次いでこれを濾過し、アセトン１００ｍＬで５回洗浄し、最後に３０℃で２４時間減圧乾燥する。標記化合物４．５８ｇを得る。Ｂ．Ｐ．に従ってコーチゾンを定量し、Ｎａ₂ ＣＯ₃の含水アルコール溶液で加水分解し、クロロホルムで抽出する。エトキシ基の定量は、R.H.CundiffおよびP.C.Markunas(Anal.Chem．33,1028-1 930(1961))の方法に従って行なわれる。全エステル基の定量は、「Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups」第４版(John Wiley and Sons Publication)の１６９−１７２頁に記載の加水分解方法に従って実施される。実施例１４架橋ヒアルロン酸の塩のカナマイシンを用いる製造生成物の説明：分子内エステル化に用いられるカルボキシ基２５％。カナマイシンと結合したカルボキシ基７５％。ヒアルロン酸の部分テトラブチルアンモニウム塩４．３９ｇ（モノマー単位の１０ｍＥｑに相当する）を２５℃のＤＭＳＯ２４８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチル−ピリジニウムヨウ化物０．６３９ｇ（２．５ｍＥｑ）の溶液を１時間かけて徐々に滴加し、混合物を１５時間３０℃に保つ。連続的に攪拌しながら、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬに徐々に注ぎ入れる。沈殿物を形成させ、次いでこれを濾過し、アセトン１００ｍＬで５回洗浄し、最後に３０℃で２４時間減圧乾燥する。沈殿物を蒸留水４００ｍＬに懸濁させ、５℃に冷却し、次いで、３０分間攪拌しながら、蒸留水２５ｍＬに硫酸カナマイシン１．１ｇ（７．５ｍＥｑ）を溶解し、第４級アンモニウム樹脂（Dowex 1x8）ＯＨ−型１５ｍＬを含むカラムで溶出して得たられた溶液を加える。得られた混合物を凍結乾燥する。標記化合物４．６ｇを得る。エステル基の定量は、「Quantitative Organic A nalysis Via Functional Groups」第４版（John Wiley and Sons Pub1ication）の１６９−１７２頁に記載の加水分解方法に従って実施される。カナマイシンの微生物学的定量はB.subtilis 6633を用い、カナマイシンの標準品との比較により実施する。実施例１５架橋ヒアルロン酸塩のアミカシンを用いる製造生成物の説明：分子内エステル化に用いられるカルボキシ基２５％。アミカシンと結合したカルボキシ基７５％。ヒアルロン酸の部分テトラブチルアンモニウム塩（２５％）４．３９ｇ（モノマー単位の１０ｍＥｑに相当する）を２５℃のＤＭＳＯ２４８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．２５３ｇ（２．５ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌する。ＤＭＳＯ６０ｍＬ中の２−クロロ−１−メチルーピリジニウムヨウ化物０．６３９ｇ（２．５ｍＥｑ）の溶液を１時間かけて徐々に滴加し、混合物を１５時間３０℃に保つ。連続的に攪拌しながら、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬに徐々に注ぎ入れる。沈殿物を形成させ、次いでこれを濾過し、アセトン１００ｍＬで５回洗浄し、最後に３０℃で２４時間減圧乾燥する。沈殿物を蒸留水４００ｍＬに懸濁させ、５℃に冷却する。３０分間一定に攪拌しながら塩基性アミカシン１．１ｇ（７．５ｍＥｑ）を加える。得られた混合物を凍結乾燥する。標記化合物４．８ｇを得る。エステル基の定量は、「Quantitative Organic A nalysis Via Functional Groups」第４版（John Wiley and Sons Publication）の１６９−１７２頁に記載の加水分解方法に従って実施される。アミカシンの定量はS.aureus 29737を用い、カナマイシンの標準品との比較により微生物学的に行なう。実施例１６架橋ヒアルロン酸（ＨＹ）の部分エチルエステルの製造生成物の説明：エタノールでエステル化したカルボキシ基５０％。分子内エステル化に使用したカルボキシ基１０％。ナトリウムで塩化したカルボキシ基４０％。分子量８５，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇ（モノマー単位の１０ｍＥｑに相当する）を２５℃のＤＭＳＯ２４８ｍＬに溶解し、エチルヨウ化物０．７８０ｇ（５．０ｍＥｑ）を加え、該溶液を１２時間３０℃に保つ。ピリジン塩化物０．１１８ｇ（１ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌する。ＤＭＳＯ２０ｍＬ中のＮ−ベンジル−Ｎ’−エチルカルボジイミド０．１６ｇ（１ｍＥｑ）の溶液を１時間かけて徐々に滴加し、混合物を４５時間３０℃に保つ。次に、水１００ｍＬおよび塩化ナトリウム２．５ｇで形成された溶液を加え、次いで、連続的に攪拌しながら、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬに徐々に注ぎ入れる。沈殿物を形成させ、次いでこれを濾過し、アセトン／水（５：１）１００ｍＬで３回、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃で２４時間減圧乾燥する。標記化合物３．８５ｇを得る。エトキシ基の定量は、R.H.CundiffおよびP.C.M arkunas(Anal.Chem．33,1028-1930(1961))の方法に従って行なわれる。全エステル基の定量は、「Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups」第４版(John Wiley and Sons Publication)の１６９−１７２頁に記載の加水分解方法に従って実施される。実施例１７架橋ヒアルロン酸（ＨＹ）の製造分子内エステル化に使用したカルボキシ基１０％。ナトリウムで塩化したカルボキシ基９０％。分子量１７０，０００のＨＹテトラブチルアンモニウム塩６．２１ｇ（モノマー単位の１０ｍＥｑに相当する）を２５℃のＤＭＳＯ２４８ｍＬに溶解し、ピリジン塩化物０．１１８ｇ（１ｍＥｑ）を加え、得られた溶液を３０分間攪拌する。ＤＭＳＯ２０ｍＬ中のＮ−ベンジル−Ｎ’−エチルカルボジイミド０．１６ｇ（１ｍＥｑ）の溶液を１時間かけて徐々に滴加し、混合物を４５時間３０℃の温度に保つ。次に、水１００ｍＬおよび塩化ナトリウム２．５ｇで形成された溶液を加え、次いで、連続的に攪拌しながら、得られた混合物をアセトン７５０ｍＬに徐々に注ぎ入れる。沈殿物を形成させ、次いでこれを濾過し、アセトン／水（５：１）１００ｍＬで３回、アセトン１００ｍＬで３回洗浄し、最後に３０℃の温度で２４時間減圧乾燥する。標記化合物３．９ｇを得る。全エステル基の定量は、「Quantitative Organic Analysis Via Functional Groups」第４版（John Wiley and Sons Publication ）の１６９−１７２頁に記載の加水分解方法に従って実施される。４．本発明による製剤例実施例１８架橋ヒアルロン酸を主体とする活性物質を含む注射用懸濁剤（ＡＣＰ）の製造２ｍＬバイアル１本中に以下の成分を含む。自己架橋ヒアルロン酸（ＡＣＰ）２０ｍｇ塩化ナトリウム１７ｍｇリン酸１ナトリウム・２水和物０．１ｍｇリン酸２ナトリウム・１２水和物１．２ｍｇ注射用水２ｍＬ実施例１９自己架橋ヒアルロン酸およびヒアルロン酸ナトリウム塩の７５／２５混合物からなる活性物質を含む注射用懸濁剤の製造２ｍＬ充填シリンジ１本中に以下の成分を含む。自己架橋ヒアルロン酸（ＡＣＰ）１５ｍｇヒアルロン酸ナトリウム塩（ヒアレクチン）５ｍｇ塩化ナトリウム１７ｍg リン酸１ナトリウム・２水和物０．１ｍｇリン酸２ナトリウム・１２水和物１．２ｍｇ注射用水２ｍＬ実施例２０メチルプレドニゾロン２１−スクシネートナトリウム塩のような抗炎症剤をビークルとし、自己架橋ヒアルロン酸を主体とする活性物質を含む注射用懸濁剤の製造２ｍＬ充填シリンジ１本中に以下の成分を含む。自己架橋ヒアルロン酸（ＡＣＰ）２０ｍｇメチルプレドニゾロン２１−スクシネートナトリウム塩１０ｍｇ塩化ナトリウム１８ｍｇ注射用水２ｍｇ実施例２１リン酸トリアムシノロンナトリウム塩のような抗炎症剤をビークルとし、自己架橋ヒアルロン酸およびヒアルロン酸ナトリウム塩の７５／２５混合物からなる活性物質を含む注射用懸濁剤の製造２ｍＬバイアル１本中に以下の成分を含む。自己架橋ヒアルロン酸（ＡＣＰ）１５ｍｇヒアルロン酸ナトリウム塩（ヒアレクチン）５ｍｇリン酸トリアムシノロンナトリウム塩２０ｍｇ塩化ナトリウム１８ｍｇ注射用水２ｍｇ５．本発明にしたがう製剤についての試験実施例２２：ＡＣＰ成分が呼称５％程度まで自己架橋されているＡＣＰ／ＨＡ製剤の調製５００−７３０ＫＤａの範囲の分子量のＨＡを５％の呼称レベルまで架橋した。リン酸緩衝液（ＮａＣｌ０．１５Ｍ、リン酸塩０．００２Ｍ）ｐＨ＝６．５中、０／１００〜１００／０％の範囲で種々の割合のＡＣＰ／ＨＡを混合することにより、最終濃度１ｗ／ｗ％でＡＣＰ／ＨＡ製剤を調製した。懸濁物を２４時間膨潤させた。ＡＣＰ／ＨＡ混合物のレオロジー的性質はいくつかの形状寸法（５０ｍｍ直径の平行プレート：１ｍｍまたは２ｍｍ間隔、およびクエット：カップ直径３４ｍｍ、ボブ（bob）直径および長さそれぞれ３２）に合わせたレオメトリックス液体分析装置（ＲＦＳ−８５００）で温度を２５℃に固定して測定した。振動剪断測定（通常、１０％ひずみ値で）から、０．０１−１００ｒａｄ／秒の周波数範囲にわたって粘弾性パラメータＧ’（貯蔵弾性率），Ｇ”（損失弾性率）および η^*（複素粘度）を得た。十分高いポリマー濃度で拡散させ、水性培地中で膨潤させたＡＣＰは粘弾性で、透明な固体様系を形成することが測定によって示された。第２Ａ図に報告した粘弾性スペクトル（ＡＣＰ／ＨＡ１００／０）は明らかにゲル様性質を示した。特に、研究した全範囲の周波数においてＧ’(ω)＞Ｇ”(ω)であり、Ｇ’およびＧ”は両方ともわずかに周波数依存性である。比Ｇ’／Ｇ”(ｔａｎ)は２ｒａｄ／秒より低い周波数では一定値（０．３）に達し、周波数が増加するにつれてわずかに増加（０．４まで）する。複素粘度、η^*は研究した全範囲の周波数において指数法則にしたがい、周波数に強く依存する。見かけの指数法則の指数は≒ ０．８２である。同じ適用ひずみ（０．１ひずみ単位）を用いることによって、両弾性率および複素粘度（粘弾性ではない）の測定絶対値は、用いる形状寸法に影響されることが認められる。この現象は系の非均一性を反映する。ＡＣＰ（１００／０）のゲル様反応はＨＡ出発物質に典型的な絡み合いネットワーク性質とは大きく異なっている（Kobayashi Y.ら、Biorheology，1994，31，235-244）。第２Ｄ図（ＡＣＰ／ＨＡ０／１００）に見られるように、機械的スペクトルはＧ”(ω)＞Ｇ’(ω)を示し、末端領域ではＧ’αω２およびＧ”αωを示す。さらに、η^*(ω)は本質的に周波数と無関係である。総ポリマー濃度を一定（１％ｗ／ｗ）に保ちながら、異なる比で２つのポリマーを混合することによって、広い範囲の２成分系を得ることができる。特に、ＨＡリッチ混合物（ＡＣＰ／ＨＡ３０／７０）は、拡散成分が膨潤ＡＣＰの分離した粒子によって構成され、連続成分がＨＡ水溶液である懸濁物とみなすことができる。逆に、ＡＣＰリッチ混合物（ＡＣＰ／ＨＡ７５／２５）は、連続成分が、ＨＡ水溶液によって構成される拡散成分よりずっと堅い「混成物」と考えることができる。上記の系の機械的応答は連続成分の粘弾性に左右されることが予想される。実際に、ＨＡリッチ混合物の粘弾性スペクトル（第２Ｃ図、３０／７０）は、研究した全範囲の周波数において液状物様性質を示す。しかし、ＨＡ単独（第２Ｄ図）と比べてＧ’およびＧ”は特に通常の歩行速度での関節運動に相当する周波数が含まれる末端領域において高められている（Ｇ’の場合には顕著に増加）。その一方、ＡＣＰリッチ混合物の粘弾性スペクトル（第２Ｂ図、７５／２５）は、特に低周波数において両弾性率が減少していることを除いて、ＡＣＰ単独の性質と類似するゲル様性質を示す。この場合、Ｇ’およびＧ”はより高い周波数依存性を示す。両混合物で観察された低周波数での変化は、培地中の２成分の弾性率間の大きな相違を反映している。第３図にはっきりと示されるように、およそ歩行の際の関節運動に相当する周波数（０．７２ｒａｄ／秒）（Kobayasiら、Biorheology，1994，上記）、およびＴ＝２５℃で、Ｇ’およびＧ”は混合物のＡＣＰ含量の関数として互いに交叉する。特に、混合物中の５０ｗ／ｗ％ＡＣＰ含量にほぼ対応して液状物様から固形物様性質への「遷移」が生じることは明らかである。第４図は、１００／０〜０／１００の範囲のＡＣＰ／ＨＡ比を有するＡＣＰ／ＨＡ製剤の動的粘度の比較を示す。ＡＣＰ含量の増加に伴い、組成物の粘弾性が改良されることがはっきりとわかる。実施例２３：ＡＣＰ成分が種々の程度に自己架橋されるＡＣＰ／ＨＡ製剤の調製および試験ヒアルロン酸（ＨＡ）（６４０，０００Ｄａ）から合成し、以下のもの：を含むＡＣＰ／ＨＡ混合物を調製するのに用いる自己架橋カルボキシルポリサッカライド（ＡＣＰ）。値２０、１０および５％は呼称エステル化パーセントを表し、一方０．５％は合成の間に加えた水の量を示す。リン酸緩衝液（ＮａＣｌ０．１５Ｍおよびリン酸塩０．００２Ｍ）ｐＨ＝６．５中、異なる量のＡＣＰおよびＨＡ（６４０，０００Ｄａ）を混合することによって製剤を調製した。混合物はすべて、最終濃度１０ｍg／ｍＬとし、ＡＣＰ／ＨＡ比１００／０−０／１００％の範囲で調製した。この懸濁物を２４時間膨潤させた後、孔サイズ１００−４０μｍのガラスフィルターでろ過した。レオロジー的測定は「液体分析装置ＲＦＳ８５００」レオメーター（レオメトリックス）で行った。寸法形状は溶液の粘度にしたがって選択した：かなり粘性の溶液にはパラレルプレート（２ｍｍ間隔）、およびわずかに粘性の溶液にはクエット（１ｍｍ間隔）。研究は動的周波数スイープ（sweep）で行った（範囲＝１００−０．０５ｒａｄ／秒、ひずみ＝１０％、Ｔ＝２５℃）。ＡＣＰ／ＨＡ１００／０で構成される製剤は一般に、考えられる全周波数範囲においてＧ”より高いＧ’によって特徴付けられる。架橋程度を一定に保ちながら、混合物中により多量のＨＡを加えると、粘度の値はより低くなる一方、Ｇ’ およびＧ”は互いにより近接する傾向がある（第６図）。特に５０％ＡＣＰ含量の製剤の場合には、研究されるＡＣＰのタイプにしたがい、１つまたは２つの異なる周波数に対応してＧ’およびＧ”は重なり、交叉する（第７図、第８図）。第９、１０および１１図は異なるＡＣＰ／ＨＡ比のＡＣＰ／ＨＡ製剤の粘度に対するエステル化パーセントの効果を示す。粘弾性スペクトルから、高ＡＣＰ含量（例えば１００／０）のＡＣＰ／ＨＡ製剤に対し、粘度パターンは２０％＞１０％＞５％型であり（第９図）、一方５０／５０混合物に対し、結果は２０％＞５％＞１０％である（第１０図）と結論を下すことができる。ＡＣＰ２０％およびＡＣＰ５％から出発したＡＣＰ／ＨＡ４０／６０混合物は、最終的にほんのわずかな粘度の相違を示した（第１１図）。課題が高い粘弾性値に達することである場合、高い程度に架橋されたＡＣＰ（ＡＣＰ２０％）単独（１００／０）または少量のヒアルロン酸との混合物（例えば７５／２５）を用いるべきである。一方、所望の粘弾性値が高くない場合（ＡＣＰ／ＨＡ４０／６０、３０／７０）は、架橋パーセントはさほど重要な要因ではない。上記の結果はＨＡを架橋してＡＣＰを形成することは非修飾ＨＡと比べて優れた粘弾性を有するＨＡ誘導体を生じることを示す。さらにＡＣＰのレオロジー的性質は種々の重量／重量比のＡＣＰ／ＨＡ混合物からなる組成物を調製することによって調節できる。医薬賦形剤中に製剤化したＡＣＰはゲル様のレオロジー的プロファイルを表すが、種々の量のＡＣＰ１０％１００／０を非骨関節炎ウマ由来の滑液と混合することによって興味深い結果が得られている。第１２、１３図はそれぞれ、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬賦形剤中に製剤化したウマ滑液およびＡＣＰ１０％１００／０のレオロジー的プロファイルを示す。ＡＣＰ１０％と最終濃度３．３の滑液および５ｍｇ／ｍＬのＡＣＰゲルとの混合物（第１４および１５図）は滑液のみと比べた場合、すべての粘弾性パラメータの決定的な増加を示すことのみならず、ＡＣＰのみと比べた場合、理論的に理想的なレオロジー的プロファイルを示す。実際、ＡＣＰに基づく製剤において平行するＧ’およびＧ”は、滑液の存在下、ＡＣＰ添加量にしたがって交叉し、あるいは交叉する傾向を示す。驚くべきことにこれらの結果は、ＡＣＰ医薬組成物を関節の連結部に注射した後に存在すると予想される濃度でＡＣＰを滑液に加えると、ＡＣＰの典型的レオロジー的プロファイルを変更することができることを示す。実施例２４：ＡＣＰおよび実際に市販されている関節内注射による骨関節炎の処置用のＨＡに基づく製品の粘弾性の比較現在市場にあり、関節内注射によって関節症の処置に用いられるＨＡに基づく製品には、以下のものが含まれる： −ＡＲＴＺ(Seikagaku，Japan)、分子量６００，０００および１，２００，０００Ｄａ間のＨＡに基づく製剤； −ＳＹＮＶＩＳＣ（Biomatrix，U.S.A.）、２つの架橋されたＨＡ誘導体、ヒラン（hylan）液状物およびヒランゲルからなる２成分系（ＵＳ４，７１３，４４８）； −ＨＹＡＬＧＡＮ（Fidia）、分子量５００，０００および７３０，０００間のＨＡに基づく製剤（ＥＰ０１３８５７２Ｂ１）。ＡＣＰ２０％、０．５％水の動的粘度を上記医薬品の動的粘度と比較した。最終ＨＡ濃度および存在する医薬賦形剤に関して４つの製剤はすべて類似の特徴を有していた。この比較の結果を第１６図に示し、ＡＣＰ製剤が他の３つの市販製品と比べてより優れた動的粘度を有することを示す。ＡＣＰ／ＨＡ医薬組成物の開発は、現在入手可能な市販のＨＡに基づく関節症処置用製品と比べて、改良された粘弾性を有し、その結果、関節残留時間が増加した組成物を提供することを目的とする。また、これらの組成物中に含まれるＡＣＰおよびＨＡの比を変化させることによって、種々の起源の関節症の処置に最適なレオロジー的性質を有する医薬組成物の製造が可能となる。このように本発明を記載してきたが、同様のことをたくさんの態様で変化させることができることは明らかであろう。このような態様を本発明の意図および範囲から離れたものとみなすべきではなく、当業者にとって明らかであろうような修正のすべてが以下の請求の範囲に含まれることを意図するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者オレガン，マイケルイタリア、イ―35037テオロ、ヴィア・サン・アントニオ５番 (72)発明者カレガロ，ランフランコイタリア、イ―36016ティエネ、ヴィア・モンテ・グラッパ６番

Claims

【特許請求の範囲】１．（１）自己架橋ヒアルロン酸、または自己架橋ヒアルロン酸と非架橋ヒアルロン酸の混合物、および（２）医薬的に受容し得る賦形剤、希釈剤または担体、を含む、関節障害を処置するための医薬組成物。２．成分（１）が自己架橋ヒアルロン酸である請求項１に記載の医薬組成物。３．成分（１）が自己架橋ヒアルロン酸と非架橋ヒアルロン酸の混合物である請求項１に記載の医薬組成物。４．少なくとも１の薬理学的に活性な物質を更に含む請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。５．ヒアルロン酸が５００，０００〜１，２３０，０００Ｄの分子量を有する請求項４に記載の医薬組成物。６．分子量が５００，０００〜７３０，０００Ｄである請求項５に記載の医薬組成物。７．薬理学的に活性な物質が抗生物質である請求項４に記載の医薬組成物。８．薬理学的に活性な物質がステロイド抗炎症剤である請求項４に記載の医薬組成物。９．薬理学的に活性な物質が、非ステロイド性抗炎症剤である請求項４に記載の医薬組成物。 10．薬理学的に活性な物質が麻酔剤、上皮親和性ビタミン、ホルモンタイプの抗炎症／鎮痛剤、サイトカイン、サイトカイン受容体、または増殖因子である請求項４に記載の医薬組成物。 11．薬理学的に活性な物質が塩化したヒアルロン酸である請求項４に記載の医薬組成物。 12．ヒアルロン酸が銀、銅、亜鉛、カルシウム塩で塩化されている請求項１１に記載の医薬組成物。 13．自己架橋ヒアルロン酸と非自己架橋ヒアルロン酸の割合が約９５：０５〜約０５：９５である請求項３に記載の医薬組成物。 14．自己架橋ヒアルロン酸と非自己架橋ヒアルロン酸の割合が約７５：２５〜約２５：７５である請求項３に記載の医薬組成物。 15．請求項１に記載の医薬組成物の有効量を関節障害によって影響を受けている患者に関節内に投与することを含む処置方法。 16．関節障害の処置における自己架橋ヒアルロン酸を含む医薬組成物の使用。 17．組成物が非架橋ヒアルロン酸を更に含む請求項１６に記載の使用。