JP2000513019A

JP2000513019A - 置換されたインダゾール誘導体製造のための方法及び中間体

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Publication number: JP2000513019A
Application number: JP10547863A
Authority: JP
Inventors: キャロン，ステファン; アイゼンベイス，シェーン・アレン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1997-05-08
Filing date: 1998-04-28
Publication date: 2000-10-03
Anticipated expiration: 2018-04-28
Also published as: ATE214373T1; EP0983249A1; WO1998050367A1; DK0983249T3; DE69804212T2; PT983249E; ZA983842B; DE69804212D1; JP3399546B2; ES2172882T3; US6011159A; EP0983249B1; AR015648A1; AR016737A1; AU6849798A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物及び製薬的に許容可能な前記化合物の塩（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は本明細書中に定義される）製造のための方法及び中間体に関する。式Ｉの前記化合物はIV型ホスホジエステラーゼ及び腫瘍壊死因子産生の選択的インヒビターであり、そのため喘息、関節炎、及び他の症状のような様々な炎症性障害又は疾患の治療に使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】置換されたインダゾール誘導体製造のための方法及び中間体発明の背景本発明は、置換されたインダゾール誘導体の製造、及び前記製造において使用し得る中間体に関する。本発明により製造され得る置換されたインダゾール誘導体は、米国仮特許出願シリアル番号６０／０１６，８６１（１９９６年５月３日出願）「置換されたインダゾール誘導体及び関連化合物」（"Substituted Indaz ole Derivatives And Related Compounds"）に開示されている。前述の米国仮特許出願は本明細書中にそのまま援用される。本発明により製造され得る置換されたインダゾール誘導体は、上記に参照した米国仮特許出願シリアル番号６０／０１６，８６１に開示されるように、IV型ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase、ＰＤＥ）及び腫瘍壊死因子（tumorne crosis factor、ＴＮＦ）産生の選択的インヒビターである。本発明により製造され得る置換されたインダゾール誘導体は、それ自体、喘息、関節炎、慢性関節リウマチ、痛風、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、及び他の関節炎症状、並びにIV型ＰＤＥ若しくはＴＮＦ産生を含む他の症状又は疾患の治療に有用である。発明の概要本発明は、式Ｉ：（式中：Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル又は−（ＣＨ₂）_n（フェニル）であって、このとき、ｎは０〜２の整数であり、そして前記Ｒ基は所望によりクロロ、フルオロ、Ｃ₁ 〜Ｃ₆アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又はフェニルであって、このとき、前記Ｒ¹基は所望によりトリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ²は、Ｈ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁵Ｒ⁴、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁵ＯＲ⁴又は−ＣＮであり；Ｒ³は、Ｈ、所望により水酸基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁴ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁴ＯＲ⁵、−ＮＲ⁴ＯＲ⁵又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；又は、Ｒ²及びＲ³は一緒になって＝Ｏを形成しており；Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；そしてＹはそれぞれ独立してＯ又はＳである）の化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩の製造方法であって、式II：（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記に定義されたものである）の化合物又は前記化合物の塩を、ルイス酸(例えば四塩化スズ、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、好ましくは四塩化スズ)、及びトリ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）シリルシアン化物（例えばトリフェニルシリルシアン化物、又はトリ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）シリルシアン化物、好ましくはトリメチルシリルシアン化物）で処理することを含む、前記製造方法に関する。式Ｉの化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩の上記製造方法において、式Ｉのシアノ部分及びＲ³は下記のように互いにシスであることが好ましい：（式中、Ｒは、好ましくはシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、メチレンシクロプロピル又はイソプロピルであり、Ｒ¹は、好ましくは所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり、Ｒ² は、好ましくはＨであり、そしてＲ³は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル)、−ＣＨ₂ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である)。本発明のさらなる態様において、式IIの前記化合物又は前記化合物の塩は、式 III：（式中、Ｒ及びＲ¹は式Ｉの前記化合物で定義されたものであり、Ｘ¹はヨード、クロロ、又はブロモ、好ましくはブロモである）の化合物又は前記化合物の塩を、有機リチウム、セリウム又はマグネシウム試薬(例えばＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルリチウム、金属マグネシウム又は塩化セリウム(III))、及び有機マグネシウム又は有機リチウム試薬、好ましくは有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムで処理して有機金属中間体を得、そして次に前記有機金属中間体を、式IV：（式中、Ｒ²及びＲ³は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物で処理することにより、製造される。式IIの前記化合物又は前記化合物の塩の上記製造方法において、好ましいＲ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³置換基は、式Ｉの化合物の上記製造方法に示された通りである。本発明のさらなる態様において、式IIIの前記化合物又は前記化合物の塩は、式ＸＩ：（式中、Ｘ¹、Ｒ及びＲ¹は式IIIの前記化合物で定義されたものであり、そしてＸ²はヨード、フルオロ、ブロモ、クロロ、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩又はフェニルスルホン酸塩、好ましくはメタンスルホン酸塩であって、このとき前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される)の化合物又は前記化合物の塩を、約１００℃〜約２００ ℃の温度まで加熱することにより、製造される。式IIIの化合物又は前記化合物の塩の上記製造方法において、好ましいＲ及びＲ¹置換基は、式Ｉの化合物の上記製造方法に示された通りである。本発明のさらなる態様において、式ＸＩの前記化合物又は前記化合物の塩は、式Ｖ：（式中、Ｘ²及びＸ¹は式ＸＩの前記化合物で上記に定義されたものであり、Ｒ¹ は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物を、式VI：（式中、Ｒは式Ｉの前記化合物で定義されたものであり、酸又は塩基のいずれかであって、式Ｖの前記化合物を式VIの前記化合物の遊離塩基で処理する場合のＲは酢酸アンモニウムを含む酸であり、式Ｖの前記化合物を式VIの前記化合物塩で処理する場合のＲは酢酸カリウム若しくは酢酸ナトリウムを含む塩基である）の化合物又は前記化合物の塩で処理することにより、製造される。式ＸＩの化合物又は前記化合物の塩の上記製造方法において、好ましいＲ及びＲ¹置換基は式Ｉの化合物の上記製造方法に示された通りである。式VIの前記化合物の好ましい塩は、前記化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、メシラート、トシラート及びシュウ酸塩であり、最も好ましくは前記化合物の塩酸塩である。本発明のさらなる態様において、式Ｖの前記化合物は、式VII：（式中、Ｘ¹は式IIIの前記化合物で上記に定義されたものであり、Ｒ¹は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物を、塩基(例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、所望により１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基によって置換されるピリジン、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくはトリエチルアミン)、並びにメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニル無水物、トリフルオロメタンスルホニック無水物、フェニルスルホニルクロリド、及びフェニルスルホニル無水物（式中、前記フェニルスルホニルクロリド及びフェニルスルホニル無水物のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される）から選択される第２試薬で処理することにより、製造される。式Ｖの前記化合物の上記製造方法において、好ましいＲ¹置換基は式Ｉの化合物の上記製造方法に示された通りであり、第２試薬は、好ましくはメタンスルホニルクロリドである。本発明のさらなる態様において、式VIII：（式中、Ｒ及びＲ¹は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩は、式IX：（式中、Ｒ及びＲ¹は式Ｉの前記化合物で定義されたものであり、Ｒ⁶は−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴ ＯＲ⁵であり、Ｒ⁴及びＲ⁵は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物又は前記化合物の塩を、塩基（例えば、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、カリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）と、式Ｒ⁷−ＯＨ（式中、Ｒ⁷はＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルである）のアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくはメタノール中で処埋して、式Ｘ：（式中、Ｒ、Ｒ¹及びＲ⁷は上記に定義されたものである）の化合物を得、次に式Ｘの前記化合物を加水分解して、式VIIIの前記化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩を得ることにより、製造される。式VIIIの化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩の上記製造方法において、好ましいＲ及びＲ¹置換基は式Ｉの前記化合物の上記製造方法に示された通りである。本発明はまた、式Ｖ：（式中、Ｒ¹は式IIIの前記化合物の上記製造方法に定義された通りであり、Ｘ¹ はヨード又はブロモ、好ましくはブロモであり、そしてＸ²はメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩又はフェニルスルホン酸塩、好ましくはメタンスルホン酸塩であって、このとき前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される）の化合物にも関する。好ましいＲ¹置換基は式IIIの化合物の上記製造方法に示された通りである。本発明はまた、式ＸＩ：（式中、Ｘ¹、Ｒ及びＲ¹は式IIIの前記化合物の上記製造方法に定義されたものであり、Ｘ²は式Ｖの前記化合物で定義されたものである）の化合物又は前記化合物の塩にも関する。好ましい置換基は、式IIIの化合物及び式Ｖの前記化合物の上記製造方法に示された通りである。本明細書中で使用される用語「アルキル」は、他に指示しない限り、直鎖、環状、若しくは枝分かれした部分、又はそれらの組み合わせを有する、飽和の１価炭化水素ラジカルを含む。前記アルキル基において、環状部分は少なくとも３個の炭素原子を必要とすることが理解される。本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、他に指示しない限り、−Ｏ− アルキル基（式中、「アルキル」は上記に定義されたものである）を含む。本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、他に指示しない限り、１個又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する、上記に定義されたアルキル基を含む。本明細書中で使用される用語「アリール」は、他に指示しない限り、芳香族炭化水素から１個の水素の除去によって生成する有機ラジカル、例えばフェニル又はナフチルを含む。本明細書中で使用される用語「ハロ」は、他に指示しない限り、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含む。本明細書中で使用される句「製薬的に許容可能な塩(類)」又は「塩(類)」は、他に指示しない限り、上記に参照される通り、式Ｉ〜ＸＩの化合物中に存在し得る酸性基若しくは塩基性基の塩を含む。用語「塩(類)」のみが使用される場合は、製薬的に許容可能及び許容不可能な両方の塩が含まれることが理解されるべきである。本質的に塩基性である式Ｉ〜ＸＩの化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような式Ｉ〜ＸＩの塩基性化合物の、製薬的に許容可能な酸付加塩製造に使用され得る酸は、非毒性の酸付加塩（即ち、薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaro nate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート（pamoate）[即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ− ３−ナフトエート）]塩を形成するものである。本質的に酸性である式Ｉ〜ＸＩの化合物は、様々な製薬的に許容可能なカチオンと共に塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、式Ｉ〜ＸＩの化合物のカルシウム塩、マグネシウム塩、アミン塩、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。式Ｉ〜ＸＩの化合物のあるものは不斉中心を有し、そのため、異なるエナンチオ体及びジアステレオ体として存在し得る。本発明は、式Ｉ〜ＸＩの化合物のすべての光学異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物に関し、そのようなすべての異性体及び立体異性体の使用又は製造に関する。本発明はまた、１個又はそれ以上の水素、炭素、若しくは他の原子がそれらの同位体で置換されている式Ｉ〜ＸＩの化合物、及びそれらの塩類又は製薬的に許容可能な塩類を含む。そのような化合物は、代謝薬物動態研究及び結合アッセイにおいて、研究及び診断ツールとして用いることができる。発明の詳細な説明本発明は、以下のスキームに説明されている。他に指示しない限り、以下の反応スキーム及び考察において、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ¹及びＸ²は上記に定義されたものである。スキーム１スキーム２スキーム３本発明の方法は、上記スキーム１〜３の引用を通じて説明することができる。スキーム１において、式VIIの開始化合物は、R.Martin & J-M Betous,Bulletin de 願シリアル番号６０／０１６，８６１に記載される一つ又はそれ以上の合成手段を含む、当業者には周知の方法によって製造され得る。スキーム１のステップ１において、式VIIの化合物の水酸基は脱離基へと変換される。このプロセスにおいて、式VIIの化合物を、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、所望により１〜３個のアルキル基によって置換されるピリジン、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくはトリエチルアミン）と共に、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、水、若しくはトルエン、又は２種類若しくはそれ以上の上記溶媒の混合物）中で処理し、そして、求電子試薬、例えばメタンスルホニルの塩化物若しくは無水物、フェニルスルホニルの塩化物若しくは無水物(このとき前記フェニルスルホニルのフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから選択される１個又は２個の置換基を含む )、又はトリフルオロメタンスルホニック無水物、好ましくはメタンスルホニルクロリドと共に、約０℃〜室温（２０℃〜２５℃）の温度で、約１０分間〜約５時間、通常は３０分間処理して、式Ｖの化合物を得る。スキーム１のステップ２において、式Ｖの化合物を、式VIのヒドラジン誘導体及び酸、好ましくは酢酸アンモニウムと共に、溶媒（好ましくは高い沸点を有する溶媒、例えばキシレン、トルエン、若しくはメシチレン、又は２種類若しくはそれ以上の前記溶媒の混合物、好ましくはキシレン）中で反応させて式ＸＩの化合物を得る。一般的に、式ＸＩの化合物を反応混合物から分離又は単離する必要はない。スキーム１のステップ３において、式ＸＩの化合物を含む反応混合物を、約１００℃〜２００℃、好ましくは約１００℃〜１４０℃の温度で、約１０時間〜約５日間、好ましくは２日間加熱し、式IIIの化合物を得る。あるいは、スキーム１のステップ２のプロセスは、式VIの化合物のヒドラジン誘導体塩（例えば前記化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、メシラート、トシラート又はシュウ酸塩、好ましくは塩酸塩）を使用し、この塩を塩基（例えば酢酸ナトリウム又は酢酸カリウム）と共に溶媒（好ましくは高い沸点を有する溶媒、例えばキシレン、トルエン若しくはメシチレン又は２種類若しくはそれ以上の前記溶媒の混合物、好ましくはキシレン）中で反応させることにより達成し得る。スキーム１のステップ４において、式IIIの化合物は、有機金属中間体（例えば式IIIの前記化合物のリチウム、セリウム又はマグネシウム中間体）へと変換され、この有機金属中間体は、式IIIの化合物を、有機リチウム、マグネシウム又はセリウム試薬(例えばＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルリチウム、金属マグネシウム又は塩化セリウム(III))、及び有機マグネシウム又は有機リチウム試薬（好ましくはｎ −ブチルリチウムを含む有機リチウム試薬）と、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはトルエン、又は２種類若しくはそれ以上の上記溶媒の混合物、好ましくはテトラヒドロフランを含むトルエン）中、約−１００℃〜約０℃、好ましくは− ７８℃の温度で、約１０分間〜約１時間、好ましくは３０分間処理することにより、生成される。次にこの有機金属中間体を、式IVの化合物と共に、溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル若しくはトルエン、又は２種類若しくはそれ以上の上記溶媒の混合物、好ましくはトルエン）中、約−１００℃〜約０℃、好ましくは−７８℃ の温度で、約１０分間〜約２時間、好ましくは４５分間反応させて、式IIの化合物を得る。スキーム１のステップ５は第３級アルコールのニトリルへの変換を表している。このプロセスにおいて、式IIの化合物を、ルイス酸(例えば四塩化スズ、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛又は三塩化ホウ素、好ましくは四塩化スズ)、及びトリ −（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）シリルシアン化物（例えばトリフェニルシリルシアン化物又はトリ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）シリルシアン化物、好ましくはトリメチルシリル）と共に、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン若しくはトルエン、又は２種類若しくはそれ以上の上記溶媒の混合物、好ましくはジクロロメタン）中、約０℃〜室温（約２０℃〜２５℃）の温度で、約１時間〜４８時間、好ましくは２４時間処理して、式Ｉの化合物を得る。スキーム２は、立体中心のエピマー化及びその後のエステルから酸への加水分解を説明している。式IXの化合物（式中、Ｒ⁶は上記に定義されるようにエピマー化可能な部分である）を、塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、カリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、好ましくはカリウムｔ−ブトキシド）と共に、式Ｒ⁷−ＯＨ（式中、Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）のアルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、好ましくはメタノール中で処理して、式Ｘの化合物を得る。このステップにおいて、一般的にはシス及びトランスジアステレオマーの混合物が生成するであろうが、シスジアステレオマー（式Ｘの化合物）の方が熱力学的に有利な種であるため、トランスジアステレオマーよりも優勢であろう。次に、水又は水酸化ナトリウムをこの反応混合物に添加し、約１時間〜４８時間、好ましくは１２時間攪拌して、Ｒ⁷エステル部分をカルボン酸へと加水分解し、式VIIIの化合物を得る。このステップにおいて、式VIIIの化合物と共に、酸部分のナトリウム塩基塩又はカリウム塩基塩が生成することがある。この塩は、式VI IIの化合物に示されるように、塩酸のような酸の添加によってカルボキシ部分へと変換され得る。スキーム３は、スキーム１を参照して上記に説明される式IIIのインダゾール中間体の処理及び精製を容易にする手順を説明している。スキーム３のステップ１において、式IIIのインダゾールを、酸（例えば臭化水素酸、塩酸又は硫酸、好ましくは臭化水素酸）と共に、溶媒（例えばトルエン、キシレン、酢酸又は酢酸エチル、好ましくはトルエン）中、０℃〜環境温度(２０℃〜２５℃)、好ましくは環境温度で処理して、式IIIの化合物の塩（式中、ＨＸ³は塩を製造するために使用した酸を示し、Ｘ³は前記酸のアニオンである）を生成する。この塩は、当業者には周知の方法によって分離及び精製し得る。スキーム３のステップ２において、この塩は遊離塩基へと再変換される。このステップにおいて、式IIIの化合物の塩を、水溶性塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸水素カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）と共に、溶媒（例えばヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル又は酢酸エチル、好ましくはトルエン）中、０℃〜環境温度（２０℃〜２５℃)、好ましくは環境温度で、５分間〜１時間、好ましくは１０分間処理して、式IIIの化合物を得る。式Ｉ〜Ｘの化合物は不斉炭素原子を有し、そのため異なるエナンチオ体及びジアステレオ体として存在する可能性がある。ジアステレオ混合物は、当業者には周知の方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶によって、それらの物理化学的差に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオ混合物を適当な光学活性化合物（例えばアルコール）と共に反応させることによってジアステレオ混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば加水分解）することにより、分離し得る。ジアステレオマー混合物及び純粋なエナンチオマーを含むすべてのそのような異性体の使用は、本発明の一部と見なされる。本質的に塩基性である式Ｉ〜Ｘの化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に非常に多様な異なる塩を形成することができる。咄乳類に投与するためには、それらの塩は製薬的に許容可能でなければならないが、実際には、最初に式Ｉ〜Ｘの化合物を反応混合物から製薬的に許容不可能な塩として単離し、次にアルカリ試薬処理によって前記塩を遊離塩基化合物へと単純に再変換し、そして次に前記塩基化合物の遊離塩基を製薬的に許容可能な酸付加塩へと変換することが望ましい場合が多い。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、この塩基化合物を、実質的に等しい量の選択した無機酸又は有機酸と共に、水溶性溶媒又は適当な有機溶媒( 例えばメタノール若しくはエタノール)中で処理することにより、容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発させることにより目的の固体塩が容易に得られる。目的の塩は、有機溶媒中で遊離塩基溶液に適当な無機酸又は有機酸を添加することにより、この遊離塩基溶液から沈殿させることもできる。本質的に酸性である式Ｉ〜Ｘの化合物は様々なカチオンと共に塩基塩を形成できる。哺乳類に投与する化合物としては、そのような塩は製薬的に許容可能でなければならない。製薬的に許容可能な塩が必要な場合は、最初に式Ｉ〜Ｘの化合物を反応混合物から製薬的に許容不可能な塩として単離し、次に前記塩を、製薬的に許容不可能な酸付加塩から製薬的に許容可能な塩への変換に関する上述のプロセスと同様のプロセスによって、製薬的に許容可能な塩へと単純に変換することが望ましい場合がある。塩基塩の例は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を含み、特にナトリウム塩、アミン塩及びカリウム塩を含む。これらの塩はすべて従来技術によって製造される。本発明の製薬的に許容可能な塩基塩を製造する試薬として使用される化学塩基は、式Ｉ〜Ｘの酸性化合物と共に非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、様々なアミンカチオン類等のような薬理学的に許容可能なカチオンに由来するものを含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を、目的の薬理学的に許容可能な塩基を含む水溶液及びカチオン（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、様々なアミンカチオン類等）で処理し、次に結果として得られた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾燥させることにより容易に製造され得る。あるいは、これらの塩は、酸性化合物の低級アルコール溶液及び目的のアルカリ金属アルコキシドを共に混合し、次に結果として得られた溶液を前述と同じ方法で蒸発乾燥させることによって製造することもできる。いずれの場合も、反応の完了及び目的とする最終生成物の最大収率を確保するためには、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。以下の実施例は、本発明の方法及び中間体をさらに説明する。本発明が以下に示される実施例の特定の詳細に限定されないことは、理解されるべきである。実施例１メタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（２０．０ｇ、８７．３ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２４．３ｍＬ、１７４ミリモル）を添加した。結果として得られた溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（８．１０ｍＬ、１０５ミリモル）を１滴ずつ添加した。この反応物を３０分間攪拌し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、各層を分離した。水層はジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層は合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、オイルにまで濃縮し、このオイルを静置により結晶化させた。この固体をエタノール及び水の６０／４０混合物（４０ｍＬ）から再結晶させて、メタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（２１．８ｇ、収率８１％）を得た。実施例２６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールメタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（３６．６ｇ、１１９ミリモル）を、キシレン（２２０ｍＬ）中で、シクロヘキシルヒドラジン（２７．２ｇ、２３８ミリモル）及び酢酸アンモニウム（２３．０ｇ、２９９ミリモル）と混合した。この反応混合物をディーン−スターク(Dean-Stark) 装置内で４８時間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で少量にまで濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルパッド（重量比；生成物／シリカゲル＝１／５）を通して、最初にヘキサン、次に酢酸エチル及びヘキサンの１０／９０混合物で、溶出濾過した。６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールを主に含むフラクションを回収した。混合したフラクションを用いて上記シリカ処理を繰り返すことにより、第２の生成物を得た。２回分の生成物を合わせ、減圧下で乾燥させて、２８．０ｇの６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（収率７６％）を得た。実施例３６−ブロモ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールメタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（２．００ｇ、６．５１ミリモル）を、キシレン（１２ｍＬ）中で、メチルヒドラジン（０．６９ｍＬ、１３ミリモル）及び酢酸アンモニウム（１．３０ｇ、１６．９ミリモル）と混合した。この反応混合物を、ディーン−スターク装置を使用して、１８時間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、１．２０ｇの６−ブロモ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ− インダゾール（収率７５％）を得た。実施例４６−ブロモ−１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾールメタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（５．００ｇ、１６．３ミリモル）を、キシレン（３０ｍＬ）中で、ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド（４．４５ｇ、２２．８ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４．０１ｇ、４８．９ミリモル）と混合した。この反応混合物を、ディーン−スターク装置を使用して、２日間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、２．１０ｇの６−ブロモ−１−ベンジル− ３−エチル−１Ｈ−インダゾール（収率４１％）を得た。実施例５６−ブロモ−３−エチル−１−（４−メトキシ−フェニル）− １Ｈ−インダゾールメタンスルホン酸５−ブロモ−２−プロピオニル−フェニルエステル（５．００ｇ、１６．３ミリモル）を、キシレン（３０ｍＬ）中で、４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（４．００ｇ、２２．９ミリモル）及び酢酸ナトリウム（４．０１ｇ、４８．９ミリモル）と混合した。この反応混合物を、ディーン−スターク装置を使用して、３６時間、１３５℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより精製して、２．１４ｇの６−ブロモ−３−エチル −１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（収率４０％）を得た。実施例６４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−1Ｈ−インダゾール−６−イル）− ４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（１２．７ｇ、４１．３ミリモル）のトルエン（６４ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（６．７０ｍＬ、８２．６ミリモル）を添加した。この溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１７．３ｍＬ、４３．４ミリモル）を１滴ずつ添加した。この溶液を１０分間攪拌し、４−オキソ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（８．８０ｇ、５１．７ミリモル）のトルエン（１２７ｍＬ）溶液に、−７８℃で添加した。この反応混合物を１５分間攪拌し、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。各層を分離し、水層をトルエン（６０ｍＬ）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、オイルにまで濃縮し、このオイルをシリカゲルパッドを通し４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出濾過することにより精製した。生成物を豊富に含むフラクションを濃縮して、４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１３．５ｇ、８２％）を、ジアステレオマー混合物として得た。静置によって一方のジアステレオマーが結晶化し、ヘキサンとの摩砕により単離された。実施例７４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６ −イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル０℃まで冷却した４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル)−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１３．５ｇ、３３．９ミリモル）のジクロロメタン（１３５ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルシアン化物（２２．６ｍＬ、１６９ミリモル）を添加し、次に四塩化スズ（１．０Ｍジクロロメタン溶液１３．６ｍＬ．１３．６ミリモル）をゆっくり添加した。この反応混合物を、一晩、室温まで温まらせた。炭酸カリウム（１８．７ｇ、１３６ミリモル）及びフッ化カリウム２水和物（１２．８ｇ、１３６ミリモル）を添加し、次に水（４．３０ｍＬ、２３９ミリモル）を１滴ずつ添加した。この反応混合物を９０分間激しく攪拌し、その後シリカゲル（２５ｇ）を添加した。この混合物を濾過し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾過物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、オイルにまで濃縮して、１３．２ｇ（収率９６％）の４−シアノ− ４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、ジアステレオ異性体の混合物として得た。特性評価の目的のため、シリカゲルを担体とし４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーによる精製によって、各ジアステレオマーのサンプルを得た。Ｒｆの高いジアステレオマーＲｆの低いジアステレオマー：融点８９℃〜９１℃。実施例８シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ −インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール− ６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルのシス及びトランスジアステレオ異性体混合物（１３．０ｇ、３１．９ミリモル）のエタノール（１３０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１０．７ｇ、９５．３ミリモル）を少しずつ添加した。この溶液を室温で７時間攪拌し、次に水（２．００ｍＬ、１１１ミリモル）を添加した。この反応混合物を、開始材料が消費されるまで攪拌した（１４時間）。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解して１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。各層を分離して、有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加した。この溶液を１００℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、そして濃縮した。粗生成物を熱酢酸エチル（３５ｍＬ）中に溶解し、ヘキサン（３５ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷まし、１２時間攪拌した。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、３．５０ｇのシス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（収率２９％）を得た。実施例９６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（１．０１５ｇ、３．３０４ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、臭化水素酸（３０％酢酸溶液１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で３０分間攪拌し、少量にまで濃縮した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、固体を濾過し追加の酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄して、６−ブロモ−１−シクロヘキシル −３−エチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩（１．６１２ｇ、８０％）の白色固体（融点１７０℃〜１７２℃(分解)）を得た。実施例１０６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール臭化水素酸塩（０．８９０ｇ、２．３０ミリモル）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）を添加した。この２相性混合物を１時間攪拌し、各層を分離した。水層をトルエン（１０ｍＬ）で再抽出し、有機抽出物を合一し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濃縮して、６−ブロモ−１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（０．６６０ｇ、収率９４％）を得た。実施例１１シス−４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ −インダゾール−６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール− ６−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１．３４ｇ、３．２９ミリモル）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、酢酸メチル（０．２ｍＬ）及びカリウムｔ−ブトキシド（０．５０６ｇ、４．５１ミリモル）を添加した。この反応物を室温で１６時間攪拌し、固体を濾過し、メタノールで洗浄して、シス− ４−シアノ−４−（１−シクロヘキシル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６ −イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．６９０ｇ、収率５３％）の白色固体を得た。融点１５８℃〜１５９℃。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年３月１５日（１９９９．３．１５）【補正内容】請求の範囲の請求項２１を、以下と差し替える。『２１．式Ｖ：（式中、Ｘ¹はヨード又はブロモであり、Ｒ¹はＣ₂〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケニル、又はフェニルであって、このとき、前記Ｒ¹基は所望によりトリフルオロメチル、クロロ及びフルオロからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；そしてＸ²はメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、又はフェニルスルホン酸塩であって、前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される）の化合物。』

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 29/00 １０１１０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：（式中：Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル又は−（ＣＨ₂）_n（フェニル）であって、このとき、ｎは０〜２の整数であり、そして前記Ｒ基は、所望によりクロロ、フルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又はフェニルであって、このとき、前記Ｒ¹基は所望によりトリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ²は、Ｈ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁵Ｒ⁴、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁵ＯＲ⁴又は−ＣＮであり；Ｒ³は、Ｈ、所望により水酸基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル、−ＯＲ⁴ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｙ）Ｒ⁴、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁴Ｒ⁵、−Ｃ（Ｙ）ＮＲ⁴ＯＲ⁵、−ＮＲ⁴ＯＲ⁵又は−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり；又は、Ｒ²及びR³は一緒になって＝Ｏを形成しており；Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立してＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり；そしてＹはそれぞれＯ又はＳである）の化合物又は前記化合物の製薬的塩の製造方法であって、式II：（式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は式Ｉの前記化合物で定義されたものである）の化合物又は前記化合物の塩を、ルイス酸及びトリ−（Ｃ₆〜Ｃ₁₀アリール）シリルシアン化物又はトリ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）シリルシアン化物で処理することを含む、前記製造方法。２．式Ｉの前記シアノ部分及びＲ³が下記のように互いにシスであり：そして前記ルイス酸が四塩化スズ、三塩化アルミニウム、塩化亜鉛、及び三塩化ホウ素から選択され、式IIの前記化合物又は前記化合物の塩がトリメチルシリルシアン化物で処理され、Ｒがシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル及びイソプロピルから選択され、Ｒ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり、Ｒ²がＨであり、そしてＲ³が−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル)、−ＣＨ₂ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である、請求項１に記載の方法。３．前記ルイス酸が四塩化スズであり、Ｒがシクロヘキシルであり、Ｒ¹がエチルであり、そしてＲ³が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）である、請求項２に記載の方法。４．式IIの前記化合物又は前記化合物の塩が、式III：（式中、Ｘ¹はヨード、クロロ、又はブロモであり、Ｒ及びＲ¹は請求項１に定義されたものである）の化合物又は前記化合物の塩をマグネシウム、セリウム、又は有機リチウム試薬で処理し、そして次に結果として得られた有機金属中間体を式IV：（式中、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義されたものである）の化合物で処理することにより製造される、請求項１に記載の方法。５．式IIIの前記化合物が、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルリチウムである有機リチウム試薬で処理され、Ｘ¹がブロモであり、Ｒがシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、及びイソプロピルから選択され、Ｒ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり、Ｒ²がＨであり、そしてＲ³が−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル)、−ＣＨ₂ＯＨ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂である、請求項４に記載の方法。６．前記有機リチウム試薬がｎ−ブチルリチウムであり、Ｒがシクロヘキシルであり、Ｒ¹がエチルであり、そしてＲ³が−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル）である、請求項５に記載の方法。７．式IIIの前記化合物又は前記化合物の塩が、式ＸＩ：（式中、Ｘ¹、Ｒ、及びＲ¹は請求項４に定義されたものであり、そしてＸ²はヨード、フルオロ、ブロモ、クロロ、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、又はフェニルスルホン酸塩であり、前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される）の化合物又は前記化合物の塩を、約１００℃〜約２００℃の範囲以内の温度まで加熱することにより製造される、請求項４に記載の方法。８．Ｘ²がメタンスルホン酸塩であり、Ｘ¹がブロモであり、Ｒがシクロヘキシル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル及びイソプロピルから選択され、Ｒ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルであり、そして式ＸＩの前記化合物又は前記化合物の塩が、約１００℃〜約１４０℃の範囲以内の温度まで加熱される、請求項７に記載の方法。９．Ｒがシクロヘキシルであり、Ｒ¹がエチルである、請求項８に記載の方法。１０．式ＸＩの前記化合物又は前記化合物の塩が、式Ｖ：（式中、Ｘ¹、Ｘ²及びＲ¹は請求項７に定義されたものである）の化合物を、式VI：（式中、Ｒは請求項７に定義されたものであり、酸又は塩基のいずれかであって、式Ｖの前記化合物を式VIの前記化合物の遊離塩基で処理する場合のＲは酸であり、式Ｖの前記化合物を式VIの前記化合物の塩で処理する場合のＲは塩基である）の化合物又は前記化合物の塩で処理することにより製造される、請求項７に記載の方法。１１．式Ｖの前記化合物が、式VIの前記化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、メシラート、トシラート、又はシュウ酸塩で処理され、Ｘ²がメタンスルホン酸塩であり、前記塩基が酢酸カリウム又は酢酸ナトリウムであり、Ｘ¹がブロモであり、Ｒがシクロヘキシル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル及びイソプロピルから選択され、そしてＲ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルである、請求項１０に記載の方法。１２．式Ｖの前記化合物が式・の前記化合物の遊離塩基で処理され、Ｘ²がメタンスルホン酸塩であり、前記酸が酢酸アンモニウムであり、Ｘ¹がブロモであり、Ｒがシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル及びイソプロピルから選択され、そしてＲ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルである、請求項１０に記載の方法。１３．Ｒがシクロヘキシルであり、Ｒ¹がエチルである、請求項１２に記載の方法。１４．Ｒがシクロヘキシルであり、Ｒ¹がエチルであり、そして式Ｖの前記化合物が式VIの前記化合物の塩酸塩で処理される、請求項１１に記載の方法。１５．式Ｖの前記化合物が、式VII：（式中、Ｘ¹及びＲ¹は請求項１０に定義されたものである）の化合物を、塩基並びにメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニル無水物、トリフルオロメタンスルホニック無水物、フェニルスルホニルクロリド、及びフェニルスルホニル無水物（このとき、前記フェニルスルホニルクロリド及び前記フェニルスホニル無水物のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される）から選択される第２試薬で処理することにより製造される、請求項１０に記載の方法。１６．前記第２試薬がメタンスルホニルクロリドであり、前記塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、所望により１〜３個のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基によって置換されるピリジン、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムであり、Ｘ¹がブロモであり、そしてＲ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルである、請求項１５に記載の方法。１７．前記塩基がトリエチルアミンであり、Ｒ¹がエチルである、請求項１６に記載の方法。１８．式VIII：（式中：Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル又は−（ＣＨ₂）_n（フェニル）であって、このとき、ｎは０〜２の整数であり、そして前記Ｒ基は、所望によりクロロ、フルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又はフェニルであって、このとき、前記Ｒ¹基は所望によりトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されている）の化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩の製造方法であって、式IX：（式中、Ｒ及びＲ¹は式VIIIの前記化合物で定義されたものであり、Ｒ⁶は−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴Ｒ⁵又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁴ ＯＲ⁵であり、Ｒ⁴及びＲ⁵はそれぞれ独立してＨ又はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）の化合物又は前記化合物の塩を、式Ｒ⁷−ＯＨ（式中、Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ₆アルキルである）のアルコール性溶媒中、塩基で処理して、式Ｘ：（式中、Ｒ及びＲ¹は式IXの前記化合物で定義されたものであり、Ｒ⁷は前記アルコール性溶媒で定義されたものである）の化合物を得、そして式Ｘの前記化合物を加水分解して、式VIIIの前記化合物又は製薬的に許容可能な前記化合物の塩を得ることを含む、前記製造方法。１９．前記塩基がカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、カリウムエトキシド又はナトリウムメトキシドであり、前記アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、又はイソプロパノールであり、Ｒがシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、メチレンシクロプロピル及びイソプロピルから選択され、Ｒ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルである、請求項１８に記載の方法。２０．前記塩基がカリウムｔ−ブトキシドであり、前記アルコール性溶媒がメタノールであり、Ｒ⁷がメチルであり、Ｒがシクロヘキシルであり、Ｒ¹がエチルである、請求項１９に記載の方法。２１．式Ｖ：（式中、Ｘ¹はヨード又はブロモであり、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルケニル、又はフェニルであって、このとき、前記Ｒ¹基は所望によりトリフルオロメチル、クロロ及びフルオロから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；そしてＸ²はメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、又はフェニルスルホン酸塩であって、前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ、及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される）の化合物。２２．Ｘ¹がブロモであり、Ｘ²がメタンスルホン酸塩であり、そしてＲ¹が所望により１〜３個のフルオロ置換基によって置換されるＣ₁〜Ｃ₂アルキルである、請求項２１に記載の化合物。２３．Ｒ¹がエチルである請求項２２に記載の化合物。２４．式ＸＩ：（式中：Ｘ¹はヨード又はブロモであり；Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル又は−（ＣＨ₂）_n（フェニル）であって、このとき、ｎは０〜２の整数であり、そして前記Ｒ基は、所望によりクロロ、フルオロ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ及びトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又はフェニルであって、このとき、前記Ｒ¹基は所望によりトリフルオロメチル、クロロ、及びフルオロから独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｘ²は、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、又はフェニルスルホン酸塩であって、前記フェニルスルホン酸塩のフェニル部分は、所望によりハロ、ニトロ及びＣ₁〜Ｃ₄アルキルから独立して選択される１個又は２個の置換基によって置換される）の化合物又は前記化合物の塩。２５．Ｘ¹がブロモであり、Ｘ²がメタンスルホン酸塩であり、Ｒがシクロヘキシルであり、そしてＲ¹がエチルである、請求項２４に記載の化合物。